抗溃疡的西药制剂及其制备方法
专利名称：抗溃疡的西药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种抗溃疡的西药制剂及其制备方法，属于西药制剂的技术领域。
背景技术：
胃、十二指肠溃疡，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、慢性胃炎均是当今世界上威胁人体健康的常见疾病，给广大患者带来了极大的痛苦，胃及十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎是临床常见多发病，属于中医“胃脱痛”、气自腹痛”、“吞酸”、“嘈杂”等范畴，消化性溃疡是指胃肠勃膜被胃液消化形成的溃疡，可发生于食管、十二指肠、空肠吻合口和含有胃肠勃膜的Mecke憩室，为多发病，常见病，发病率10-12％，与胃酸、胃蛋白增多，吸烟，服药和幽门螺杆菌感染有关。中医认为，该病皆因外感寒邪，过食生冷，寒邪凝胃；饮食不节，暴饮暴食，食滞中焦；过饥过饱，久食肥甘，嗜酒无度，湿热中阻；过度劳累，忧思恼怒，情志不遂，致肝气不疏，横逆犯胃。气血塑滞，热郁伤阴，病延反复，累栽脾胃，使经脉不通，局部组织失养，幽门螺杆菌-炎症-细胞因子的释放，激活、诱发炎症，进而损伤胃及十二指肠粘膜，致脱腹胀满作痛，胃酸过多，饮食积滞，食欲不振，消化不育，恶心呕吐，暖气纳差。目前，国内外西医治疗十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性肝气胃炎，采用强力的抑制胃酸分泌的西咪替丁，雷尼替丁，奥美拉哇等组胺H2受体阻滞剂，治疗胃溃疡用氢氧化铝，三硅酸镁，苏打等抗酸剂与果胶秘，构椽酸秘钾等粘膜保护剂和胃复春等组织修复剂以及微小循环改善剂等配合治疗。如有合并幽门螺杆菌感染则加用抗幽门螺杆菌感染药如峡喃哇酮，甲硝哇，四环素，氨节青霉素，克拉霉素，阿莫西林中2-3种药联合应用，对症治疗，治愈后一年复发率80％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗溃疡的西药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，优选处方，采用枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B为主药，利用现代工艺制备。
本发明目的是通过如下技术方案实现本发明是通过如下原料组成按照重量组份计算，枸橼酸铋钾30～90份、甲硝唑100～150份、盐酸雷尼替丁10～30份、维生素B 10～30份。
上述原料优选的重量组份配比为枸橼酸铋钾60份、甲硝唑125份、盐酸雷尼替丁20份、维生素B 20份。
上述原料可制成普通片、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂及药学上可以接受的各类剂型。
本发明所述制剂中的普通片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入按照重量比1％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明所述制剂中的分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，按照主药重量比取3.5％低取代羟丙基纤维素和33％淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。
本发明所述制剂中的硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；静止5小时以上，压丸、定型、选丸、干燥，即得。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，取混匀细粉一份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明所述制剂中的微丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和重量比为1.2％的大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；或者取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
本发明所述制剂中的口服液这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B、重量比为2.5‰阿司帕坦，加入蒸馏水至5000～15000重量份，灭菌，即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加淀粉500～700重量份、糊精100～200重量份，按重量加2.5％阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。。
本方由枸橼酸铋钾、甲硝唑，盐酸雷尼替丁、维生素B等制备而成的；产品对于胃、十二指肠溃疡，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、慢性胃炎等均有比较好的治疗效果与现有技术相比，本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其他口服固体制剂应用方便，同时，该品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是吸湿性强、口感苦。本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类来解决这两个问题。因为考虑到适用人群中可能有糖尿病患者，拟制备无糖型颗粒剂，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少，同时，还需通过严格筛选辅料的种类和工艺参数，在不增加辅料用量的情况下，解决原料药粉中存在的原粉吸湿性过强的问题。
本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。
本申请人在研制本发明产品时，最大的困难就是药粉吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关键的技术。
在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。
实验例1成型工艺研究(1)颗粒剂成型工艺研究本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是口感苦。因为考虑到适用人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量就比较少，而本产品含有药粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
辅料种类及其用量考察1、矫味剂选择甜味剂功能比较表
经综合比较，选定阿司帕坦作本品的矫味剂，所需用量经口感调试而得。
2、筛选实验取药粉四份，一份不加任何辅料，另三份分别加入2％，2.5％，3％的阿司帕坦混匀，加适量的开水冲服，经多人尝其味，品评口感的优劣，其结果见表。
阿司帕坦用量表
结果表明，加入2.5％阿司帕坦，口感适中。
(2)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选，按总投料量100g计算
结果表明处方2分散时间最好。
②崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，按照处方2制备片剂3批，每批取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
结果表明，按照处方2，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5L-HPC 1.4g加于制好的颗粒中，压片，得到的分散片产品易于崩解。
(3)微丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1、挤出-滚圆法制丸①辅料种类与用量选择吸湿性试验 取药粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。
②制软材取细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。
乙醇浓度考察
大豆油用量考察
结果可见，采用65％乙醇、1.2％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。
③制丸制好的软材用1.微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。
2、泛制法制丸由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。因本品粘性较大，泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
结果表明，包衣锅转速选用40r/min为最佳值。
(4)软胶囊剂成型工艺研究软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
①辅料种类及用量选择(a)分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2为宜，实验结果见表。
基质用量考察
(b)胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，结果见表。
胶皮配料筛选结果
经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100g∶甘油45g∶水100g。
(c)遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择
胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
②型工艺条件考察(1)粉碎粒度考察将药粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。
药粉碎粒度考察
由上表可见，药粉碎过80目，就能混匀，因此选择药粉碎目数为80目。
(2)填充物料混合实验取药粉碎过80目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察
由表提示，化胶温度以60-70℃最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中，静置5h以上。
压丸将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
干燥定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24-48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工艺①基质的筛选基质与主药的融合情况比较
结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定为1.5mm/2.5mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求符合±7.5％之内。
结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm。
实验例2药理实验研究1、本发明抗大白鼠实验性胃溃疡的作用(幽门结扎法)Wistar大鼠(220g～240g。雌雄各半)，禁食不禁水36小时.乙醚麻醉下行幽门结扎术，术后给药组经皮下按照0.1g/100g体重注入本药，对照组给等体积生理盐水。术后禁食禁水，术后17小时处死动物，取出胃，量取胃液体积。注入水10ml，置1％的甲醛溶液中固定后，剪开胃，计溃疡面积。
2、消炎扁致胃粘膜损伤模型Wistar大鼠(220g～240g.雌雄各半)，随机分组，禁食不禁水48小时后，分别给药(灌胃)，30分钟后腹腔注射消炎痛20mg/kg，4.5小时后处死动物，取出胃，以10ml水充溢，置1％的甲醛溶液中固定后，30分钟后剪开胃，计胃粘膜溃疡数。
具体的实施方式本发明的实施1普通片剂的制备方法取枸橼酸铋钾30g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁10g、维生素B10g，加入39g微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1.9g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施2普通片剂的制备方法取枸橼酸铋钾30g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入77g微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入3g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施3普通片剂的制备方法取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入70g微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入2.7g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施4分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g，加入10.5g低取代羟丙基纤维素和99g淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。
本发明的实施5分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入9g低取代羟丙基纤维素和85g淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施6硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入75g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施6硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g，加入60g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施7软胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁10g、维生素B10g，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；静止5小时以上，压丸、定型、选丸、干燥，即得。
本发明的实施8滴丸剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁10g、维生素B10g，PEG4000 470g和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40 235g，混合均匀，水浴上熔解，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明的实施9微丸剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g，加入80g淀粉，用65％乙醇和重量比为1.2％的大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；本发明的实施10微丸剂这样制备枸橼酸铋钾30g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入90g份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
本发明的实施11口服液这样制备取枸橼酸铋钾30g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g、阿司帕坦25g，加入蒸馏水至10000ml，灭菌，即得。
本发明的实施12颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B20g，加淀粉700g、糊精100g，加25g阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
本发明的实施13颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加淀粉500g、糊精200g，加25g阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
权利要求
1.一种抗溃疡的西药制剂，其特征在于该复方制剂是由下述重量份的原料药制成的枸橼酸铋钾30～90份、甲硝唑100～150份、盐酸雷尼替丁10～30份、维生素B 10～30份。
2.按照权利要求1所述抗溃疡的西药制剂，其特征在于该复方制剂是由下述重量份的原料药制成的枸橼酸铋钾60份、甲硝唑125份、盐酸雷尼替丁20份、维生素B 20份。
3.按照权利要求1或2所述抗溃疡的西药制剂，其特征在于该复方制剂是普通片、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂及药学上可以接受的各类剂型。
4.如权利要求1-3中任意一项所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的普通片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入按照重量比1％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
5.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，按照主药重量比取3.5％低取代羟丙基纤维素和33％淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。
6.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
7.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；静止5小时以上，压丸、定型、选丸、干燥，即得。
8.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，取混匀细粉一份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
9.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和重量比为1.2％的大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；或者取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
10.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B、重量比为2.5‰阿司帕坦，加入蒸馏水至5000～15000重量份，灭菌，即得。
11.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加淀粉500～700重量份、糊精100～200重量份，按重量加2.5％阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种抗溃疡的西药制剂及其制备方法，它是用枸橼酸铋钾、甲硝唑，盐酸雷尼替丁、维生素B等制备而成的；产品对于胃、十二指肠溃疡，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、慢性胃炎等均有比较好的治疗效果；提供的制备方法科学合理；得到的产品质量稳定，剂型品种丰富，适用人群范围广，生物利用度高、药物稳定性好。
文档编号A61K9/28GK1771940SQ20051020058
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月8日 优先权日2005年10月8日
发明者张芝庭, 郭宗华, 雷蕾 申请人:贵州神奇集团控股有限公司
技术领域：
本发明是一种抗溃疡的西药制剂及其制备方法，属于西药制剂的技术领域。
背景技术：
胃、十二指肠溃疡，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、慢性胃炎均是当今世界上威胁人体健康的常见疾病，给广大患者带来了极大的痛苦，胃及十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性胃炎是临床常见多发病，属于中医“胃脱痛”、气自腹痛”、“吞酸”、“嘈杂”等范畴，消化性溃疡是指胃肠勃膜被胃液消化形成的溃疡，可发生于食管、十二指肠、空肠吻合口和含有胃肠勃膜的Mecke憩室，为多发病，常见病，发病率10-12％，与胃酸、胃蛋白增多，吸烟，服药和幽门螺杆菌感染有关。中医认为，该病皆因外感寒邪，过食生冷，寒邪凝胃；饮食不节，暴饮暴食，食滞中焦；过饥过饱，久食肥甘，嗜酒无度，湿热中阻；过度劳累，忧思恼怒，情志不遂，致肝气不疏，横逆犯胃。气血塑滞，热郁伤阴，病延反复，累栽脾胃，使经脉不通，局部组织失养，幽门螺杆菌-炎症-细胞因子的释放，激活、诱发炎症，进而损伤胃及十二指肠粘膜，致脱腹胀满作痛，胃酸过多，饮食积滞，食欲不振，消化不育，恶心呕吐，暖气纳差。目前，国内外西医治疗十二指肠溃疡，慢性浅表性胃炎和慢性萎缩性肝气胃炎，采用强力的抑制胃酸分泌的西咪替丁，雷尼替丁，奥美拉哇等组胺H2受体阻滞剂，治疗胃溃疡用氢氧化铝，三硅酸镁，苏打等抗酸剂与果胶秘，构椽酸秘钾等粘膜保护剂和胃复春等组织修复剂以及微小循环改善剂等配合治疗。如有合并幽门螺杆菌感染则加用抗幽门螺杆菌感染药如峡喃哇酮，甲硝哇，四环素，氨节青霉素，克拉霉素，阿莫西林中2-3种药联合应用，对症治疗，治愈后一年复发率80％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗溃疡的西药制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，优选处方，采用枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B为主药，利用现代工艺制备。
本发明目的是通过如下技术方案实现本发明是通过如下原料组成按照重量组份计算，枸橼酸铋钾30～90份、甲硝唑100～150份、盐酸雷尼替丁10～30份、维生素B 10～30份。
上述原料优选的重量组份配比为枸橼酸铋钾60份、甲硝唑125份、盐酸雷尼替丁20份、维生素B 20份。
上述原料可制成普通片、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂及药学上可以接受的各类剂型。
本发明所述制剂中的普通片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入按照重量比1％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明所述制剂中的分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，按照主药重量比取3.5％低取代羟丙基纤维素和33％淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。
本发明所述制剂中的硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；静止5小时以上，压丸、定型、选丸、干燥，即得。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，取混匀细粉一份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明所述制剂中的微丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和重量比为1.2％的大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；或者取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
本发明所述制剂中的口服液这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B、重量比为2.5‰阿司帕坦，加入蒸馏水至5000～15000重量份，灭菌，即得。
本发明所述制剂中的颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加淀粉500～700重量份、糊精100～200重量份，按重量加2.5％阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。。
本方由枸橼酸铋钾、甲硝唑，盐酸雷尼替丁、维生素B等制备而成的；产品对于胃、十二指肠溃疡，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、慢性胃炎等均有比较好的治疗效果与现有技术相比，本发明的微丸崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的药物分散片剂型，服用方式较多，可以吞服、含服和吮吸服用，远比其他口服固体制剂应用方便，同时，该品遇水可在3分钟内迅速崩解形成均匀分散的水溶液，解决了有效成分生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊剂是将药物封闭于软胶壳中而成，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物不良口味、气味，起到增加稳定性、改善生物利用度的作用；本发明提供的颗粒剂，口感良好，同时吸收快，生物利用度高。
本申请人在研制颗粒剂的过程中发现，颗粒剂以溶液状态进入体内，与口服固体制剂相比，减少了体内崩解过程，有利于本产品的吸收，大大缩短了起效时间，但该产品颗粒剂也存在一定的问题，就是吸湿性强、口感苦。本专利发明人拟通过添加矫味剂和优选辅料种类来解决这两个问题。因为考虑到适用人群中可能有糖尿病患者，拟制备无糖型颗粒剂，以高效甜味剂作为矫味剂，使整体辅料用量大幅度减少，同时，还需通过严格筛选辅料的种类和工艺参数，在不增加辅料用量的情况下，解决原料药粉中存在的原粉吸湿性过强的问题。
本申请人在研制分散片时发现，药典规定分散片必须在19℃～21℃水中3min内完全崩解，对混悬性、生物利用度、分散均匀度等也有较高要求，得对成型工艺处方中各种辅料的种类以及用量选择要求非常严格，稍有偏差，就会导致产品不合格。微丸的直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高。
本申请人在研制本发明产品时，最大的困难就是药粉吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型以及溶散较慢。软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以软胶囊本身的稳定性及成型工艺直接影响产品的稳定性，是十分关键的技术。
在研制滴丸的过程中发现，常用的基质聚乙二醇类是酯化而成，是一种具表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，对难溶性药物的溶解度不佳，我们加入S-40改变聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，有利于药物的吸收，但是如果S-40的用量过高，会导致产品引湿性增强。
实验例1成型工艺研究(1)颗粒剂成型工艺研究本申请人在研制过程中，发现本产品制成颗粒剂的最大问题就是口感苦。因为考虑到适用人群，拟制备无糖型颗粒剂，所以辅料用量就比较少，而本产品含有药粉吸湿性很强，在辅料用量不能过多的情况下，必须通过辅料和工艺条件的严格筛选和控制，才能解决这些问题。
辅料种类及其用量考察1、矫味剂选择甜味剂功能比较表
经综合比较，选定阿司帕坦作本品的矫味剂，所需用量经口感调试而得。
2、筛选实验取药粉四份，一份不加任何辅料，另三份分别加入2％，2.5％，3％的阿司帕坦混匀，加适量的开水冲服，经多人尝其味，品评口感的优劣，其结果见表。
阿司帕坦用量表
结果表明，加入2.5％阿司帕坦，口感适中。
(2)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃-21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选，按总投料量100g计算
结果表明处方2分散时间最好。
②崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，按照处方2制备片剂3批，每批取6片，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
结果表明，按照处方2，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5L-HPC 1.4g加于制好的颗粒中，压片，得到的分散片产品易于崩解。
(3)微丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时，最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，难以成型。采用本申请人筛选得到的微丸制造技术和辅料使得产品易于崩解，生物利用度高，性质良好。
1、挤出-滚圆法制丸①辅料种类与用量选择吸湿性试验 取药粉两份，一份加入淀粉，混匀，分别置已称重的扁形称瓶中，精密称定，在温度25℃、相对湿度为75％条件下测定其吸湿量，结果见表。
吸湿性试验结果
结果表明，采用淀粉作辅料合理可行。
②制软材取细粉及淀粉、大豆油及乙醇适量用湿法制粒法制成软材，使之达到手握成团，捏之能散，备用。研究重点乙醇浓度和大豆油用量对制丸影响，实验结果见表。
乙醇浓度考察
大豆油用量考察
结果可见，采用65％乙醇、1.2％大豆油为黏合剂制粒较理想，否则很难成型。
③制丸制好的软材用1.微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸。
2、泛制法制丸由于水的湿润作用和包衣锅转动的挤压使药粉粘合成丸。因本品粘性较大，泛制成丸时，喷水快而加药粉速度慢，则延长成丸的时间致其粘合紧密，使干燥后坚硬，不利于水分的渗入而影响溶散和药物的吸收利用。
结果表明，包衣锅转速选用40r/min为最佳值。
(4)软胶囊剂成型工艺研究软胶囊在胃肠道中崩解快，囊壳破裂后，药物迅速分散，故药物释放溶出快，显效迅速，生物利用度高；半透光软胶囊与较好的包装材料可保护药物不受湿气和空气中氧、光线的作用，从而提高不稳定成分的稳定性；所以胶囊的稳定性及成型工艺是十分关键的技术。
①辅料种类及用量选择(a)分散介质(或称基质)选择在填充物料与基质能混合均匀，并能通畅输料及压丸的前提下，尽量减少基质用量。通过多次试验，确定药物量(g)∶基质量(g)＝1∶1.2为宜，实验结果见表。
基质用量考察
(b)胶囊壳配方筛选按下表配料比例配料，放入500ml抽滤瓶中，65℃水浴溶化，自动搅拌化胶，同时抽真空，真空度0.095Mpa左右，经5小时后保温放置1小时，过滤胶液，取一部分胶液测定粘度及其它性能，一部分胶液在铁板上均匀铺成一薄层(先在下面抹一层液体石蜡)，放置于次日观察胶皮性能再作评价，将各指标的考察结果由好至差依次用″+++″，″++″，″+″，“-”表示，结果见表。
胶皮配料筛选结果
经以上筛选，综合评价，考虑到填充物料的特点，选择配方2即明胶100g∶甘油45g∶水100g。
(c)遮光剂选择透明胶囊壳易致不稳定，故需加入一定量的遮光剂。经考察选择二氧化钛(钛白粉)作遮光剂可达到有效的遮光效果，且质量稳定，不与胶浆及填充物料发生化学变化。其用量经考察以明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g为宜，且对胶皮质量影响不大，结果见表。
遮光剂用量选择
胶囊配方中加入遮光剂后质量更为稳定。
②型工艺条件考察(1)粉碎粒度考察将药粉碎，分别过60目、80目、100目、120目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2经胶体磨磨匀，观察混匀情况，结果见表。
药粉碎粒度考察
由上表可见，药粉碎过80目，就能混匀，因此选择药粉碎目数为80目。
(2)填充物料混合实验取药粉碎过80目筛，按浸膏∶基质＝1∶1.2加入大豆油，用胶体磨混匀，抽真空除气泡，备用。
配料化胶考察按前述优选的配方即明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100g∶45g∶100g∶2g称量配料，以不同温度化胶，结果见表。
化胶温度考察
由表提示，化胶温度以60-70℃最为适宜。故配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中，静置5h以上。
压丸将保温的胶料桶与常温的药料桶送至胶囊机上方，与机器连接，调试压丸机，明胶盒温控65℃，喷体温控45℃，滚模转速2.0，胶皮厚度0.8mm，室内温度18～25℃，相对湿度＜40％。待压丸机调试后调节丸内容物装量为400mg/粒。压丸过程中每隔半小时测装量一次。
干燥定型干燥经压丸机压出之软胶囊经传送带送至转笼内，转笼边转动边吹冷风，转动定型干燥约2小时。托盘干燥经转笼内冷风干燥的胶丸盛于干净不锈钢料盘盛装，移至温度22℃左右，相对湿度40％以下的干燥室内凉干48小时，并不断翻动，测胶囊水分在10％以下即为干燥适宜。干燥注意点干燥采用滚动定型干燥与托盘干燥两步结合，滚动定型干燥经考察以两小时为宜，时间过长则表面不光滑；干燥温度经考察以22℃左右为宜，温度过低干燥时间过长，温度增高虽可缩短干燥时间，但易至胶囊表面产生龟裂；干燥相对湿度经考察，应低于40％，否则不易干燥；干燥时间在24-48小时左右，以控制水分在10％以下即可。
(5)滴丸成型工艺①基质的筛选基质与主药的融合情况比较
结果表明，复合基质制得的滴丸溶出较快，由于聚乙二醇类基质酯化而成，是一种具有表面活性的水溶性基质(熔点为46～51℃)，S-40改变了聚乙二醇类本身不具有亲酯结构和表面活性的性质，改善难溶性药物的溶解度，有利于药物的吸收。
②滴距、滴速、温度的选择滴距、滴速、温度的选择滴口的内外径固定为1.5mm/2.5mm。评价指标丸重合格率按《中华人民共和国药典》2000年版一部质量差异要求符合±7.5％之内。
结果表明，本发明制剂滴丸的最佳条件滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm滴口径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm。
实验例2药理实验研究1、本发明抗大白鼠实验性胃溃疡的作用(幽门结扎法)Wistar大鼠(220g～240g。雌雄各半)，禁食不禁水36小时.乙醚麻醉下行幽门结扎术，术后给药组经皮下按照0.1g/100g体重注入本药，对照组给等体积生理盐水。术后禁食禁水，术后17小时处死动物，取出胃，量取胃液体积。注入水10ml，置1％的甲醛溶液中固定后，剪开胃，计溃疡面积。
2、消炎扁致胃粘膜损伤模型Wistar大鼠(220g～240g.雌雄各半)，随机分组，禁食不禁水48小时后，分别给药(灌胃)，30分钟后腹腔注射消炎痛20mg/kg，4.5小时后处死动物，取出胃，以10ml水充溢，置1％的甲醛溶液中固定后，30分钟后剪开胃，计胃粘膜溃疡数。
具体的实施方式本发明的实施1普通片剂的制备方法取枸橼酸铋钾30g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁10g、维生素B10g，加入39g微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入1.9g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施2普通片剂的制备方法取枸橼酸铋钾30g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入77g微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入3g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施3普通片剂的制备方法取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入70g微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入2.7g硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
本发明的实施4分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g，加入10.5g低取代羟丙基纤维素和99g淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。
本发明的实施5分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入9g低取代羟丙基纤维素和85g淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施6硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入75g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施6硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g，加入60g淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
本发明的实施7软胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁10g、维生素B10g，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；静止5小时以上，压丸、定型、选丸、干燥，即得。
本发明的实施8滴丸剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁10g、维生素B10g，PEG4000 470g和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40 235g，混合均匀，水浴上熔解，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
本发明的实施9微丸剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g，加入80g淀粉，用65％乙醇和重量比为1.2％的大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；本发明的实施10微丸剂这样制备枸橼酸铋钾30g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加入90g份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
本发明的实施11口服液这样制备取枸橼酸铋钾30g、甲硝唑125g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B30g、阿司帕坦25g，加入蒸馏水至10000ml，灭菌，即得。
本发明的实施12颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾60g、甲硝唑100g、盐酸雷尼替丁30g、维生素B20g，加淀粉700g、糊精100g，加25g阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
本发明的实施13颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾90g、甲硝唑150g、盐酸雷尼替丁20g、维生素B20g，加淀粉500g、糊精200g，加25g阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
权利要求
1.一种抗溃疡的西药制剂，其特征在于该复方制剂是由下述重量份的原料药制成的枸橼酸铋钾30～90份、甲硝唑100～150份、盐酸雷尼替丁10～30份、维生素B 10～30份。
2.按照权利要求1所述抗溃疡的西药制剂，其特征在于该复方制剂是由下述重量份的原料药制成的枸橼酸铋钾60份、甲硝唑125份、盐酸雷尼替丁20份、维生素B 20份。
3.按照权利要求1或2所述抗溃疡的西药制剂，其特征在于该复方制剂是普通片、分散片、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、微丸剂、滴丸剂、口服液体制剂及药学上可以接受的各类剂型。
4.如权利要求1-3中任意一项所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的普通片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％微晶纤维素，用80％乙醇制粒，干燥，整粒，加入按照重量比1％硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得。
5.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，按照主药重量比取3.5％低取代羟丙基纤维素和33％淀粉，混合后，取3/5与药粉混合均匀，用1.5％的K30无水乙醇液作粘合剂，40目制料、整粒，剩余2/5低取代羟丙基纤维素加于制好的粒子中，压片，即得。
6.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的硬胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入按照重量比35％淀粉，混匀，用80％乙醇制粒，干燥，粉碎，填充，即得。
7.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，混合均匀，按药物量∶基质量＝1∶1.2加入大豆油，混匀；胶皮的配方为明胶∶甘油∶水∶二氧化钛＝100重量份∶45重量份∶100重量份∶2重量份，配料化胶条件为称量配料，投入化胶罐中，冷浸30分钟后逐渐升温至65±5℃，搅拌2小时并同时抽真空除气泡，待胶料均匀后放料，滤过后装入胶囊机之胶料桶中；静止5小时以上，压丸、定型、选丸、干燥，即得。
8.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，取混匀细粉一份，PEG4000两份和聚氧乙烯单硬脂酸酯S-40一份，混合均匀，水浴上熔解，混合均匀，水浴上熔解，搅匀，滴于二甲基硅油中成丸，滴距5cm，滴头内外径1.5mm/2.5mm，混合药膏温度80℃，冷却液高度70cm，即得。
9.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的微丸剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加入70～90重量份淀粉，用65％乙醇和重量比为1.2％的大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸；或者取盐酸二氧丙嗪、磷酸苯丙哌林，加入70～90重量份淀粉，混合均匀，取6％药粉制粒起模，将模子置于包衣锅内转动，反复加入剩余药粉和水，加大成丸，包衣锅转速为40r/min，盖面，干燥、选丸，即得。
10.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的口服液这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B、重量比为2.5‰阿司帕坦，加入蒸馏水至5000～15000重量份，灭菌，即得。
11.按照权利要求4所述抗溃疡的西药制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的颗粒剂这样制备取枸橼酸铋钾、甲硝唑、盐酸雷尼替丁、维生素B，加淀粉500～700重量份、糊精100～200重量份，按重量加2.5％阿司帕坦，混匀，用80％乙醇，制粒，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种抗溃疡的西药制剂及其制备方法，它是用枸橼酸铋钾、甲硝唑，盐酸雷尼替丁、维生素B等制备而成的；产品对于胃、十二指肠溃疡，浅表性胃炎、萎缩性胃炎、慢性胃炎等均有比较好的治疗效果；提供的制备方法科学合理；得到的产品质量稳定，剂型品种丰富，适用人群范围广，生物利用度高、药物稳定性好。
文档编号A61K9/28GK1771940SQ20051020058
公开日2006年5月17日 申请日期2005年10月8日 优先权日2005年10月8日
发明者张芝庭, 郭宗华, 雷蕾 申请人:贵州神奇集团控股有限公司
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