锯齿棕提取物用于制备治疗前列腺癌药物的用途的制作方法
专利名称：锯齿棕提取物用于制备治疗前列腺癌药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗前列腺癌的领域，目前，对于这种疾病根据疾病发展程度有几种治疗方案。对已经穿过被囊的转移的前列腺癌的激素治疗，目前主要依靠几类对下丘脑-性腺轴有不同作用水平的药物。
目前，对于激素治疗的效果和限制或多或少的有一些定义。这些限制主要是由于负作用，特别是由于高剂量的雌激素引起的脉管反应，性功能问题，由于抗雄激素引起的胃和肺反应，以及出现即刻或继发的抗性。
当前的治疗倾向集中在总的雄激素阻断(抑制睾丸分泌雄激素和抑制残余的雄激素对靶器官的作用)，至少在治疗的初级阶段是这样的。特别是，缺乏对长期持续这种联合治疗优势的绝对肯定，偶尔会导致完全的雄激素阻断，这种阻断优选在治疗的开始与LHRH(黄体生成素释放激素)兴奋剂联合，以防止之后的连续单独服用兴奋剂导致的初始发作(initial flare-up)。
发展的前列腺癌的预后及其大多数情况下的雄激素依赖性促进了尽可能完全地根除雄激素环境、包括肾上腺环境。长期联合治疗(手术阉割或LHRH兴奋剂联合抗雄激素治疗)对预期寿命的优势得到越来越多的肯定。
与应用的初始激素治疗无关，反应刚刚超过两年，直到建立激素抗性阶段。迄今，激素治疗的改变和利用化学疗法都不可能明显延长中数存活时间(保持在约18个月)。
激素治疗，旨在消除对肿瘤生长起作用的激素，一般包括单独服用LHRH兴奋剂或联合抗雄激素药(见例如专利FR2 465 486)。
前列腺癌细胞也可以通过放射性治疗和/或手术治疗部分消除。
因此，关于前列腺癌的治疗，目前从业医生一般在他的处置中有几种干预方法。首先要提到的是手术，然后是LHRH类似物，最后是与药物或手术阉割联合治疗或者是单独治疗的抗雄激素药，最终是放射治疗。
然而，目前，这些方法中没有一个被认为完全令人满意。尽管都知道激素敏感性能证明使用激素治疗的正确性，目前为止，进行的研究还不能准确的定义获益/风险比率的最佳模式。
特别是，化学阉割导致阳痿和降低性欲，这个反应在停止治疗后也许是可逆的，但是有或多或少的长期复发的风险。
本发明对前列腺癌的治疗进行了决定性的改进。更具体地说，本发明涉及使用锯齿棕的脂类-固醇提取物制备药物，该药物单独服用，或在治疗期间同时、分开或顺序地与前列腺切除、放射治疗和/或激素治疗相联合，以用于治疗或预防前列腺癌的发生。
在本发明的方法中，已经观察到锯齿棕的脂类-固醇提取物在诱导编程性细胞死亡方面有重要作用，使得能够在手术或放射治疗之前作为一线治疗，以避免肿瘤扩散到前列腺囊以外。
另外，锯齿棕的脂类-固醇提取物联合激素治疗，使得可以在停止激素治疗后，通过诱导细胞死亡而控制肿瘤的发展。这种顺序治疗使得获益/风险比率极大地改善。
最后，在前列腺切除和/或放射治疗后，锯齿棕的脂类-固醇提取物阻止可能逃避治疗的癌细胞的增长。
为了说明与服用根据本发明的锯齿棕的脂类-固醇提取物相联合的激素治疗，首先要提到的是LHRH兴奋剂或拮抗剂，特别是曲谱瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林(goserelinor)或布舍瑞林，还有非固醇类抗雄激素药，如氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁他米(bicalutamide)。
根据本发明的另一个有利的改变方式，所述药物与合并有LHRH兴奋剂或拮抗剂的抗雄激素药物联合服用。
迄今为止，锯齿棕的脂类-固醇提取物已被用于治疗前列腺的良性肥大。在本发明的方法中，有一个预想不到的发现，即锯齿棕的脂类-固醇提取物实际上可用作前列腺上皮和基质细胞编程性细胞死亡的诱导剂。
根据这些观察，进行了几组临床试验，这有可能发现在用于治疗前列腺癌的备用药中锯齿棕的脂类-固醇提取物的优势点。
应该记住锯齿棕的脂类-固醇提取物是从锯齿棕(SabalSerrulate，Saw Palmeto)中获得的进行过分析的提取物。
这种提取物特别是通过使用诸如超严格的CO2或己烷这类疏水性溶剂获得的。这种提取物不含植物雌激素，这使它区别于大豆异黄酮或如在新英格兰药物杂志(New England J.of Medicine)Vol.339(12)pp.785-791中描写的其它植物雌激素。
这种提取物可以分析其游离脂肪酸(月桂酸+油酸＝65％)和可以从不皂化部分探测到的微量脂肪醇(0.2％)。关于更详尽的制备这种提取物的方法的描述，可以参考例如专利FR 2 480 754中的描述。
作为非限定性实施例，本发明将通过三个阳性临床试验进行说明，其方案如下研究1锯齿棕的脂类-固醇提取物按照剂量320毫克，每天三次服用。
病人是50到75岁的男性，都有通过阳性活检发现的局限的前列腺癌(T1C、T2A和T2B期)。
该研究显示，与未治疗组(等待手术)相比，用锯齿棕的脂类-固醇提取物治疗的组细胞死亡明显增加。
与用LHRH和抗雄激素药治疗的病人相比，在同样的三个月治疗周期中，对于编程性细胞死亡的效果相似(编程性细胞死亡指数明显增加)，但是在用锯齿棕的脂类-固醇提取物治疗的组中，生活质量得到保持，特别是关于性功能方面(通过适当的问卷和验证进行评估)。
研究2在停止三个月的激素治疗后，约予病人锯齿棕的脂类-固醇提取物日服用剂量960毫克，六个月。
对照组未接受替代治疗，六个月后，可以获得关于生理脱(escape)逸率方面明显的不同，其显示锯齿棕的脂类-固醇提取物对顺序治疗的优势。
研究了这些结果后，进行了一项超过5年的长期研究，方案如下在放射治疗或全前列腺切除后，在一些病人中，由于难以接近带来的外科手术困难，需要一个补充治疗以控制未切除细胞的发展。一般情况下，在手术后，观察一个没有治疗的等待时期，在这个时期服用5年开发的、无害的锯齿棕的脂类-固醇提取物，剂量为640毫克/天。
该研究结果在获益(脱逸和复发风险)方面与未接受治疗的病人相比。
每年，进行一次对照，并且如果需要，替换激素治疗。
该项临床研究显示锯齿棕的脂类-固醇提取物在新辅助治疗中作为编程性细胞死亡诱导剂的治疗作用。
最后应该指出的是锯齿棕的脂类-固醇提取物可以以各种药物制剂形式用于本发明的方法中。具体地说可以是胶囊或扁囊剂。
因此，锯齿棕的脂类-固醇提取物构成一种编程性细胞死亡诱导剂，它可以用作预防或治疗新生癌的第一线药物，或用于顺序激素治疗。
本发明还涉及锯齿棕的脂类-固醇提取物用于制备准备以与激素治疗联合的治疗方法服用的药物的用途。临床研究证明这种可以单独使用的诱导剂的令人满意的耐受性和效力，但是它们补充激素治疗的作用可明显改善治疗手段。
因此，锯齿棕的脂类-固醇提取物构成一种新辅助治疗，可以单独或与其它现有治疗，特别是与包含LHRH兴奋剂或拮抗剂的药物相联合，用于治疗处于各个阶段的前列腺癌。
权利要求
1.锯齿棕的脂类-固醇提取物用于制备一种药物的用途，这种药物可单独或在整个疗程中以同时、分开或顺序的形式，与前列腺切除、放射治疗和/或激素治疗相联合，用于预防和/或治疗前列腺癌。
2.根据权利要求1中所述的用途，其特征在于所述药物与LHRH兴奋剂或拮抗剂，特别是曲谱瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林或布舍瑞林相联合一起服用。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的用途，其特征在于所述药物与非固醇类抗雄激素药，特别是氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁他米相联合一起服用。
4.根据权利要求1、2或3中任意一项所述的用途，其特征在于所述药物与结合有LHRH兴奋剂或拮抗剂的抗雄激素药物相联合一起服用。
全文摘要
本发明涉及锯齿棕的脂类－固醇提取物用于制备一种药物的用途,这种药物以单独的形式或联合的方式,以同时、分开或交错的方式,与前列腺切除、放射治疗和/或激素治疗相联合,用于预防和/或治疗前列腺癌。
文档编号A61P13/08GK1346277SQ0080593
公开日2002年4月24日 申请日期2000年3月30日 优先权日1999年3月30日
发明者P·法博, J－P·雷诺德, H·库希 申请人:皮埃尔法博赫药品公司
技术领域：
本发明涉及治疗前列腺癌的领域，目前，对于这种疾病根据疾病发展程度有几种治疗方案。对已经穿过被囊的转移的前列腺癌的激素治疗，目前主要依靠几类对下丘脑-性腺轴有不同作用水平的药物。
目前，对于激素治疗的效果和限制或多或少的有一些定义。这些限制主要是由于负作用，特别是由于高剂量的雌激素引起的脉管反应，性功能问题，由于抗雄激素引起的胃和肺反应，以及出现即刻或继发的抗性。
当前的治疗倾向集中在总的雄激素阻断(抑制睾丸分泌雄激素和抑制残余的雄激素对靶器官的作用)，至少在治疗的初级阶段是这样的。特别是，缺乏对长期持续这种联合治疗优势的绝对肯定，偶尔会导致完全的雄激素阻断，这种阻断优选在治疗的开始与LHRH(黄体生成素释放激素)兴奋剂联合，以防止之后的连续单独服用兴奋剂导致的初始发作(initial flare-up)。
发展的前列腺癌的预后及其大多数情况下的雄激素依赖性促进了尽可能完全地根除雄激素环境、包括肾上腺环境。长期联合治疗(手术阉割或LHRH兴奋剂联合抗雄激素治疗)对预期寿命的优势得到越来越多的肯定。
与应用的初始激素治疗无关，反应刚刚超过两年，直到建立激素抗性阶段。迄今，激素治疗的改变和利用化学疗法都不可能明显延长中数存活时间(保持在约18个月)。
激素治疗，旨在消除对肿瘤生长起作用的激素，一般包括单独服用LHRH兴奋剂或联合抗雄激素药(见例如专利FR2 465 486)。
前列腺癌细胞也可以通过放射性治疗和/或手术治疗部分消除。
因此，关于前列腺癌的治疗，目前从业医生一般在他的处置中有几种干预方法。首先要提到的是手术，然后是LHRH类似物，最后是与药物或手术阉割联合治疗或者是单独治疗的抗雄激素药，最终是放射治疗。
然而，目前，这些方法中没有一个被认为完全令人满意。尽管都知道激素敏感性能证明使用激素治疗的正确性，目前为止，进行的研究还不能准确的定义获益/风险比率的最佳模式。
特别是，化学阉割导致阳痿和降低性欲，这个反应在停止治疗后也许是可逆的，但是有或多或少的长期复发的风险。
本发明对前列腺癌的治疗进行了决定性的改进。更具体地说，本发明涉及使用锯齿棕的脂类-固醇提取物制备药物，该药物单独服用，或在治疗期间同时、分开或顺序地与前列腺切除、放射治疗和/或激素治疗相联合，以用于治疗或预防前列腺癌的发生。
在本发明的方法中，已经观察到锯齿棕的脂类-固醇提取物在诱导编程性细胞死亡方面有重要作用，使得能够在手术或放射治疗之前作为一线治疗，以避免肿瘤扩散到前列腺囊以外。
另外，锯齿棕的脂类-固醇提取物联合激素治疗，使得可以在停止激素治疗后，通过诱导细胞死亡而控制肿瘤的发展。这种顺序治疗使得获益/风险比率极大地改善。
最后，在前列腺切除和/或放射治疗后，锯齿棕的脂类-固醇提取物阻止可能逃避治疗的癌细胞的增长。
为了说明与服用根据本发明的锯齿棕的脂类-固醇提取物相联合的激素治疗，首先要提到的是LHRH兴奋剂或拮抗剂，特别是曲谱瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林(goserelinor)或布舍瑞林，还有非固醇类抗雄激素药，如氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁他米(bicalutamide)。
根据本发明的另一个有利的改变方式，所述药物与合并有LHRH兴奋剂或拮抗剂的抗雄激素药物联合服用。
迄今为止，锯齿棕的脂类-固醇提取物已被用于治疗前列腺的良性肥大。在本发明的方法中，有一个预想不到的发现，即锯齿棕的脂类-固醇提取物实际上可用作前列腺上皮和基质细胞编程性细胞死亡的诱导剂。
根据这些观察，进行了几组临床试验，这有可能发现在用于治疗前列腺癌的备用药中锯齿棕的脂类-固醇提取物的优势点。
应该记住锯齿棕的脂类-固醇提取物是从锯齿棕(SabalSerrulate，Saw Palmeto)中获得的进行过分析的提取物。
这种提取物特别是通过使用诸如超严格的CO2或己烷这类疏水性溶剂获得的。这种提取物不含植物雌激素，这使它区别于大豆异黄酮或如在新英格兰药物杂志(New England J.of Medicine)Vol.339(12)pp.785-791中描写的其它植物雌激素。
这种提取物可以分析其游离脂肪酸(月桂酸+油酸＝65％)和可以从不皂化部分探测到的微量脂肪醇(0.2％)。关于更详尽的制备这种提取物的方法的描述，可以参考例如专利FR 2 480 754中的描述。
作为非限定性实施例，本发明将通过三个阳性临床试验进行说明，其方案如下研究1锯齿棕的脂类-固醇提取物按照剂量320毫克，每天三次服用。
病人是50到75岁的男性，都有通过阳性活检发现的局限的前列腺癌(T1C、T2A和T2B期)。
该研究显示，与未治疗组(等待手术)相比，用锯齿棕的脂类-固醇提取物治疗的组细胞死亡明显增加。
与用LHRH和抗雄激素药治疗的病人相比，在同样的三个月治疗周期中，对于编程性细胞死亡的效果相似(编程性细胞死亡指数明显增加)，但是在用锯齿棕的脂类-固醇提取物治疗的组中，生活质量得到保持，特别是关于性功能方面(通过适当的问卷和验证进行评估)。
研究2在停止三个月的激素治疗后，约予病人锯齿棕的脂类-固醇提取物日服用剂量960毫克，六个月。
对照组未接受替代治疗，六个月后，可以获得关于生理脱(escape)逸率方面明显的不同，其显示锯齿棕的脂类-固醇提取物对顺序治疗的优势。
研究了这些结果后，进行了一项超过5年的长期研究，方案如下在放射治疗或全前列腺切除后，在一些病人中，由于难以接近带来的外科手术困难，需要一个补充治疗以控制未切除细胞的发展。一般情况下，在手术后，观察一个没有治疗的等待时期，在这个时期服用5年开发的、无害的锯齿棕的脂类-固醇提取物，剂量为640毫克/天。
该研究结果在获益(脱逸和复发风险)方面与未接受治疗的病人相比。
每年，进行一次对照，并且如果需要，替换激素治疗。
该项临床研究显示锯齿棕的脂类-固醇提取物在新辅助治疗中作为编程性细胞死亡诱导剂的治疗作用。
最后应该指出的是锯齿棕的脂类-固醇提取物可以以各种药物制剂形式用于本发明的方法中。具体地说可以是胶囊或扁囊剂。
因此，锯齿棕的脂类-固醇提取物构成一种编程性细胞死亡诱导剂，它可以用作预防或治疗新生癌的第一线药物，或用于顺序激素治疗。
本发明还涉及锯齿棕的脂类-固醇提取物用于制备准备以与激素治疗联合的治疗方法服用的药物的用途。临床研究证明这种可以单独使用的诱导剂的令人满意的耐受性和效力，但是它们补充激素治疗的作用可明显改善治疗手段。
因此，锯齿棕的脂类-固醇提取物构成一种新辅助治疗，可以单独或与其它现有治疗，特别是与包含LHRH兴奋剂或拮抗剂的药物相联合，用于治疗处于各个阶段的前列腺癌。
权利要求
1.锯齿棕的脂类-固醇提取物用于制备一种药物的用途，这种药物可单独或在整个疗程中以同时、分开或顺序的形式，与前列腺切除、放射治疗和/或激素治疗相联合，用于预防和/或治疗前列腺癌。
2.根据权利要求1中所述的用途，其特征在于所述药物与LHRH兴奋剂或拮抗剂，特别是曲谱瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林或布舍瑞林相联合一起服用。
3.根据权利要求1和2中任意一项所述的用途，其特征在于所述药物与非固醇类抗雄激素药，特别是氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁他米相联合一起服用。
4.根据权利要求1、2或3中任意一项所述的用途，其特征在于所述药物与结合有LHRH兴奋剂或拮抗剂的抗雄激素药物相联合一起服用。
全文摘要
本发明涉及锯齿棕的脂类－固醇提取物用于制备一种药物的用途,这种药物以单独的形式或联合的方式,以同时、分开或交错的方式,与前列腺切除、放射治疗和/或激素治疗相联合,用于预防和/或治疗前列腺癌。
文档编号A61P13/08GK1346277SQ0080593
公开日2002年4月24日 申请日期2000年3月30日 优先权日1999年3月30日
发明者P·法博, J－P·雷诺德, H·库希 申请人:皮埃尔法博赫药品公司
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