治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法
专利名称：治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
鼻炎和鼻窦炎是一种常见的疾病。鼻炎、鼻窦炎的患者经常鼻塞、流脓涕、头痛、头昏、记忆力减退，脓液向周围扩散，可导致周围组织的感染，甚至可引起失明、脑膜炎、脑脓肿等严重后果，已经成为严重影响人们身体健康的疾病。全世界80％的鼻咽癌发生在中国，而约九成的鼻咽癌，是因鼻炎久治不愈恶化所致。在工作学习方面，患者会因鼻炎引起的头痛、头昏而使工作效率低下。鼻炎所导致的其他并发症还有因长时间鼻塞不通气，呼吸困难，会引发睡眠呼吸暂停综合症；患者下鼻甲肥大，睡眠时氧气不足，严重情况下可引起脑梗塞、高血压、突发心脏病等，个别患者甚至会夜间猝死。
目前，在众多的治疗鼻炎的药物中，在国家药品监督管理局颁布的《国家中成药标准汇编·中成药地方标准上升国家标准部分·眼科耳鼻喉科皮肤分册》第168页收载的一种叫鼻康片的药物对鼻炎的治疗效果稍好。其由羊耳菊、鱼腥草、绣线菊、大蓟根、漆姑草、路路通和鹅不食草为主方制备而成。但是，由于其剂型为片剂，存在着崩解时间较长、溶出和吸收不够理想等缺点。而且其在制备时是将药材的挥发油先提取出来，然后提取药材的水溶性成分，浓缩、干燥、粉碎成细粉，最后将提取的挥发油喷入，压制成片、包衣。由于提取的挥发油量微，在喷洒时常出现混合不均匀的情况，直接导致药效的差异；而且，挥发油喷洒在物料表面，容易使挥发油快速挥发而使药效降低；并且虽然其采用包裹糖衣的方法可以减缓挥发油的逸散，但是由于气候的冷暖变化，挥发油分子受热体积膨胀，使糖衣片发生裂片，直接影响产品质量。另外，由于挥发油和水溶性成分直接混合在一起，使药物的崩解性降低，各种成分间相互胶着，吸收减缓，生物利用度下降。
目前，制备颗粒剂所使用的辅料多为蔗糖、糊精和淀粉，但蔗糖有吸湿性，成型效果较差，且糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用，糊精和淀粉的冲溶性不甚理想。而在现有的新型辅料中，乳糖易溶于水，性质稳定，无吸湿性，与大多数药物不起化学反应，对主药含量测定的影响较小，可溶性淀粉、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖等，在冷热水中均可溶解，对需控制糖摄入的患者增加了一种选择，但是，单独使用颗粒成型不理想，且制剂成本较高。以易溶的甘露醇、木糖醇和完全水不溶的甲壳胺为辅料的制剂效果均不好，而双岐糖溶于水，有一定的水吸附能力，溶解速度较慢，颗粒的稳定性较差，贮藏一段时间后颗粒吸潮软化结块，直接影响药物的药效发挥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法，本发明解决了挥油容易挥发逸散而使疗效减弱的问题，使挥发油粉末化，解决了颗粒剂成型差的问题，组合辅料使颗粒成型好，性质稳定，制备成的药品不但药效好、对风热所致的急慢性鼻炎、鼻窦炎及咽喉炎具有较好的疗效，而且其溶解时间短、溶出和吸收快，生物利用度高，以解决现有技术存在的问题。
本发明是这样实现的按照重量份计算，它由羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g加适量辅料制备而成。
其中所述的辅料为β-环糊精、可溶性淀粉、乳糖和常规矫味剂。
本发明治疗鼻炎的中药颗粒制剂是这样制备的称取原料药材羊耳菊、鱼腥草、绣线菊、大蓟根、漆姑草、路路通和鹅不食草并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加3～6倍量水蒸气蒸馏提取挥发油6～9小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入75％～95％的乙醇，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成50～70目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1～3倍量的β-环糊精包合，搅拌10～30分钟，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入10％～200％倍量的可溶性淀粉和10％～200％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。
本发明治疗鼻炎的颗粒剂的最佳制备方法为称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精包合，搅拌20分钟，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉和80％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。。
本发明将药材的挥发油、水溶性成分提取出来，并将提取出的挥发油用环糊精包裹，使挥发油与环糊精形成分子内囊的包合物，提高了挥发油的稳定性，使挥发油粉末化，增加了挥发油在胃内的溶解性，提高了药物的生物利用度，降低了药物的毒副作用、刺激性，掩盖了挥发油的不良气味，避免了生产时直接喷洒挥发油导致混合不均匀，使药物疗效出现差异的缺限，防止了挥发油因容易挥发而使生物利用度降低，导致药物疗效下降的弊端；同时本发明在由药材中提取出的活性成分浸膏粉中加入可溶性淀粉和乳糖，由于可溶性淀粉和乳糖有较好的成型性和溶解性，可溶性淀粉和乳糖混合使用，能够附着在浸膏表面，制成的颗粒成型好，颗粒度均匀；制成的颗粒能够形成一层疏水层，隔离了药物与空气中水分，使颗粒保持较高的干燥性，防止了浸膏粉因吸收水分而软化结块，在冷热水中能够迅速溶解，提高了释放药物的速率，克服了由于各种成分及水分混合出现胶着而使溶解度下降，导致药物吸收减缓的问题。
因此，与现有技术相比，本发明具有颗粒成型好、溶解时间短、溶出和吸收快，疗效好、生物利用度高且不易吸潮软化结块，质量稳定的优点。
为证实本发明对环糊精包裹挥发油的包封效果，申请人采用L9(33)正交试验法，研究了β-环糊精包合挥发油的工艺。通过对包合物得率及包分率两个指标的考察，优选出包合工艺为A2B3C1，即以2倍于挥发油的β-环糊精量包合，包合温度为60℃，包合时间为1h，并按实验获得的最佳工艺进行了验证。实验如下β-环糊精包裹挥发油的包封L9(33)正交试验1材料与仪器1.1材料药材，经鉴定符合《中国药典》2005版一部各药项下规定；β-环糊精，苏州味精厂生产，纯度＞98％；试剂均为分析纯。
1.2设备电子恒温水浴锅，北京靖卫科学仪器厂；SXJQ-1型电动搅拌器；Scout 11电子天平，奥豪斯国际贸易有限公司；101-2型干燥箱，上海市实验仪器总厂。
2方法与结果2.1药材分别粉碎成粗粒，按处方比例混匀，加10倍量水，浸泡1h，按《中国药典》2005年版一部附录挥发油测定法提取至油尽，用无水硫酸钠脱水，备用。总挥发油为黄色液体，相对密度为0.954。
2.2正交试验设计根据预试验，影响本品包合工艺的因素主要有主客分子比、包合温度和包合时间，以包合物得率和包合率的综合评分作为评价指标，进行L9(34)正交试验。因素水平见表1。
表1包合试验因素水平表
2.3包合物制备按表2安排的试验条件，精密称取β-环糊精置三角烧瓶中，加水配成饱和溶液。精密量取1.0mL挥发油，用等量无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌至规定时间，取出，冷却，置冰箱中冷藏24h，抽滤，分别用少量蒸馏水及无水乙醇洗涤包合物，至无挥发油气味，40℃干燥，即得。
2.4包合物得率及包合率测定按《中国药典》2005年版一部附录挥发油测定法进行。将所得干燥包结物精密称重，置装有沸石的圆底烧瓶中，加蒸馏水约400mL，连接挥发油测定器，微沸并保持6h，至油量不再增加时停止加热，放置30min，读数，得到挥发油体积。计算包合物收得率及包合率，4速了挥发油容易挥发而使生物利用度降低，导致药物疗效下降的弊端，综合评分＝包合物得率×0.5+包合率×0.5(结果见表2、3)。
表2L9(33)包合正交试验表
表3方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00，F0.01(2，2)＝99.*002.5结果表2中各考察指标的R值和表3的方差分析结果表明，影响因素主次为B＞A＞C。由于C因素为次要因素，对试验无显著影响，为提高生产效率，选C1水平，所以最佳工艺条件定为挥发油与β-环糊精之比为1∶2，包合温度为60℃，包合时间为1.0h。
3.包合物验证包合物形成与否可采用多种方法验证，如显微镜法、相溶解度法、薄层色谱法、紫外可见分光光度法、红外分光光度法、热分析法等等，本品采用红外分光光度法验证。
方法分别制备四份样品β-环糊精、β-环糊精包合物、β-环糊精与挥发油混合物、纯挥发油，采用KBr压片法测定其红外光谱吸收，比较包合前后在红外区吸收峰的变化，可以看到四份样品的吸收峰的位置和强弱各不相同，表明包合物已形成。
4.讨论本实验采用饱和水溶液法进行包合，操作简单，设备要求不高，便于工业生产。在目前的新药研究中，对于保存挥发性成分较为有效和实用的方法，用β-环糊精包合后干燥，再与浸膏粉及辅料成型。采用β-环糊精包合技术，能减少油的逸散，挥发油粉末化，并增加溶解度，便于制成各种剂型。
为了证实提取物浸膏粉加入可溶性淀粉、乳糖，对制成的颗粒成型性、溶解性及吸湿性的影响，申请人采用加速实验比较不同方法制备颗粒剂的粒度、澄明度及水分情况，证明该方法的有效性，实验如下几种制备方法制备的颗粒剂高湿度试验1材料与仪器1.1材料药材处理取按重量份配比的羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g、鹅不食草780g，粉碎成粗粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通、鹅不食草粗粉用水蒸汽蒸馏，提取挥发油，挥发油另器收集，挥发油、药液、药渣备用；羊耳菊、鱼腥草、路路通、鹅不食草提取挥发油后的药渣及绣线菊、大蓟根、漆姑草加水煎煮加水煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液及上述提取挥发油后剩余的药液，浓缩成相对密度为1.05～1.15(60℃)的清膏，冷却，按1∶1.5加入95％乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质。
1.1.1上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质200％倍量的蔗糖，制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混合均匀，得样品1。
1.1.2取上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质200％倍量的糊精，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入上述提取发挥油，混合均匀，得样品2。
1.1.3取上述提取挥发油2倍量的β-环糊精，制成饱和溶液，加入提取的挥发油，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质100％倍量的可溶性淀粉和100％倍量的蔗糖以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，得样品3。
1.1.4取上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质100％倍量的乳糖和100％倍量的蔗糖，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入上述提取发挥油，混合均匀，得样品4。
1.1.5取上述提取挥发油2倍量的β-环糊精，制成饱和溶液，加入提取的挥发油，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质100％倍量的乳糖和100％倍量的糊精以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，得样品5。
1.1.6取提取挥发油2倍量β-环糊精，制成饱和溶液，加入提取的挥发油，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取提取的水溶性成分物质120％重量百分比的可溶性淀粉、80％重量百分比的乳糖以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，得样品6。
1.2设备赛多利斯电子天平。
2方法与结果2.1颗粒粒度试验 取样品30g，称定重量，置一号筛与五号筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩3分钟。取不能通过小号筛和能通过大号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算所占百分比。
2.2颗粒溶化性试验 取样品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化。可溶颗粒应全部溶化，允许有轻微浑浊。
2.3颗粒高湿度试验供试品10g置恒温密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，准确称量试验前后供试品重量，以考察供试品吸湿性能。
2.4结果见表4、5、6表4各样品颗粒粒度试验
从表4可以看出，样品1、2、3不过小号筛和能过大号筛的颗粒比例有较大的差别，说明颗粒均匀度较差，不合格的颗粒所占比例较大，样品4、5不过小号筛和能过大号筛的颗粒比例虽然比较均匀，但不合格比例较高，唯有样品6不过小号筛和能过大号筛的颗粒比例均匀，而且不合格比例较低，说明颗粒均匀度好，成型完整。
表5各样品颗粒溶化性试验
从表5可以看出，颗粒剂中加入糊精制成的颗粒其澄明度较差，溶化性不理想，有一定的沉淀物产生，直接影患者的接受。
表6各样品高湿度试验
从表6中可以看出，样品1、2、3在第5天检测时其增重已超过5％，样品4在第5天虽然没有超过5％，但已经接近5％，而在第10天也全部超过5％；样品5在第5天虽然没有超过5％，而在第10天也已经接近5％；只有样品6在第10天其增重未超过5％。由此表明，样品1、2、3具有较高的吸湿性，样品4、5有一定的抗湿能力，在一定时间内能够保持颗粒干燥；而样品6具有较强的抗湿能力，能够在较长时间内保持颗粒的干燥性。
从三个实验的数据分析，样品6的颗粒度、溶化性以及抗湿能力均优于其它样品，而样品6是按照本发明方法制备的颗粒制剂，说明本发明能够有效的解决中药物取物制成颗粒剂的成型问题、溶轮性问题以及高吸湿的问题，制成的颗粒制剂能够确保产品质量的稳定性。
为了证实本方法提取的有效成分在药理上的有效性，申请人进行了相关的药理实验比较，其实验结果如下本品鼻康颗粒药效学实验研究1.实验材料1.1药物本品鼻康颗粒0.4/粒(以下简称颗粒)；鼻康片0.35g/片(以下简称片剂)，贵州安康制药有限公司出品。
1.2动物昆明种小鼠，18.0-22.0g，♂♀不拘SD大鼠，150-250g，♂♀不拘；豚鼠，400-500g，♂♀不拘。
1.3菌种乙型溶血性链球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、痢疾志贺氏菌、大肠埃希氏菌。
2.实验方法与结果2.1对角叉菜胶所致炎性肿胀的影响取体重180-220g SD大鼠，按表7剂量灌胃给药，连续3d，按毛细管放大改良法测大鼠足趾容积，测2次取其均值作为给药前正常容积。末次给药后0.5h于大鼠足趾皮下注射0.05％角叉菜胶0.1ml，以后分别测定0.5、1、3、5、7h后大鼠足容积，以测量值减去给药前正常容积后除以正常容积为肿胀率，结果见表5。
表7鼻康颗粒对大鼠角叉菜胶性反应的影响(X±S，n＝10)
注与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01(下同)2.2对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响取小鼠按表8所示剂量灌胃给药，对照组灌服同体积生理盐水，给药30min后尾静脉注射0.5％Evans blue 0.2ml，同时腹腔注射0.2ml 0.12mol/L Hac，以10ml生理盐水分2次冲洗腹腔，收集洗液，加0.1mol/LNaOH 0.1ml，放置20min后离心，于紫外光分光度计590nm处测吸<p>
以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，厄洛替尼为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为7-氨基-吲唑、S-甲基异硫脲、S-甲基异硫脲硫酸盐和S-2-氨基-5-(2-氨基咪唑-1-基)戊酸，均属氧化氮合成酶抑制剂。
试验五、血管抑制剂和/或抗癌药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，抗癌药物氧化氮合成酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
表5
以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，拉帕替尼为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为N-单甲基-L-精氨酸乙酸、N-氨基-精氨酸甲酯、NG-氨基-L-精氨酸和NG-甲基-L-精氨酸，均属氧化氮合成酶抑制剂。
总之，本发明中的血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用。因此，本发明所述的抗癌植入剂的有效成分为上述任意一种或多种血管抑制剂和任意一种或多种抗癌药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗癌植入剂可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂或植入剂型为优选。
2.5体外抗菌作用常规操作，采用二倍法稀释药物，平皿打孔法测药物抑菌圈，(孔径为5mm)，结果见表11。
表11鼻康颗粒体外抗菌作用(单位mm)
3.小结上述实验表明，本品鼻康颗粒可显著对抗角叉菜胶引起的足肿胀，且剂量加大则作用加强，提示该药对急性炎症有一定的消炎作用；能显著抑制小鼠腹腔毛细血管渗透性和小鼠棉球肉芽肿，表明本药可减少分泌物的渗出和防止炎症组织的增生，这与临床用于治疗鼻炎引起的分泌物增多和鼻塞的作用相符；体外离体气管链实验显示，本品鼻康颗粒能显著对抗炎症递质组胺，体外抗菌试验表明，本品鼻康颗粒对金葡菌、乙型链球菌、绿脓假单胞菌、痢疾志贺氏菌、大肠埃希氏菌有明显抑制作用，这些抗炎、抑菌、抑制炎性分泌作用可能是本品鼻康颗粒清热解毒，疏风消肿，利咽通窍的药理基础之一。
本发明中，使用的常规矫味剂包括蔗糖、蛋白糖、香精等。
具体实施例方式本发明的实施例1称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至600℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精在60℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉、80％倍量的乳糖和环糊精包合物以及适量的蛋白糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，包装，即得本发明的颗粒剂，每袋5g。
本发明的实施例2称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精在60℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉、80％倍量的乳糖和环糊精包合物以及适量的蔗糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，包装，即得本发明的颗粒剂，每袋9g。
本发明的实施例3称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加3倍量水蒸气蒸馏提取挥发油6小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮1次，每次3小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成50目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1倍量的β-环糊精在50℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入10％倍量的可溶性淀粉、10％倍量的乳糖和环糊精包合物以及蔗糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，即得本发明的颗粒剂，每袋9g。
本发明的实施例4称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加6倍量水蒸气蒸馏提取挥发油9小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮3次，每次1小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成70目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入3倍量的β-环糊精在70℃下包合，搅拌3小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入200％倍量的可溶性淀粉、200％倍量的乳糖和环糊精包合物以及蛋白糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，即得本发明的颗粒剂，每袋9g。
本发明的实施例5称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加4倍量水蒸气蒸馏提取挥发油8小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2.5小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入85％的乙醇，搅匀，静置30小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成65目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1.5倍量的β-环糊精在65℃下包合，搅拌1.5小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入150％倍量的可溶性淀粉、150％倍量的乳糖和环糊精包合物以及蔗糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，即得本发明的颗粒剂，每袋12g。
权利要求
1.一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂，其特征在于按照重量份计算，它由羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g加适量辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗鼻炎的中药颗粒制剂，其特征在于所述的辅料为β-环糊精、可溶性淀粉、乳糖和常规矫味剂。
3.如权利要求1所述治疗鼻炎的中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加3～6倍量水蒸气蒸馏提取挥发油6～9小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入75％～95％的乙醇，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成50～70目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1～3倍量的β-环糊精在50℃～70℃下包合，搅拌1～3小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入10％～200％倍量的可溶性淀粉和10％～200％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。
4.按照权利要求3所述治疗鼻炎的中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精在60℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉和80％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法，它由羊耳菊、鱼腥草、绣线菊、大蓟根、路路通、漆姑草、鹅不食草及适量辅料制备而成；本发明的药品具有清热解毒、疏风消肿、利咽通窍的功效，用于风热所致的急慢性鼻炎、鼻窦炎及咽喉炎；本发明采用环糊精包合技术，将提取的挥发油包合在环糊精分子内，并在提取的活性物质中加入可溶性淀粉和乳糖，与现有技术相比，本发明的药品有疗效好、颗粒硬度好、溶出和吸收快，生物利用度高且不易吸潮变质，质量稳定等优点。
文档编号A61K9/16GK1736435SQ20051020053
公开日2006年2月22日 申请日期2005年9月12日 优先权日2005年9月12日
发明者陈沙 申请人:陈沙
技术领域：
本发明涉及一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
鼻炎和鼻窦炎是一种常见的疾病。鼻炎、鼻窦炎的患者经常鼻塞、流脓涕、头痛、头昏、记忆力减退，脓液向周围扩散，可导致周围组织的感染，甚至可引起失明、脑膜炎、脑脓肿等严重后果，已经成为严重影响人们身体健康的疾病。全世界80％的鼻咽癌发生在中国，而约九成的鼻咽癌，是因鼻炎久治不愈恶化所致。在工作学习方面，患者会因鼻炎引起的头痛、头昏而使工作效率低下。鼻炎所导致的其他并发症还有因长时间鼻塞不通气，呼吸困难，会引发睡眠呼吸暂停综合症；患者下鼻甲肥大，睡眠时氧气不足，严重情况下可引起脑梗塞、高血压、突发心脏病等，个别患者甚至会夜间猝死。
目前，在众多的治疗鼻炎的药物中，在国家药品监督管理局颁布的《国家中成药标准汇编·中成药地方标准上升国家标准部分·眼科耳鼻喉科皮肤分册》第168页收载的一种叫鼻康片的药物对鼻炎的治疗效果稍好。其由羊耳菊、鱼腥草、绣线菊、大蓟根、漆姑草、路路通和鹅不食草为主方制备而成。但是，由于其剂型为片剂，存在着崩解时间较长、溶出和吸收不够理想等缺点。而且其在制备时是将药材的挥发油先提取出来，然后提取药材的水溶性成分，浓缩、干燥、粉碎成细粉，最后将提取的挥发油喷入，压制成片、包衣。由于提取的挥发油量微，在喷洒时常出现混合不均匀的情况，直接导致药效的差异；而且，挥发油喷洒在物料表面，容易使挥发油快速挥发而使药效降低；并且虽然其采用包裹糖衣的方法可以减缓挥发油的逸散，但是由于气候的冷暖变化，挥发油分子受热体积膨胀，使糖衣片发生裂片，直接影响产品质量。另外，由于挥发油和水溶性成分直接混合在一起，使药物的崩解性降低，各种成分间相互胶着，吸收减缓，生物利用度下降。
目前，制备颗粒剂所使用的辅料多为蔗糖、糊精和淀粉，但蔗糖有吸湿性，成型效果较差，且糖尿病、肥胖症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用，糊精和淀粉的冲溶性不甚理想。而在现有的新型辅料中，乳糖易溶于水，性质稳定，无吸湿性，与大多数药物不起化学反应，对主药含量测定的影响较小，可溶性淀粉、甘露醇、木糖醇、甲壳胺、双岐糖等，在冷热水中均可溶解，对需控制糖摄入的患者增加了一种选择，但是，单独使用颗粒成型不理想，且制剂成本较高。以易溶的甘露醇、木糖醇和完全水不溶的甲壳胺为辅料的制剂效果均不好，而双岐糖溶于水，有一定的水吸附能力，溶解速度较慢，颗粒的稳定性较差，贮藏一段时间后颗粒吸潮软化结块，直接影响药物的药效发挥。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法，本发明解决了挥油容易挥发逸散而使疗效减弱的问题，使挥发油粉末化，解决了颗粒剂成型差的问题，组合辅料使颗粒成型好，性质稳定，制备成的药品不但药效好、对风热所致的急慢性鼻炎、鼻窦炎及咽喉炎具有较好的疗效，而且其溶解时间短、溶出和吸收快，生物利用度高，以解决现有技术存在的问题。
本发明是这样实现的按照重量份计算，它由羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g加适量辅料制备而成。
其中所述的辅料为β-环糊精、可溶性淀粉、乳糖和常规矫味剂。
本发明治疗鼻炎的中药颗粒制剂是这样制备的称取原料药材羊耳菊、鱼腥草、绣线菊、大蓟根、漆姑草、路路通和鹅不食草并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加3～6倍量水蒸气蒸馏提取挥发油6～9小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入75％～95％的乙醇，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成50～70目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1～3倍量的β-环糊精包合，搅拌10～30分钟，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入10％～200％倍量的可溶性淀粉和10％～200％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。
本发明治疗鼻炎的颗粒剂的最佳制备方法为称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精包合，搅拌20分钟，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉和80％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。。
本发明将药材的挥发油、水溶性成分提取出来，并将提取出的挥发油用环糊精包裹，使挥发油与环糊精形成分子内囊的包合物，提高了挥发油的稳定性，使挥发油粉末化，增加了挥发油在胃内的溶解性，提高了药物的生物利用度，降低了药物的毒副作用、刺激性，掩盖了挥发油的不良气味，避免了生产时直接喷洒挥发油导致混合不均匀，使药物疗效出现差异的缺限，防止了挥发油因容易挥发而使生物利用度降低，导致药物疗效下降的弊端；同时本发明在由药材中提取出的活性成分浸膏粉中加入可溶性淀粉和乳糖，由于可溶性淀粉和乳糖有较好的成型性和溶解性，可溶性淀粉和乳糖混合使用，能够附着在浸膏表面，制成的颗粒成型好，颗粒度均匀；制成的颗粒能够形成一层疏水层，隔离了药物与空气中水分，使颗粒保持较高的干燥性，防止了浸膏粉因吸收水分而软化结块，在冷热水中能够迅速溶解，提高了释放药物的速率，克服了由于各种成分及水分混合出现胶着而使溶解度下降，导致药物吸收减缓的问题。
因此，与现有技术相比，本发明具有颗粒成型好、溶解时间短、溶出和吸收快，疗效好、生物利用度高且不易吸潮软化结块，质量稳定的优点。
为证实本发明对环糊精包裹挥发油的包封效果，申请人采用L9(33)正交试验法，研究了β-环糊精包合挥发油的工艺。通过对包合物得率及包分率两个指标的考察，优选出包合工艺为A2B3C1，即以2倍于挥发油的β-环糊精量包合，包合温度为60℃，包合时间为1h，并按实验获得的最佳工艺进行了验证。实验如下β-环糊精包裹挥发油的包封L9(33)正交试验1材料与仪器1.1材料药材，经鉴定符合《中国药典》2005版一部各药项下规定；β-环糊精，苏州味精厂生产，纯度＞98％；试剂均为分析纯。
1.2设备电子恒温水浴锅，北京靖卫科学仪器厂；SXJQ-1型电动搅拌器；Scout 11电子天平，奥豪斯国际贸易有限公司；101-2型干燥箱，上海市实验仪器总厂。
2方法与结果2.1药材分别粉碎成粗粒，按处方比例混匀，加10倍量水，浸泡1h，按《中国药典》2005年版一部附录挥发油测定法提取至油尽，用无水硫酸钠脱水，备用。总挥发油为黄色液体，相对密度为0.954。
2.2正交试验设计根据预试验，影响本品包合工艺的因素主要有主客分子比、包合温度和包合时间，以包合物得率和包合率的综合评分作为评价指标，进行L9(34)正交试验。因素水平见表1。
表1包合试验因素水平表
2.3包合物制备按表2安排的试验条件，精密称取β-环糊精置三角烧瓶中，加水配成饱和溶液。精密量取1.0mL挥发油，用等量无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌至规定时间，取出，冷却，置冰箱中冷藏24h，抽滤，分别用少量蒸馏水及无水乙醇洗涤包合物，至无挥发油气味，40℃干燥，即得。
2.4包合物得率及包合率测定按《中国药典》2005年版一部附录挥发油测定法进行。将所得干燥包结物精密称重，置装有沸石的圆底烧瓶中，加蒸馏水约400mL，连接挥发油测定器，微沸并保持6h，至油量不再增加时停止加热，放置30min，读数，得到挥发油体积。计算包合物收得率及包合率，4速了挥发油容易挥发而使生物利用度降低，导致药物疗效下降的弊端，综合评分＝包合物得率×0.5+包合率×0.5(结果见表2、3)。
表2L9(33)包合正交试验表
表3方差分析表
F0.05(2，2)＝19.00，F0.01(2，2)＝99.*002.5结果表2中各考察指标的R值和表3的方差分析结果表明，影响因素主次为B＞A＞C。由于C因素为次要因素，对试验无显著影响，为提高生产效率，选C1水平，所以最佳工艺条件定为挥发油与β-环糊精之比为1∶2，包合温度为60℃，包合时间为1.0h。
3.包合物验证包合物形成与否可采用多种方法验证，如显微镜法、相溶解度法、薄层色谱法、紫外可见分光光度法、红外分光光度法、热分析法等等，本品采用红外分光光度法验证。
方法分别制备四份样品β-环糊精、β-环糊精包合物、β-环糊精与挥发油混合物、纯挥发油，采用KBr压片法测定其红外光谱吸收，比较包合前后在红外区吸收峰的变化，可以看到四份样品的吸收峰的位置和强弱各不相同，表明包合物已形成。
4.讨论本实验采用饱和水溶液法进行包合，操作简单，设备要求不高，便于工业生产。在目前的新药研究中，对于保存挥发性成分较为有效和实用的方法，用β-环糊精包合后干燥，再与浸膏粉及辅料成型。采用β-环糊精包合技术，能减少油的逸散，挥发油粉末化，并增加溶解度，便于制成各种剂型。
为了证实提取物浸膏粉加入可溶性淀粉、乳糖，对制成的颗粒成型性、溶解性及吸湿性的影响，申请人采用加速实验比较不同方法制备颗粒剂的粒度、澄明度及水分情况，证明该方法的有效性，实验如下几种制备方法制备的颗粒剂高湿度试验1材料与仪器1.1材料药材处理取按重量份配比的羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g、鹅不食草780g，粉碎成粗粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通、鹅不食草粗粉用水蒸汽蒸馏，提取挥发油，挥发油另器收集，挥发油、药液、药渣备用；羊耳菊、鱼腥草、路路通、鹅不食草提取挥发油后的药渣及绣线菊、大蓟根、漆姑草加水煎煮加水煎煮2次，每次2小时，合并煎煮液及上述提取挥发油后剩余的药液，浓缩成相对密度为1.05～1.15(60℃)的清膏，冷却，按1∶1.5加入95％乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.30～1.35(60℃)的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质。
1.1.1上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质200％倍量的蔗糖，制成颗粒，干燥，喷入上述挥发油，混合均匀，得样品1。
1.1.2取上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质200％倍量的糊精，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入上述提取发挥油，混合均匀，得样品2。
1.1.3取上述提取挥发油2倍量的β-环糊精，制成饱和溶液，加入提取的挥发油，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质100％倍量的可溶性淀粉和100％倍量的蔗糖以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，得样品3。
1.1.4取上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质100％倍量的乳糖和100％倍量的蔗糖，混合均匀，制成颗粒，干燥，喷入上述提取发挥油，混合均匀，得样品4。
1.1.5取上述提取挥发油2倍量的β-环糊精，制成饱和溶液，加入提取的挥发油，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；上述水溶性成分物质，加入水溶性成分物质100％倍量的乳糖和100％倍量的糊精以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，得样品5。
1.1.6取提取挥发油2倍量β-环糊精，制成饱和溶液，加入提取的挥发油，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取提取的水溶性成分物质120％重量百分比的可溶性淀粉、80％重量百分比的乳糖以及环糊精包合物，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，得样品6。
1.2设备赛多利斯电子天平。
2方法与结果2.1颗粒粒度试验 取样品30g，称定重量，置一号筛与五号筛中，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边轻叩3分钟。取不能通过小号筛和能通过大号筛的颗粒及粉末，称定重量，计算所占百分比。
2.2颗粒溶化性试验 取样品10g，加热水200ml，搅拌5分钟，立即观察，应全部溶化。可溶颗粒应全部溶化，允许有轻微浑浊。
2.3颗粒高湿度试验供试品10g置恒温密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，准确称量试验前后供试品重量，以考察供试品吸湿性能。
2.4结果见表4、5、6表4各样品颗粒粒度试验
从表4可以看出，样品1、2、3不过小号筛和能过大号筛的颗粒比例有较大的差别，说明颗粒均匀度较差，不合格的颗粒所占比例较大，样品4、5不过小号筛和能过大号筛的颗粒比例虽然比较均匀，但不合格比例较高，唯有样品6不过小号筛和能过大号筛的颗粒比例均匀，而且不合格比例较低，说明颗粒均匀度好，成型完整。
表5各样品颗粒溶化性试验
从表5可以看出，颗粒剂中加入糊精制成的颗粒其澄明度较差，溶化性不理想，有一定的沉淀物产生，直接影患者的接受。
表6各样品高湿度试验
从表6中可以看出，样品1、2、3在第5天检测时其增重已超过5％，样品4在第5天虽然没有超过5％，但已经接近5％，而在第10天也全部超过5％；样品5在第5天虽然没有超过5％，而在第10天也已经接近5％；只有样品6在第10天其增重未超过5％。由此表明，样品1、2、3具有较高的吸湿性，样品4、5有一定的抗湿能力，在一定时间内能够保持颗粒干燥；而样品6具有较强的抗湿能力，能够在较长时间内保持颗粒的干燥性。
从三个实验的数据分析，样品6的颗粒度、溶化性以及抗湿能力均优于其它样品，而样品6是按照本发明方法制备的颗粒制剂，说明本发明能够有效的解决中药物取物制成颗粒剂的成型问题、溶轮性问题以及高吸湿的问题，制成的颗粒制剂能够确保产品质量的稳定性。
为了证实本方法提取的有效成分在药理上的有效性，申请人进行了相关的药理实验比较，其实验结果如下本品鼻康颗粒药效学实验研究1.实验材料1.1药物本品鼻康颗粒0.4/粒(以下简称颗粒)；鼻康片0.35g/片(以下简称片剂)，贵州安康制药有限公司出品。
1.2动物昆明种小鼠，18.0-22.0g，♂♀不拘SD大鼠，150-250g，♂♀不拘；豚鼠，400-500g，♂♀不拘。
1.3菌种乙型溶血性链球菌、金葡菌、绿脓假单胞菌、痢疾志贺氏菌、大肠埃希氏菌。
2.实验方法与结果2.1对角叉菜胶所致炎性肿胀的影响取体重180-220g SD大鼠，按表7剂量灌胃给药，连续3d，按毛细管放大改良法测大鼠足趾容积，测2次取其均值作为给药前正常容积。末次给药后0.5h于大鼠足趾皮下注射0.05％角叉菜胶0.1ml，以后分别测定0.5、1、3、5、7h后大鼠足容积，以测量值减去给药前正常容积后除以正常容积为肿胀率，结果见表5。
表7鼻康颗粒对大鼠角叉菜胶性反应的影响(X±S，n＝10)
注与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01(下同)2.2对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响取小鼠按表8所示剂量灌胃给药，对照组灌服同体积生理盐水，给药30min后尾静脉注射0.5％Evans blue 0.2ml，同时腹腔注射0.2ml 0.12mol/L Hac，以10ml生理盐水分2次冲洗腹腔，收集洗液，加0.1mol/LNaOH 0.1ml，放置20min后离心，于紫外光分光度计590nm处测吸<p>
以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，厄洛替尼为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为7-氨基-吲唑、S-甲基异硫脲、S-甲基异硫脲硫酸盐和S-2-氨基-5-(2-氨基咪唑-1-基)戊酸，均属氧化氮合成酶抑制剂。
试验五、血管抑制剂和/或抗癌药物的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2×105个肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表5)。第一组为对照，第2到10组为治疗组。血管抑制剂的剂量为50mg/kg，抗癌药物氧化氮合成酶抑制剂的剂量均为5mg/kg。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表5)。
表5
以上血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用(P＜0.001)。其中，拉帕替尼为的血管抑制剂代表物，而(A)、(B)、(C)和(D)分别为N-单甲基-L-精氨酸乙酸、N-氨基-精氨酸甲酯、NG-氨基-L-精氨酸和NG-甲基-L-精氨酸，均属氧化氮合成酶抑制剂。
总之，本发明中的血管抑制剂对所试抗癌药物均有明显增效作用。因此，本发明所述的抗癌植入剂的有效成分为上述任意一种或多种血管抑制剂和任意一种或多种抗癌药物的联合或单独包装。含有以上有效成分的抗癌植入剂可制成任意剂型或形状，但以缓慢释放剂或植入剂型为优选。
2.5体外抗菌作用常规操作，采用二倍法稀释药物，平皿打孔法测药物抑菌圈，(孔径为5mm)，结果见表11。
表11鼻康颗粒体外抗菌作用(单位mm)
3.小结上述实验表明，本品鼻康颗粒可显著对抗角叉菜胶引起的足肿胀，且剂量加大则作用加强，提示该药对急性炎症有一定的消炎作用；能显著抑制小鼠腹腔毛细血管渗透性和小鼠棉球肉芽肿，表明本药可减少分泌物的渗出和防止炎症组织的增生，这与临床用于治疗鼻炎引起的分泌物增多和鼻塞的作用相符；体外离体气管链实验显示，本品鼻康颗粒能显著对抗炎症递质组胺，体外抗菌试验表明，本品鼻康颗粒对金葡菌、乙型链球菌、绿脓假单胞菌、痢疾志贺氏菌、大肠埃希氏菌有明显抑制作用，这些抗炎、抑菌、抑制炎性分泌作用可能是本品鼻康颗粒清热解毒，疏风消肿，利咽通窍的药理基础之一。
本发明中，使用的常规矫味剂包括蔗糖、蛋白糖、香精等。
具体实施例方式本发明的实施例1称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至600℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精在60℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉、80％倍量的乳糖和环糊精包合物以及适量的蛋白糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，包装，即得本发明的颗粒剂，每袋5g。
本发明的实施例2称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精在60℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉、80％倍量的乳糖和环糊精包合物以及适量的蔗糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，包装，即得本发明的颗粒剂，每袋9g。
本发明的实施例3称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加3倍量水蒸气蒸馏提取挥发油6小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮1次，每次3小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入75％的乙醇，搅匀，静置12小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成50目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1倍量的β-环糊精在50℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入10％倍量的可溶性淀粉、10％倍量的乳糖和环糊精包合物以及蔗糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，即得本发明的颗粒剂，每袋9g。
本发明的实施例4称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加6倍量水蒸气蒸馏提取挥发油9小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮3次，每次1小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成70目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入3倍量的β-环糊精在70℃下包合，搅拌3小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入200％倍量的可溶性淀粉、200％倍量的乳糖和环糊精包合物以及蛋白糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，即得本发明的颗粒剂，每袋9g。
本发明的实施例5称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加4倍量水蒸气蒸馏提取挥发油8小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2.5小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入85％的乙醇，搅匀，静置30小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成65目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1.5倍量的β-环糊精在65℃下包合，搅拌1.5小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入150％倍量的可溶性淀粉、150％倍量的乳糖和环糊精包合物以及蔗糖、香精，混合均匀，制成颗粒，低温干燥，即得本发明的颗粒剂，每袋12g。
权利要求
1.一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂，其特征在于按照重量份计算，它由羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g加适量辅料制备而成。
2.按照权利要求1所述的治疗鼻炎的中药颗粒制剂，其特征在于所述的辅料为β-环糊精、可溶性淀粉、乳糖和常规矫味剂。
3.如权利要求1所述治疗鼻炎的中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加3～6倍量水蒸气蒸馏提取挥发油6～9小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入75％～95％的乙醇，搅匀，静置12～36小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成50～70目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入1～3倍量的β-环糊精在50℃～70℃下包合，搅拌1～3小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入10％～200％倍量的可溶性淀粉和10％～200％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。
4.按照权利要求3所述治疗鼻炎的中药颗粒制剂的制备方法，其特征在于称取原料药材羊耳菊610g、鱼腥草780g、绣线菊780g、大蓟根780g、漆姑草520g、路路通780g和鹅不食草780g并分别粉碎成细粉，取羊耳菊、鱼腥草、路路通和鹅不食草加5倍量水蒸气蒸馏提取挥发油7小时，收集挥发油，药液另器存放；药渣与漆姑草、大蓟根、绣线菊混合后加水煎煮2次，每次2小时，合并提取挥发油后剩余的药液，浓缩至60℃时测相对密度为1.05～1.15的清膏，冷却，加入95％的乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至60℃时测相对密度为1.30～1.35的稠膏，70℃以下通风干燥，粉碎成60目细粉，得水溶性成分物质；取上述提取的挥发油，加入2倍量的β-环糊精在60℃下包合，搅拌1小时，40℃以下干燥，粉碎成细粉，得环糊精包合物；取上述水溶性成分物质，加入120％倍量的可溶性淀粉和80％倍量的乳糖，混匀，然后加入环糊精包合物，混匀，最后加入常规矫味剂，制成颗粒，即得。
全文摘要
本发明是一种治疗鼻炎的中药颗粒制剂及其制备方法，它由羊耳菊、鱼腥草、绣线菊、大蓟根、路路通、漆姑草、鹅不食草及适量辅料制备而成；本发明的药品具有清热解毒、疏风消肿、利咽通窍的功效，用于风热所致的急慢性鼻炎、鼻窦炎及咽喉炎；本发明采用环糊精包合技术，将提取的挥发油包合在环糊精分子内，并在提取的活性物质中加入可溶性淀粉和乳糖，与现有技术相比，本发明的药品有疗效好、颗粒硬度好、溶出和吸收快，生物利用度高且不易吸潮变质，质量稳定等优点。
文档编号A61K9/16GK1736435SQ20051020053
公开日2006年2月22日 申请日期2005年9月12日 优先权日2005年9月12日
发明者陈沙 申请人:陈沙
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