一种治疗高脂血症的药物及其制备方法
专利名称：一种治疗高脂血症的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗高脂血症的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的治疗高脂血症的中药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
高脂血症是心脑血管疾病的重要危险因子，是动脉粥样硬化的首要危险因素，此外，高脂血症还可导致老年性耳聋、脂肪肝、进行性加重肾病综合症等。其中动脉粥样硬化所致的心脑血管疾病是当前危及人类健康和生命的主要疾病之一，美国心肺血研究院进行7年的冠心病防治研究证实，降脂药的应用可减少心脏病死亡率24％，减少非致死性心脏病发作率19％，降血脂药能延缓或减轻动脉粥样硬化病变的发展，并促进其消退。由于生活水平的不断提高，高脂血症的发病率有逐渐增高和向中年人群发展的趋势，因此，高脂血症已成为近十几年来代谢病研究的热点之一，并取得了一定进展，形成了多种有降脂作用的西药，但长期应用，多有不良反应。近年来，中医药防治高脂血症的研究深受重视，目前虽有一些降脂的中药成方制剂形成，但用于痰瘀阻滞，能起到作用的尚少，且疗效平平，特别是在升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白、甘油三酯、胆固醇等综合方面，目前尚未见有中成药能够达到。
发明内容
本发明的目的是克服现有治疗高脂血病的西药长期应用带来的不良反应、中药疗效不明显的问题，而提供一种治疗这类病症的中药，其副作用小，用药安全，可以长期服用，而且效果显著。
本发明的另一目的是提供该药物的制备方法。
本发明的药物是由以下技术方案来实现的它是由以下八味原料按重量百分比制成，原料的总量为100％虎杖18％～20％ 昆布18％～20％ 山楂叶18％～20％ 泽泻8％～10％白芥子8％～10％ 水蛭3％～5％胶股蓝8％～10％ 牛膝8％～10％本发明药物的另一重量配比是，原料的总量为100％虎杖19％ 昆布19％山楂叶19％泽泻9.5％白芥子9.5％ 水蛭5％ 胶股蓝9.5％ 牛膝9.5％将上述各原料制成本发明药物的制备方法是取虎杖18％～20％、山楂叶18％～20％、泽泻8％～10％、绞股蓝8％～10％、牛膝8％～10％加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；按比例取昆布18％～20％、水蛭3％～5％、白芥子8％～10％与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料在50℃条件下保温，即得。
本发明的有益效果是1.本发明选用中药材为原料，各组分符合药政法规定，利用各味中药的综合作用治疗高脂血，充分发挥中药毒副作用小的优势，无毒无害，可长期服用。
2.本发明能升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，与目前治疗高脂血症的中药产品相比，本产品还能显著改善血液流变学指标，从而可以预防心、脑血管疾病的发生、发展和变化，具有明显的优势。
3.本发明无需煎煮，无苦涩感，服用方便。
4.本发明价格低，可部分取代昂贵的进口降脂药。
具体实施例方式
以下结合具体实例对本发明作进一步详细说明。
一、各原料在本药物中的功能及功能主治1.各种原料在本药物中的功能虎杖功擅活血化瘀，且能利湿解毒。
昆布消痰软坚，利水消肿。
虎杖、昆布用为君药。
山楂叶增强君药活血化瘀之功。
泽泻增强君药祛痰利湿之作用。
山楂叶、泽泻共用为臣药。
水蛭功能破血逐瘀，通经消症。
绞股蓝功能养血活血。
水蛭、胶股蓝二味以佐助君、臣药活血化瘀之功，使活血而不伤正，用为佐药。
白芥子化痰逐饮，散结消肿，能增强本产品祛痰之功，且白芥子性温，亦能反佐君药之寒，故可兼佐药之用，使该产品药性更加平和。
牛膝增强药物活血化瘀、祛痰利湿之功效。
白芥子和牛膝二味可使药效更加强劲有力，药性更加平和，不伤机体。
2.功能主治活血散瘀，祛痰利湿，主治高脂血症。
3.用法用量
口服，一日三次，一次三粒，每粒0.6克。
二、制备方法上述药物可制成各种剂型，现只列举一种制备胶囊的方法按比例取虎杖18％～20％、山楂叶18％～20％、泽泻8％～10％、绞股蓝8％～10％、牛膝8％～10％加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；按比例取昆布18％～20％、水蛭3％～5％、白芥子8％～10％与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料于50℃保温下灌封于10#胶囊中，即得。
三、药效学实验其中的基础饲料全价标准营养饲料。
高脂饲料配方A、金黄地鼠饲料配方胆固醇3％，鸡蛋黄37％，猪油60％。
B、大鼠高脂饲料配方10％蛋黄粉、10％猪油、2％胆固醇、0.5％胆盐、77.5％基础饲料。
剂量设置药效分1.26g/kg.bw，0.63g/kg.bw，0.315g/kg.bw大、中、小三个剂量(相当原生药10.4g/kg.bw、5.2g/gk.bw、2.6g/kg.bw)分别相当临床人拟用量的30、15及7.5倍。按10ml/kg·bw灌胃给药，大、中、小三个剂量的浓度分别为12.6％、6.3％、3.15％。
1.对高脂血症的治疗作用健康金黄地鼠80只，♀♂兼用，除11只地鼠喂基础饲料外，其余地鼠均喂金黄地鼠高脂饲料，饲养9天后禁食，第2天眼球采血1ml，测胆固醇值。然后根据胆固醇值剔除TC值低于4mmol/L的地鼠5只，将高血脂地鼠分为五组，分别为模型组、阳性对照组、本药物大剂量组，中剂量组，小剂量组，加上正常对照组共六组。然后正常对照组灌胃生理盐水，模型组灌胃大豆色拉油，阳性对照组灌胃舒降之10mg/kg.bw(相当人用量的30倍)，本药物大、中、小剂量分别灌胃1.26g/kg.bw，0.63g/kg.bw及0.315g/kg.bw，连续给药10天，禁食1天，次日活杀，颈动脉取血，用全自动生化仪7170A检测TC(总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)、VLDL-C(极低密度脂蛋白)并计算TC/HDL-C(总胆固醇/高密度脂蛋白)，结果见表1(附后)。
2.对高脂血症的预防作用(1)对高血脂金黄地鼠的预防作用健康金黄地鼠60只，♀♂兼用，分为6组，每组10只，第一组正常对照组，灌胃生理盐水10ml/kg.bw，喂基础饲料，第二组模型组，灌胃大豆色拉油10ml/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第三组阳性对照组灌胃舒降之10mg/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第四组大剂量组，灌胃本药物1.26g/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第五组中剂量组，灌胃本药物0.63g/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第六组小剂量组，灌胃本药物0.315g/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料。连续灌胃给药15天，禁食1天，次日活杀，颈动脉取血，用全自动生化仪7170A检测TC(总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)、VLDL-C(极低密度脂蛋白)并计算TC/HDL-C(总胆固醇/高密度脂蛋白)，结果见表2(附后)。
(2)对高血脂大鼠的预防作用健康大鼠60只，♀♂兼用，分为6组，每组10只。分组，给药方式同实验(1)，高脂饲料为大鼠高脂饲料，连续给药20天，禁食1天，次日活杀，颈动脉取血，用全自动生化仪7170A检测TC(总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)、VLDL-C(极低密度脂蛋白)并计算TC/HDL-C(总胆固醇/高密度脂蛋白)，结果见表3(附后)。
3.对高血粘度的血液流变性的影响健康大鼠60只，雌雄兼用，体重250-300g，随机分为六组，分别为正常对照组，血瘀模型组，阳性对照组，本药物大剂量组，中剂量组、小剂量组。正常对照组，每天灌胃生理盐水10ml/kg.bw，连续7天，第7天停食，次晨取血检测；血瘀模型对照组，每天灌胃大豆色拉油10ml/kg.bw，连续7天，于第7天皮下注射盐酸肾上腺素(Adr)注射液0.1ml/100g.bw共2次，两次间隔4小时。在二次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入冰水内5分钟，处置后停食，次晨检测。阳性对照组每天灌胃多贝斯1.0g/kg.bw(相当人用量的40倍)，连续7天，于第7天按上述方法，复制血瘀模型，停食后次晨取血检测。本药物大、中、小剂量组，分别每天灌胃1.26g/kg.bw，0.63g/kg.bw及0.315g/kg.bw，连续7天，于第七天按上述方法复制血瘀模型，停食后次晨取血检测。上述动物取血时，使血自然流入内含少量肝素钠的试管，边流边摇使血抗凝，在全自动血液流变分析仪&Outh990上检测，室温28℃，样品恒温25℃。结果见表4(附后)。
4.实验结论通过金黄地鼠、大白鼠二种动物，三种高血脂模型，从治疗和预防两个方面证明血脂平具有降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及总胆固醇/高密度脂蛋白值的作用，在血脂平对高血脂SD大鼠预防实验中表1血脂平对高血脂金黄地鼠的治疗作用(x±s)给药前 给药后组别 剂量 动物数 TC TCTGHDL-C LDL-C VLDL-CTC/HDL-C正常对照组 - 11 1.67±0.52 1.60±0.56**2.79±1.26**1.40±0.38 0.82±0.28**0.78±0.32**1.14±0.47**模型组 - 13 14.02±7.32 12.18±4.82 5.84±2.711.31±1.60 8.78±3.203.40±1.899.29±3.16舒降之 10mg/kg·bw 12 14.36±7.42 5.73±1.17**2.85±0.75**1.87±0.44 4.81±1.04**0.92±0.40**3.06±0.76**血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw 13 14.13±9.13 5.96±1.63**2.37±0.84**1.92±0.66 4.83±0.84**1.13±0.43**3.10±0.84**血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw 13 13.69±7.83 7.33±2.19**2.18±1.26**1.75±0.49 5.76±1.13*1.54±1.05**4.18±1.14**血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 13 13.89±7.15 11.78±8.55 2.42±2.64**1.55±1.02 8.62±3.653.16±1.567.60±3.18与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01表2血脂平对高血脂地鼠预防作用 (x±s)组别 剂量 动物数 TC TGHDL-C LDL-C VLDL-C TC/HDL-C正常对照组 - 10 1.50±0.27**2.49±0.47**1.56±0.3 0.78±0.29**0.72±0.20**0.96±0.25**模型组 - 10 22.46±4.5514.56±3.67 1.37±0.4515.39±2.81 7.07±2.78 7.22±3.16舒降之 10mg/kg·bw10 3.28±1.27**2.03±0.61**2.08±0.47**2.30±0.74**0.98±0.32**1.58±0.56**血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw 10 7.96±2.33**2.79±0.89**2.10±0.83*6.60±1.16**1.36±0.43**3.02±1.34**血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw 10 12.55±2.83**5.91±1.72**1.77±0.649.68±1.34**2.87±0.84**4.34±1.85*血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 10 19.01±3.1611.03±2.91 1.50±0.7513.69±2.58 5.32±1.44 5.45±2.85与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表3血脂平对高血脂SD大鼠的预防作用(x±s)n＝10分组 剂量TCTG HDL-C LDL-C VLDL-CTC/HDL-C正常对照组 - 1.67±0.27**1.06±0.15*0.63±0.16**0.29±0.09**0.51±0.07**2.73±0.45**模型组 - 5.02±1.801.99±0.33 0.32±0.081.81±0.740.93±0.3616.76±8.27舒降之 10mg/kg·bw 2.96±0.37**1.42±0.47*0.48±0.08**0.78±0.07**0.48±0.16**6.28±0.90**血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw2.45±0.35**1.35±0.31*0.60±0.04**0.49±0.16**0.65±0.154.25±0.83**血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw2.67±0.55**1.48±0.64*0.58±0.13**0.62±0.36**0.69±0.235.34±1.81**血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 3.17±0.661.91±0.75 0.53±0.17**0.72±0.24**0.76±0.31 5.85±2.4**与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01表4血脂平对高血粘度大鼠血滴流变性的影响(x±s)n＝10组别 剂量 纤维蛋白原(g/L) 全血高切粘度(200/s) 全血中切粘度(30/s) 全血低切粘度(1/s) 血浆粘度(mPa.s)对照组 - 3.65±0.56**5.98±0.72**7.68±1.04*19.65±3.47 1.57±0.22*模型组 - 5.15±0.56 7.07±0.70 8.84±0.88 21.09±0.962.05±0.41多贝斯 1g/kg·bw 3.75±1.49**5.53±0.43**6.93±0.60**17.28±1.77**1.58±0.66*血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw 4.26±0.83*6.05±1.20*7.84±1.69 18.26±2.25*1.70±0.22*血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw 4.22±0.93*6.37±0.80 8.15±0.12 20.28±1.941.75±0.30血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 4.45±0.95 6.55±0.39 8.49±0.58 20.45±3.711.81±0.41组别 剂量 红细胞压积(Hct) 全血还原粘度(l/s)红细胞聚集指数(AI) 红细胞电泳时间(s) 血沉(mm/h)对照组 - 0.525±0.025*17.06±3.06*3.16±0.21 20.94±2.51**1.90±0.99模型组 - 0.563±0.030 22.21±4.08 3.38±0.46 24.74±2.442.00±1.05多贝斯 1g/kg·bw 0.529±0.024*19.85±7.92 3.11±1.22 19.34±1.51**1.78±1.09血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw0.513±0.049*19.01±5.20 2.89±0.38*21.52±4.182.10±1.98血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw0.528±0.037*20.12±7.45 3.23±0.24 22.30±2.791.30±0.67血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 0.553±0.051 20.86±4.24 3.28±0.46 22.93±1.351.60±0.84与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
尚有升高高密度脂蛋白的作用。并对高血粘度大鼠有一定改变血液流变性的作用。
四、毒性试验1.急性毒性试验(1)预试取小鼠9只，体重18-20g，给药前禁食6小时，分3组，剂量分别为30％浓度0.3ml/10g/kg·bw，0.2ml/10g·bw，0.1ml/10g·bw，24小时内灌药2次，间隔6小时，给药后观察小鼠一般情况。见小鼠活动自如，进食、饮水正常，大便呈湿润颗粒状，3个剂量小鼠72小时内无1只死亡，也无明显中毒反应，提示本品难以测出LD50，故选择最大受试药物量试验。
(2)最大受试药物量试验取小鼠20只，♀♂各半，体重18-20g，给药前禁食6小时，以30％浓度的本药物悬液24小时内分2次灌药，每次给药0.3ml/10g·bw，间隔6小时，给药后再禁食3小时，连续观察一周，详细记录小鼠行为活动、状态、饮食、大小便及毛色、分泌物等。
(3)试验结果20只小鼠外观体征未见异常，活动自如，进食、饮水、粪便均正常，皮毛光洁，口、鼻、眼及肛门清洁无分泌物，连续观察一周，体重有增加，给药前体重见表5，均值18.95±0.58g，第七日体重见表6，均值为21.75±0.92g，20只小鼠全部存活，无明显中毒反应，解剖所见胸腔，腹腔未见异常液体，肠管未见胀气，心、肝、脾、肺、肾等重要脏器未见颜色、形态异常，没有出血点或其它病理改变，胃粘膜颜色红润，无出血点或溃疡，尸检无异常。
表5给药前小鼠体重
表6给药后1周小鼠体重
(4)试验结论本药物给品系小鼠灌胃未测出LD50，其最大受试药物量为18g/kg·bw，相当生药149.4g/kg·bw，约为临床人拟用量的428.6倍。故本试验提供小鼠急性毒性安全用量为18g/kg·bw。
2.长期毒性试验(1)试验分组共分为四组，对照组灌胃大豆色拉油，给药组灌胃本药物2.94g/kg·bw，1.47g/kg·bw及0.735g/kg·bw，分别相当临床人拟用量的70、35及17.5倍。给药或油的体积均为10ml/kg·bw。
(2)动物数每组20只大鼠，雌雄各10只。
(3)给药途径及时间采用灌胃的方式。连续给药3个月，每天9-10点给药。
观测项目1.一般观察给药期间每周称体重一次，量饮水食量一次，无死亡或濒死动物，大鼠毛色光洁，行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、食量均正常，体重增长，与对照组比较无显著差异，见表7，表8，表9。
2.每组取10只大鼠，♀♂各5只，取尿测尿常规，然后用0.35％戊巴比妥钠1ml/100g/kg·bw腹腔注射麻醉，做心电图，颈总动脉取血，采用F820做血液学检测、采用7170A做血液生化检测，最后取大鼠脏器及组织称重，做病理组织检查。
3.尿常规检测将尿液滴在三联试纸上观察颜色变化，结果表明，尿蛋白、尿糖均为阴性，尿pH值大剂量为6.52±0.19，中剂量为6.54±0.10，小剂量为6.49±0.15，对照组为6.50±0.17，各剂量组与对照组比较无显著性差异。
4.心电图检测大鼠在浅麻醉状态下，心电图II导检测，心律整齐，无异常波形，大剂量心率为432±35，中剂量为438±35，小剂量为432±39，对照组为437±32，各剂量组心率与对照组比较无显著性差异。
5.血液学指标采用血细胞计数仪F820测红细胞、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板，手工计数网织红细胞及测定凝血时间。各剂量组血液学指标与对照组比较均无显著性差异。见表10(附后)。
6.血液生化指标采用全自动生化仪7170A检测天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALb)、球蛋白(G)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)共十二项。给药组三个剂量与对照组比较均无显著性差异。见表11(附后)。
7.系统尸解和病理组织学检查计算心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢、脑的脏器系数，给药组三个剂量与对照组比较均无显著性差异。见表12(附后)。
先对高剂量组和对照组大鼠进行病理组织学检查，内容包括心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢、脑、脑垂体、胰腺、胃、十二指肠、小肠、结肠、胸骨、肠系膜淋巴结、膀胱主动脉共23个脏器和组织。各脏器与对照组比较无显著差异。
8、恢复性观察停药正常饲养2周，观察内容及检测项目与给受试物期间相同。结果各项检测正常，与对照组比较无明显差异，见表13、表14、表15(附后)。
四、试验结论本药物粉剂，2.94g/kg·bw，1.47g/kg·bw及0.735g/kg·bw(相当原生药24.4g/kg·bw，12.2g/kg·bw，6.1g/kg·bw)，用大豆油配成29.4％、14.7％及7.35％三个浓度，给大鼠连续灌胃三个月，剂量分别相当临床人拟用量的70、35、17.5倍。每周称体重一次，测饲料量、饮水量一次，每周给药7天。最后一次给受试药物后24小时，每组活杀10只大鼠，雌雄各半，进行相关检查，结果大鼠一般状况良好，体重均增加，饮水及进食均正常，心电图、尿常规、血液学各项检查、脏器指数给药组与对照组比较均无明显差异。血液生化检查中，大剂量组总胆固醇显著低于对照组，其他生化指标与对照组比较无显著差异。停药2周后，再活杀留下的大鼠，检查项目同上，给药组各指标与对照组比较均无显著差异。据此，在大鼠灌胃给药3个月的长期毒性试验中，未发现明显的毒性反应及延迟性毒性反应，本实验提供大鼠安全用量为2.94g/kg，相当原生药24.4g/kg，为临床人拟用量的70倍。
表7♀大鼠给药三个月及恢复期体重变化(g，x±s)n＝10给药周数对照组 大量组 中量组 小量组0 104.4±7.88 104.2±9.26 101.2±8.12103.4±7.721 122.0±7.60 123.8±10.17123.2±12.80 127.4±9.092 144.6±9.39 148.2±16.12143.2±16.14 145.4±17.693 163.4±12.58157.6±14.57142.6±18.01 164.8±23.424 168.4±12.39170.8±17.44177.6±19.02 170.3±18.295 180.2±10.13183.2±17.57189.8±21.51 192.4±32.716 192.6±12.40192.6±19.44202.4±18.99 204.2±34.927 201.2±12.19203.0±20.66207.8±19.26 212.8±37.348 207.2±11.63211.6±20.61214.8±18.07 230.6±39.639 210.8±11.28215.4±24.44220.2±18.00 232.8±42.0510 217.9±13.39224.2±24.01226.8±18.98 240.8±43.1511 221.2±15.03231.2±31.44230.4±20.04 245.8±43.6912 224.6±17.31239.0±31.10240.2±19.33 254.0±43.6313 229.2±15.58244.4±30.18239.8±20.56 257.8±48.8214 235.4±19.21248.6±35.11248.2±20.67 258.6±48.9015 249.6±10.5 253.2±37.49249.6±16.15 255.6±47.7216 240.0±8.72 252.8±31.89246.0±19.34 252.0±42.97注第15、16周为恢复期，动物数每组为5。
表8♂大鼠给药三个月及恢复期体重变化(g，x±s)n＝10给药周数对照组 大量组 中量组 小量组1 129.2±12.3132.6±15.3133.6±15.4135.6±11.72 143.6±10.5153.4±18.9156.3±22.0156.2±9.73 169.6±15.7172.0±18.0176.9±29.6181.0±16.44 194.6±21.6199.0±26.4189.6±36.5205.8±21.05 212.2±32.2211.0±33.3201.1±46.9227.0±21.96 240.8±40.2234.6±34.9212.6±32.5257.0±19.57 258.6±50.2258.2±37.9250.0±55.1284.0±22.18 294.6±47.2282.8±36.5268.4±67.2305.4±22.39 307.6±50.6293.6±36.8283.2±67.7314.8±22.110 325.6±52.4313.6±46.9300.4±69.8335.6±24.611 333.6±56.2315.6±47.0327.5±69.2343.2±26.912 353.4±57.8337.2±47.5354.6±69.7352.6±29.113 358.2±52.4348.0±47.0357.8±68.8363.8±32.714 386.8±54.1358.0±44.0369.5±72.4383.6±29.115 388.8±64.0360.0±48.9377.6±35.1393.2±30.816 388.8±62.2366.4±45.1364.8±37.8391.6±32.1注第15、16周为恢复期，动物数每组为5。
表9大鼠给药三个月饲料及水消耗量(g/天·20只ml/天·20只)n＝20对照组 大量组 中量组 小量组周数饲料饮水饲料饮水饲料饮水饲料饮水1 224 360 241 367 238 387 272 3922 238 380 251 387 248 417 292 4873 292 420 243 438 241 515 324 4954 287 448 265 435 258 428 279 4855 283 395 205 338 245 403 290 4406 322 410 320 395 313 423 352 4937 340 450 357 415 332 423 356 3808 340 400 360 455 361 458 371 4149 360 389 360 360 361 458 370 41510 389 419 388 470 392 472 397 44311 420 467 400 478 393 473 406 43312 445 490 414 488 416 473 423 42413 453 497 426 470 414 451 434 44714 460 485 440 480 427 457 448 47515 219 230 198 225 225 233 215 24016 230 238 208 235 238 240 224 250注第15、16周为恢复期，动物数每组为10。
表10大鼠给药三个月血液学检查(x±s)n＝10项目 单位 对照组 大量组 中量组 小量组RBC ×1012/L 8.13±0.97 7.96±0.79 7.92±0.68 7.95±1.23Hbg/L 174.30±17.22 164.40±9.31159.80±11.77 160.90±9.45WBC ×109/L 11.79±3.32 11.05±3.06 12.10±6.48 10.67±2.99PLT ×109/L 844.13±181.33 752.90±114.69 734.00±190.08 770.70±146.38淋巴 ％70.09±5.96 73.33±6.15 74.38±6.14 73.80±4.70中性 ％29.01±5.96 26.67±6.15 25.62±6.14 26.20±4.70凝血时间 s 58.50±17.3257.45±21.1659.21±13.2360.66±14.32网织红细胞‰ 36.5±8.61 36.30±9.41 36.20±8.43 35.4±7.57
表11大鼠给药三个月生化检查(x±s)n＝10项目 单位 对照组 大量组中量组 小量组ALT U/L53.9±12.99 52.70±13.98 49.50±13.92 51.90±18.36AST U/L146.6±38.09150.00±28.71147.40±22.23143.00±27.44ALP U/L131.3±40.24116.00±60.52147.90±67.36119.00±36.91T-BIL mol/L 0.52±0.24 0.58±0.40 0.58±0.24 0.61±0.28TPg/L67.7±2.20 66.23±3.82 67.47±4.30 64.33±2.93ALB g/L30.4±2.50 30.37±2.08 29.97±2.48 28.98±2.76G g/L37.3±3.31 36.00±3.06 37.50±3.14 36.40±1.96T-CHO mmol/L 1.77±0.45 1.38±0.28* 1.60±0.18 1.57±0.25TGmmol/L 0.92±0.22 0.82±0.18 0.97±0.33 0.84±0.27BUN mmol/L 6.37±1.37 6.32±1.26 5.54±1.47 5.84±1.50Crea μmol/L35.80±7.47 36.80±8.36 34.20±5.94 33.74±5.10GLU mmol/L 6.46±1.26 6.92±1.24 5.54±1.47 5.96±0.81与对照组比较*P＜0.05表12大鼠给药三个月重要脏器指数(x±s)n＝10项目 脏器数(个)单位对照组大量组中量组小量组心脏 10％ 0.34±0.020.34±0.040.36±0.040.35±0.05肝脏 10％ 2.65±6.282.68±0.262.56±0.342.66±0.35肺脏 10％ 0.63±0.100.59±0.140.62±0.130.70±0.15脾脏 10％ 0.36±0.030.33±0.040.35±0.120.36±0.05肾脏 10％ 0.67±0.060.72±0.160.65±0.060.61±0.11脑10％ 0.67±0.160.70±0.160.63±0.190.67±0.13胸腺 10‰1.02±0.280.88±0.210.99±0.201.02±0.43肾上腺10‰0.23±0.070.23±0.080.25±0.060.22±0.11前列腺5 ％ 0.19±0.020.19±0.020.18±0.010.19±0.04睾丸 5 ％ 1.44±0.091.54±0.111.53±0.241.43±0.11子宫 5 ％ 0.30±0.110.27±0.130.32±0.100.27±0.06
卵巢 5 ‰0.69±0.070.66±0.060.71±0.130.68±0.10表13血脂平恢复期大鼠血液生化检查(x±s)n＝10项目 单位 对照组 大剂量组 中剂量组小剂量组ALT U/L 38.8±5.53 38.3±12.8842.8±14.41 41.2±11.19AST U/L 218.4±32.65233.7±34.86 235.9±40.04212.4±42.34ALP U/L 91±32.84 98±23.27 108.5±47.16112.2±51.97T-BILmol/L 0.61±0.19 0.50±0.24 0.67±0.24 0.59±0.21TP g/L 67.94±1.97 69.09±4.3968.69±3.16 67.74±2.13ALB g/L 28.22±2.08 29.75±2.8529.29±2.09 28.74±1.92Gg/L 39.8±1.93 39.3±2.75 39.5±2.84 39.1±1.60T-CHOmmol/L1.47±0.40 1.39±0.18 1.48±0.32 1.41±0.24TG mmol/L0.69±0.17 0.62±0.14 0.71±0.10 0.77±0.38BUN mmol/L5.96±1.17 6.24±1.69 6.22±1.77 6.25±1.86Crea μmol/L 29.1±4.67 30.1±7.58 32.5±4.03 29.8±2.81GLU mmol/L4.78±0.80 4.43±1.12 4.65±0.73 4.03±1.46表14恢复期大鼠血液学检查(x±s)n＝10项目单位对照组 大剂量 中剂量 小剂量WBC ×109/L12.66±2.13 12.78±3.68 13.90±2.07 12.35±2.33RBC ×1012/L 8.71±1.78 9.71±1.56 9.17±0.87 8.54±1.37Hb g/L 186.4±28.70198±24.98 185.6±15.65 174.3±28.46PLT ×109/L749±207.50 728.4±195.42839.9±211.02715.6±185.87淋巴％ 67.56±5.74 69.8±4.84 71.96±4.43 63.15±8.59中性％ 33.44±5.74 30.2±4.84 29.04±4.43 36.85±8.59凝血时间s 58.85±15.4258.32±18.31 57.68±14.21 58.96±15.96网织红细胞 ‰ 49.60±15.1457.40±15.01 50.00±16.69 46.60±12.00
表15恢复期大鼠各重要脏器指数(x±s)n＝10项目 脏器数(个)单位对照组大量组中量组小量组心脏 10％ 0.36±0.050.36±0.050.34±0.050.37±0.05肝脏 10％ 2.42±0.192.45±0.282.35±0.392.48±0.16脾脏 10％ 0.33±0.080.33±0.100.31±0.060.36±0.10肺脏 10％ 0.55±0.110.59±0.090.57±0.100.55±0.11肾脏 10％ 0.56±0.030.55±0.050.55±0.070.57±0.05脑10％ 0.60±0.120.61±0.120.56±0.060.62±0.14胸腺 10‰1.05±0.341.03±0.311.07±0.331.07±0.30肾上腺10‰0.22±0.070.23±0.310.22±0.060.27±0.11睾丸 5 ％ 1.29±0.201.34±0.161.41±0.211.31±0.09前列腺5 ％ 0.17±0.030.18±0.030.19±0.050.19±0.05子宫 5 ％ 0.22±0.070.22±0.100.22±0.070.26±0.06卵巢 5 ‰0.53±0.050.60±0.100.53±0.090.55±0.11实施例1按下述配比称取原料(克)虎 杖285昆 布285山楂叶315泽 泻158白芥子158水 蛭80 胶股蓝158牛 膝158制法如下取虎杖285克、山楂叶315克、泽泻158克、绞股蓝158克、牛膝158克加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；取昆布285克、水蛭80克、白芥子158克与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料于50℃保温下灌封于10#胶囊中，即得。
实施例2按下述配比称取原料(克)虎 杖315昆 布315山楂叶285泽 泻125白芥子125水 蛭45 胶股蓝125牛 膝125制法如实施例1。
实施例3按下述配比称取原料(克)虎 杖300昆 布300山楂叶300泽 泻150白芥子150水 蛭75 胶股蓝150牛 膝150制法如实施例1。
权利要求
1.一种治疗高脂血症的药物，其特征在于它是由以下原料按重量百分比制成虎杖18％～20％昆布18％～20％ 山楂叶18％～20％ 泽泻8％～10％白芥子8％～10％ 水蛭3％～5％ 胶股蓝8％～10％ 牛膝8％～10％原料的总量为100％。
2.根据权利要求1所述的治疗高脂血症的药物，其特征在于各原料的重量百分比是虎杖19％ 昆布19％ 山楂叶19％ 泽泻9.5％白芥子9.5％ 水蛭5％ 胶股蓝9.5％ 牛膝9.5％原料的总量为100％。
3.一种治疗高脂血症药物的制备方法，其特征在于取虎杖18％～20％、山楂叶18％～20％、泽泻8％～10％、绞股蓝8％～10％、牛膝8％～10％加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；按比例取昆布18％～20％、水蛭3％～5％、白芥子8％～10％与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料在50℃条件下保温，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗高脂血症的药物及其制备方法，该药为纯中药药物，它是由虎杖、昆布、山楂叶、泽泻、白芥子、水蛭、绞股蓝、牛膝为原料，按照比例，根据每味中药的不同特性，经回流提取、滤液浓缩、混合煎煮，浓缩、放凉、再经干燥处理制得。本发明的药物在治疗高脂血症方面，副作用小，用药安全，可以长期服用，其制作方法独特，治疗效果显著。
文档编号A61P3/00GK1616000SQ200410073058
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月8日 优先权日2004年9月8日
发明者王小莉 申请人:杨凌华盛生物制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗高脂血症的药物，具体涉及一种以中草药为原料制备的治疗高脂血症的中药，本发明还涉及该药物的制备方法。
背景技术：
高脂血症是心脑血管疾病的重要危险因子，是动脉粥样硬化的首要危险因素，此外，高脂血症还可导致老年性耳聋、脂肪肝、进行性加重肾病综合症等。其中动脉粥样硬化所致的心脑血管疾病是当前危及人类健康和生命的主要疾病之一，美国心肺血研究院进行7年的冠心病防治研究证实，降脂药的应用可减少心脏病死亡率24％，减少非致死性心脏病发作率19％，降血脂药能延缓或减轻动脉粥样硬化病变的发展，并促进其消退。由于生活水平的不断提高，高脂血症的发病率有逐渐增高和向中年人群发展的趋势，因此，高脂血症已成为近十几年来代谢病研究的热点之一，并取得了一定进展，形成了多种有降脂作用的西药，但长期应用，多有不良反应。近年来，中医药防治高脂血症的研究深受重视，目前虽有一些降脂的中药成方制剂形成，但用于痰瘀阻滞，能起到作用的尚少，且疗效平平，特别是在升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白、甘油三酯、胆固醇等综合方面，目前尚未见有中成药能够达到。
发明内容
本发明的目的是克服现有治疗高脂血病的西药长期应用带来的不良反应、中药疗效不明显的问题，而提供一种治疗这类病症的中药，其副作用小，用药安全，可以长期服用，而且效果显著。
本发明的另一目的是提供该药物的制备方法。
本发明的药物是由以下技术方案来实现的它是由以下八味原料按重量百分比制成，原料的总量为100％虎杖18％～20％ 昆布18％～20％ 山楂叶18％～20％ 泽泻8％～10％白芥子8％～10％ 水蛭3％～5％胶股蓝8％～10％ 牛膝8％～10％本发明药物的另一重量配比是，原料的总量为100％虎杖19％ 昆布19％山楂叶19％泽泻9.5％白芥子9.5％ 水蛭5％ 胶股蓝9.5％ 牛膝9.5％将上述各原料制成本发明药物的制备方法是取虎杖18％～20％、山楂叶18％～20％、泽泻8％～10％、绞股蓝8％～10％、牛膝8％～10％加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；按比例取昆布18％～20％、水蛭3％～5％、白芥子8％～10％与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料在50℃条件下保温，即得。
本发明的有益效果是1.本发明选用中药材为原料，各组分符合药政法规定，利用各味中药的综合作用治疗高脂血，充分发挥中药毒副作用小的优势，无毒无害，可长期服用。
2.本发明能升高高密度脂蛋白、降低低密度脂蛋白、甘油三酯和胆固醇，与目前治疗高脂血症的中药产品相比，本产品还能显著改善血液流变学指标，从而可以预防心、脑血管疾病的发生、发展和变化，具有明显的优势。
3.本发明无需煎煮，无苦涩感，服用方便。
4.本发明价格低，可部分取代昂贵的进口降脂药。
具体实施例方式
以下结合具体实例对本发明作进一步详细说明。
一、各原料在本药物中的功能及功能主治1.各种原料在本药物中的功能虎杖功擅活血化瘀，且能利湿解毒。
昆布消痰软坚，利水消肿。
虎杖、昆布用为君药。
山楂叶增强君药活血化瘀之功。
泽泻增强君药祛痰利湿之作用。
山楂叶、泽泻共用为臣药。
水蛭功能破血逐瘀，通经消症。
绞股蓝功能养血活血。
水蛭、胶股蓝二味以佐助君、臣药活血化瘀之功，使活血而不伤正，用为佐药。
白芥子化痰逐饮，散结消肿，能增强本产品祛痰之功，且白芥子性温，亦能反佐君药之寒，故可兼佐药之用，使该产品药性更加平和。
牛膝增强药物活血化瘀、祛痰利湿之功效。
白芥子和牛膝二味可使药效更加强劲有力，药性更加平和，不伤机体。
2.功能主治活血散瘀，祛痰利湿，主治高脂血症。
3.用法用量
口服，一日三次，一次三粒，每粒0.6克。
二、制备方法上述药物可制成各种剂型，现只列举一种制备胶囊的方法按比例取虎杖18％～20％、山楂叶18％～20％、泽泻8％～10％、绞股蓝8％～10％、牛膝8％～10％加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；按比例取昆布18％～20％、水蛭3％～5％、白芥子8％～10％与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料于50℃保温下灌封于10#胶囊中，即得。
三、药效学实验其中的基础饲料全价标准营养饲料。
高脂饲料配方A、金黄地鼠饲料配方胆固醇3％，鸡蛋黄37％，猪油60％。
B、大鼠高脂饲料配方10％蛋黄粉、10％猪油、2％胆固醇、0.5％胆盐、77.5％基础饲料。
剂量设置药效分1.26g/kg.bw，0.63g/kg.bw，0.315g/kg.bw大、中、小三个剂量(相当原生药10.4g/kg.bw、5.2g/gk.bw、2.6g/kg.bw)分别相当临床人拟用量的30、15及7.5倍。按10ml/kg·bw灌胃给药，大、中、小三个剂量的浓度分别为12.6％、6.3％、3.15％。
1.对高脂血症的治疗作用健康金黄地鼠80只，♀♂兼用，除11只地鼠喂基础饲料外，其余地鼠均喂金黄地鼠高脂饲料，饲养9天后禁食，第2天眼球采血1ml，测胆固醇值。然后根据胆固醇值剔除TC值低于4mmol/L的地鼠5只，将高血脂地鼠分为五组，分别为模型组、阳性对照组、本药物大剂量组，中剂量组，小剂量组，加上正常对照组共六组。然后正常对照组灌胃生理盐水，模型组灌胃大豆色拉油，阳性对照组灌胃舒降之10mg/kg.bw(相当人用量的30倍)，本药物大、中、小剂量分别灌胃1.26g/kg.bw，0.63g/kg.bw及0.315g/kg.bw，连续给药10天，禁食1天，次日活杀，颈动脉取血，用全自动生化仪7170A检测TC(总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)、VLDL-C(极低密度脂蛋白)并计算TC/HDL-C(总胆固醇/高密度脂蛋白)，结果见表1(附后)。
2.对高脂血症的预防作用(1)对高血脂金黄地鼠的预防作用健康金黄地鼠60只，♀♂兼用，分为6组，每组10只，第一组正常对照组，灌胃生理盐水10ml/kg.bw，喂基础饲料，第二组模型组，灌胃大豆色拉油10ml/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第三组阳性对照组灌胃舒降之10mg/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第四组大剂量组，灌胃本药物1.26g/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第五组中剂量组，灌胃本药物0.63g/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料；第六组小剂量组，灌胃本药物0.315g/kg.bw，喂食地鼠高脂饲料。连续灌胃给药15天，禁食1天，次日活杀，颈动脉取血，用全自动生化仪7170A检测TC(总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)、VLDL-C(极低密度脂蛋白)并计算TC/HDL-C(总胆固醇/高密度脂蛋白)，结果见表2(附后)。
(2)对高血脂大鼠的预防作用健康大鼠60只，♀♂兼用，分为6组，每组10只。分组，给药方式同实验(1)，高脂饲料为大鼠高脂饲料，连续给药20天，禁食1天，次日活杀，颈动脉取血，用全自动生化仪7170A检测TC(总胆固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白)、LDL-C(低密度脂蛋白)、VLDL-C(极低密度脂蛋白)并计算TC/HDL-C(总胆固醇/高密度脂蛋白)，结果见表3(附后)。
3.对高血粘度的血液流变性的影响健康大鼠60只，雌雄兼用，体重250-300g，随机分为六组，分别为正常对照组，血瘀模型组，阳性对照组，本药物大剂量组，中剂量组、小剂量组。正常对照组，每天灌胃生理盐水10ml/kg.bw，连续7天，第7天停食，次晨取血检测；血瘀模型对照组，每天灌胃大豆色拉油10ml/kg.bw，连续7天，于第7天皮下注射盐酸肾上腺素(Adr)注射液0.1ml/100g.bw共2次，两次间隔4小时。在二次注射Adr之间(前后各间隔2小时)将大鼠浸入冰水内5分钟，处置后停食，次晨检测。阳性对照组每天灌胃多贝斯1.0g/kg.bw(相当人用量的40倍)，连续7天，于第7天按上述方法，复制血瘀模型，停食后次晨取血检测。本药物大、中、小剂量组，分别每天灌胃1.26g/kg.bw，0.63g/kg.bw及0.315g/kg.bw，连续7天，于第七天按上述方法复制血瘀模型，停食后次晨取血检测。上述动物取血时，使血自然流入内含少量肝素钠的试管，边流边摇使血抗凝，在全自动血液流变分析仪&Outh990上检测，室温28℃，样品恒温25℃。结果见表4(附后)。
4.实验结论通过金黄地鼠、大白鼠二种动物，三种高血脂模型，从治疗和预防两个方面证明血脂平具有降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白及总胆固醇/高密度脂蛋白值的作用，在血脂平对高血脂SD大鼠预防实验中表1血脂平对高血脂金黄地鼠的治疗作用(x±s)给药前 给药后组别 剂量 动物数 TC TCTGHDL-C LDL-C VLDL-CTC/HDL-C正常对照组 - 11 1.67±0.52 1.60±0.56**2.79±1.26**1.40±0.38 0.82±0.28**0.78±0.32**1.14±0.47**模型组 - 13 14.02±7.32 12.18±4.82 5.84±2.711.31±1.60 8.78±3.203.40±1.899.29±3.16舒降之 10mg/kg·bw 12 14.36±7.42 5.73±1.17**2.85±0.75**1.87±0.44 4.81±1.04**0.92±0.40**3.06±0.76**血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw 13 14.13±9.13 5.96±1.63**2.37±0.84**1.92±0.66 4.83±0.84**1.13±0.43**3.10±0.84**血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw 13 13.69±7.83 7.33±2.19**2.18±1.26**1.75±0.49 5.76±1.13*1.54±1.05**4.18±1.14**血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 13 13.89±7.15 11.78±8.55 2.42±2.64**1.55±1.02 8.62±3.653.16±1.567.60±3.18与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01表2血脂平对高血脂地鼠预防作用 (x±s)组别 剂量 动物数 TC TGHDL-C LDL-C VLDL-C TC/HDL-C正常对照组 - 10 1.50±0.27**2.49±0.47**1.56±0.3 0.78±0.29**0.72±0.20**0.96±0.25**模型组 - 10 22.46±4.5514.56±3.67 1.37±0.4515.39±2.81 7.07±2.78 7.22±3.16舒降之 10mg/kg·bw10 3.28±1.27**2.03±0.61**2.08±0.47**2.30±0.74**0.98±0.32**1.58±0.56**血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw 10 7.96±2.33**2.79±0.89**2.10±0.83*6.60±1.16**1.36±0.43**3.02±1.34**血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw 10 12.55±2.83**5.91±1.72**1.77±0.649.68±1.34**2.87±0.84**4.34±1.85*血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 10 19.01±3.1611.03±2.91 1.50±0.7513.69±2.58 5.32±1.44 5.45±2.85与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
表3血脂平对高血脂SD大鼠的预防作用(x±s)n＝10分组 剂量TCTG HDL-C LDL-C VLDL-CTC/HDL-C正常对照组 - 1.67±0.27**1.06±0.15*0.63±0.16**0.29±0.09**0.51±0.07**2.73±0.45**模型组 - 5.02±1.801.99±0.33 0.32±0.081.81±0.740.93±0.3616.76±8.27舒降之 10mg/kg·bw 2.96±0.37**1.42±0.47*0.48±0.08**0.78±0.07**0.48±0.16**6.28±0.90**血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw2.45±0.35**1.35±0.31*0.60±0.04**0.49±0.16**0.65±0.154.25±0.83**血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw2.67±0.55**1.48±0.64*0.58±0.13**0.62±0.36**0.69±0.235.34±1.81**血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 3.17±0.661.91±0.75 0.53±0.17**0.72±0.24**0.76±0.31 5.85±2.4**与模型组比较*P＜0.05**P＜0.01表4血脂平对高血粘度大鼠血滴流变性的影响(x±s)n＝10组别 剂量 纤维蛋白原(g/L) 全血高切粘度(200/s) 全血中切粘度(30/s) 全血低切粘度(1/s) 血浆粘度(mPa.s)对照组 - 3.65±0.56**5.98±0.72**7.68±1.04*19.65±3.47 1.57±0.22*模型组 - 5.15±0.56 7.07±0.70 8.84±0.88 21.09±0.962.05±0.41多贝斯 1g/kg·bw 3.75±1.49**5.53±0.43**6.93±0.60**17.28±1.77**1.58±0.66*血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw 4.26±0.83*6.05±1.20*7.84±1.69 18.26±2.25*1.70±0.22*血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw 4.22±0.93*6.37±0.80 8.15±0.12 20.28±1.941.75±0.30血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 4.45±0.95 6.55±0.39 8.49±0.58 20.45±3.711.81±0.41组别 剂量 红细胞压积(Hct) 全血还原粘度(l/s)红细胞聚集指数(AI) 红细胞电泳时间(s) 血沉(mm/h)对照组 - 0.525±0.025*17.06±3.06*3.16±0.21 20.94±2.51**1.90±0.99模型组 - 0.563±0.030 22.21±4.08 3.38±0.46 24.74±2.442.00±1.05多贝斯 1g/kg·bw 0.529±0.024*19.85±7.92 3.11±1.22 19.34±1.51**1.78±1.09血脂平大剂量组 1.26g/kg·bw0.513±0.049*19.01±5.20 2.89±0.38*21.52±4.182.10±1.98血脂平中剂量组 0.63g/kg·bw0.528±0.037*20.12±7.45 3.23±0.24 22.30±2.791.30±0.67血脂平小剂量组 0.315g/kg·bw 0.553±0.051 20.86±4.24 3.28±0.46 22.93±1.351.60±0.84与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
尚有升高高密度脂蛋白的作用。并对高血粘度大鼠有一定改变血液流变性的作用。
四、毒性试验1.急性毒性试验(1)预试取小鼠9只，体重18-20g，给药前禁食6小时，分3组，剂量分别为30％浓度0.3ml/10g/kg·bw，0.2ml/10g·bw，0.1ml/10g·bw，24小时内灌药2次，间隔6小时，给药后观察小鼠一般情况。见小鼠活动自如，进食、饮水正常，大便呈湿润颗粒状，3个剂量小鼠72小时内无1只死亡，也无明显中毒反应，提示本品难以测出LD50，故选择最大受试药物量试验。
(2)最大受试药物量试验取小鼠20只，♀♂各半，体重18-20g，给药前禁食6小时，以30％浓度的本药物悬液24小时内分2次灌药，每次给药0.3ml/10g·bw，间隔6小时，给药后再禁食3小时，连续观察一周，详细记录小鼠行为活动、状态、饮食、大小便及毛色、分泌物等。
(3)试验结果20只小鼠外观体征未见异常，活动自如，进食、饮水、粪便均正常，皮毛光洁，口、鼻、眼及肛门清洁无分泌物，连续观察一周，体重有增加，给药前体重见表5，均值18.95±0.58g，第七日体重见表6，均值为21.75±0.92g，20只小鼠全部存活，无明显中毒反应，解剖所见胸腔，腹腔未见异常液体，肠管未见胀气，心、肝、脾、肺、肾等重要脏器未见颜色、形态异常，没有出血点或其它病理改变，胃粘膜颜色红润，无出血点或溃疡，尸检无异常。
表5给药前小鼠体重
表6给药后1周小鼠体重
(4)试验结论本药物给品系小鼠灌胃未测出LD50，其最大受试药物量为18g/kg·bw，相当生药149.4g/kg·bw，约为临床人拟用量的428.6倍。故本试验提供小鼠急性毒性安全用量为18g/kg·bw。
2.长期毒性试验(1)试验分组共分为四组，对照组灌胃大豆色拉油，给药组灌胃本药物2.94g/kg·bw，1.47g/kg·bw及0.735g/kg·bw，分别相当临床人拟用量的70、35及17.5倍。给药或油的体积均为10ml/kg·bw。
(2)动物数每组20只大鼠，雌雄各10只。
(3)给药途径及时间采用灌胃的方式。连续给药3个月，每天9-10点给药。
观测项目1.一般观察给药期间每周称体重一次，量饮水食量一次，无死亡或濒死动物，大鼠毛色光洁，行为活动、腺体分泌、呼吸、粪便性状、食量均正常，体重增长，与对照组比较无显著差异，见表7，表8，表9。
2.每组取10只大鼠，♀♂各5只，取尿测尿常规，然后用0.35％戊巴比妥钠1ml/100g/kg·bw腹腔注射麻醉，做心电图，颈总动脉取血，采用F820做血液学检测、采用7170A做血液生化检测，最后取大鼠脏器及组织称重，做病理组织检查。
3.尿常规检测将尿液滴在三联试纸上观察颜色变化，结果表明，尿蛋白、尿糖均为阴性，尿pH值大剂量为6.52±0.19，中剂量为6.54±0.10，小剂量为6.49±0.15，对照组为6.50±0.17，各剂量组与对照组比较无显著性差异。
4.心电图检测大鼠在浅麻醉状态下，心电图II导检测，心律整齐，无异常波形，大剂量心率为432±35，中剂量为438±35，小剂量为432±39，对照组为437±32，各剂量组心率与对照组比较无显著性差异。
5.血液学指标采用血细胞计数仪F820测红细胞、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板，手工计数网织红细胞及测定凝血时间。各剂量组血液学指标与对照组比较均无显著性差异。见表10(附后)。
6.血液生化指标采用全自动生化仪7170A检测天门冬氨酸氨基转换酶(AST)、丙氨酸氨基转换酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、尿素氮(BUN)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALb)、球蛋白(G)、血糖(GLU)、总胆红素(T-BIL)、肌酐(Crea)、总胆固醇(T-CHO)、甘油三酯(TG)共十二项。给药组三个剂量与对照组比较均无显著性差异。见表11(附后)。
7.系统尸解和病理组织学检查计算心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢、脑的脏器系数，给药组三个剂量与对照组比较均无显著性差异。见表12(附后)。
先对高剂量组和对照组大鼠进行病理组织学检查，内容包括心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、睾丸、前列腺、子宫、卵巢、脑、脑垂体、胰腺、胃、十二指肠、小肠、结肠、胸骨、肠系膜淋巴结、膀胱主动脉共23个脏器和组织。各脏器与对照组比较无显著差异。
8、恢复性观察停药正常饲养2周，观察内容及检测项目与给受试物期间相同。结果各项检测正常，与对照组比较无明显差异，见表13、表14、表15(附后)。
四、试验结论本药物粉剂，2.94g/kg·bw，1.47g/kg·bw及0.735g/kg·bw(相当原生药24.4g/kg·bw，12.2g/kg·bw，6.1g/kg·bw)，用大豆油配成29.4％、14.7％及7.35％三个浓度，给大鼠连续灌胃三个月，剂量分别相当临床人拟用量的70、35、17.5倍。每周称体重一次，测饲料量、饮水量一次，每周给药7天。最后一次给受试药物后24小时，每组活杀10只大鼠，雌雄各半，进行相关检查，结果大鼠一般状况良好，体重均增加，饮水及进食均正常，心电图、尿常规、血液学各项检查、脏器指数给药组与对照组比较均无明显差异。血液生化检查中，大剂量组总胆固醇显著低于对照组，其他生化指标与对照组比较无显著差异。停药2周后，再活杀留下的大鼠，检查项目同上，给药组各指标与对照组比较均无显著差异。据此，在大鼠灌胃给药3个月的长期毒性试验中，未发现明显的毒性反应及延迟性毒性反应，本实验提供大鼠安全用量为2.94g/kg，相当原生药24.4g/kg，为临床人拟用量的70倍。
表7♀大鼠给药三个月及恢复期体重变化(g，x±s)n＝10给药周数对照组 大量组 中量组 小量组0 104.4±7.88 104.2±9.26 101.2±8.12103.4±7.721 122.0±7.60 123.8±10.17123.2±12.80 127.4±9.092 144.6±9.39 148.2±16.12143.2±16.14 145.4±17.693 163.4±12.58157.6±14.57142.6±18.01 164.8±23.424 168.4±12.39170.8±17.44177.6±19.02 170.3±18.295 180.2±10.13183.2±17.57189.8±21.51 192.4±32.716 192.6±12.40192.6±19.44202.4±18.99 204.2±34.927 201.2±12.19203.0±20.66207.8±19.26 212.8±37.348 207.2±11.63211.6±20.61214.8±18.07 230.6±39.639 210.8±11.28215.4±24.44220.2±18.00 232.8±42.0510 217.9±13.39224.2±24.01226.8±18.98 240.8±43.1511 221.2±15.03231.2±31.44230.4±20.04 245.8±43.6912 224.6±17.31239.0±31.10240.2±19.33 254.0±43.6313 229.2±15.58244.4±30.18239.8±20.56 257.8±48.8214 235.4±19.21248.6±35.11248.2±20.67 258.6±48.9015 249.6±10.5 253.2±37.49249.6±16.15 255.6±47.7216 240.0±8.72 252.8±31.89246.0±19.34 252.0±42.97注第15、16周为恢复期，动物数每组为5。
表8♂大鼠给药三个月及恢复期体重变化(g，x±s)n＝10给药周数对照组 大量组 中量组 小量组1 129.2±12.3132.6±15.3133.6±15.4135.6±11.72 143.6±10.5153.4±18.9156.3±22.0156.2±9.73 169.6±15.7172.0±18.0176.9±29.6181.0±16.44 194.6±21.6199.0±26.4189.6±36.5205.8±21.05 212.2±32.2211.0±33.3201.1±46.9227.0±21.96 240.8±40.2234.6±34.9212.6±32.5257.0±19.57 258.6±50.2258.2±37.9250.0±55.1284.0±22.18 294.6±47.2282.8±36.5268.4±67.2305.4±22.39 307.6±50.6293.6±36.8283.2±67.7314.8±22.110 325.6±52.4313.6±46.9300.4±69.8335.6±24.611 333.6±56.2315.6±47.0327.5±69.2343.2±26.912 353.4±57.8337.2±47.5354.6±69.7352.6±29.113 358.2±52.4348.0±47.0357.8±68.8363.8±32.714 386.8±54.1358.0±44.0369.5±72.4383.6±29.115 388.8±64.0360.0±48.9377.6±35.1393.2±30.816 388.8±62.2366.4±45.1364.8±37.8391.6±32.1注第15、16周为恢复期，动物数每组为5。
表9大鼠给药三个月饲料及水消耗量(g/天·20只ml/天·20只)n＝20对照组 大量组 中量组 小量组周数饲料饮水饲料饮水饲料饮水饲料饮水1 224 360 241 367 238 387 272 3922 238 380 251 387 248 417 292 4873 292 420 243 438 241 515 324 4954 287 448 265 435 258 428 279 4855 283 395 205 338 245 403 290 4406 322 410 320 395 313 423 352 4937 340 450 357 415 332 423 356 3808 340 400 360 455 361 458 371 4149 360 389 360 360 361 458 370 41510 389 419 388 470 392 472 397 44311 420 467 400 478 393 473 406 43312 445 490 414 488 416 473 423 42413 453 497 426 470 414 451 434 44714 460 485 440 480 427 457 448 47515 219 230 198 225 225 233 215 24016 230 238 208 235 238 240 224 250注第15、16周为恢复期，动物数每组为10。
表10大鼠给药三个月血液学检查(x±s)n＝10项目 单位 对照组 大量组 中量组 小量组RBC ×1012/L 8.13±0.97 7.96±0.79 7.92±0.68 7.95±1.23Hbg/L 174.30±17.22 164.40±9.31159.80±11.77 160.90±9.45WBC ×109/L 11.79±3.32 11.05±3.06 12.10±6.48 10.67±2.99PLT ×109/L 844.13±181.33 752.90±114.69 734.00±190.08 770.70±146.38淋巴 ％70.09±5.96 73.33±6.15 74.38±6.14 73.80±4.70中性 ％29.01±5.96 26.67±6.15 25.62±6.14 26.20±4.70凝血时间 s 58.50±17.3257.45±21.1659.21±13.2360.66±14.32网织红细胞‰ 36.5±8.61 36.30±9.41 36.20±8.43 35.4±7.57
表11大鼠给药三个月生化检查(x±s)n＝10项目 单位 对照组 大量组中量组 小量组ALT U/L53.9±12.99 52.70±13.98 49.50±13.92 51.90±18.36AST U/L146.6±38.09150.00±28.71147.40±22.23143.00±27.44ALP U/L131.3±40.24116.00±60.52147.90±67.36119.00±36.91T-BIL mol/L 0.52±0.24 0.58±0.40 0.58±0.24 0.61±0.28TPg/L67.7±2.20 66.23±3.82 67.47±4.30 64.33±2.93ALB g/L30.4±2.50 30.37±2.08 29.97±2.48 28.98±2.76G g/L37.3±3.31 36.00±3.06 37.50±3.14 36.40±1.96T-CHO mmol/L 1.77±0.45 1.38±0.28* 1.60±0.18 1.57±0.25TGmmol/L 0.92±0.22 0.82±0.18 0.97±0.33 0.84±0.27BUN mmol/L 6.37±1.37 6.32±1.26 5.54±1.47 5.84±1.50Crea μmol/L35.80±7.47 36.80±8.36 34.20±5.94 33.74±5.10GLU mmol/L 6.46±1.26 6.92±1.24 5.54±1.47 5.96±0.81与对照组比较*P＜0.05表12大鼠给药三个月重要脏器指数(x±s)n＝10项目 脏器数(个)单位对照组大量组中量组小量组心脏 10％ 0.34±0.020.34±0.040.36±0.040.35±0.05肝脏 10％ 2.65±6.282.68±0.262.56±0.342.66±0.35肺脏 10％ 0.63±0.100.59±0.140.62±0.130.70±0.15脾脏 10％ 0.36±0.030.33±0.040.35±0.120.36±0.05肾脏 10％ 0.67±0.060.72±0.160.65±0.060.61±0.11脑10％ 0.67±0.160.70±0.160.63±0.190.67±0.13胸腺 10‰1.02±0.280.88±0.210.99±0.201.02±0.43肾上腺10‰0.23±0.070.23±0.080.25±0.060.22±0.11前列腺5 ％ 0.19±0.020.19±0.020.18±0.010.19±0.04睾丸 5 ％ 1.44±0.091.54±0.111.53±0.241.43±0.11子宫 5 ％ 0.30±0.110.27±0.130.32±0.100.27±0.06
卵巢 5 ‰0.69±0.070.66±0.060.71±0.130.68±0.10表13血脂平恢复期大鼠血液生化检查(x±s)n＝10项目 单位 对照组 大剂量组 中剂量组小剂量组ALT U/L 38.8±5.53 38.3±12.8842.8±14.41 41.2±11.19AST U/L 218.4±32.65233.7±34.86 235.9±40.04212.4±42.34ALP U/L 91±32.84 98±23.27 108.5±47.16112.2±51.97T-BILmol/L 0.61±0.19 0.50±0.24 0.67±0.24 0.59±0.21TP g/L 67.94±1.97 69.09±4.3968.69±3.16 67.74±2.13ALB g/L 28.22±2.08 29.75±2.8529.29±2.09 28.74±1.92Gg/L 39.8±1.93 39.3±2.75 39.5±2.84 39.1±1.60T-CHOmmol/L1.47±0.40 1.39±0.18 1.48±0.32 1.41±0.24TG mmol/L0.69±0.17 0.62±0.14 0.71±0.10 0.77±0.38BUN mmol/L5.96±1.17 6.24±1.69 6.22±1.77 6.25±1.86Crea μmol/L 29.1±4.67 30.1±7.58 32.5±4.03 29.8±2.81GLU mmol/L4.78±0.80 4.43±1.12 4.65±0.73 4.03±1.46表14恢复期大鼠血液学检查(x±s)n＝10项目单位对照组 大剂量 中剂量 小剂量WBC ×109/L12.66±2.13 12.78±3.68 13.90±2.07 12.35±2.33RBC ×1012/L 8.71±1.78 9.71±1.56 9.17±0.87 8.54±1.37Hb g/L 186.4±28.70198±24.98 185.6±15.65 174.3±28.46PLT ×109/L749±207.50 728.4±195.42839.9±211.02715.6±185.87淋巴％ 67.56±5.74 69.8±4.84 71.96±4.43 63.15±8.59中性％ 33.44±5.74 30.2±4.84 29.04±4.43 36.85±8.59凝血时间s 58.85±15.4258.32±18.31 57.68±14.21 58.96±15.96网织红细胞 ‰ 49.60±15.1457.40±15.01 50.00±16.69 46.60±12.00
表15恢复期大鼠各重要脏器指数(x±s)n＝10项目 脏器数(个)单位对照组大量组中量组小量组心脏 10％ 0.36±0.050.36±0.050.34±0.050.37±0.05肝脏 10％ 2.42±0.192.45±0.282.35±0.392.48±0.16脾脏 10％ 0.33±0.080.33±0.100.31±0.060.36±0.10肺脏 10％ 0.55±0.110.59±0.090.57±0.100.55±0.11肾脏 10％ 0.56±0.030.55±0.050.55±0.070.57±0.05脑10％ 0.60±0.120.61±0.120.56±0.060.62±0.14胸腺 10‰1.05±0.341.03±0.311.07±0.331.07±0.30肾上腺10‰0.22±0.070.23±0.310.22±0.060.27±0.11睾丸 5 ％ 1.29±0.201.34±0.161.41±0.211.31±0.09前列腺5 ％ 0.17±0.030.18±0.030.19±0.050.19±0.05子宫 5 ％ 0.22±0.070.22±0.100.22±0.070.26±0.06卵巢 5 ‰0.53±0.050.60±0.100.53±0.090.55±0.11实施例1按下述配比称取原料(克)虎 杖285昆 布285山楂叶315泽 泻158白芥子158水 蛭80 胶股蓝158牛 膝158制法如下取虎杖285克、山楂叶315克、泽泻158克、绞股蓝158克、牛膝158克加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；取昆布285克、水蛭80克、白芥子158克与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料于50℃保温下灌封于10#胶囊中，即得。
实施例2按下述配比称取原料(克)虎 杖315昆 布315山楂叶285泽 泻125白芥子125水 蛭45 胶股蓝125牛 膝125制法如实施例1。
实施例3按下述配比称取原料(克)虎 杖300昆 布300山楂叶300泽 泻150白芥子150水 蛭75 胶股蓝150牛 膝150制法如实施例1。
权利要求
1.一种治疗高脂血症的药物，其特征在于它是由以下原料按重量百分比制成虎杖18％～20％昆布18％～20％ 山楂叶18％～20％ 泽泻8％～10％白芥子8％～10％ 水蛭3％～5％ 胶股蓝8％～10％ 牛膝8％～10％原料的总量为100％。
2.根据权利要求1所述的治疗高脂血症的药物，其特征在于各原料的重量百分比是虎杖19％ 昆布19％ 山楂叶19％ 泽泻9.5％白芥子9.5％ 水蛭5％ 胶股蓝9.5％ 牛膝9.5％原料的总量为100％。
3.一种治疗高脂血症药物的制备方法，其特征在于取虎杖18％～20％、山楂叶18％～20％、泽泻8％～10％、绞股蓝8％～10％、牛膝8％～10％加70％乙醇回流提取2次，溶剂倍数分别为5、5倍，回流时间分别为1.5、1.5小时，合并2次滤液(药渣另器保存)回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，备用；按比例取昆布18％～20％、水蛭3％～5％、白芥子8％～10％与上渣混合，加水煎煮2次，加水量分别为8、8倍，每次煎煮1.5小时，合并2次滤液(药渣弃)，减压浓缩至相对密度为1.06～1.15(60℃)，放凉，加入95％乙醇使含醇量达60％，冷藏24小时，回收乙醇，溶液减压浓缩至相对密度为1.32～1.35(60℃)的清膏，与醇提清膏均匀混合，于65℃减压干燥，粉碎并过成180目细粉，备用；取干膏粉1克，辅料(蜂蜡∶大豆色拉油＝3∶97)1.07份充分混合均匀，在37～40℃下过80目筛，将过筛后的混悬料在50℃条件下保温，即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗高脂血症的药物及其制备方法，该药为纯中药药物，它是由虎杖、昆布、山楂叶、泽泻、白芥子、水蛭、绞股蓝、牛膝为原料，按照比例，根据每味中药的不同特性，经回流提取、滤液浓缩、混合煎煮，浓缩、放凉、再经干燥处理制得。本发明的药物在治疗高脂血症方面，副作用小，用药安全，可以长期服用，其制作方法独特，治疗效果显著。
文档编号A61P3/00GK1616000SQ200410073058
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月8日 优先权日2004年9月8日
发明者王小莉 申请人:杨凌华盛生物制药有限公司
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