组合粉针剂及其制备方法
专利名称：组合粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种组合粉针剂及其制备方法，属于西药制药的技术领域。
背景技术：
头孢类抗生素是抗感染类药物中的主要品种，在临床上发挥着不可估量的作用，尤其是进入21世纪以来，在我国，头孢类药物成为临床中应用最广的抗生素。由于头孢类抗生素的大量使用，导致多种细菌的耐药性。临床研究发现对头孢类抗生素产生耐药性的重要原因之一是革兰氏阴性菌中的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶是一种蛋白酶，它可使β-内酰胺类抗生素失活，其机理是与β-内酰胺环的羧基共价结合，使其酰胺键水解，造成对头孢类抗生素抗菌作用的破坏，降低药物作用。
阻止β-内酰胺酶的水解作用，解决头孢类抗生素产生耐药性的最有效途径是头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复合制剂，用酶抑制剂来对抗和抑制β-内酰胺酶，保护头孢抗生素不受破坏，继续发挥抗菌作用。β-内酰胺酶抑制剂研究由来已久，有克拉维酸、他佐巴坦和舒巴坦钠等。克拉维酸由于在制剂中的稳定性较差现在已很少使用，他唑巴坦由于其价格昂贵无疑给患者增加较大的负担。而舒巴坦钠为具有抑酶作用的强效不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。
国内有申报复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠制成复方制剂的专利报道(专利号97108942.6)；这种组合的效果并不特别理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合粉针剂及其制备方法，通过头孢类抗生素头孢匹胺钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的组合，有效阻止β-内酰胺酶的水解作用，从而防止头孢类抗生素产生耐药性。
本发明是这样构成的它是由头孢类抗生素头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成。
头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～4∶1，优选为1∶1～3∶1，进一步优选为1∶1～2∶1，最佳为1∶1。
本发明所述组合粉针剂的制备方法为取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠，在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后，分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
舒巴坦钠为具有抑酶作用的强效不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过抑制细菌产生的β-内酰胺酶，阻止β-内酰胺环类抗生素水解，以发挥抗生素的抗菌作用，与头孢类抗生素组成的制剂稳定性好、可抑制多种β-内酰胺酶，产生显著的抗菌效果，临床中应用广泛且疗效确切。对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、伤寒沙门属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单细菌有良好抗菌作用。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本制剂高度敏感，对各组链球菌、肺炎球菌亦有良好作用，对多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌有良好作用，临床用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症脑膜炎、皮肤软组织感染骨骼及关节腔内感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与头孢匹胺钠细菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与头孢匹胺钠细菌的细菌清除率比较
以上实验结果表明，头孢匹胺钠+舒巴坦钠的体外抗菌作用和细菌清除率均明显高于头孢匹胺钠。
经实验证明，复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠制成复方制剂对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌的体外抗菌作用较头孢匹胺钠+舒巴坦钠差，结果见下表头孢匹胺钠钠-舒巴坦钠与其他抗菌药物对革兰氏阴件菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与其他抗菌药物对革兰氏阳性菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与头孢噻肟-舒巴坦钠对临床分离菌的清除情况比较
头孢匹胺钠-舒巴坦钠组与头孢噻肟-舒巴坦钠组病例情况比较
以上实验数据可以看出头孢匹胺钠-舒巴坦钠抗菌谱较头孢哌酮更广，且抗菌效果更强 。
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例至4∶1比例制成的复方制剂进行抑菌实验比较，实验结果如下
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例至4∶1比例制成的复方制剂进行细菌清除率比较，结果见下表
我们在选取该组方比例时进行了筛选，选取了0.5∶1、0.9∶1、5∶1进行对比，体外抗菌作用比较如下
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠选取了0.5∶1、0.9∶1、5∶1比例制成的复方制剂进行细菌清除率比较，结果见下表
以上实验结果表明头孢匹胺钠-舒巴坦钠的0.5∶1、0.9∶1配方的组合体外抗菌作用较差、细菌清除率较低，不具有临床使用意义，故不予采用；5∶1配方的体外抗菌作用与4∶1配方相比较作用几乎一致，而5∶1的配方成本较高，故也不予采用。
以上结果表明头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例制成的复方制剂比头孢匹胺钠和舒巴坦钠按2∶1制成的复方制剂抑制菌效果更好，故采用1∶1比例制成的复方制剂为最佳配方。
头孢匹胺钠为第三代头孢类抗生素，其化学结构具有β2内酰胺环，在溶液中不稳定，故头孢匹胺钠制剂常为冻干粉或溶酶结晶粉，并要求冷藏储存。冻干法由于需使用强碱剂氢氧化钠，B2内酰胺环容易遭到破坏而降解，所得到产品的含量、降解物质和色级等质量指标明显地要比溶媒结晶法产品的差。溶媒结晶法是用有机碱将头孢匹胺钠溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，使其进行复分解反应，生成头孢匹胺钠结晶，原料中所带来的以及各工序中产生的杂质可以通过结晶过程去除，因此产品具有纯度高、聚合杂质少、过敏反应低、稳定性好的优点。
将头孢匹胺钠采用冻干粉或溶酶结晶粉两种原料制成的制剂与常用输液进行配伍，考察其pH值、外观及含量的变化，结果如下注射用头孢哌酮钠在5％葡萄糖注射液中稳定性变化
注射用头孢哌酮钠在5％葡萄糖氯化钠注射液中稳定性变化
注射用头孢哌酮钠在0.9％氯化钠注射液中稳定性变化
以上实验表明，采用溶酶结晶型的头孢匹胺钠原料药制得的在同样时间和pH值条件下，含量较冻干型头孢匹胺钠高，且更加稳定，适用于临床长期大量使用。
与现有技术相比，本发明组合粉针剂不仅能有效阻止β-内酰胺酶的水解作用，防止头孢类抗生素产生耐药性，而且制剂的稳定性好，体外抗菌作用和细菌清除率高，具有更强的抗菌效果。
具体实施例方式本发明的实施例1头孢匹胺钠4kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
本发明的实施例2头孢匹胺钠3kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
本发明的实施例3头孢匹胺钠2kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
本发明的实施例4头孢匹胺钠1kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按不同比例制成的复方制剂进行抑菌实验比较，实验结果如下
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按不同比例制成的复方制剂进行细菌清除率比较，结果见下表
以上结果表明头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例制成的复方制剂比头孢匹胺钠和舒巴坦钠按其他比例制成的复方制剂抑菌效果更好，故采用1∶1比例制成的复方制剂为最佳配方 。
权利要求
1.一种组合粉针剂，其特征在于它是由头孢类抗生素头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成。
2.按照权利要求1所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～4∶1。
3.按照权利要求2所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～3∶1。
4.按照权利要求3所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～2∶1。
5.按照权利要求4所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的组合粉针剂的制备方法，其特征在于取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠，在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后，分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
全文摘要
本发明提供了一种组合粉针剂及其制备方法，它是由头孢类抗生素头孢匹胺钠和β－内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成；与现有技术相比，本发明组合粉针剂不仅能有效阻止β－内酰胺酶的水解作用，防止头孢类抗生素产生耐药性，而且制剂的稳定性好，体外抗菌作用和细菌清除率高，具有更强的抗菌效果。
文档编号A61P31/00GK1813761SQ200510200768
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月6日 优先权日2005年12月6日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司
技术领域：
本发明涉及一种组合粉针剂及其制备方法，属于西药制药的技术领域。
背景技术：
头孢类抗生素是抗感染类药物中的主要品种，在临床上发挥着不可估量的作用，尤其是进入21世纪以来，在我国，头孢类药物成为临床中应用最广的抗生素。由于头孢类抗生素的大量使用，导致多种细菌的耐药性。临床研究发现对头孢类抗生素产生耐药性的重要原因之一是革兰氏阴性菌中的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶是一种蛋白酶，它可使β-内酰胺类抗生素失活，其机理是与β-内酰胺环的羧基共价结合，使其酰胺键水解，造成对头孢类抗生素抗菌作用的破坏，降低药物作用。
阻止β-内酰胺酶的水解作用，解决头孢类抗生素产生耐药性的最有效途径是头孢类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂组成复合制剂，用酶抑制剂来对抗和抑制β-内酰胺酶，保护头孢抗生素不受破坏，继续发挥抗菌作用。β-内酰胺酶抑制剂研究由来已久，有克拉维酸、他佐巴坦和舒巴坦钠等。克拉维酸由于在制剂中的稳定性较差现在已很少使用，他唑巴坦由于其价格昂贵无疑给患者增加较大的负担。而舒巴坦钠为具有抑酶作用的强效不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。
国内有申报复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠制成复方制剂的专利报道(专利号97108942.6)；这种组合的效果并不特别理想。
发明内容
本发明的目的在于提供一种组合粉针剂及其制备方法，通过头孢类抗生素头孢匹胺钠与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的组合，有效阻止β-内酰胺酶的水解作用，从而防止头孢类抗生素产生耐药性。
本发明是这样构成的它是由头孢类抗生素头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成。
头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～4∶1，优选为1∶1～3∶1，进一步优选为1∶1～2∶1，最佳为1∶1。
本发明所述组合粉针剂的制备方法为取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠，在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后，分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
舒巴坦钠为具有抑酶作用的强效不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，通过抑制细菌产生的β-内酰胺酶，阻止β-内酰胺环类抗生素水解，以发挥抗生素的抗菌作用，与头孢类抗生素组成的制剂稳定性好、可抑制多种β-内酰胺酶，产生显著的抗菌效果，临床中应用广泛且疗效确切。对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、伤寒沙门属、枸橼酸杆菌属等肠杆菌科细菌和铜绿假单细菌有良好抗菌作用。流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本制剂高度敏感，对各组链球菌、肺炎球菌亦有良好作用，对多数革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌有良好作用，临床用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿道感染、腹膜炎、胆囊炎、胆管炎和其他腹腔内感染、败血症脑膜炎、皮肤软组织感染骨骼及关节腔内感染、盆腔炎、子宫内膜炎、淋病及其他生殖系统感染。
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与头孢匹胺钠细菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与头孢匹胺钠细菌的细菌清除率比较
以上实验结果表明，头孢匹胺钠+舒巴坦钠的体外抗菌作用和细菌清除率均明显高于头孢匹胺钠。
经实验证明，复方氧哌嗪青霉素或头孢噻肟与舒巴坦钠制成复方制剂对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌的体外抗菌作用较头孢匹胺钠+舒巴坦钠差，结果见下表头孢匹胺钠钠-舒巴坦钠与其他抗菌药物对革兰氏阴件菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与其他抗菌药物对革兰氏阳性菌的体外抗菌作用比较(MIC.mg/L)
头孢匹胺钠-舒巴坦钠与头孢噻肟-舒巴坦钠对临床分离菌的清除情况比较
头孢匹胺钠-舒巴坦钠组与头孢噻肟-舒巴坦钠组病例情况比较
以上实验数据可以看出头孢匹胺钠-舒巴坦钠抗菌谱较头孢哌酮更广，且抗菌效果更强 。
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例至4∶1比例制成的复方制剂进行抑菌实验比较，实验结果如下
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例至4∶1比例制成的复方制剂进行细菌清除率比较，结果见下表
我们在选取该组方比例时进行了筛选，选取了0.5∶1、0.9∶1、5∶1进行对比，体外抗菌作用比较如下
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠选取了0.5∶1、0.9∶1、5∶1比例制成的复方制剂进行细菌清除率比较，结果见下表
以上实验结果表明头孢匹胺钠-舒巴坦钠的0.5∶1、0.9∶1配方的组合体外抗菌作用较差、细菌清除率较低，不具有临床使用意义，故不予采用；5∶1配方的体外抗菌作用与4∶1配方相比较作用几乎一致，而5∶1的配方成本较高，故也不予采用。
以上结果表明头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例制成的复方制剂比头孢匹胺钠和舒巴坦钠按2∶1制成的复方制剂抑制菌效果更好，故采用1∶1比例制成的复方制剂为最佳配方。
头孢匹胺钠为第三代头孢类抗生素，其化学结构具有β2内酰胺环，在溶液中不稳定，故头孢匹胺钠制剂常为冻干粉或溶酶结晶粉，并要求冷藏储存。冻干法由于需使用强碱剂氢氧化钠，B2内酰胺环容易遭到破坏而降解，所得到产品的含量、降解物质和色级等质量指标明显地要比溶媒结晶法产品的差。溶媒结晶法是用有机碱将头孢匹胺钠溶解在有机溶剂中，加入含有钠离子的有机成盐剂，使其进行复分解反应，生成头孢匹胺钠结晶，原料中所带来的以及各工序中产生的杂质可以通过结晶过程去除，因此产品具有纯度高、聚合杂质少、过敏反应低、稳定性好的优点。
将头孢匹胺钠采用冻干粉或溶酶结晶粉两种原料制成的制剂与常用输液进行配伍，考察其pH值、外观及含量的变化，结果如下注射用头孢哌酮钠在5％葡萄糖注射液中稳定性变化
注射用头孢哌酮钠在5％葡萄糖氯化钠注射液中稳定性变化
注射用头孢哌酮钠在0.9％氯化钠注射液中稳定性变化
以上实验表明，采用溶酶结晶型的头孢匹胺钠原料药制得的在同样时间和pH值条件下，含量较冻干型头孢匹胺钠高，且更加稳定，适用于临床长期大量使用。
与现有技术相比，本发明组合粉针剂不仅能有效阻止β-内酰胺酶的水解作用，防止头孢类抗生素产生耐药性，而且制剂的稳定性好，体外抗菌作用和细菌清除率高，具有更强的抗菌效果。
具体实施例方式本发明的实施例1头孢匹胺钠4kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
本发明的实施例2头孢匹胺钠3kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
本发明的实施例3头孢匹胺钠2kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
本发明的实施例4头孢匹胺钠1kg、舒巴坦钠1kg取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按不同比例制成的复方制剂进行抑菌实验比较，实验结果如下
将头孢匹胺钠和舒巴坦钠按不同比例制成的复方制剂进行细菌清除率比较，结果见下表
以上结果表明头孢匹胺钠和舒巴坦钠按1∶1比例制成的复方制剂比头孢匹胺钠和舒巴坦钠按其他比例制成的复方制剂抑菌效果更好，故采用1∶1比例制成的复方制剂为最佳配方 。
权利要求
1.一种组合粉针剂，其特征在于它是由头孢类抗生素头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成。
2.按照权利要求1所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～4∶1。
3.按照权利要求2所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～3∶1。
4.按照权利要求3所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1～2∶1。
5.按照权利要求4所述的组合粉针剂，其特征在于头孢匹胺钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠的重量比为1∶1。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的组合粉针剂的制备方法，其特征在于取配方量的头孢匹胺钠和舒巴坦钠，在100级别洁净条件下，温度为22℃，相对湿度40％条件下混合均匀后，分装入干燥灭菌的安瓿瓶中，使用时加入适量的注射用水溶解即可。
全文摘要
本发明提供了一种组合粉针剂及其制备方法，它是由头孢类抗生素头孢匹胺钠和β－内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠所组成；与现有技术相比，本发明组合粉针剂不仅能有效阻止β－内酰胺酶的水解作用，防止头孢类抗生素产生耐药性，而且制剂的稳定性好，体外抗菌作用和细菌清除率高，具有更强的抗菌效果。
文档编号A61P31/00GK1813761SQ200510200768
公开日2006年8月9日 申请日期2005年12月6日 优先权日2005年12月6日
发明者丁林洪 申请人:贵州圣济堂制药有限公司
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