一种复方丹参片的制备方法
专利名称：一种复方丹参片的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种应用超滤工艺制备的中药片剂。具体而言，本发明涉及一种应用超滤工艺制备的复方丹参片。
背景技术：
复方丹参片为中国药典历版收载的品种，具有活血化瘀、理气止痛之功效，用于胸中憋闷、心绞痛，是目前临床上常用的药物。其传统工艺为取丹参提取3次，第1次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)；第2次加50％乙醇回流1.5小时，滤过。第3次加水回流2小时，滤过，合并第2次、第3次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)，与第1次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
上述的工艺虽然可以使大部分的有效成分得以保留，还可除去相当量的杂质，但近年的研究发现，采用这一工艺，使不少与免疫有关的多糖类物质及许多微量元素有很大的损失；而且这种生产工艺的生产周期长，工艺复杂，生产成本高，成品稳定性差，易产生环境污染。
膜分离技术(Membrane Separation Technique)是一项新兴的高效分离技术，已被国际公认为20世纪末至21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术。超滤(Ultrafiltration，UF)技术是一种膜分离技术，其基本原理是利用膜孔选择性筛分性能，以分离、提纯和浓缩物质。超滤方法，是利用高分子材料制成的各向异性膜(即不对称膜)为过滤介质，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，使溶液流经膜面，迫使低分子量物质透过膜，而使高分子物质被截留。
由于超滤方法为物理方法，具有不须反复加热，没有“相态”变化，破坏有效成分的可能性较其它通用方法为少，工艺流程短等特点，因而其应用于提取中药有效成分的研究日益活跃，部分产品已从实验室研究走向工业生产。解放军304医院王世岭等人用超滤法提取黄芩中有效成分黄芩甙，结果表明超滤法在产率、纯度方面均较常法为优，且一次超滤即可达到注射剂要求，不需再行精制，工艺简单，生产周期可缩短1～2倍(王世岭，郑殿宝“超滤法提取黄芩甙的初步考察”，中成药研究，1988(3)5)。王世岭等还进一步研究了超滤法提取黄芩甙的最佳工艺条件，实验结果证明选用适宜孔径(截留分子量为6000～10000)的超滤膜是提高黄芩甙收率和质量的关键，同时升高药液温度或降低浓度，严格控制pH值(酸化时pH＝1.5，碱溶时pH＝7.0)，可显著提高超滤速度，获得最佳产出效果(王世岭，“超滤法一次提取黄芩甙的工艺研究”，中成药，1994，16(3)2)。许金林等将超滤法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制备中，植酸得率为86.4％，比常规的植酸盐法提高12.6％，且超滤法所得植酸几乎不含无机磷，外观透明几近无色(许金林，许杰，汪远金“膜分离技术制备植酸的研究”，中国医药工业杂志，1994，25(4)150)。何昌生等应用超滤技术分离精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超滤器和截留分子量为10000的醋酸纤维素膜(CA膜)对甜菊糖甙进行净化现场实验，其工艺流程合理可行。超滤器性能稳定，膜的脱色性能和除杂质效果良好，可较好地解决甜菊糖甙生产中常常出现的沉淀和灌封时起泡问题(何昌生，王炳南，朱姗姗“甜菊糖甙超滤的应用研究”，水处理技术，1994，20(2)89)。黄自强采用超滤膜(截留分子量为4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，与国内大都采用的漂白法、再结晶法、醇醚沉淀法及碱式盐沉淀法比较，超滤法流程简单，效率高，费用低，对除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖类及其他亲水性强的杂质，都能达到预期效果(黄自强，“超滤膜法精制油茶皂甙初探”水处理技术，1995，21(2)99)。南京中医药大学郭立玮等比较研究了水醇法与超滤法澄清山茱萸制剂对其制剂所含成分的影响，结果证实超滤法对去除药液中糖类杂质更为有效，截留分子量为10000的超滤膜对马钱素(分子量为384)无明显影响，但截留分子量为1000的膜使马钱素损失50％左右(郭立玮，彭国平，潘扬等“水醇法与膜分离法精制含山茱萸中药制剂的比较研究”，中成药，1999，21(2)59)。王成章等采用超滤法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺树脂吸附洗脱法对银杏叶的乙醇提取液进行分离、纯化，经高效液相色谱(HPLC)检测，银杏黄酮甙含量在45％左右，得率为0.5％～0.7％，较常规水蒸气蒸馏法、有机溶剂提取法为优，而且在超滤工艺中可减少废水排放，保护环境，降低生产成本，提高经济效益(王成章，郁青，谭卫红等“超滤在纯化银杏叶黄酮甙中的应用”，林业科技通讯，1997，(2)21)。
超滤技术应用于中药制剂的生产虽有其独特的优点，但其推广应用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下问题(1)中草药成分复杂，特别是许多复方制剂，有效成分还未完全清楚，因此在将超滤技术应用于中草药制剂之前需要进行十分深入的研究。例如由于成分的复杂性，在未进行大量的药理和临床研究试验充分评价超滤对中药制剂中各成分的药效影响程度之前，不可能将超滤法应用于大多数中药制剂的生产。
(2)膜材料的品种少，膜孔径分布宽，性能欠稳定。在中药制剂生产中使用过的超滤膜材料有醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其对水的亲和性分类，大致可分为两类疏水性膜材料和亲水性膜材料。醋酸纤维素、磺化聚砜等亲水性膜材料对溶质吸附少，截留分子量较小，但热稳定性差，机械强度、抗化学药品性、抗细菌侵蚀能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，机械强度高，耐高温、耐溶剂、耐生物降解，但因分子链中含有大量疏水性基因或链节，并带有较多静电荷，因而膜透水速度低，抗污染能力较低。
(3)膜的污染问题是阻碍超滤技术由实验室研究走向工业应用阶段的最大障碍。在中药制剂的超滤过程中，若药液预处理效果不佳时，膜面易污染，膜孔堵塞，使渗透通量即生产率下降，甚至不能正常工作，生产效率降低，成本上升，导致膜的使用寿命缩短。
(4)膜组件的选择方法尚未建立起来，超滤操作参数尚需优化。影响超滤效果的因素很多，包括膜组件的选择，工艺参数的确定及超滤器使用后的清洗方法等。因此适用于中药体系超滤用的超滤设备及操作工艺，有待进一步研究。
有关利用超滤法制备复方丹参片的实际应用，目前的文献尚未有任何报道。特别是，利用超滤法进行工业化生产一直是本领域中的一个技术难题。
发明人经过长期不懈地努力，通过对大量实验数据进行分析，验证了超滤法制备复方丹参片的可行性，并确定了合适的工艺操作条件，为利用超滤法进行复方丹参片的工业化生产提供了具体的解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方丹参片的制备方法，该方法所制备的复方丹参片有效成分损失小，解决了工业化生产超滤工艺条件可操作性的难题。
本发明的复方丹参片制备方法是通过下述技术步骤实现的以丹参、三七和冰片为原料药，按照以下步骤进行制备(1)将丹参、三七混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，加入冰片，按常规方法制成片剂。
上述原料药的重量百分配比为丹参20％～97％、三七2％～79％、冰片0.2％～3％；优选为丹参63.0％～94％，三七4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％；更优选为丹参75.2％～90％，三七9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％；最佳为丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。丹参、三七、冰片的重量百分比之和为100％。
本发明技术步骤(1)中，醇提液可为不同浓度的低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
本发明技术步骤(2)中，初步的澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等进行粗滤，也可用较专业的材料如陶瓷膜进行微滤，也可经高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用上述澄清方法，也可联合应用，例如粗滤-吸附澄清，吸附澄清-高速离心，粗滤-微滤，粗滤-醇沉等。初步澄清处理的溶液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤；优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。
本发明技术步骤(3)中，超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超滤膜的截留分子量一般为6000～80000，优选为10000～70000，最佳为20000～50000。
超滤既可采用错流过滤，也可采用死端过滤，但优选错流过滤。
超滤工艺的操作条件如下(1)超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.35Mpa，最佳为0.25～0.35Mpa；超滤的出液口压力比进液口压力低0.5～0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速为1.0～4.0m/s，优选为2.0～3.0m/s。超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0～2.0m/s。
(3)在超滤系统中间歇通入高压惰性气体如氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h～2h通气一次，每次1分钟。
(3)料液温度为15～50℃，优选为20～40℃。
(4)当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；优选为当料液原液被浓缩1/12～1/8时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，优选为6.0～7.5；(6)反冲洗条件反冲洗压力为0.15～2.5MPa，反冲洗周期为0.5～1.5h、反冲洗时间为1min～10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，一般是工作10～20min，反冲30sec～3min。
(7)化学清洗周期为0.5月～2月，化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂，优选为稀碱，例如0.5％～4.0％氢氧化钠，1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液等，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05～1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
在超滤过程中，既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体，也可联合使用，即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用，或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者三者一起联合使用。
本发明技术步骤(4)中，将超滤液浓缩成浸膏后，再按常规方法制成片剂。例如，可以与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片剂。
本发明药物治疗冠心病心绞痛具有良好的治疗作用。
实验例 本发明复方丹参片治疗冠心病心绞痛临床观察1.一般资料按1976年WHO冠心病诊断标准选择30例服用本发明复方丹参片为治疗组，30例服用消心痛治疗作对照组进行观察。治疗组男24例，女6例，年龄55～80岁，病程1～10年，其中稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛6例，合并高血压7例，糖尿病3例。对照组男23例，女7例，年龄52～78岁，病程1～9年，其中稳定型心绞痛25例，不稳定型心绞痛5例，合并高血压8例，糖尿病2例。
2.现实方法治疗组口服复方丹参片1次两片每日3次；对照组口服消心痛1次10mg，每日3次。两组疗程各为4周。高血压、糖尿病患者继续服用降压药及降糖药治疗。用药期间若心绞痛发作，临时含服硝酸甘油。于治疗前，治疗期间及治疗结束后，记录心绞痛发作次数、疼痛状况、含硝酸甘油次数，检测血糖、肝功能、BUN及心电图、血压，并记录服药后的不良反应。
3.疗效判定标准3.1心绞痛症状显效心绞痛基本消失，不用硝酸甘油；有效心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减半；无效心绞痛基本未减轻或发作次数减少不到一半；加重心绞痛发作次数及硝酸甘油用量增加。
3.2心电图 显效治疗后静息缺血性心电图恢复正常或大致正常；有效S-T段回升0.05mv左右，T波倒置变浅达50％以上或由平坦转为直立；无效；S-T段、T波变化无改善；加重S-T段、T波变化加重。
4.结果4.1两组治疗心绞痛症状总有效率(显效加有效)治疗组为83.33％，对照组为80％，经X2检验两组疗效P值，无显著性差异。
4.2两组患者静息缺血性心电图改善总有效率(显效加有效)治疗组为60％，对照组为56.67％，经X2检验两组疗效P＞0.05，无显著性差异。两组治疗前后心率、肝功能，BUN均正常，对血压、血糖无影响。治疗组在治疗期间无任何不良反应出现。
表1 30例冠心病心绞痛症状疗效分析
表2 30例冠心病心绞痛患者静息缺血性心电图疗效分析
众所周知，消心痛治疗冠心病心绞痛有肯定疗效。本文对照组中消心痛总有效率为80％，心电图改善有效率为56.67％，而本发明复方丹参片治疗组对冠心病心绞痛缓解率达83.33％，心电图改善率为60％，两组之间均无显著性差异，P＞0.05。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例一原料药采用丹参558g、三七34g、冰片8g。
用乙醇提取丹参得到丹参的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的丹参浸膏。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例二原料药采用丹参593g、三七64g、冰片4g。
用乙醇提取丹参得到丹参的乙醇提取液，用陶瓷膜进行微滤，收集滤液。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的丹参浸膏。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例三
原料药采用丹参360g、三七232g、冰片8g。
用80％乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的丹参浸膏，将此浸膏与冰片和适量的硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例四原料药采用丹参411g、三七80g、冰片4.6g。
将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，将此浸膏与冰片和适量的微晶纤维素混合均匀，压制成片剂。
实施例五原料药采用丹参290g、三七306g、冰片6g。
将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，将此浸膏与冰片和适量的乳糖醇和淀粉混合均匀，压制成片剂。
实施例六原料药采用丹参210g、三七380g、冰片4g。
将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，将此浸膏与冰片和适量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。
权利要求
1.一种复方丹参片的制备方法，它以丹参、三七和冰片为原料药制成，其特征在于其制备的工艺步骤为(1)将丹参、三七混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，加入冰片，按常规方法制成片剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的原料药的重量百分配比为丹参20％～97％，三七2％～79％，冰片0.2％～3％。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的原料的重量百分比为丹参63.0％％～94％，川芎4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的原料的重量百分比为丹参75.2％～90％，川芎9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。
5.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述的醇提液为选自以下的低级醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。
6.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述的醇提液为乙醇提取液。
7.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述步骤(a)得到的是丹参的乙醇提取液。
8.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述步骤(a)得到的是丹参和三七混合制成的水提取液。
9.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述步骤(a)为取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入适量碳酸氢钠，加水煎煮二次，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得提取液。
10.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述的初步澄清处理为粗滤-吸附澄清、吸附澄清-高速离心、粗滤-微滤或粗滤-醇沉。
11.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述超滤处理所用的超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜；其超滤膜的截留分子量为6000～80000。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超滤膜的截留分子量为10000～70000。
13.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述超滤处理的操作工艺条件如下超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25～0.5kPa；料液温度为15～50℃；料液的pH值控制在5～9；当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，在所述超滤的过程中单独或者联合采用下述方法周期性压力波动、周期性流量波动、间歇地通入惰性气体；其中周期性压力波动的压力波动差为0.1～0.2Mpa，周期性流量波动的流速波动差为1.0～2.0米/秒，间歇地通入惰性气体为0.5小时～2小时通气一次，每次1分钟。
全文摘要
本发明公开了一种复方丹参片的制备方法，它以丹参、三七和冰片为原料药制成，其制备工艺步骤为(1)将丹参或者丹参和三七混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，按常规方法制成片剂。
文档编号A61P9/10GK1778337SQ20041007294
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月26日 优先权日2004年11月26日
发明者郑永锋, 李旭 申请人:天津天士力制药股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种应用超滤工艺制备的中药片剂。具体而言，本发明涉及一种应用超滤工艺制备的复方丹参片。
背景技术：
复方丹参片为中国药典历版收载的品种，具有活血化瘀、理气止痛之功效，用于胸中憋闷、心绞痛，是目前临床上常用的药物。其传统工艺为取丹参提取3次，第1次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)；第2次加50％乙醇回流1.5小时，滤过。第3次加水回流2小时，滤过，合并第2次、第3次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)，与第1次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的浸膏。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
上述的工艺虽然可以使大部分的有效成分得以保留，还可除去相当量的杂质，但近年的研究发现，采用这一工艺，使不少与免疫有关的多糖类物质及许多微量元素有很大的损失；而且这种生产工艺的生产周期长，工艺复杂，生产成本高，成品稳定性差，易产生环境污染。
膜分离技术(Membrane Separation Technique)是一项新兴的高效分离技术，已被国际公认为20世纪末至21世纪中期最有发展前途的一项重大高新生产技术。超滤(Ultrafiltration，UF)技术是一种膜分离技术，其基本原理是利用膜孔选择性筛分性能，以分离、提纯和浓缩物质。超滤方法，是利用高分子材料制成的各向异性膜(即不对称膜)为过滤介质，在常温条件下，依靠一定的压力和流速，使溶液流经膜面，迫使低分子量物质透过膜，而使高分子物质被截留。
由于超滤方法为物理方法，具有不须反复加热，没有“相态”变化，破坏有效成分的可能性较其它通用方法为少，工艺流程短等特点，因而其应用于提取中药有效成分的研究日益活跃，部分产品已从实验室研究走向工业生产。解放军304医院王世岭等人用超滤法提取黄芩中有效成分黄芩甙，结果表明超滤法在产率、纯度方面均较常法为优，且一次超滤即可达到注射剂要求，不需再行精制，工艺简单，生产周期可缩短1～2倍(王世岭，郑殿宝“超滤法提取黄芩甙的初步考察”，中成药研究，1988(3)5)。王世岭等还进一步研究了超滤法提取黄芩甙的最佳工艺条件，实验结果证明选用适宜孔径(截留分子量为6000～10000)的超滤膜是提高黄芩甙收率和质量的关键，同时升高药液温度或降低浓度，严格控制pH值(酸化时pH＝1.5，碱溶时pH＝7.0)，可显著提高超滤速度，获得最佳产出效果(王世岭，“超滤法一次提取黄芩甙的工艺研究”，中成药，1994，16(3)2)。许金林等将超滤法(聚砜膜，截留分子量6000)用于植酸的制备中，植酸得率为86.4％，比常规的植酸盐法提高12.6％，且超滤法所得植酸几乎不含无机磷，外观透明几近无色(许金林，许杰，汪远金“膜分离技术制备植酸的研究”，中国医药工业杂志，1994，25(4)150)。何昌生等应用超滤技术分离精制甜菊糖甙，采用超薄型板式超滤器和截留分子量为10000的醋酸纤维素膜(CA膜)对甜菊糖甙进行净化现场实验，其工艺流程合理可行。超滤器性能稳定，膜的脱色性能和除杂质效果良好，可较好地解决甜菊糖甙生产中常常出现的沉淀和灌封时起泡问题(何昌生，王炳南，朱姗姗“甜菊糖甙超滤的应用研究”，水处理技术，1994，20(2)89)。黄自强采用超滤膜(截留分子量为4000和10000的聚砜膜)精制油茶皂甙，与国内大都采用的漂白法、再结晶法、醇醚沉淀法及碱式盐沉淀法比较，超滤法流程简单，效率高，费用低，对除去粗油茶皂甙中的油脂、色素、糖类及其他亲水性强的杂质，都能达到预期效果(黄自强，“超滤膜法精制油茶皂甙初探”水处理技术，1995，21(2)99)。南京中医药大学郭立玮等比较研究了水醇法与超滤法澄清山茱萸制剂对其制剂所含成分的影响，结果证实超滤法对去除药液中糖类杂质更为有效，截留分子量为10000的超滤膜对马钱素(分子量为384)无明显影响，但截留分子量为1000的膜使马钱素损失50％左右(郭立玮，彭国平，潘扬等“水醇法与膜分离法精制含山茱萸中药制剂的比较研究”，中成药，1999，21(2)59)。王成章等采用超滤法(聚砜膜，截留分子量30000)和聚酰胺树脂吸附洗脱法对银杏叶的乙醇提取液进行分离、纯化，经高效液相色谱(HPLC)检测，银杏黄酮甙含量在45％左右，得率为0.5％～0.7％，较常规水蒸气蒸馏法、有机溶剂提取法为优，而且在超滤工艺中可减少废水排放，保护环境，降低生产成本，提高经济效益(王成章，郁青，谭卫红等“超滤在纯化银杏叶黄酮甙中的应用”，林业科技通讯，1997，(2)21)。
超滤技术应用于中药制剂的生产虽有其独特的优点，但其推广应用的程度仍然十分有限，究其原因，尚存在以下问题(1)中草药成分复杂，特别是许多复方制剂，有效成分还未完全清楚，因此在将超滤技术应用于中草药制剂之前需要进行十分深入的研究。例如由于成分的复杂性，在未进行大量的药理和临床研究试验充分评价超滤对中药制剂中各成分的药效影响程度之前，不可能将超滤法应用于大多数中药制剂的生产。
(2)膜材料的品种少，膜孔径分布宽，性能欠稳定。在中药制剂生产中使用过的超滤膜材料有醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚砜、磺化聚砜、聚砜酰胺等。按其对水的亲和性分类，大致可分为两类疏水性膜材料和亲水性膜材料。醋酸纤维素、磺化聚砜等亲水性膜材料对溶质吸附少，截留分子量较小，但热稳定性差，机械强度、抗化学药品性、抗细菌侵蚀能力通常不高；聚砜等疏水性膜材，机械强度高，耐高温、耐溶剂、耐生物降解，但因分子链中含有大量疏水性基因或链节，并带有较多静电荷，因而膜透水速度低，抗污染能力较低。
(3)膜的污染问题是阻碍超滤技术由实验室研究走向工业应用阶段的最大障碍。在中药制剂的超滤过程中，若药液预处理效果不佳时，膜面易污染，膜孔堵塞，使渗透通量即生产率下降，甚至不能正常工作，生产效率降低，成本上升，导致膜的使用寿命缩短。
(4)膜组件的选择方法尚未建立起来，超滤操作参数尚需优化。影响超滤效果的因素很多，包括膜组件的选择，工艺参数的确定及超滤器使用后的清洗方法等。因此适用于中药体系超滤用的超滤设备及操作工艺，有待进一步研究。
有关利用超滤法制备复方丹参片的实际应用，目前的文献尚未有任何报道。特别是，利用超滤法进行工业化生产一直是本领域中的一个技术难题。
发明人经过长期不懈地努力，通过对大量实验数据进行分析，验证了超滤法制备复方丹参片的可行性，并确定了合适的工艺操作条件，为利用超滤法进行复方丹参片的工业化生产提供了具体的解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种复方丹参片的制备方法，该方法所制备的复方丹参片有效成分损失小，解决了工业化生产超滤工艺条件可操作性的难题。
本发明的复方丹参片制备方法是通过下述技术步骤实现的以丹参、三七和冰片为原料药，按照以下步骤进行制备(1)将丹参、三七混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，加入冰片，按常规方法制成片剂。
上述原料药的重量百分配比为丹参20％～97％、三七2％～79％、冰片0.2％～3％；优选为丹参63.0％～94％，三七4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％；更优选为丹参75.2％～90％，三七9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％；最佳为丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。丹参、三七、冰片的重量百分比之和为100％。
本发明技术步骤(1)中，醇提液可为不同浓度的低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇等的提取液或其混合物的提取液。醇提液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的初步澄清处理。
本发明技术步骤(2)中，初步的澄清处理可用一般的材料如纱布、丝绢等进行粗滤，也可用较专业的材料如陶瓷膜进行微滤，也可经高速离心后分取上清液，也可用絮凝剂如壳聚糖絮凝澄清剂、101果汁澄清剂、ZTC1+1天然澄清剂、蛋清絮凝剂等吸附澄清而除去药液中较大的悬浮颗粒，还可用醇沉法除去大部份杂质。既可单用上述澄清方法，也可联合应用，例如粗滤-吸附澄清，吸附澄清-高速离心，粗滤-微滤，粗滤-醇沉等。初步澄清处理的溶液可不浓缩或适当浓缩后进行下一步的超滤；优选不进行浓缩即进行下一步的超滤。
本发明技术步骤(3)中，超滤所用的超滤膜可为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、氰乙基醋酸纤维素膜(CN-CA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)、酚酞侧基聚芳砜膜(PDS)、聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)、聚酰亚胺膜(N)、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜(MMA-AN)、聚丙烯腈/二醋酸纤维素(PAN/CA)共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜。优选为二醋酸纤维素膜(CA)、三醋酸纤维素膜(CTA)、聚砜膜(PS)、磺化聚砜膜(SPS)、聚醚砜膜(PES)、磺化聚醚砜膜(SPES)、聚砜酰胺膜(PSA)，聚偏氟乙烯膜(PVDF)、聚丙烯腈膜(PAN)。
上述超滤膜的截留分子量一般为6000～80000，优选为10000～70000，最佳为20000～50000。
超滤既可采用错流过滤，也可采用死端过滤，但优选错流过滤。
超滤工艺的操作条件如下(1)超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，优选为0.1～0.35Mpa，最佳为0.25～0.35Mpa；超滤的出液口压力比进液口压力低0.5～0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1～0.2Mpa。
(2)料液流速为1.0～4.0m/s，优选为2.0～3.0m/s。超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0～2.0m/s。
(3)在超滤系统中间歇通入高压惰性气体如氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h～2h通气一次，每次1分钟。
(3)料液温度为15～50℃，优选为20～40℃。
(4)当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次；优选为当料液原液被浓缩1/12～1/8时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
(5)料液的PH值控制在5～9，优选为6.0～7.5；(6)反冲洗条件反冲洗压力为0.15～2.5MPa，反冲洗周期为0.5～1.5h、反冲洗时间为1min～10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，一般是工作10～20min，反冲30sec～3min。
(7)化学清洗周期为0.5月～2月，化学清洗药剂一般为稀酸、稀碱、表面活性剂，优选为稀碱，例如0.5％～4.0％氢氧化钠，1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液等，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05～1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
在超滤过程中，既可单独使用周期性压力波动或者周期性流量波动或者周期性通入惰性气体，也可联合使用，即周期性压力波动和周期性流量波动联合使用，或者周期性压力波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者周期性流量波动和周期性通入惰性气体联合使用，或者三者一起联合使用。
本发明技术步骤(4)中，将超滤液浓缩成浸膏后，再按常规方法制成片剂。例如，可以与任何一种或一种以上药剂学上辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甘氨酸等混合制成片剂。
本发明药物治疗冠心病心绞痛具有良好的治疗作用。
实验例 本发明复方丹参片治疗冠心病心绞痛临床观察1.一般资料按1976年WHO冠心病诊断标准选择30例服用本发明复方丹参片为治疗组，30例服用消心痛治疗作对照组进行观察。治疗组男24例，女6例，年龄55～80岁，病程1～10年，其中稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛6例，合并高血压7例，糖尿病3例。对照组男23例，女7例，年龄52～78岁，病程1～9年，其中稳定型心绞痛25例，不稳定型心绞痛5例，合并高血压8例，糖尿病2例。
2.现实方法治疗组口服复方丹参片1次两片每日3次；对照组口服消心痛1次10mg，每日3次。两组疗程各为4周。高血压、糖尿病患者继续服用降压药及降糖药治疗。用药期间若心绞痛发作，临时含服硝酸甘油。于治疗前，治疗期间及治疗结束后，记录心绞痛发作次数、疼痛状况、含硝酸甘油次数，检测血糖、肝功能、BUN及心电图、血压，并记录服药后的不良反应。
3.疗效判定标准3.1心绞痛症状显效心绞痛基本消失，不用硝酸甘油；有效心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减半；无效心绞痛基本未减轻或发作次数减少不到一半；加重心绞痛发作次数及硝酸甘油用量增加。
3.2心电图 显效治疗后静息缺血性心电图恢复正常或大致正常；有效S-T段回升0.05mv左右，T波倒置变浅达50％以上或由平坦转为直立；无效；S-T段、T波变化无改善；加重S-T段、T波变化加重。
4.结果4.1两组治疗心绞痛症状总有效率(显效加有效)治疗组为83.33％，对照组为80％，经X2检验两组疗效P值，无显著性差异。
4.2两组患者静息缺血性心电图改善总有效率(显效加有效)治疗组为60％，对照组为56.67％，经X2检验两组疗效P＞0.05，无显著性差异。两组治疗前后心率、肝功能，BUN均正常，对血压、血糖无影响。治疗组在治疗期间无任何不良反应出现。
表1 30例冠心病心绞痛症状疗效分析
表2 30例冠心病心绞痛患者静息缺血性心电图疗效分析
众所周知，消心痛治疗冠心病心绞痛有肯定疗效。本文对照组中消心痛总有效率为80％，心电图改善有效率为56.67％，而本发明复方丹参片治疗组对冠心病心绞痛缓解率达83.33％，心电图改善率为60％，两组之间均无显著性差异，P＞0.05。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。这些实施例仅用于例举的目的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例一原料药采用丹参558g、三七34g、冰片8g。
用乙醇提取丹参得到丹参的乙醇提取液，用纱布将此提取液过滤，收集滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的丹参浸膏。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例二原料药采用丹参593g、三七64g、冰片4g。
用乙醇提取丹参得到丹参的乙醇提取液，用陶瓷膜进行微滤，收集滤液。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的丹参浸膏。将三七粉碎成细粉，与丹参浸膏拌均，干燥，制成颗粒。将冰片研细，与上述颗粒混均，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例三
原料药采用丹参360g、三七232g、冰片8g。
用80％乙醇提取丹参和三七，得到丹参和三七的乙醇提取液，将此提取液高速离心后分取上清液。将此液体用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.35～1.39(55℃)的丹参浸膏，将此浸膏与冰片和适量的硬脂酸镁混合均匀，压制成1000片，或包糖衣，即得。
实施例四原料药采用丹参411g、三七80g、冰片4.6g。
将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为6000的二醋酸纤维素膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.1Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.5kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.1Mpa。料液流速为1.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为1.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为0.5h通气一次，每次1分钟。料液温度为15℃，当料液原液被浓缩1/15时，再加水或稀醇溶液超滤1次，料液的PH值控制在5。反冲洗压力为0.15MPa，反冲洗周期为0.5h、反冲洗时间为1min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作10min，反冲30sec。化学清洗周期为0.5月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为0.05MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，将此浸膏与冰片和适量的微晶纤维素混合均匀，压制成片剂。
实施例五原料药采用丹参290g、三七306g、冰片6g。
将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为80000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用死端过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.5Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为4.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为50℃，当料液原液被浓缩1/5时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在9。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，将此浸膏与冰片和适量的乳糖醇和淀粉混合均匀，压制成片剂。
实施例六原料药采用丹参210g、三七380g、冰片4g。
将粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液用截留分子量为50000的聚砜膜进行超滤，过滤方式采用错流过滤。超滤工艺的操作条件为超滤的进液口压力为0.35Mpa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.20kPa。超滤初期采用较低压力，然后慢慢升压；在超滤过程中，采用周期性压力波动，压力波动差为0.2Mpa。料液流速为3.0m/s，超滤过程中，采用周期性流量波动以便在膜通道内产生脉动流或不稳定流，流速波动差为2.0m/s，在超滤系统中间歇通入氮气，形成气液脉冲流，周期为2h通气一次，每次1分钟。料液温度为40℃，当料液原液被浓缩1/8时，再加水或稀醇溶液超滤2次，料液的PH值控制在7.5。反冲洗压力为2.5MPa，反冲洗周期为1.5h、反冲洗时间为10min。当将超滤组件并联使用交替反冲的方法时，其中一套或几套进行正常的超滤并分流出一部分滤液来反冲另一套或几套组件的超滤膜，间隔一段时间后交换进行，工作20min，反冲3min。化学清洗周期为2个月，化学清洗药剂为0.5％～4.0％氢氧化钠、1.5％氢氧化钠和2％次氯酸钠的混合溶液，pH值为10～12，清洗工作压力为1.0MPa。在用化学清洗剂清洗之后，再用水冲洗至近中性。
将所述的超滤液浓缩得到相对密度为1.32～1.40(55℃)的浸膏，将此浸膏与冰片和适量的硬脂酸镁混合均匀，压制成片剂。
权利要求
1.一种复方丹参片的制备方法，它以丹参、三七和冰片为原料药制成，其特征在于其制备的工艺步骤为(1)将丹参、三七混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，加入冰片，按常规方法制成片剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的原料药的重量百分配比为丹参20％～97％，三七2％～79％，冰片0.2％～3％。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的原料的重量百分比为丹参63.0％％～94％，川芎4.0％～35.0％，冰片0.5％～2.0％。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述的原料的重量百分比为丹参75.2％～90％，川芎9％～23.5％，冰片0.5％～1.3％。
5.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述的醇提液为选自以下的低级醇或其混合物的提取液甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇。
6.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述的醇提液为乙醇提取液。
7.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述步骤(a)得到的是丹参的乙醇提取液。
8.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述步骤(a)得到的是丹参和三七混合制成的水提取液。
9.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在所述步骤(a)为取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入适量碳酸氢钠，加水煎煮二次，滤过，滤渣弃去，合并滤液，得提取液。
10.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述的初步澄清处理为粗滤-吸附澄清、吸附澄清-高速离心、粗滤-微滤或粗滤-醇沉。
11.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述超滤处理所用的超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、氰乙基醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜、酚酞侧基聚芳砜膜、聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜、聚酰亚胺膜、纤维素膜、甲基丙烯酸甲酯-丙烯腈共聚物膜、聚丙烯腈/二醋酸纤维素共混膜，动态形成的超滤膜，以及上述膜的改性膜；其超滤膜的截留分子量为6000～80000。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述超滤膜选自二醋酸纤维素膜、三醋酸纤维素膜、聚砜膜、磺化聚砜膜、聚醚砜膜、磺化聚醚砜膜、聚砜酰胺膜，聚偏氟乙烯膜、聚丙烯腈膜；其超滤膜的截留分子量为10000～70000。
13.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于所述超滤处理的操作工艺条件如下超滤的进液口压力为0.1～0.5MPa，超滤的出液口压力比进液口压力低0.25～0.5kPa；料液温度为15～50℃；料液的pH值控制在5～9；当料液原液被浓缩1/15～1/5时，再加水或稀醇溶液超滤1～2次。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，在所述超滤的过程中单独或者联合采用下述方法周期性压力波动、周期性流量波动、间歇地通入惰性气体；其中周期性压力波动的压力波动差为0.1～0.2Mpa，周期性流量波动的流速波动差为1.0～2.0米/秒，间歇地通入惰性气体为0.5小时～2小时通气一次，每次1分钟。
全文摘要
本发明公开了一种复方丹参片的制备方法，它以丹参、三七和冰片为原料药制成，其制备工艺步骤为(1)将丹参或者丹参和三七混合或单独制成水提液或醇提液；(2)对所述的提取液进行初步澄清处理；(3)进一步对所述的提取液进行超滤处理；(4)将超滤液浓缩，按常规方法制成片剂。
文档编号A61P9/10GK1778337SQ20041007294
公开日2006年5月31日 申请日期2004年11月26日 优先权日2004年11月26日
发明者郑永锋, 李旭 申请人:天津天士力制药股份有限公司
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