除虫菌素衍生物的制作方法

专利名称：除虫菌素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗寄生虫活性的除虫菌素衍生物。
为了找到具有更优秀活性的除虫菌素，到目前为止合成了各种衍生物。但是，很难说这些衍生物的抗寄生虫活性是令人满意的。
本发明者为了找出具有更高抗寄生虫活性的除虫菌素衍生物，以除虫菌素B1a和除虫菌素B2a为原料，合成了各种衍生物。结果，成功地得到下述通式(I)所示的抗寄生虫活性高的衍生物，从而完成了本发明。
即，本发明提供了通式(I)所示的化合物或其盐 <式中，-X Y-表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-，R1与4”位碳原子之间的 表示单键或双键，R2与5位碳原子之间的 表示单键或双键，1)-X Y-表示-CH＝CH-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11)(R12)C[式中，R11表示取代或未取代的低级烷基，甲酰基，低级烷氧羰基(该低级烷氧羰基的烷基部分可被杂环取代)，-CH＝N-OR3(式中，R3表示氢原子或低级烷基)，低级烯氧羰基，-CH＝N-NH-CONH2，氰基，-COR4{式中，R4表示羟基或N(R5)(R6)(式中，R5和R6与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环基)}，低级烯氧羰基取代的乙烯基，-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(式中，Rx表示低级烷基)，或-CH＝CH-COOH，R12表示氢原子，但当R11表示氰基时R12表示氢原子或低级烷基]，R2与5位碳原子之间的 是单键时，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，R2与5位碳原子之间的 是双键时，R2与5位碳原子一起形成羰基或肟基{-C(＝NOH)}，2)-X Y-表示-CH2-C(＝O)-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11a)(R12a)C[式中，R11a表示低级烷氧羰基(该低级烷氧羰基的烷基部分可被杂环取代)或-COOCH2CH＝CH2，R12a表示氢原子]，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，3)-X Y-表示-CH2-CH2-时，R1表示(R11b)(R12b)C[式中，R11b表示氰基，羧基或低级烯氧羰基，R12b表示氢原子]，或R1与4”位碳原子之间的 表示单键时，R1也可以表示羧甲基或氰基甲基，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，4)-X Y-表示-CH2-CH(R13)-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11c)(R12c)C[式中，R11c表示氰基、羧基、低级烷氧羰基或低级烯氧基羰基，R12c表示氢原子]，R13表示羟基或低级烷基羰基氧基，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基>。
本发明的通式(I)中，优选-X Y-是-CH＝CH-的化合物或其盐。
另外，本发明的通式(I)中，优选-X Y-表示-CH＝CH-，R11是取代或非取代的低级烷基、氰基、或-COR4(式中，R4定义同前)的化合物或其盐。
另外，本发明的通式(I)中，优选R2是羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物或其盐。
本发明的通式(I)中，优选-X Y-是-CH2-CH2-的化合物或其盐。其中优选R11b是氰基或羧基的化合物或其盐。
另一方面，本发明提供了含有上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分的药物。这些药物可作为抗寄生虫剂对包括人在内的哺乳动物给药。
另一方面，本发明提供了在制造上述药物中上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐的应用，以及寄生虫病的治疗方法，该方法包括使用治疗有效量的上述通式(I)所示化合物或其生理上可接受的盐对包括人在内的哺乳动物给药。
本发明化合物(I)中，-X Y-表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-(这些通式中，左侧的碳原子表示X)。
本发明的化合物(I)中，-X Y-表示-CH＝CH-，且R2与5位碳原子之间的 表示单键时，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物称为化合物(Ia)，-X Y-表示-CH＝CH-，且R2与5位碳原子一起形成羰基或肟基的化合物称为化合物(Ic)。
本发明的化合物(I)中，-X Y-表示-CH2-C(＝O)-，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物称为化合物(Ib)。
在本发明化合物(I)中，有时将-X Y-表示-CH2-CH2-，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物特别称为“双氢除虫菌素衍生物”。另外，在本说明书中，包括上述双氢除虫菌素衍生物称为“除虫菌素衍生物”。
本发明的化合物(I)中，-X Y-表示-CH2-CH(R13)-(R13表示羟基或低级烷基羰基氧基)，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基或三低级烷基甲硅烷氧基的化合物称为化合物(Id)。
在化合物(I)的各基团定义中，低级烷基可以是碳原子数1-8的直链、支链、环状、或它们的组合的任意一种，优选碳原子数1-8的直链或支链烷基。作为低级烷基，可列举的有，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基甲基、环丁基、戊基、己基、庚基、或辛基等。对于低级烷氧羰基、低级烷氧基、低级烷基羰基氧基或三低级烷基甲硅烷氧基等具有的低级烷基部分的官能团中的低级烷基部分，除非另有说明，与前述低级烷基定义相同。另外，三低级烷基甲硅烷氧基中的各低级烷基部分可以相同或不同。
作为低级烯氧羰基中的低级烯基部分，可列举的有碳原子数2-6的直链或支链烯基，例如，包括乙烯基、烯丙基、甲基丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。对于烯基中存在的双键的个数没有特别的的限制，优选1个。
杂环基可以是芳香族杂环基或脂肪族杂环基任一种。作为芳香族杂环基，可列举的有例如5元或6元单环芳香族杂环基(该单环芳香族杂环基含有至少一个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子)，更具体地说，包括例如，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，吡嗪基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，或噁唑基等。作为脂肪族杂环基，可列举的有例如5元或6元单环脂肪族杂环基(该单环脂肪族杂环基含有至少一个选自氮原子，氧原子和硫原子的杂原子)，更具体地说，可列举的有吡咯烷基，四氢呋喃基，或四氢吡喃基。
与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基中，包括吗啉代基，硫代吗啉代基，哌啶子基，1-哌嗪基，或1-吡咯烷基等。
对于取代的烷基上的取代基的种类和个数没有特别的限制，优选包括1-3个羟基，卤原子(本说明书中，卤原子可以是氟原子，氯原子，溴原子，或碘原子中任一个)，氨基，羟基氨基，单低级烷基氨基，单低级烷氧基氨基，烷酰基氨基，叠氮基，杂环基(作为杂环基可列举的有前述杂环基和与相邻氮原子一起形成的含氮杂环基)，低级烷酰氧基，杂环羰基氧基(杂环-C(＝O)-O-杂环部分与前述杂环基定义相同，杂环部分也可被卤原子或低级烷氧羰基取代)，或杂环氧基(四氢吡喃氧基等)等。
在取代的低级烷基上的取代基的定义中，单低级烷基氨基，单低级烷氧基氨基，烷酰基氨基，低级烷酰氧基，低级烷氧羰基中的低级烷基部分与前述低级烷基定义相同。
作为化合物(I)的盐，包括酸加成盐，金属盐，铵盐，或有机胺加成盐等。作为酸加成盐，可列举的有，盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐，马来酸盐，富马酸盐，或柠檬酸盐等有机酸盐。作为金属盐，可列举的有，钠盐，钾盐等碱金属盐，镁盐，钙盐等碱土金属盐，铝盐，锌盐等，作为铵盐，可列举的有铵盐或四甲基铵盐，作为有机胺加成盐，可列举的有吗啉或哌啶等的加成盐。在使用化合物(I)的盐作为本发明药物的有效成分时，最好是使用生理上可接受的盐。
下面对化合物(I)的制备方法进行说明。
本发明公开的除虫菌素衍生物的原料除虫菌素B1a和除虫菌素B2a是从除虫链霉菌的培养物中采集的化合物，是公知的化合物(特开平3-74397号公报，特开平3-254678号公报，美国专利第5,206,155号说明书等)。
在本发明中，合成化合物(Ia)的原料是5-O-三低级烷基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(化合物(IIa))可使用除虫菌素B1a为原料，按照特公平6-33273号公报中记载的方法或根据其衍变的方法合成。具体地说，将除虫菌素B1a5位的羟基进行三低级烷基甲硅烷基化后，进行4”位羟基的氧化，可得到原料化合物(IIa)。作为特公平6-33273号公报中记载的方法以外的氧化方法的例子，可列举的有，在乙酸异丙酯中，用苯基二氯磷酸酯(PhOPOCl2)/三乙胺(TEA)/二甲基亚砜(DMSO)氧化，在二氯甲烷中，在分子筛4A(MS4A)(モレキュラシ-ブス4A)共存下，用四丙基铵パ-ルテネ-ト(Pr4NRuO4)/4-甲基吗啉N-氧化物(NMO)氧化，或在二甲基亚砜中用三氧化硫/吡啶络合物氧化等。
另外，合成化合物(Ib)的原料是5-O-三低级烷基甲硅烷基-4”，23-二氧代除虫菌素B2a(化合物(IIb))可使用除虫菌素B2a为原料，按照特开平3-74397号公报中记载的方法或根据其衍变的方法，得到5-O-三低级烷基甲硅烷基除虫菌素B2a后，进行23位和4”位的氧化获得。
另外，在下述制造方法中，定义的基团在实施方法的条件下变化，或不适于实施方法时，可使用有机化学合成中常用的保护基的引入和除去方法[例如，参照“Protective Groups in OganicSynthesis”，T.W.Greene著，(John Wiley&Sons Inc.)(1981)]，得到目的化合物。制备方法1化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-或-CH2-C(＝O)-，R1是可被杂环基取代的低级烷氧羰基亚甲基，低级烯氧羰基亚甲基，或氰基亚甲基，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(IIIa)和化合物(IIIb))，可按照下列方法制备。 (式中，R11a表示R11定义中的可被杂环基取代的低级烷氧羰基，低级烯氧羰基，或氰基，R2a表示R2定义中的三低级烷基甲硅烷基氧基，-X1 Y1-表示-CH＝CH-或-CH2-C(＝O)-)。
在惰性溶剂中，化合物(IIa)或化合物(IIb)与1-10当量的(RO)2P(O)CH2R11a(式中，R表示定义同前的低级烷基，R11a定义同前)所示化合物(IV)，在1-10当量的碱存在下，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内，反应1分钟至24小时，可得到化合物(IIIa)或化合物(IIIb)。
作为惰性溶剂，可单独或混合使用四氢呋喃，乙醚，苯，或甲苯，作为碱，可列举的有，叔丁醇钾，氢化钠，氢化钾，六甲基二硅氮烷锂，或二异丙基酰胺锂等。
使用后述制备方法4得到的-X Y-是-CH＝CH-，R11是羧基，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(VIIa))作为原料，可制备-X Y-是-CH＝CH-，R11是可被杂环基取代的低级烷氧羰基，且R2是三低级烷基甲硅烷氧基的化合物(化合物(IIIa))。
反应可在惰性溶剂中，使用相应的可被杂环基取代的低级醇，或相应的可被杂环基取代的低级醇的酯与化合物(VIIa)，在有或无碱存在下，在0℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内，反应1分钟至3天制备。
作为惰性溶剂，可使用甲醇，乙醇，丙醇，叔丁醇等低级醇，四氢呋喃，乙醚，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。相应的可被杂环基取代的低级醇，或相应的可被杂环基取代的低级醇的酯也可作为上述惰性溶剂使用。
作为碱，可使用N-乙基二异丙基胺，三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。制备方法2化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是羟甲基，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(Va))，可按照下列方法制备。 (式中，R11a1表示R1a定义中的可被杂环基取代的低级烷氧羰基或低级烯氧羰基，-X1a Y1a-表示-CH＝CH-，R2a定义同前)。
将制备方法1得到的化合物中，R11a是可被杂环基取代的低级烷氧羰基或低级烯氧羰基，-X1 Y1-是-CH＝CH-的化合物{化合物(IIIa1)}在惰性溶剂中，用1当量至过量的还原剂，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内处理1分钟至24小时，可得到化合物(Va)。
作为惰性溶剂，可单独或混合使用甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，乙醚，苯，甲苯，吡啶，己烷，二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等。作为还原剂，可列举的有，硼氢化钠，氢化铝锂，或氢化二异丙基铝。
将上述得到的R11为羟甲基的化合物在惰性溶剂中，用卤化剂，在有或无碱存在下，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内处理1分钟至24小时，可制备R11是卤甲基的化合物。
作为惰性溶剂，可单独或混合使用二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，苯，乙醚，四氢呋喃等，作为卤化剂，可使用对甲苯磺酰氯，亚硫酰氯，亚硫酰溴等。作为碱，可使用N-乙基二异丙基胺，三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶等。
进一步将R11是卤甲基的化合物与叠氮化试剂一起在惰性溶剂中，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时，按照常规方法还原，可制备R11是氨基甲基的化合物。
作为叠氮化试剂，可使用叠氮化钠，叠氮化钾。
作为惰性溶剂，可单独或混合使用乙醚，四氢呋喃等。制备方法3化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是甲酰基，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(VIa))，可按照下列方法制备。 (式中，R2a和-X1a Y1a-定义同前)。
将制备方法2得到的化合物(Va)，在惰性溶剂中，用1当量至过量的氧化剂，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内处理1分钟至24小时，可得到化合物(VIa)。
作为惰性溶剂，可单独或混合使用水，四氢呋喃，乙醚，苯，己烷，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，或叔丁醇等。作为氧化剂，可列举的有，吡啶鎓氯铬酸盐，吡啶鎓二铬酸盐，二氧化锰，或高锰酸钾等。
另外，将在制备方法2中作为原料使用的化合物(IIIa1)的可被杂环基取代的低级烷氧羰基或低级烯氧羰基还原时的还原反应条件进行调节，可得到将可被杂环基取代的低级烷氧羰基或低级烯氧羰基转化为甲酰基的化合物(VIa)。作为将化合物(IIIa1)还原，得到化合物(VIa)时所用的反应溶剂，还原剂，还原剂当量，反应时间和反应温度可列举制备方法2中所示的例子。
将上述得到的R11为甲酰基的化合物进行维悌希反应，可制备R11是乙烯基或取代的乙烯基的化合物(例如，R11是-CH＝CH-COOH的化合物)。
维悌希反应中使用的溶剂，反应温度，试剂的当量，反应时间等与制备方法1中记载的相同。制备方法4化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是羧基，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(VIIa))，可按照下列方法制备。 (式中，R2a和-X1a Y1a-定义同前)。
将制备方法2得到的化合物(Va)，在惰性溶剂中，用1当量至过量的氧化剂，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内处理1分钟至24小时，可得到化合物(VIa)。作为惰性溶剂，可单独或混合使用水，四氢呋喃，乙醚，苯，己烷，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或叔丁醇等。作为氧化剂，可列举的有，吡啶鎓二铬酸盐，吡啶鎓氯铬酸盐，琼斯试剂，三氧化铬，或高锰酸钾等。
按照从化合物(Va)制备化合物(VIIa)的方法，将制备方法3得到的化合物(VIa)的甲酰基氧化，可得到化合物(VIIa)。
将制备方法1得到的化合物(IIIa)在惰性溶剂中，在1当量至过量的酸或碱存在下进行水解可得到化合物(VIIa)。作为惰性溶剂，可列举的有甲醇，乙醇，水，四氢呋喃，乙醚，或乙腈。作为酸，可列举的有，盐酸，硫酸或硝酸等。作为碱，可列举的有，氢氧化钠，氢氧化钾，或氢氧化锂等。
将制备方法1得到化合物(IIIa)中，R11a是低级烯氧羰基的化合物在惰性溶剂中，用1当量至过量的还原剂，在钯催化剂存在下，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内处理1分钟至24小时，可得到化合物(VIIa)。作为惰性溶剂，可列举甲醇或乙醇等，作为还原剂，可列举硼氢化钠，甲酸，或肼等，作为钯催化剂，可列举四(三苯基膦)合钯等。
将上述得到的R11为羧基的化合物进一步与HS-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定义同前)反应，可制备R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定义同前)的化合物。
从R11是羧基的化合物制备R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定义同前)的化合物时，通常在缩合剂和碱存在下进行反应。
作为从R11是羧基的化合物制备R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定义同前)的化合物时所用的溶剂和碱，可列举后述制备方法9中化合物(VIIa)与化合物(XV)反应时的惰性溶剂和碱。作为缩合剂，除了可使用后述制备方法9中化合物(VIIa)与化合物(XV)反应时的缩合剂外，也可使用苯并三唑-1-イロキシ三吡咯烷鏻六氟磷酸酯等。
从R11是羧基的化合物制备R11是-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(Rx定义同前)的化合物时的反应时间，反应温度，试剂的当量数等，可按照后述制备方法9中化合物(VIIa)与化合物(XV)反应的情况进行。制备方法5化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是低级烷酰氧甲基或杂环酰基氧甲基(杂环-C(＝O)-O-CH2-杂环部分与前述杂环基定义相同，可被卤原子或低级烷氧羰基取代)，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(IXa))，可按照下列方法制备。 (式中，R7表示低级烷基或杂环基(该杂环基可被卤原子或低级烷氧羰基取代)，R2a和-X1a Y1a-定义同前。R7定义中的低级烷基，杂环基，卤原子和低级烷氧羰基分别定义同前)。
将制备方法2得到的化合物(Va)在惰性溶剂中，与1当量至过量的R7COCl(式中，R7定义同前)所示化合物(VIIIa)，在有或无1当量至过量的碱存在下，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时，可得到化合物(IXa)。作为惰性溶剂，可列举氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，或吡啶等。作为碱，可列举三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，或二甲基氨基吡啶等。
将化合物(Va)在惰性溶剂中，与1当量至过量的(R7CO)2O(式中，R7定义同前)所示化合物(VIIIb)，在有或无1当量至过量的碱存在下，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时，可得到目的化合物(IXa)。作为所用的惰性溶剂和碱，可列举化合物(Va)与化合物(VIIIa)反应时的同样的物质。
将化合物(Va)在惰性溶剂中，与1当量至过量R7COOH(式中，R7定义同前)所示化合物(VIIIc)，在有或无1当量至过量的碱存在下，在1当量～过剩量缩合剂的存在下，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时，可得到目的化合物(IXa)。作为所用的惰性溶剂和碱，可列举化合物(Va)与化合物(VIIIa)反应时的同样的物质。作为缩合剂，可列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSCI)盐酸盐，1，3-二环碳化二亚胺(ジシクロカルボジイミド)等。制备方法6化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是-CH＝N-OR3(式中，R3定义同前)或-CH＝N-NH-CONH2，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(XIa))，可使用制备方法3得到的化合物(VIa)作为原料，按照下列方法制备。 {式中，R9表示OR3(式中，R3定义同前)或NH-CONH2，R2a和-X1a Y1a-定义同前}。
将化合物(VIa)在惰性溶剂中，在有或无1当量至过量的碱存在下，与1当量至过量的H2N-OR3(式中，R3定义同前)所示化合物(X)或其盐(作为盐可列举定义同前的酸加成盐)，或1当量至过量的氨基脲或其盐(作为盐可列举定义同前的酸加成盐)在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时，可得到化合物(XIa)。作为惰性溶剂，可列举甲醇或乙醇等。作为碱，可列举吡啶，三乙胺，或二甲基氨基吡啶等。
通过将上述R11是-CH＝N-OR3的化合物还原可制备R11是-CH-NH-OR3的化合物。还原，例如可在二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃等惰性溶剂中使用氢化二异丁基铝等还原试剂进行。制备方法7化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是四氢吡喃氧甲基，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(XIIa))，可使用制备方法2得到的化合物(Va)，按照下列方法制备。 (式中，R2a和-X1a Y1a-定义同前)。
将制备方法2得到的化合物(Va)在惰性溶剂中，在酸催化剂存在下，与1当量至过量的二氢吡喃反应，可得到化合物(XIIa)。作为酸催化剂，可列举盐酸，对甲苯磺酸，或吡啶鎓对甲苯磺酸等。作为惰性溶剂，可列举氯仿或二氯甲烷等。制备方法8化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是氨基甲基或甲基氨基甲基，且R2是三低级烷基甲硅烷基的化合物(化合物(XIIIa))，可使用制备方法3得到的化合物(VIa)作为原料，按照下列方法制备。 (式中，R10表示氢原子或甲基，R2a和-X1a Y1a-定义同前)。
将化合物(VIa)在惰性溶剂中，在催化量至过量的金属盐存在下，与1当量至过量的六甲基二硅氮烷在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时后，加入1当量至过量的还原剂，可得到化合物(XIIa)中R10是氢的化合物。
作为惰性溶剂，可列举乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，甲醇，或乙醇等。作为金属盐，可列举氯化锌等。作为还原剂，可列举硼氢化钠，甲酸，氢气，或氢化铝锂等。
上述制备方法8中，使用七甲基二硅氮烷代替六甲基二硅氮烷，可得到化合物(XIIIa)中R10是甲基的化合物。制备方法9化合物(I)中，-X Y-是-CH＝CH-，R11是CONR5R6(式中，R5，R6分别定义同前)，且R2是三低级烷基甲硅烷基氧基的化合物(化合物(XIVa))，可使用制备方法4得到的化合物(VIIa)作为原料，按照下列方法制备。 {式中，R31表示NR5R6(式中，R5，R6分别定义同前)，R2a和-X1a Y1a-分别定义同前}。
将化合物(VIIa)在惰性溶剂中，在1当量至过量的碱和缩合剂存在下，与1当量至过量的R31H(式中，R11定义同前)所示化合物(XV)在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内反应1分钟至24小时，可得到化合物(XIVa)。
作为惰性溶剂，可列举氯仿，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，甲醇或乙醇等。作为缩合剂，可列举1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSCI)盐酸盐，1，3-二环碳化二亚胺等。作为碱，可列举三乙胺，二异丙基乙基胺，二甲基氨基吡啶，或吡啶等。
另外，将化合物(VIIa)在有或无惰性溶剂存在下，从冰冷却至所用溶剂沸点(不用溶剂时，至所用氯化剂的沸点)之间的温度范围内，通过氯化剂引入相应的酰氯化物，在惰性溶剂中，从冰冷却至所用溶剂沸点之间的温度范围内，在碱存在下与R31H(式中，R31定义同前)所示化合物(XV)反应，可得到化合物(XIVa)。作为氯化剂，可列举氯氧化磷，五氯化磷，三氯化磷，亚硫酰氯，或亚硫酰溴等。作为氯化时的惰性溶剂，可列举氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，甲苯，或苯等。作为进行缩合反应时的惰性溶剂，可列举，氯仿，二氯甲烷，乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，甲醇或乙醇等。作为碱可列举三乙胺，二异丙基乙基胺，二甲基氨基吡啶，或吡啶等。制备方法10通过将制备方法1-9中得到的化合物的5位进行脱保护反应，可得到化合物(I)中，-X Y-是-CH--CH-或-CH2-C(＝O)-，R2是羟基的化合物(化合物(XVIa)和化合物(XVIb))。 (式中，R1，R2a和-X1 Y1-分别定义同前)。
将制备方法1-9得到的化合物在惰性溶剂中，用催化量至溶剂量的脱甲硅烷基化试剂，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内处理1分钟至24小时，可得到化合物(XVIa)和化合物(XVIb)。
作为惰性溶剂，可单独或混合使用四氢呋喃，乙醚，苯，甲苯，吡啶，或乙酸异丙酯等。作为脱甲硅烷基化试剂，可列举氟化氢，盐酸，溴化氢，硫酸，或氟化氢吡啶络合物等。
另外，5位的三低级烷基甲硅烷基氧基也可在其它部位的官能基进行转化的反应条件下转化为羟基。制备方法11通过将制备方法10得到的化合物(XVIa)中，-X Y-是-CH＝CH-的化合物(XVIaa)氧化，可得到化合物(I)中R2与5位碳原子一起表示羰基的化合物(Ic)。 (式中，R1定义同前)。
将化合物(XVIaa)在惰性溶剂中，在-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内，用1当量至过量的氧化剂处理，可制备化合物(Ic)。反应通常用1分钟至2天完成。
作为惰性溶剂，可列举氯仿，二氯甲烷，或1，2-二氯乙烷等，作为氧化剂，可列举二氧化锰，吡啶鎓氯铬酸盐，三氧化铬，或吡啶鎓二铬酸盐等。
进一步将所得化合物(Ic)与羟胺或其盐(作为盐可列举定义同前的酸加成盐)反应，可得到R2与5位碳原子一起形成肟基的化合物。
化合物(Ic)与羟胺或其盐的反应，可在惰性溶剂中，有或无碱存在下，-78℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内进行。羟胺或其盐以及碱可使用1当量至过量，反应通常用1分钟至2天完成。
作为惰性溶剂，可列举甲醇，乙醇，丙醇等低级烷醇类，乙醚，四氢呋喃等醚类，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等卤代烃类等。
作为碱，可列举吡啶，2，6-二甲基吡啶，二甲基氨基吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺等。制备方法1222-23位的双键被还原的化合物(双氢除虫菌素衍生物，化合物(B1))可按照下列方法制备。 使用公知化合物，或按照公知方法可制造的双氢除虫菌素衍生物”(Al)作为原料，按照常规方法进行4”位的氧化，可得到相应的羰基化合物。使用该化合物，按照制备方法1中记载的方法，与(RO)2P(O)CH2R11b1(式中，R定义同前，R11b1表示氰基或低级烯氧羰基)所示化合物反应，可得到化合物(B1)。
可使用化合物(B1)中R11b是氰基或低级烯氧羰基等化合物作为原料，按照制备方法4进行反应，可制备化合物(B1)中R11b是羧基的化合物。
将按照制备方法1得到的R11是氰基的化合物或按照制备方法4得到的R11是羧基的化合物在苯等溶剂中，在三苯基膦氯化铑等催化剂存在下，在氢，甲酸铵等氢源存在下，从0℃至所用溶剂沸点之间的温度范围内，催化还原1分钟至100小时，可制备R1是氰基甲基或羧甲基，且-X Y-是-CH2-CH2-的化合物。
该化合物5位羟基的脱保护可按照制备方法10中记载的方法进行。制备方法13通过将除虫菌素B2a衍生物(化合物(C))用适当的氧化试剂处理，可制备只有4”位的羟基被氧化为相应的羰基的化合物(化合物(D))，或4”位羟基和23位羟基分别被氧化为相应的羰基的化合物(化合物(E))。 (式中，R2a定义同前)。
将所得只有4”位羧基氧化为相应的羰基的化合物(D)按照制备方法1或制备方法4进行同样地处理，可制备R11是氰基或羧基的化合物。
这些化合物5位羟基的脱保护可按照制备方法10中记载的方法进行。制备方法14化合物(I)中，-X Y-是-CH2-CH(OH)-，R11c是氰基，低级烷氧羰基，或低级烯氧羰基等化合物(F)，可使用制备方法13得到的化合物(D)作为原料，按照制备方法1的同样方法制备。制备方法15化合物(I)中，-X Y-是-CH2-CH(R13a)-(式中，R13a表示低级烷基羰基氧基。这里，低级烷基羰基氧基的定义同前)，R11c是氰基，低级烷氧羰基，或低级烯氧羰基的化合物(G)，可使用制备方法14得到的化合物(F)作为原料，使用制备方法5的同样方法(羟基的低级烷酰基化)制备。制备方法16化合物(I)中，-X Y-是-CH2-CH(R13)-(式中，R13定义同前)，R11c是羧基的化合物(H)，可通过-X Y-是-CH2-CH(R13)-(式中，R13定义同前)，R11c是氰基，低级烷氧羰基，或低级烯氧羰基的化合物(化合物(F)或化合物(G))按照常规方法水解制备。
上述记载的方法是作为化合物(I)制造方法的代表例列出的。化合物(I)的制备方法并不限于此。对于本领域技术人员很容易理解使用其它方法也可制备本发明化合物，以及将上述说明的方法进行适当的组合，或根据需要进行适当的修饰或改变进行实施也可得到化合物(I)。
另外，通过有机合成化学领域中常用的官能基转化法进行适当的组合，也可得到化合物(I)。例如，R2是甲氧基的化合物可用常规方法将R2是羟基的相应化合物的羟基进行甲基化制备。同样地，R2是低级烷氧基的化合物可通过烷基化制备。官能基转化时，根据需要，可用有机合成化学领域中常用的保护基的引入和除去方法[例如，参照“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene著，(John Wiley & Sons Inc.)(1981)]，通过对适当的官能基进行保护，可有效地进行所期望的官能基的转化。
另外，由于上述制备方法的具体例以及其它的制备方法记录在实施例中，本领域技术人员参照上述一般说明和实施例的具体说明，适当选择反应原料，反应试剂，反应条件等，根据需要进行适当的改变和修饰，可制造通式(I)中包含的任一化合物。
上述制备方法中的目的化合物的纯化，可使用有机合成化学中常用的方法进行适当组合，例如，过滤，萃取，洗净，干燥，浓缩，结晶，各种色谱等。另外，中间体也可不纯化进行下一步反应。
化合物(I)中，存在位置异构体，几何异构体，互变异构体，或光学异构体，本发明包括所有可能的异构体以及该异构体以任何比例的混合物。另外，本说明书中，在形成双键的碳原子上的取代官能基的键用波浪线表示时，是指可以是该化合物的E体，Z体，或它们的混合物中任一种。
想得到化合物(I)的盐时，在化合物(I)以盐的形式获得时，原样纯化即可，另外，以游离形式得到时，使之在适当的溶剂中溶解或悬浮，加入酸或碱形成盐，然后分离，纯化即可。另外，化合物(I及其盐会以与水或各种溶剂的加合物(水合物或溶剂化物)形式存在，本发明也包括这些加合物。另外，本发明也包括任意的结晶形式。
按照本发明得到的化合物(I)的具体例如表1-表8所示，但本发明并不限于这些例子。表中，OTBDMS表示叔丁基二甲基甲硅烷基氧(OSi(CH3)2C(CH3)3)。另外，表中，(a)和(b)表示由于肟部分的羟基而存在2个异构体(化合物9和化合物10、化合物12和化合物13)或由于4”位的环外亚甲基(エキソメチレン)存在2个异构体(化合物18和化合物19)，用(a)标记的异构体表示在薄层色谱中其Rf值大的(极性低的)异构体。用(b)标记的异构体表示在薄层色谱中其Rf值小的(极性高的)异构体。另外，作为薄层色谱的洗脱溶剂可用下列任一一种溶剂。
甲苯/丙酮＝4/1甲苯/乙酸乙酯＝6/1表1 化合物序号R11R21CO2CH2CH3OTBDMS2CO2CH2CH3OH3CH2OH OTBDMS4CH2OH OH5CHOOTBDMS6CO2CH3OTBDMS7CO2CH3OH8CHOOH9CH＝N-OH(a)OH10CH＝N-OH(b)OH表1(续)化合物序号R11R211CH2NHCH3OH12CH＝N-OCH3(a) OH13CH＝N-OCH3(b) OH14CH2NH2OTBDMS15CN(a) OTBDMS16 OTBDMS17 OTBDMS18CO2CH2CH＝CH2(a) OTBDMS19CO2CH2CH＝CH2(b) OTBDMS20CO2CH2CH＝CH2OH表1(续)化合物序号R11R221 OH22CH＝N-NHCONH2OH23CNOH24COOH OTBDMS25COOH OH26 OH27 OH28 OTBDMS29CN(b) OTBDMS30 OH表1(续)化合物序号R11R231 OH32CH2OCOCH3OTBDMS33 OTBDMS34 OH35OTBDMS36OH37 OH表2 化合物序号R1138CHO39CH2OH表3 化合物序号R11a R240CO2CH3OTBDMS41CO2CH3OH 化合物序号R2R2342OTBDMSOH43OTBDMS＝O表5 化合物序号R11cR2R2344CO2CH3OTBDMS＝O45CO2CH3OH＝O46CO2CH2CH＝CH2OTBDMS＝O47COOH OHOH48CN OHOH49CN OHOCOCH350CO2CH2CH＝CH2OTBDMSOH51COOH OTBDMSOH52COOH OHOCOCH378CO2CH3OHOH表6 化合物序号R11R253 ＝O54CN ＝O5556CN 57COOH＝O58COOH61COOtBu OTBDMS63COOtBu OH表6(续)化合物序号R11R265CH＝CHCO2CH2CH＝CH2OTBDMS66CH＝CHCOOH OH67 OTBDMS68 OH69CH2NHOCH3OH70CH2Cl OTBDMS71CH2Cl OH72CH2NH2OTBDMS73CH2NH2OH74OH75 OH76 OH77CH2NHCOCH3OH 化合物序号＝R21R259OTBDMS60OTBDMS62 OH64OH表8 化合物序号 R1R279OHOTBDMS80＝O OTBDMS81＝CHCO2CH2CH＝CH2OTBDMS82＝CHCO2CH2CH＝CH2OTBDMS83＝CHCNOTBDMS84＝CHCNOTBDMS85＝CHCOOH OH86＝CHCNOH87CH2COOH OH88CH2CNOH
作为本发明药物的有效成分，可从游离形式的化合物以及其生理上可接受的盐，以及它们的水合物和溶剂化物中选择1种或2种以上物质使用。也可使用异构体的任意比例的混合物或纯粹形式的异构体。本发明提供的药物通常为含有1或2种以上的制剂用添加剂和作为有效成分的上述物质的药物组合物形式。对于给药形式没有特别的限制，可使用片剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂等经口服给药，或用注射、直肠内给药、经粘膜给药等手段不通过口服给药。适于口服给药或非口服给药的制剂形式是本领域技术人员公知的，本领域技术人员可适当选择适于该制剂制造的制剂用添加剂。
本发明的药物适用于各种寄生虫症，对于寄生虫的种类没有特别的限制。另外，本发明的药物对于人或人以外的哺乳动物都适用。在对人以外的哺乳动物适用时可以药物组合物的形式给药，或将药物组合物或上述有效成分本身分别混合在饲料中给药。本发明化合物作为绿豆绳、蟑螂、跳蚤等害虫驱虫剂等农药也是适用的。
实施例中记载的仪器数据用下列仪器测定。另外，化合物序号和结构如上述表1至表8中的记载。
IRHoriba FT-210NMRJEOL(日本电子)JMN-EX270MSJEOL(日本电子)JMS-AX505下列实施例中所用的溶剂A是将氟化氢吡啶络合物(10ml)，吡啶(6ml)和四氢呋喃(12ml)混合在聚丙烯容器中，-10℃以下保存的溶液。
另外，下列实施例所用原料化合物中，5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基除虫菌素B2a(5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基除虫菌素B2a)在Tereahedron Letters，Vol.31，pp.3625-2528(1990)和J.Med.Chem.，Vol.25，pp.658-663(1982)中有记载，5-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-7-三甲基甲硅烷氧基除虫菌素B1a在美国专利4,895,837的说明书中有记载。参考例15-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”，23-二氧代除虫菌素B2a(化合物a)的制备将5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基除虫菌素B2a(1.12g)溶解于乙酸异丙酯(3.5ml)中，在-30℃氮气氛围下加入二甲基亚砜(DMSO，0.65ml)和三乙胺(1.5ml)。进一步慢慢滴加入苯基磷酸二氯化物(0.6ml)溶解于乙酸异丙酯(1.5ml)中形成的溶液，在-20℃以下的氮气氛围下搅拌1小时30分钟。
接着，加入1％磷酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗净后用无水硫酸钠干燥，减压下蒸除溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂；己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)，得到化合物a(610mg，收率55％)。HR-FAB-MS计算值；C54H84O15Si[M+Na]+1023.5477，实测值；1023.5507IR(KBr)λmaxcm-13469，2962，2933，1739，1724，1452，1124，1054，1006，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.76(1H，m)，5.70(2H，m)，5.48(1H，s)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，4.90(1H，t，J＝7.3Hz)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，4.64(1H，d，J＝15.8Hz)，4.53(1H，d，J＝16.1Hz)，4.38(2H，m)，4.15(1H，m)，3.98(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.77(1H，d，J＝5.6Hz)，3.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.28(1H，t，J＝8.9Hz)，1.76(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz).0.09(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，205.8，173.7，140.1，137.5，137.3，135.4，124.8，119.2，117.6，117.1，100.5，97.9，94.7，81.7，81.0，80.2，80.0，79.0，77.9，76.4，70.6，69.3，68.1，67.7，67.6，66.8，60.3，58.2，56.3，51.3，46.3，45.6，40.3，39.4，39.3，35.9，35.8，34.4，33.7，27.2，25.7，25.7，25.7，20.2，19.9，18.3，15.0，13.8，12.3，11.5，8.6，-4.7，-5.0实施例1化合物1的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.5ml)中加入二乙基膦酰乙酸乙酯(0.1ml)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入下式所示的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(235mg)溶解在四氢呋喃(0.8ml)中的物质，在室温搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝8/1～4/1～2/1～1/1，梯度洗脱)，得到化合物1(72mg，收率29％)。 HR-FAB-MS计算值；C58H90O15Si[M+Na]+1077.5946，实测值；1077.59471H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.82(1H，s)，5.73(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.43(1H，m)，5.33(1H，m)，5.31(1H，d，J＝7.7Hz)，5.13(1H，s)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝2.9Hz)，4.67(1H，d，J＝14.8Hz)，4.56(1H，d，J＝14.8Hz)，4.48(1H，m)，4.40(1H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，3.91(1H，s)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.77(3H，s)，0.91(9H，s)，0.11(6H，s)实施例2化合物2的制备将实施例1得到的化合物1(50mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。在冰浴中加入吡啶，加入碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇＝85/15～4/1～3/1，梯度洗脱)，得到化合物2(27mg，收率62％)。HR-FAB-MS计算值；C52H76O15[M+Na]+963.5081，实测值；963.5082IR(KBr)λmaxcm-13482，2969，2933，1720，1654，1457，1382，1159，1120，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.82(1H，s)，5.73(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.40(3H，m)，5.13(1H，s)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝2.9Hz)，4.46(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.2Hz)，4.01(1H，s)，3.44(3H，s)，3.35(3H，s)，1.85(3H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，165.8，156.4，139.5，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，124.6，120.4，118.2，118.0，117.1，96.2，95.7，95.0，81.9，80.3，80.2，79.0，78.9，74.8，70.1，68.4，68.3，68.3，68.1，67.7，67.4，60.3，57.1，56.4，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，33.4，30.5，27.5，20.1，19.9，19.3，17.9，16.3，15.0，14.2，12.9，12.0实施例3化合物3的制备将实施例6得到的化合物6(164mg)溶解在二氯甲烷(1.5ml)中，在-78℃滴加入氢化二异丁基铝的0.10ml/L四氢呋喃溶液(0.55ml)，在该温度搅拌2小时。加入甲醇，使过量的试剂失活后，加入硅藻土和硫酸钠·10水合物，在室温搅拌30分钟。过滤，残渣用乙酸乙酯洗净，合并有机层减压浓缩得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/四氢呋喃＝20/1～10/1～6/1，梯度洗脱)，得到化合物3(132mg，收率83％)。HR-FAB-MS计算值；C56H88O14Si[M+Na]+1035.5840，实测值；1035.5841IR(KBr)λmaxcm-13477，2962，2931，1735，1718，1459，1380，1160，1124，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.70(5H，m)，5.51(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.36(3H，m)，4.97(1H，m)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，4.58(2H，q，J＝4.8Hz)，4.39(2H，m)，4.27(3H，m)，3.93(1H，s)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝7.0Hz)，0.89(9H，s)，0.10(6H，s)实施例4化合物4的制备将实施例3得到的化合物3(87mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入溶液A(1ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物4(49mg，收率46％)。HR-FAB-MS计算值；C50H74O14[M+Na]+921.4976，实测值；921.4922IR(KBr)λmaxcm-13465，2967，2933，1735，1718，1457，1378，1180，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.88(1H，m)，5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.86(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.6，139.5，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，125.9，124.7，120.4，118.3，118.0，96.7，95.7，95.0，81.9，80.4，79.9，79.0，74.9，73.2，68.4，68.3，68.3，67.7，67.5，67.1，58.4，56.9，55.8，45.7，40.4，39.8，36.6，35.1，34.7，34.2，33.2，30.6，27.5，20.2，19.9，18.2，18.0，16.4，15.1，12.9，12.0(由于与其它峰重叠，有一个峰观测不到)实施例5化合物5的制备将实施例3得到的化合物3(791mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入二氧化锰(0.8g)，搅拌一夜。将反应液用乙醚稀释后，通过干燥硅胶柱，进一步用乙醚将硅胶柱洗净。将所得乙醚溶液减压浓缩，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1～1/1梯度洗脱)，得到化合物5(628mg，收率80％)。HR-FAB-MS计算值；C56H86O14Si[M+Na]+1033.5684，实测值；1033.5740IR(KBr)λmaxcm-13444，2962，2933，1727，1660，1461，1384，1160，1124，1008，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)10.3(1H，d，J＝7.3Hz)，5.90(1H，d，J＝7.3Hz)，5.74(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.48(1H，m)，5.33(2H，m)，4.99(1H，m)，4.78(1H，s)，4.43(1H，br.s)，4.13(1H，s)，3.45(3H，s)，3.44(3H，s)，3.31(1H，t，J＝9.2Hz)，2.03(1H，m)，1.79(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)193.7，174.1，158.7，140.2，137.5，137.4，136.2，135.1，127.7，125.1，124.8，119.2，118.3，117.1，97.3，95.7，95.0，82.0，80.5，80.2，80.0，79.1，75.2，74.8，69.4，68.4，68.3，67.9，67.2，67.0，56.7，56.4，45.7，40.4，39.6，36.5，36.4，35.1，34.6，34.2，30.5，27.5，25.8，25.8，25.8，20.3，20.0，18.4，18.1，17.6，16.3，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9实施例6化合物6的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.55ml)中加入二乙基膦酰乙酸甲酯(0.11ml)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(464mg)溶解在四氢呋喃(1.4ml)中的物质，在室温搅拌4小时。之后，与实施例1同样地进行处理、纯化，得到化合物6(402mg，收率82％)。HR-FAB-MS计算值；C57H88O15Si[M+Na]+1063.5790，实测值；1063.5840IR(KBr)λmaxcm-13444，2962，2933，1727，1660，1461，1384，1160，1124，1008，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.84(1H，s)，5.72(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.44(1H，t，J＝7.2Hz)，5.35(1H，m)，5.32(1H，s)，5.13(1H，s)，4.98(1H，m)，4.76(1H，s)，4.52(2H，q，J＝4.9Hz)，4.45(2H，m)，3.72(3H，s)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.78(3H，s)，1.49(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)实施例7化合物7的制备将实施例6得到的化合物6(67mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中，加入溶液A(0.3ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物7(41mg，收率67％)。HR-FAB-MS计算值；C51H74O15[M+Na]+949.4925，实测值；949.4955IR(KBr)λmaxcm-13446，2967，2933，1724，1456，1382，1159，1120，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.77(5H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.40(3H，m)，5.12(1H，s)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.9Hz)，4.66(2H，s)，4.48(1H，m)，4.28(1H，br.s)，3.71(3H，s)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.40(3H，d，J＝7.6Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，166.2，156.8，139.5，138.0，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，120.4，118.2，118.0，116.6，96.1，95.7，95.0，81.9，80.3，80.2，79.0，78.9，74.8，70.2，68.4，68.3，68.3，68.1，67.7，67.4，57.1，56.5，51.3，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，33.4，30.5，27.4，20.1，19.9，19.3.17.9，16.3，15.0，13.0，12.0实施例8化合物8的制备将实施例5得到的化合物5(93mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入溶液A(1ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物8(62mg，收率75％)。HR-FAB-MS计算值；C50H72O14[M+Na]+919.4819，实测值；919.4821IR(KBr)λmaxcm-13453，2967，2933，1723，1673，1456，1378，1160，1118，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)10.36(1H，d，J＝7.6Hz)，5.90(1H，d，J＝7.6Hz)，5.86(1H，m)，5.74(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.48(1H，m)，5.41(2H，m)，4.98(1H，m)，4.78(1H，br.s)，4.68(1H，s)，4.53(2H，m)，4.29(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.43(3H，s)，2.02(1H，m)，1.87(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.3Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)193.6，173.7，158.7，139.6，138.0，138.0，136.2，135.1，127.7，125.1，124.7，120.4，118.3，118.0，97.3，95.7，95.0，82.0，80.5，80.4，79.1，75.2，74.9，68.4，68.3，68.3，67.7，67.3，67.2，67.1，56.7，56.4，45.7，40.4，39.7，36.6，36.4，35.1，34.6，34.2，30.5，27.5，20.2，19.9，18.1，17.7，16.3，15.1，12.9，12.0实施例9化合物9和化合物10的制备将实施例5得到的化合物5(103mg)溶解在乙醇(0.3ml)中，向其中加入羟胺盐酸盐(21mg)和吡啶(0.5ml)，在室温搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到粗产物。
将所得粗产物溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入溶液A(0.5ml)，在室温搅拌一夜。向反应液中加入吡啶和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂甲苯/丙酮＝10/1～5/1梯度洗脱)，得到化合物9和化合物10的混合物(81mg，收率69％)。
化合物9和化合物10是由于肟羟基引起的异构体，将混合物用薄层色谱分离(洗脱溶剂甲苯/丙酮＝4/1)，分别得到化合物9(Rf值0.33、45mg)和化合物10(Rf值0.23、30mg)。化合物9HR-FAB-MS计算值；C50H73NO14[M+Na]+934.4928，实测值；934.4918IR(KBr)λmaxcm-13417，2967，2933，1714，1456，1378，1160，1118，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.31(1H，d，J＝10.2Hz)，6.08(1H，d，J＝10.2Hz)，5.84(1H，m)，5.74(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，4.77(1H，s)，4.67(2H，s)，4.45(1H，m)，4.29(2H，m)，4.14(1H，br.s)，3.46(3H，s)，3.36(3H，s)，1.86(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)化合物10HR-FAB-MS计算值；C50H73NO14[M+Na]+934.4928，实测值；934.4929IR(KBr)λmaxcm-13417，2967，2933，1714，1456， 1378，1160，1118，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)7.72(1H，d，J＝9.6Hz)，6.71(1H，d，J＝9.6Hz)，5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.43(4H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.48(1H，m)，4.37(1H，m)，4.28(1H，d，J＝7.2Hz)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.86(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，148.0，144.9，139.5，138.1，137.9，136.3，135.8，135.1，127.7，124.7，120.4，118.3，118.1，112.0，97.0，95.8，95.1，81.9，80.4，79.2，79.2，79.1，74.9，74.0，68.4，68.4，67.9，67.7，67.4，56.9，56.3，45.7，40.5，39.8，36.6，35.5，35.2，34.7，34.2，30.6，27.5，20.2，19.9，18.3，18.1，16.4，15.1，13.0，12.0实施例10化合物11的制备将实施例5得到的化合物5(30mg)溶解在乙酸异丙酯(0.4ml)中，向其中加入氯化锌(II)(6mg)和七甲基二硅氮烷(20μl)，升温至45℃搅拌。在同温下反应4小时后，冷却至0℃，加入乙醇(0.4ml)和硼氢化钠(5mg)，在室温搅拌30分钟。向反应液中加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到粗产物。
所得粗产物用0.5mm厚的薄层色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝9/1)，得到5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-N-甲基氨基亚乙基除虫菌素B1a。
将所得5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-N-甲基氨基亚乙基除虫菌素B1a溶解在四氢呋喃(0.4ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样地处理，用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝6/1～2/1梯度洗脱，最后用甲醇洗脱)，得到化合物11(6mg，收率68％)。HR-FAB-MS计算值；C51H77NO13[M+Na]+912.5475，实测值；912.5460IR(KBr)λmaxcm-13477，2931，1737，1716，1454，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.79(4H，m)，5.61(1H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.38(3H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(2H，s)，4.40(1H，m)，4.27(2H，m)，3.46(3H，s)，3.35(3H，s)，2.49(3H，s)，1.87(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)实施例11化合物12和化合物13的制备将实施例5得到的化合物5(87mg)溶解在乙醇(0.3ml)中，加入甲基氧胺盐酸盐(22mg)和吡啶(0.5ml)，在室温搅拌1小时。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。
将所得粗产物溶解在四氢呋喃1ml中，加入溶液A(0.5ml)，室温搅拌一夜。向反应液中加入吡啶和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂甲苯/丙酮＝8/1)，得到化合物12和化合物13的混合物(86mg，收率100％)。
化合物12和化合物13是由于肟羟基引起的异构体，将混合物用薄层色谱分离(洗脱溶剂甲苯/丙酮＝4/1)，分别得到化合物12(Rf值0.54、40mg)和化合物13(Rf值0.49、25mg)。化合物12HR-FAB-MS计算值；C51H75NO14[M+Na]+948.5084，实测值；948.5142IR(KBr)λmaxcm-13467，2967，2933，1735，1716，1457，1157，1118，1041，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.28(1H，d，J＝10.3Hz)，6.09(1H，d，J＝10.3Hz)，5.73(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.40(3H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.45(1H，m)，4.29(2H，m)，3.89(3H，s)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.87(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)化合物13HR-FAB-MS计算值；C51H75NO14[M+Na]+948.5084，实测值；948.5093IR(KBr)λmaxcm-13455，2966，2933，1731，1716，1456，1378，1159，1118，1052，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)7.63(1H，d，J＝9.6Hz)，6.61(1H，d，J＝9.6Hz)，5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.43(4H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，3.92(3H，s)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.87(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)实施例12化合物14的制备将实施例5得到的化合物5(200mg)溶解于乙酸异丙酯(5ml)中，向其中加入氯化锌(II)(30mg)和六甲基二硅氮烷(175μl)，升温至50℃搅拌。在同温下反应3小时后，将反应液冷却至0℃，加入硼氢化钠(25mg)，在室温搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/丙酮＝3/1～2/1～1/1梯度洗脱，进一步用丙酮洗脱，最后用甲醇洗脱)得到化合物14(16mg，收率10％)。HR-FAB-MS计算值；C56H89NO13Si[M+Na]+1034.5983，实测值；1034.5956IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2931，1735，1716，1457，1380，1160，1124，1083，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.73(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.32(3H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，br.s)，4.68(1H，d，J＝15.8Hz)，4.57(1H，d，J＝14.2Hz)，4.39(2H，m)，4.27(1H，br.s)，3.44(3H，s).3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)实施例13化合物15和化合物29的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(150μl)中加入二乙基膦酰氰基甲基(30μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(109mg)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液，在室温搅拌2小时。之后，按照实施例1进行同样地处理、纯化，得到化合物15和化合物29的混合物(90mg，收率80％)。
化合物15和化合物29是由于4”-外亚甲基引起的异构体，将混合物用薄层色谱分离(洗脱溶剂甲苯/乙酸乙酯＝4/1)，分别得到化合物15(Rf值0.59、16mg)和化合物29(Rf值0.54、57mg)。化合物29HR-FAB-MS计算值；C56H85NO13Si[M+Na]+1030.5670，实测值；1030.5688IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2935，2221，1735，1712，1463，1378，1160，1124，1010，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.45(1H，t，J＝4.3Hz)，5.35(3H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(1H，d，J＝14.9Hz)，4.57(1H，d，J＝14.5Hz)，4.45(2H，m)，4.30(1H，m)，3.48(3H，s)，3.44(3H，s)，1.78(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)实施例14化合物16的制备将实施例3得到的化合物3(102mg)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，加入吡啶(0.2ml)，烟酸氯化物盐酸盐(55mg)和4-二甲基氨基吡啶(13mg)，搅拌5天。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝10/1～6/1～2/1梯度洗脱)，得到化合物16(70mg，收率62％)。HR-FAB-MS计算值；C62H91NO15Si[M+Na]+1140.6055，实测值；1140.6058IR(KBr)λmaxcm-13438，2962，2929，1727，1280，1124，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)9.21(1H，d，J＝1.6Hz)，8.76(1H，dd，J＝1.6，4.6Hz)，8.28(1H，dt，J＝2.0，8.2Hz)，7.37(1H，m)，5.72(5H，m)，5.52(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.39(3H，m)，5.15(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.01(2H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(1H，d，J＝16.2Hz)，4.55(1H，d，J＝16.8Hz)，4.32(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.76(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，0.11(6H，s)实施例15化合物17的制备将实施例3得到的化合物3(102mg)溶解在二氯甲烷(0.5ml)中，加入吡啶(0.2ml)，异烟酸氯化物盐酸盐(52mg)和4-二甲基氨基吡啶(12mg)，搅拌5天。按照实施例14进行同样地处理、纯化，得到化合物17(51mg，收率46％)。HR-FAB-MS计算值；C62H91NO15Si[M+Na]+1140.6055，实测值；1140.6049IR(KBr)λmaxcm-13450，2962，2933，1731，1461，1378，1276，1160，1124，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.78(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz)，7.85(2H，dd，J＝1.7，4.4Hz)，5.73(5H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(2H，s)，5.14(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.02(2H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.2Hz)，4.57(1H，d，J＝16.2Hz)，4.33(1H，br.s)，4.12(1H，s)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.9，164.9，150.5，150.5，142.9，140.1，137.4，137.3，136.2，135.1，127.7，124.7，122.8，122.8，120.1，119.3，118.3，117.3，96.8，95.7，95.0，82.0，80.2，80.1，80.0，79.0，74.8，73.4，69.4，68.4，68.3，67.9，67.4，67.3，62.0，56.9，56.0，45.7，40.4，39.6，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.4，25.8，25.8，25.8，20.2，20.0，18.4，18.3，18.0，16.3，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9(由于与其它峰重叠，有2个峰观测不到)实施例16化合物18和化合物19的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(150μl)中加入二乙基膦酰乙酸烯丙基酯(40μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(109mg)溶解在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液，在室温搅拌3小时。之后，按照实施例1进行同样地处理、纯化，得到化合物18和化合物19的混合物(100mg，收率86％)。
化合物18和化合物19是由于4”-外亚甲基引起的异构体，将混合物用薄层色谱分离(洗脱溶剂甲苯/乙酸乙酯＝6/1)，分别得到化合物18(Rf值0.49、14mg)和化合物19(Rf值0.40、69mg)。化合物18HR-FAB-MS计算值；C59H90NO15Si[M+Na]+1089.5946，实测值；1089.5914IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2933，1720，1654，1457，1388，1159，1124，1085，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.93(2H，m)，5.74(4H，m)，5.51(2H，m)，5.32(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.62(2H，m)，4.43(1H，br.s)，4.08(1H，s)，3.92(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.24(3H，s)，1.78(3H，s)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.12(6H，s)化合物19HR-FAB-MS计算值；C59H90NO15Si[M+Na]+1089.5946，实测值；1089.5908IR(KBr)λmaxcm-13453，2962，2933，1724，1652，1457，1386，1159，1124，1006，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.93(1H，m)，5.87(1H，s)，5.73(4H，m)，5.54(1H，d，J＝2.3，9.9Hz)，5.46(1H，m)，5.26(4H，m)，5.15(1H，s)，5.01(1H，m)，4.77(1H，br.s)，4.62(3H，m)，4.52(1H，m)，4.43(1H，br.s)，3.46(3H，s)，3.37(3H，s)，1.79(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)实施例17化合物20的制备将实施例16得到的化合物19(213mg)溶解在四氢呋喃2.0ml，加入溶液A(0.3ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2同样地进行处理、纯化，得到化合物20(178mg，收率93％)。HR-FAB-MS计算值；C53H76O15[M+Na]+975.5081，实测值；975.5082IR(KBr)λmaxcm-13475，2967，2933，1722，1652，1456，1382，1159，1120，1010，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.95(1H，m)，5.86(2H，m)，5.73(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，5.29(2H，m)，5.13(1H，s)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，s)，4.62(1H，d，J＝6.0Hz)，4.50(1H，q，J＝6.6Hz)，4.28(1H，d，J＝5.0Hz)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.86(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.5，165.2，157.0，139.5，137.9，137.8，136.1，135.0，132.0，127.7，124.6，120.3，118.3，118.2，117.9，116.6，96.1，95.7，94.9，81.8，80.3，80.2，79.1，78.8，74.8，70.0，68.2，68.1，67.6，67.3，64.9，60.3，57.0，56.4，45.5，39.7，36.5，35.0，34.1，33.3，30.5，27.4，25.2，20.9，20.0，19.8，19.3，17.8，16.3，15.0，14.1，12.9，11.9实施例18化合物21的制备将实施例14得到的化合物16(58mg)溶解在四氢呋喃1.5ml中，加入溶液A(0.3ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2同样地进行处理、纯化，得到化合物21(52mg，收率～100％)。HR-FAB-MS计算值；C56H77O15[M+Na]+1026.5190，实测值；1026.5197IR(KBr)λmaxcm-13475，2967，2933，1727，1591，1456，1280，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)9.23(1H，d，J＝1.6Hz)，8.78(1H，dd，J＝1.6，4.9Hz)，8.30(1H，dt，J＝2.0，7.9Hz)，7.40(1H，dd，J＝4.9，7.9Hz)，5.74(5H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3H，m)，5.15(1H，dd，J＝7.6，12.5Hz)，5.02(2H，m)，4.77(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(2H，s)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.87(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝5.9Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，165.1，156.4，150.8，142.7，139.6，138.0，137.9，137.1，136.2，135.1，127.7，126.0，124.7，123.3，120.4，120.3，118.2，118.0，96.7，95.7，95.0，81.9，80.3，80.1，79.1，79.0，74.8，73.3，68.3，68.3，67.7，67.4，67.3，61.6，56.9，56.0，53.4，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，34.1，30.5，27.4，20.1，19.9，18.3，18.0，16.3，15.0，12.9，12.0实施例19化合物22的制备向实施例5得到的化合物5(38mg)溶解在乙醇(0.1ml)中的物质中加入氨基脲盐酸盐(12mg)和吡啶(0.2ml)，在室温搅拌一夜。向反应液中加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。
将所得粗产物溶解于四氢呋喃(0.8ml)中，加入溶液A(0.4ml)，在室温搅拌4小时。加入吡啶和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。所得粗产物用0.5mm厚的薄层硅胶色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到化合物22(8mg，收率25％)。HR-FAB-MS计算值；C51H75N3O14[M+Na]+976.5146，实测值；976.5147IR(KBr)λmaxcm-13488，2967，2933，1695，1577，1457，1160，1118，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.64(1H，br.s)，8.02(1H，d，J＝9.3Hz)，6.08(1H，d，J＝9.3Hz)，5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.40(3H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，s)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.86(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.2Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)实施例20化合物23的制备将实施例13得到的化合物29(100mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入溶液A(0.4ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物23(82mg，收率92％)。HR-FAB-MS计算值；C50H71N3O13[M+Na]+916.4882，实测值；916.4813IR(KBr)λmaxcm-13463，2933，2931，2221，1735，1716，1657，1378，1118，1052，10101H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.81(1H，m)，5.71(3H，m)，5.51(1H，d，J＝9.9Hz)，5.34(4H，m)，4.95(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.63(2H，s)，4.43(1H，m)，4.25(2H，m)，4.08(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.40(3H，s)，1.82(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.5，163.3，139.5，137.7，136.2，135.0，127.6，124.7，120.2，118.2，117.9，115.9，97.0，95.7，94.9，93.9，81.9，80.6，80.3，79.1，78.9，75.3，74.8，68.2，68.2，67.6，67.0，66.6，64.1，57.7，56.6，45.6，40.4，39.6，36.8，36.4，35.0，34.5，34.1，30.4，27.4，20.1，19.8，18.0，17.5，16.2，15.0，12.8，11.9实施例21化合物24的制备将实施例16得到的化合物18(120mg)溶解在乙醇(2ml)中，加入硼氢化钠(30mg)和四(三苯基膦)合钯(1mg)，在室温搅拌20分钟。加入饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇-85/15)，得到化合物24(75mg，收率63％)。HR-FAB-MS计算值；C56H86O15Si[M+Na]+1049.5633，实测值；1049.5634IR(KBr)λmaxcm-13482，2962，2933，1716，1654，1459，1380，1159，1124，1085，10061H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.86(1H，s)，5.70(4H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.45(1H，m)，5.31(3H，m)，5.06(1H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，s)，4.67(1H，d，J＝15.0Hz)，4.55(1H，d，J＝15.0Hz)，4.48(1H，m)，4.43(1H，br.s)，3.44(3H，s)，3.37(3H，s)，1.77(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)实施例22化合物25的制备将实施例21得到的化合物24(183mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物25(62mg，收率38％)。HR-FAB-MS计算值；C50H72O15[M+Na2-H]+957.4588，实测值；957.4670IR(KBr)λmaxcm-13469，2967，2933，1716，1654，1456，1378，1160，1120，1008，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.95(1H，m)，5.85(3H，m)，5.62(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.57(1H，m)，5.40(2H，m)，5.07(1H，m)，4.86 (1H，s)，4.77(2H，s)，4.38(1H，d，J＝6.0Hz)，3.55(3H，s)，3.33(3H，s)，1.95(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.22(3H，d，J＝6.6Hz)实施例23化合物26的制备将实施例15得到的化合物17(46mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物26(42mg，收率～100％)。HR-FAB-MS计算值；C56H77O15[M+Na2-H]+1026.5190，实测值；1026.5225IR(KBr)λmaxcm-13477，2967，2933，1731，1457，1278，1120，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.77(2H，dd，J＝1.6，4.2Hz)，7.85(2H，dd，J＝1.6，4.2Hz)，5.83(1H，m)，5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.41(3 H，m)，5.13(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，5.03(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.85(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.4，164.8，150.3，150.3，142.8，139.5，137.8，137.6，137.3，136.1，135.0，137.6，124.6，122.8，122.8，120.2，120.1，118.1，117.9，96.7，95.6，95.0，81.8，80.2，80.1，79.1，78.9，74.7，73.3，68.2，68.2，67.6，67.2，64.0，62.0，56.8，55.9，45.5，40.3，39.6，36.4，35.0，34.6，34.1，34.0，30.4，27.3，20.1，19.8，18.2，17.9，16.2，15.0，12.8，12.0(由于与其它峰重叠，有一个峰观测不到)实施例24化合物27的制备将实施例3得到的化合物3(21mg)溶解在二氯甲烷(0.25ml)中，加入吡咯-2-羧酸(5mg)、4-二甲基氨基吡啶(6mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSCI盐酸盐，10mg)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例14进行同样的处理、纯化，将所得粗产物溶解在四氢呋喃(0.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌5小时。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物27(8mg，收率62％)。HR-FAB-MS计算值；C55H77O15[M+Na2-H]+1014.5190，实测值；1014.5156IR(KBr)λmaxcm-13469，2967，2933，1706，1556，1452，1413，1378，1309，1160，11201H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)9.45(1H，br.s)，6.93(2H，m)，6.25(1H.m)，5.72(5H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.3Hz)，5.40(3H，m)，4.75(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(2H，s)，3.94(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.34(3H，s)，1.85(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.13(3H，d，J＝6.5Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，161.0，142.0，139.5，138.1，137.8，136.2，135.1，127.7，124.6，123.1，122.5，121.4，120.4，118.2，118.0，115.5，110.4，96.6，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，79.0，74.8，73.0，68.3，68.2.67.7，67.5，60.4，57.0，55.9，50.7，45.7，40.4，39.7，36.5，35.1，34.7，34.2，33.9，30.5，27.4，20.1，19.9，18.5，18.0，16.3，15.0，12.9，12.0实施例25化合物28的制备将实施例3得到的化合物3(36mg)溶解在二氯甲烷(0.4ml)中，加入N-(叔丁氧羰基)脯氨酸(15mg)、4-二甲基氨基吡啶(8mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSCI盐酸盐，17mg)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例14进行同样的处理、纯化，得到化合物28(42mg，收率98％)。HR-FAB-MS计算值；C66H103NO17Si[M+Na]+1232.6892，实测值；1232.6901IR(KBr)λmaxcm-13453，1962，1745，1706，1457，1396，1160，1124，1085，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.72(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.52(1H，m)，5.34(3H，m)，4.76(1H，br.s)，4.67(1H，dd，J＝2.0，14.5Hz)，4.57(1H，dd，J＝2.0，14.5Hz)，4.10(1H，s)，3.92(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.32(3H，d，J＝4.3Hz)，1.78(3H，s)，1.42(3H，s)，1.40(6H，s)，1.33(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.12(6H，s)实施例26化合物30的制备将实施例25得到的化合物28(10mg)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.1ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物30(7mg，收率79％)。HR-FAB-MS计算值；C60H89NO17[M+Na]+1118.6027，实测值；1118.6050IR(KBr)λmaxcm-13475，2971，1743，1706，1454， 1396，1160，1120，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.72(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.52(1H，m)，5.40(3H，m)，5.06(1H，m)，4.75(1H，br.s)，4.66(2H，s)，4.37(1H，m)，3.94(1H，d，J＝6.3Hz)，3.92(1H，s)，3.43(3H，s)，3.31(3H，d，J＝4.3Hz)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.43(3H，s)，1.39(3H，s)，1.32(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)实施例27化合物38和化合物39的制备方法将实施例4得到的化合物4(240mg)溶解在二氯甲烷(3ml)中，加入二氧化锰(0.4g)，搅拌2天。将反应液用乙酸乙酯稀释后，通过干燥硅胶柱，进一步用乙酸乙酯将硅胶柱洗净。将所得溶液减压浓缩得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1梯度洗脱)，得到化合物38(12mg，收率5％)和化合物39(20mg，收率8％)。化合物38HR-FAB-MS计算值；C50H70NO14[M+Na]+917.4662，实测值；917.4709IR(KBr)λmaxcm-13475，2966，2933，1737，1681，1456，1378，1160，1116，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)10.32(1H，d，J＝7.3Hz)，6.57(1H，s)，5.91(2H，m)，5.75(3H，m)，5.56(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.47(2H，m)，5.00(1H，m)，4.79(1H，s)，4.74(1H，s)，4.54(1H，m)，3.96(1H，d，J＝9.2Hz)，3.45(3H，s)，3.43(3H，s)，1.88(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)化合物39HR-FAB-MS计算值；C50H72NO14[M+Na]+919.4819，实测值；919.4816IR(KBr)λmaxcm-13475，2968，2933，1737，1681，1454，1380，1160，1120，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)6.57(1H，s)，5.94(1H，m)，5.76(3H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.43(2H，m)，4.99(1H，m)，4.74(3H，m)，3.44(3H，s)，3.39(3H，s)，1.89(3H，s)实施例28化合物40的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.85ml)中加入二乙基膦酰乙酸甲酯(0.2ml)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入参考例1得到的化合物a(400mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)中的溶液，在室温搅拌3小时。之后，按照实施例1进行同样的处理、纯化，得到化合物40(325mg，77％)。HR-FAB-MS计算值；C57H88O16Si[M+Na]+1079.5738，实测值；1079.5693IR(KBr)λmaxcm-13473，2962，2935，1724，1458，1384，1245，1124，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.81(1H，s)，5.76(1H，m)，5.69(2H，m)，5.41(1H，m)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，5.10(1H，br.s)，4.90(1H，br.t，J＝7.1Hz)，4.71(1H，d，J＝3.0Hz)，4.64(1H，d，J＝16.2Hz)，4.53(1H，d，J＝16.2Hz)，4.39(1H，m)，3.95(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.78(1H，d，J＝6.6Hz)，3.69(3H，s)，3.41(3H，s)，3.33(3H，s)，1.66(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，0.10(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，173.7，166.1，156.7，140.0，137.5，137.5，135.5，124.7，119.3，117.6，117.1，116.6，100.5，96.0，94.8，81.6，80.2，80.2，80.1，80.0，78.8，76.4，70.1，69.3，68.1，68.1，67.8，67.7，67.3，60.3，57.0，56.4，51.3，46.4，45.6，40.4，39.5，35.9，35.8，34.7，33.7，33.4，27.1，25.8，25.8，25.8，20.0，19.3，18.3，17.8，15.0，12.3，11.5，8.7，-4.7，-5.0实施例29化合物41的制备将实施例28得到的化合物40(208mg)溶解在四氢呋喃(2.5m1)中，加入溶液A(1.5ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物41(137mg，收率73％)。HR-FAB-MS计算值；C51H74O16[M+Na]+965.4874，实测值；965.4835IR(KBr)λmaxcm-13477，2971，2935，1724，1459，1387，1340，1240，1197，1164，1122，1060，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.83(2H，s)，5.71(2H，m)，5.43(2H，s)，5.33(1H，m)，5.13(1H，m)，4.93(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.49(1H，q，J＝6.6Hz)，4.28(1H，m)，3.71(3H，s)，3.43(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)207.0，173.5，166.2，156.7，139.5，138.1，135.5，125.2，124.6，120.4，117.9，117.6，116.6，100.5，96.1，94.8，81.6，80.4，80.4，80.2，79.1，78.9，70.1，68.3，68.2，68.2，67.6，67.6，67.4，57.0，56.5，51.3，46.5，45.6，40.4，39.7，36.0，35.9，34.8，33.7，33.4，27.2，20.1，19.9，19.4，17.9，15.1，12.3，11.6，8.7实施例30化合物31的制备将实施例3得到的化合物3(61mg)溶解在二氯甲烷(0.6ml)中，加入二氢吡喃(10μl)和吡啶鎓对甲苯磺酸(5mg)，在室温搅拌45分钟后，按照实施例14进行同样的处理、纯化。将所得到的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-[(2-四氢吡喃基氧)亚乙基]除虫菌素B1a溶解在四氢呋喃(2ml)中，加入溶液A(2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物31(35mg，收率59％)。HR-FAB-MS计算值；C55H82O15[M+Na]+1005.5550，实测值；1005.5517IR(KBr)λmaxcm-13473，2966，2933，1737，1716，1456，1380，1159，1118，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.73(3 H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，s)，4.61(1H，m)，4.42(1H，m)，4.02(1H，s)，3.95(1H，d，J＝7.3Hz)，3.45(3H，s)，3.30(3H，d，J＝4.3Hz)，1.96(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3 H，d，J＝6.9Hz)实施例31化合物32的制备将实施例3得到的化合物3(27mg)溶解于吡啶(10滴)中，加入乙酸酐(3滴)，在室温搅拌一夜。加入甲苯，减压蒸除溶剂，得到粗产物。将所得粗产物用0.5mm厚的包层硅胶色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇＝85/15)，得到化合物32(23mg，收率98％)。IR(KBr)λmaxcm-13467，2962，2933，1741，1718，1459，1376，1234，1124，1085，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.55(2H，m)，5.34(3H，m)，4.99(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝7.3，13.5Hz)，4.66(1H，d，J＝14.8Hz)，4.58(1H，d，J＝14.5Hz)，4.42(2H，m)，4.25(1H，br.s)，4.02(1H，br.s)，3.45(3H，s)，3.33(3H，s)，2.06(3H，s)，1.78(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.12(6H，s)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，170.9，142.1，140.2，137.6，137.5，136.2，135.2，127.8，124.8，121.2，119.3，118.3，117.2，96.7，95.8，95.1，80.2，80.1，80.0，79.0，74.8，73.0，69.5，68.4，68.3，67.9，67.5，60.7，57.0，56.0，45.8，40.5，39.7，36.6，35.2，34.3，34.0，30.6，27.5，25.9，25.3，21.0，20.2，20.0，18.5，18.4，18.0，16.4，15.1，13.0，12.0，-4.6，-4.9实施例32化合物33的制备将实施例3得到的化合物3(77mg)溶解在二氯甲烷(0.3ml)中，加入吡啶(0.1ml)，6-氯烟酸氯化物(42mg)和4-二甲基氨基吡啶(9ml)，搅拌2天。反应完成后，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1～1/1梯度洗脱)，得到化合物33(82mg，收率95％)。HR-FAB-MS计算值；C61H90ClNO15Si[M+Na]+1174.5665，实测值；1174.56691H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.98(1H，d，J＝2.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.3，8.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，5.75(4H，m)，5.62(1H，t，J＝6.6Hz)，5.52(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.35(3H，m)，5.12(1H，dd，J＝7.3，13.7Hz)，4.98(2H，m)，4.74(1H，d，J＝3.0Hz)，4.65(1H，d，J＝16.1Hz)，4.55(1H，d，J＝16.1Hz)，4.40(1H，br.d，J＝5.6Hz)，4.30(1H，br.s)，3.90(1H，s)，3.79(1H，d，J＝5.6Hz)，3.43(3H，s)，3.35(3H，s)，1.75(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，0.10(6H，s)实施例33化合物34的制备将实施例32得到的化合物33(75mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物34(54mg，收率80％)。HR-FAB-MS计算值；C56H76ClNO15[M+Na]+1060.4800，实测值；1060.48241H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.97(1H，d，J＝2.3Hz)，8.22(1H，dd，J＝2.3，8.2Hz)，7.39(1H，d，J＝8.2Hz)，5.76(4H，m)，5.63(1H，t，J＝6.3Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.39(3H，m)，5.12(1H，dd，J＝7.3，13.2Hz)，4.99(2H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.41(1H，q，J＝6.3Hz)，4.20(2H，m)，4.02(1H，s)，3.94(1H，d，J＝6.3Hz)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.85(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，164.2，155.6，151.1，142.9，139.6，139.5，138.0，137.9，136.2，135.1，127.7，125.0，124.6，124.1，120.3，120.1，118.2，118.0，96.8，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，79.0，74.8，73.4，68.4，68.3，68.3，67.6，67.4，67.3，61.9，56.9，56.0，45.6，40.4，39.7，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.4，20.1，19.9，18.3，18.0，16.3，15.0，12.9，12.0(由于与其它峰重叠，有一个峰观测不到)实施例34化合物35的制备将实施例21得到的化合物24(30mg)溶解于氯仿(0.2ml)中，加入吗啉(4μl)，4-二甲基氨基吡啶(3.6ml)和1，3-二环碳化二亚胺(7.5mg)，在氮气氛围下在室温搅拌4小时。加入水后，用氯仿萃取，氯仿层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物将粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂甲苯/2-丙醇＝100/1～50/1～25/1～12.5/1梯度洗脱)，得到化合物35(24mg，收率72％)。IR(KBr)λmaxcm-13446，2960，2929，1735，1637，1461，1120，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.45(1H，m)，5.33(2H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，br.s)，4.68(1H，d，J＝14.2Hz)，4.58(1H，d，J＝15.5Hz)，4.43(2H，m)，4.29(1H，m)，3.44(3H，s)，3.36(3H，s)，1.79(3H，s)，1.35(3H，d.J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.13(6H，s)实施例35化合物36的制备将实施例34得到的化合物35(47mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物36(24mg，收率57％)。HR-FAB-MS计算值；C54H79NO15Na[M+Na]+1004.5349，实测值；1004.53521H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.41(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，br，s)，4.67(2H，s)，3.44(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.18(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，168.1，145.6，139.6，138.0，137.9，136.3，135.1，127.7，124.7，120.4，118.3，118.0，116.8，97.5，95.7，95.0，81.9，80.4，80.3，79.2，79.1，74.9，74.4，68.4，68.3，67.7，67.2，66.6，66.3，57.3，56.7，47.0，45.7，41.5，40.4，39.7，36.6，35.8，35.1，34.6，34.2，30.6，27.5，20.2，19.9，18.2，17.5，16.3，15.1，12.9，12.0(由于与其它峰重叠，有2个峰观测不到)实施例36化合物37的制备将实施例21得到的化合物24(30mg)溶解在二氯甲烷(0.2ml)中，加入糠醇(2滴)，4-二甲基氨基吡啶(10mg)和WSCI盐酸盐(11mg)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例14进行同样的处理、纯化，得到5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-糠基氧羰基亚甲基除虫菌素B1a。将所得5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-糠基氧羰基亚甲基除虫菌素B1a溶解在四氢呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.2ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物37(8mg，收率62％)。HR-FAB-MS计算值；C55H76O16Na[M+Na]+1015.5032，实测值；1015.50311H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)7.42(1H，d，J＝1.0Hz)，6.41(1H，d，J＝3.3Hz)，6.36(1H，m)，5.85(2H，m)，5.73(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.41(3H，m)，4.99(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.9Hz)，4.67(2H，s)，4.48(1H，dq，J＝1.7，6.6Hz)，4.29(1H，m)，3.45(3H，s)，3.33(3H，s)，1.86(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C-NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，165.3，157.5，149.3，143.3，139.6，138.1，138.0，136.3，135.1，127.7，124.7，120.4，118.3，118.0，116.5，110.8，110.6，96.2，95.8，95.0，81.9，80.4，80.3，79.1，78.9，74.9，70.2，68.4，68.3，68.0，67.7，67.4，57.9，57.1，56.5，45.7，40.5，39.8，36.6，35.2，34.8，34.2，33.3，30.6，27.5，25.3，20.1，20.0，19.3，18.0，16.4，15.1，13.0，12.0实施例37化合物42的制备向5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基除虫菌素B2a(123mg)中加入三乙胺(0.2ml)、DMSO(0.6ml)三氧化硫-吡啶络合物(130mg)，搅拌1小时。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂得到粗产物。将该粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到化合物42(97mg，收率79％)。HR-FAB-MS计算值；C54H86O15Si[M+Na]+1025.5634，实测值；1025.5641IR(KBr)λmaxcm-13527，2962，2933，1739，1456，1382，1191，1170，1124，1006，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.74(3H，m)，5.50(1H，s)，5.28(1H，s)，5.24(1H，m)，4.95(1H，m)，4.75(1H，s)，4.65(1H，d，J＝14.5Hz)，4.54(1H，d，J＝14.5Hz)，4.17(1H，dd，J＝6.3，11.6Hz)，3.79(1H，d，J＝5.6Hz)，3.48(3H，s)，3.41(3H，s)，1.76(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，0.90(9H，s)，0.10(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)205.9，173.9，140.3，137.6，137.3，135.6，124.9，119.3，117.6，117.1，99.6，98.0，94.8，81.8，81.1，80.2，80.1，79.1，78.0，77.7，70.7，69.9，69.4，68.2，67.9，67.6，60.4，58.3，56.4，45.7，41.1，40.7，39.6，39.4，36.4，35.7，35.1，34.5，34.2，27.2，25.8(*3)，20.3，20.0，18.4，18.3，15.2，14.2，13.9，12.4，11.8，-4.6，-4.9实施例38化合物43的制备将5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基除虫菌素B2a(1.12g)溶解于乙酸异丙酯(3.5ml)中，在-30℃氮气氛围下加入DMSO(0.65ml)，三乙胺(1.5ml)。向其中慢慢地滴加苯基磷酸二氯化物(0.6ml)溶解在乙酸异丙酯(1.5ml)中的物质。在-20℃以下氮气氛围下搅拌1小时30分钟。向反应液中加入1％磷酸水溶液后，用乙酸乙酯萃取，合并有机层用饱和碳酸氢钠洗净后，用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)，得到化合物43(610mg，收率55％)。HR-FAB-MS计算值；C54H84O15Si[M+Na]+1023.5477实测值；1023.5507IR(KBr)λmaxcm-13469，2962，2933，1739，1724，1452，1124，1054，1006，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.76(1H，m)，5.70(2H，m)，5.48(1H，s)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，4.90(1H，t，J＝7.3Hz)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，4.64(1H，d，J＝15.8Hz)，4.53(1H，d，J＝16.1Hz)，4.38(2H，m)，4.15(1H，m)，3.98(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.77(1H，d，J＝5.6Hz)，3.46(3H，s)，3.39(3H，s)，3.28(1H，t，J＝8.9Hz)，1.76(3H，s)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.09(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，205.8，173.7，140.1，137.5，137.3，135.4，124.8，119.2，117.6，117.1，100.5，97.9，94.7，81.7，81.0，80.2，80.0，79.0，77.9，76.4，70.6，69.3，68.1，67.7，67.6，66.8，60.3，58.2，56.3，51.3，46.3，45.6，40.3，39.4，39.3，35.9，35.8，34.4，33.7，27.2，25.7(*3)，20.2，19.9，18.3，15.0，13.8，12.3，11.5，8.6，-4.7，-5.0实施例39化合物44的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.85ml)中加入二乙基膦酰乙酸甲酯(0.2ml)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-23，4”-二氧代除虫菌素B2a(化合物43，400mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)中的物质，在室温搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝8/1～4/1～2/1～1/1，梯度洗脱)，得到目的化合物(325mg，收率77％)。HR-FAB-MS计算值；C57H88O16Si[M+Na]+1079.5738实测值；1079.5693IR(KBr)λmaxcm-13473，2962，2935，1724，1458，1384，1245，1124，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.81(1H，s)，5.76(1H，m)，5.69(2H，m)，5.41(1H，m)，5.30(1H，s)，5.26(1H，m)，5.10(1H，br.s)，4.90(1H，br.t，J＝7.1Hz)，4.71(1H，d，J＝3.0Hz)，4.64(1H，d，J＝16.2Hz)，4.53(1H，d，J＝16.2Hz)，4.39(1H，m)，3.95(1H，s)，3.89(1H，br.s)，3.78(1H，d，J＝6.6Hz)，3.69(3H，s)，3.41(3H，s)，3.33(3H，s)，1.66(3H，s)，1.38(3H，d，J＝6.3Hz)，1.09(3H，d，J＝6.9Hz)，0.10(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.9，173.7，166.1，156.7，140.0，137.5(*2)，135.5，124.7，119.3，117.6，117.1，116.6，100.5，96.0，94.8，81.6，80.2(*2)，80.1，80.0，78.8，76.4，70.1，69.3，68.1(*2)，67.8，67.7，67.3，60.3，57.0，56.4，51.3，46.4，45.6，40.4，39.5，35.9，35.8，34.7，33.7，33.4，27.1，25.8(*3)，20.0，19.3，18.3，17.8，15.0，12.3，11.5，8.7，-4.7，-5.0实施例40化合物45的制备将实施例39得到的5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-23-氧代-4”-甲氧羰基亚甲基除虫菌素B2a(化合物44，208mg)溶解在四氢呋喃(2.5ml)中，加入溶液A(1.5ml)，在室温搅拌一夜。在冰浴中加入吡啶，加入碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇＝85/15～4/1～3/1梯度洗脱)，得到目的化合物(137mg，收率73％)。HR-FAB-MS计算值；C51H74O16[M+Na]+965.4874实测值；965.4835IR(KBr)λmaxcm-13477，2971，2935，1724，1459，1387，1340，1240，1197，1164，1122，1060，1012，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.83(2H，s)，5.71(2H，m)，5.43(2H，s)，5.33(1H，m)，5.13(1H，m)，4.93(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.49(1H，q，J＝6.6Hz)，4.28(1H，m)，3.71(3H，s)，3.43(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)207.0，173.5，166.2，156.7，139.5，138.1，135.5，125.2，124.6，120.4，117.9，117.6，116.6，100.5，96.1，94.8，81.6，80.4(*2)，80.2，79.1，78.9，70.1，68.3，68.2(*2)，67.6(*2)，67.4，57.0，56.5，51.3，46.5，45.6，40.4，39.7，36.0，35.9，34.8，33.7，33.4，27.2，20.1，19.9，19.4，17.9，15.1，12.3，11.6，8.7实施例41化合物46的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.65ml)中加入二乙基膦酰乙酸烯丙基酯(175μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌1小时。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-23，4”-二氧代除虫菌素B2a(化合物43，460mg)溶解在四氢呋喃(2.5ml)中的物质，在室温搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝9/1～6/1～3/1梯度洗脱)，得到目的化合物(390mg，收率78％)。HR-FAB-MS计算值；C59H90O16Si[M+Na]+1105.5898实测值；1105.5885IR(KBr)λmaxcm-13457，2962，2933，1724，1456，1386，1195，1124，1087，1010，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.92(1H，m)，5.86(1H，s)，5.70(2H，m)，5.42(1H，m)，5.30(5H，m)，5.12(1H，br.s)，4.92(1H，m)，4.73(1H，d，J＝3.3Hz)，3.96(1H，s)，3.90(1H，br.s)，3.43(3H，s)，3.34(3H，s)，1.78(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.9Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(9H，s)，0.12(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)207.0，173.8，165.3，157.1，140.1，137.6，135.5，132.0，124.7，119.3，118.45，117.6，117.1，116.7，100.5，96.1，94.8，81.6，80.23，80.18，80.0，78.8，76.3，70.1，69.4，68.14，68.05，67.8，67.7，67.4，65.0，57.0，56.5，51.4，46.5，45.7，40.4，39.6，36.0，35.9，34.8，33.7，33.4，27.2，25.8(*3)，25.7，20.2，20.0，19.3，18.4，17.9，15.1，12.3，11.6，8.7，-4.7，-4.9实施例42化合物47的制备将5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-羧亚甲基除虫菌素B2a(化合物51，37mg)溶解在四氢呋喃(2.0ml)中，加入溶液A 0.3ml，在室温搅拌一昼夜。按照实施例40进行同样地后处理，将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝9/1～6/1梯度洗脱)，得到目的化合物27mg(收率84％)。IR(KBr)λmaxcm-13457，2966，2933，1718，1656，1454，1382，1122，1008，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.86(1H，s)，5.44(3H，m)，5.30(1H，m)，5.06(1H，s)，4.96(1H，m)，4.75(1H，d，J＝2.3Hz)，4.66(2H，s)，4.49(1H，q，J＝6.0Hz)，4.29(1H，d，J＝5.5Hz)，3.44(3H，s)，3.37(3H，s)，1.85(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，168.9，157.6，139.5，138.0，137.9，135.9，124.7，120.4，117.9，117.4，116.8，99.6，96.2，94.9，81.6，80.3，80.1，79.1，78.9，77.7，70.8，70.7，69.9，68.4，68.2，68.1，67.6，67.4，57.0，56.5，45.7，41.1，40.7，39.7，36.4，35.6，35.1，34.7，34.1，33.5，27.2，20.1，19.9，19.1，17.9，15.1，13.7，12.4，11.8实施例43化合物48的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(135μl)中加入二乙基膦酰氰基甲基(30μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B2a(化合物42，124mg)溶解在四氢呋喃(0.4ml)中的物质，在室温搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂，得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂甲苯/乙酸乙酯＝4/1～3/1～2/1～1/1梯度洗脱)，得到目的化合物43mg(收率37％)。HR-FAB-MS计算值；C50H73NO14[M+Na]+934.4929实测值；934.4921IR(KBr)λmaxcm-13515，2967，2933，2221，1733，1456，1382，1191，1120，10541H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.92(1H，m)，5.80(2H，m)，5.50(2H，m)，5.41(1H，s)，5.37(1H，m)，5.03(1H，m)，4.82(1H，d，J＝3.0Hz)，4.73(2H，s)，4.68(1H，m)，4.53(2H，m)，3.53(3H，s)，3.49(3H，s)，1.93(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.30(3H，d，J＝6.3Hz)，1.21(3H，d，J＝6.9Hz)实施例44化合物49的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.85ml)中加入二乙基膦酰氰基甲基(25μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌0.5小时。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B2a(化合物42，105mg)溶解在四氢呋喃(0.3ml)中的物质，在室温搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，之后减压蒸除溶剂。将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝6/1～4/1梯度洗脱)。将主要生成物溶解于吡啶(0.15ml)中，加入二甲基氨基吡啶(12mg)和乙酸酐(0.08ml)，在室温搅拌一夜。加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂得到粗生成物。将其再溶解到四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A 0.4ml，在室温搅拌一夜。与实施例40进行同样地后处理，并将所得粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇＝85/15)，得到目的化合物49mg(收率51％)。HR-FAB-MS计算值；C52H75NO15[M+Na]+976.5034实测值；976.50251H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.72(2H，m)，5.41(3H，m)，5.32(1H，m)，4.99(1H，br.d，J＝7.0Hz)，4.86(1H，d，J＝2.6Hz)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，3.95(1H，d，J＝6.3Hz)，3.47(3H，s)，3.44(3H，s)，2.02(3H，s)，1.86(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.2Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，163.4，139.7，138.0，137.8，135.1，124.8，120.3，118.2，118.0，116.1，97.4，97.1，94.9，94.1，81.9，80.7，80.4，79.0，75.4，71.7，70.5，68.4，68.2，67.7，67.4，66.7，57.8，56.8，45.7，41.0，39.7，38.5，36.9，36.5，35.2，34.6，34.1，27.3，21.3，20.2，19.9，18.2，17.7，15.1，13.2，12.4，11.6实施例45化合物50的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(1.6ml)中加入二乙基膦酰乙酸烯丙基酯(415μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B2a(化合物42，1.06g)溶解在四氢呋喃(2ml)中的物质，在室温搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝12/1～8/1～4/1梯度洗脱)，得到目的化合物(617mg，收率59％)。1H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.94(1H，m)，5.85(1H，s)，5.49-5.10(5H，m)，5.12(1H，br.s)，4.95(1H，m)，3.91(1H，s)，3.80(1H，d，J＝5.3Hz)，3.42(3H，s)，3.34(3H，s)，1.76(1H，s)，1.48(1H，s)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.90(9H，s)，0.11(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，165.3，157.0，140.1，137.5(*2)，135.6，132.0，124.7，119.3，118.4，117.4，117.1，116.6，99.6，96.1，94.9，81.6，80.2(*2)，80.0，78.8，70.7，70.0，69.8，69.4，68.2，68.1，67.8，67.6，67.4，64.9，60.3，57.0，56.4，45.6，41.1，40.6，39.6，36.3，35.6，35.0，34.7，34.1，33.3，27.2，25.8(*3)，20.2，19.3，18.3，17.9，15.1，13.7，12.4，11.7，-4.7，-4.9实施例46化合物51的制备将5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-烯丙氧羰基亚甲基除虫菌素B2a(化合物50，671mg)溶解在乙醇(2.0ml)中，加入四(三苯基膦)合钯(O)(12mg)和硼氢化钠(92mg)，从0℃至室温搅拌1小时。加入饱和食盐水后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/乙酸乙酯＝2/1～1/1～1/2～0/1梯度洗脱)，得到目的化合物(600mg，收率92％)。1H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.87(1H，s)，5.78(1H，m)，5.71(2H，m)，5.44(1H，m)，5.31(1H，s)，5.26(1H，m)，5.05(1H，br.s)，4.96(1H，m)，4.74(1H，br.s)，4.67(1H，d，J＝15.5Hz)，4.57(1H，d，J＝15.5Hz)，4.49(1H，d，J＝5.6Hz)，4.42(1H，br.s)，3.93(1H，s)，3.81(1H，d，J＝5.6Hz)，3.43(3H，s)，3.38(3H，s)，1.78(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)，0.91(9H，s)，0.12(6H，s)实施例47化合物52的制备将5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-羧亚甲基除虫菌素B2a(化合物51，333mg)溶解在吡啶(0.15ml)中，加入二甲基氨基吡啶(12mg)和乙酸酐(0.08ml)，在室温搅拌1夜。加入饱和碳酸氢钠后用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其溶于四氢呋喃(2.1ml)中，加入溶液A 0.7ml，在室温搅拌一夜。与实施例40进行同样地后处理，将得到的粗产物用0.5mm厚的薄层硅胶色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到目的化合物19mg(收率6％)。HR-FAB-MS计算值；C52H76O17[M-H+2Na]+1017.4800实测值；1017.4872IR(KBr)λmaxcm-13450，2967，2933，1731，1718，1378，1251，1187，1122，1008，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.71(2H，m)，5.56(1H，d，J＝6.6Hz)，5.47(1H，m)，5.41(1H，s)，5.31(1H，m)，4.98(1H，br.d，J＝3.3Hz)，4.86(1H，d，J＝2.3Hz)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(1H，s)，4.29(1H，d，J＝5.9Hz)，3.96(1H，d，J＝7.3Hz)，3.46(3H，s)，3.24(3H，s)，2.03(3H，s)，1.86(3H，s)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.97(3H，t，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，171.3，168.9，156.8，139.5，138.0，137.9，135.2，124.7，120.4，118.1，118.0，117.8，97.4，94.9，94.1，81.8，80.8，80.5，80.4，79.1，78.9，71.7，70.5，68.5，68.3，67.7，67.5，57.1，56.1，45.7，41.0，39.8，38.5，38.2，36.4，35.2，34.8，34.1，27.3，21.3，20.1，19.9，19.6，18.0，15.0，13.2，12.4，11.6(有3个信号与其它峰重复)实施例48化合物53的制备将化合物26(45.4mg)溶解于二氯甲烷(0.9ml)中，加入二氧化锰(39.0mg)，在室温搅拌3.5小时。用二氯甲烷稀释后，通过硅藻土柱，进一步用二氯甲烷洗净。将所得二氯甲烷溶液减压浓缩，得到目的化合物45.4mg(收率100％)。HR-FAB-MS计算值；C56H75O15N[M+Na]+1024.5044实测值；1024.5026IR(KBr)λmaxcm-13450，2969，2879，1734，1682，1456，1378，1279，1120，1045，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.78(2H，br.s)，7.86(2H，br.s)，6.58(1H，s)，5.94(1H，m)，5.71(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.44(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，4.98(3H，m)，4.75(3H，m)，4.43(1H，d，J＝6.3Hz)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.88(3H，s)，1.49(3H，s)，1.37(3H，d，J＝6.3Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)192.1，172.1，165.0，150.5(*2)，143.0，139.1，138.1，137.9，137.4，136.7，136.4，135.3，127.7，124.7，122.9(*2)，121.9，120.2，118.3，96.8，95.8，95.0，82.0，81.8，81.3，80.3，79.0，74.9，73.4，69.8，69.1，68.4，67.5，67.4，62.1，56.9，55.9，46.6，40.5，39.9，36.5，35.2，34.8，34.2(*2)，30.6，27.5，20.1，18.4，18.1，16.4，15.5，15.1，13.0，12.1实施例49化合物54的制备将化合物23(41.4mg)溶解于二氯甲烷(0.9ml)中，加入二氧化锰(120mg)，在室温搅拌1小时。用二氯甲烷稀释后，通过硅藻土柱，进一步用二氯甲烷洗净。将所得二氯甲烷溶液减压浓缩，得到目的化合物39.6mg(收率96％)。HR-FAB-MS计算值；C50H69O13N[M+Na]+914.4667实测值；914.4677IR(KBr)λmaxcm-13452，2966，2931，2222，1738，1682，1456，1381，1187，1118，1045，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)6.57(1H，s)，5.93(1H，m)，5.75(3H，m)，5.57(1H，dd，J＝2.1，10.1Hz)，5.43(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(3H，m)，4.47(1H，d，J＝6.2Hz)，4.31(1H，m)，3.48(3H，s)，3.45(3H，s)，1.89(3H，s)，1.49(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)192.1，172.2，163.3，138.9，137.9，137.8，136.8，136.4，135.1，127.6，124.7，121.7，118.2，116.0，97.1，95.7，94.9，94.0，81.9，81.8，80.7(*2)，79.0，75.4，74.9，69.8，69.0，68.3，67.1，66.7，57.8，56.7，46.5，40.4，39.8，36.9，36.5，35.1，34.5，34.1，30.5，27.5，20.0，18.1，17.6，16.3，15.4，15.1，12.9，12.1实施例50化合物55的制备将化合物53(36.4mg)溶解于乙醇(120ml)中，向其中羟胺盐酸盐(8.0mg)和吡啶(180ml)，在室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇＝50/1～40/1～30/1～10/1梯度洗脱)，得到目的化合物31.0mg(收率83％)。HR-FAB-MS计算值；C56H75O15N[M+Na]+1039.5143实测值；1039.5203IR(KBr)λmaxcm-13375，2968，2933，1732，1456，1379，1329，1279，1120.1041，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.77(2H，br.s)，7.87(2H，br.s)，5.91(1H，m)，5.69(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.5，9.7Hz)，5.40(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，5.02(1H，dd，J＝5.6，13.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝6.3，13.2Hz)，4.75(1H，d，J＝4.3Hz)，4.64(2H，m)，4.43(1H，d，J＝6.3Hz)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.98(3H，s)，1.48(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8 MHz，CDCl3)δ(ppm)173.1，164.7，151.2，150.4(*2)，143.0，138.4，138.2，137.5，136.5，135.1，132.2，127.7，124.8，122.9(*2)，121.3，120.1，118.2，118.0，96.9，95.7，95.0，82.0，80.3，80.1，79.0，78.6，74.8，73.3，68.7，68.4，68.2，67.3，64.4，62.1，57.0，56.0，46.4，40.4，39.9，36.5，35.1，34.7，34.4，34.1，30.6，27.4，20.1，18.3，18.0，17.5，16.3，15.1，12.9，12.0实施例51化合物56的制备将化合物54(94.6mg)溶解于乙醇(350ml)中，向其中羟胺盐酸盐(14.7mg)和吡啶(550ml)，在室温搅拌1小时。加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1～1/1梯度洗脱)，得到目的化合物64.0mg(收率66％)。HR-FAB-MS計算值；C50H70O13N2Na[M+Na]+929.4776实测值；929.4778IR(KBr)λmaxcm-13462，2968，2933，2224，1714，1456，1381，1340，1160，1119，1043，9891HNMR(270 MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)8.77(2H，br.s)，7.87(2H，br.s)，5.91(1H，m)，5.69(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.5，9.7Hz)，5.40(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝7.6，13.2 Hz)，5.02(1H，dd，J＝5.6，13.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝6.3，13.2Hz)，4.75(1H，d，J＝4.3Hz)，4.64(2H，m)，4.43(1H，d，J＝6.3Hz)，3.46(3H，s)，3.38(3H，s)，1.98(3H，s)，1.48(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.6Hz)，1.26(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，164.8，151.6，138.6(*2)，136.7，135.5，132.5，128.1，125.6，125.3，121.8，118.7，116.4，97.6，96.1，95.4，94.4，82.4，81.2，79.4，79.1，78.3，75.9，75.3，73.4，69.2，68.9，67.5，67.1，58.2，57.0，46.8，40.9，40.3，37.3，36.9，35.5，35.0，34.6，31.0，27.9，20.6，18.5，18.0，16.7，15.7，15.5，13.4，12.4实施例52化合物57的制备将化合物25(107mg)溶解于二氯甲烷(1.2ml)中，加入二氧化锰(510mg)，在室温搅拌1一夜。用二氯甲烷稀释后，通过硅藻土柱，进一步用二氯甲烷洗净。将所得二氯甲烷溶液减压浓缩，得到目的化合物68.0mg(收率64％)。HR-FAB-MS计算值；C50H70O15[M+2Na-H]+955.4432实测值；955.4415IR(KBr)λmaxcm-13425，2964，2931，1722，1657，1458，1380，1259，1161，1117，1065，1041，10051H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)6.57(1H，s)，5.83(5H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.0，9.9Hz)，5.44(2H，m)，5.06(1H，br.s)，4.99(1H，m)，4.76(1H，m)，4.73(2H，s)，4.50(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.87(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)192.1，172.2，169.5，158.0，139.1，138.0，137.7，136.8，136.4，135.2，127.6，124.6，121.8，118.2，116.8，96.2，95.7，95.0，81.9，81.7，80.8，80.2，78.9，74.9，70.7，69.8，69.1，68.3，68.0，67.4，57.0，56.5，46.6，40.5，39.8，36.5，35.1，34.7，34.1，33.5，30.6，27.5，20.0，19.1，18.0，16.3，15.5，15.1，13.0，12.0实施例53化合物58的制备将化合物57(43.0mg)溶解于乙醇(150ml)中，向其中羟胺盐酸盐(7.0mg)和吡啶(100ml)，在室温搅拌5小时。加入碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝30/1～20/1～10/1梯度洗脱)，得到目的化合物24.1mg(收率56％)。HR-FAB-MS计算值；C50H71O15N[M+2Na-H]+970.4541实测值；970.4550IR(KBr)λmaxcm-13425，2991，2964，1726，1657，1458，1381，1259，1161，1117，1064，1041，10051H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.79(5H，m)，5.52(1H，dd，J＝2.1，9.9Hz)，5.43(2H，m)，5.06(1H，br.s)，4.96(1H，m)，4.75(1H，br.s)，4.70(2H，m)，4.51(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.38(3H，s)，1.92(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.14(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.1，169.4，158.0，151.2，138.4，137.9，136.3，135.1，131.7，127.7，126.0，124.8，121.5，118.2，116.7，96.3，95.7，95.0，81.9，80.3，78.9(*2)，78.7，74.9，73.1，70.7，68.6，68.4，68.0，67.4，57.0，56.6，46.4，40.5，39.9，36.5，35.1，34.7，33.5，30.6，29.7，27.5，20.1，19.2，18.0，17.5，16.4，15.1，13.0，12.0实施例54化合物59和化合物60的制备在氮气氛围下，向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(740μl)中加入二乙基-1-氰基乙基膦酸酯(130μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-4”-氧代除虫菌素B1a(100mg)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中的物质，在室温搅拌1小时。之后，与实施例1进行同样地处理、纯化，得到目的化合物393mg(收率87％)。
另外，化合物59与化合物60是由于4”-外亚甲基引起的异构体，用薄层色谱分离(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝2/1)，分别得到Rf＝0.48(化合物59)和Rf＝0.59(化合物60)。化合物59HR-FAB-MS计算值；C57H87O13NSi[M+Na]+1044.5844实测值；1044.5818IR(KBr)λmaxcm-13435，2962，2934，2403，1736，1716，1624，1456，1379，1161，1120，10861H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.73(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.44(1H，dd，J＝4.0，6.9Hz)，5.34(2H，m)，4.98(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝6.9，13.9Hz)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝16.8Hz)，4.57(1H，d，J＝16.8Hz)，4.50(1H，t，J＝3.3Hz)，4.42(1H，m)，3.46(3H，s)，3.33(3H，s)，1.95(3H，s)，1.79(3H，s)，1.49(3H，s)，1.43(3H，d，J＝6.9Hz)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，152.5，140.1，137.5(*2)，136.2，135.1，127.7，124.7，119.3，118.2(*2)，117.1，107.2，95.7，94.9，94.2，82.0，81.0，80.2，80.0，78.8，76.5，74.8，69.4，68.4，68.3，68.0，67.9，67.2，57.0，56.3，45.7，40.4，39.6，37.3，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.5，25.8(*3)，20.2，20.0，19.2，18.4，18.0，16.3，16.0，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9化合物60HR-FAB-MS计算值；C57H87O13NSi[M+Na]+1044.5844实测值；1044.5859IR(KBr)λmaxcm-13445，2964，2931，2372，1736，1716，1624，1454，1381，1160，1122，10861H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.74(4H，m)，5.55(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.47(1H，dd，J＝3.5，6.7Hz)，5.35(2H，m)，5.02(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝15.8Hz)，4.57(1H，d，J＝15.8Hz)，4.42(1H，t，J＝3.3Hz)，4.42(1H，m)，3.46(3H，s)，3.28(3H，s)，2.02(3H，s)，1.79(3H，s)，1.62(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.9Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，152.8，140.1，137.6(*2)，136.2，135.2，127.8，124.8，119.3，118.3(*2)，117.2，106.9，95.8，95.0，94.3，82.0，80.8，80.2，80.1，78.9，74.9，71.6，71.5，69.5，68.4，68.3，67.9，67.3，56.9，56.1，45.8，40.4，39.6，36.6，36.3，35.2，34.7，34.3，30.6，27.5，25.9(*3)，20.4，20.2，20.0，18.4，18.0，16.5，16.0，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9化合物55化合物61的制备将化合物24(39.2mg)溶解于(80ml)叔丁醇中，加入4-二甲基氨基吡啶(2.0mg)、二碳酸叔丁基酯(15ml)，搅拌2小时。反应完成后，将反应液减压浓缩得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝30/1～20/1～10/1梯度洗脱)，得到目的化合物41.5mg(收率73％)。HR-FAB-MS计算值；C60H94O15Si[M+Na]+1105.6260实测值；1105.6260IR(KBr)λmaxcm-13449，2968，2931，2372，1714，1658，1450，1383，1254，1160，1124，1082，10061H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.74(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.38(2H，m)，5.14(1H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(1H，d，J＝16.2Hz)，4.57(1H，d，J＝16.2Hz)，4.47(2H，m)，3.45(3H，s)，3.36(3H，s)，1.79(3H，s)，1.61(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.91(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，165.2，154.3，140.1，137.5，136.2，135.1，128.3，127.7，124.7，119.3，118.9，118.2，117.2，96.1，95.7，95.0，81.9，80.6，80.2(*2)，80.0，78.9，74.8，69.8，69.4，68.4，68.3，68.2，67.9，57.1，56.3，45.7，40.4，39.6，36.5，35.1，34.8，34.2，33.6，30.5，28.1(*3)，27.5，25.8(*3)，20.2，20.0，19.4，18.4，17.9，16.3，16.0，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9实施例56化合物62的制备将实施例化合物59(55.5mg)溶解在四氢呋喃(500ml)中，加入溶液A(200ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物38.0mg(收率77％)。HR-FAB-MS计算值；C51H73O13NSi[M+Na]+930.4980实测值；930.5007IR(KBr)λmaxcm-13439，2966，2931，2372，1714，1635，1456，1381，1161，1120，1072，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.73(3H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.47(1H，dd，J＝4.0，6.9Hz)，5.35(2H，m)，4.97(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝6.8，14.0Hz)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.61(1H，m)，3.45(3H，s)，3.31(3H，s)，1.94(3H，s)，1.86(3H，s)，1.47(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.9Hz)，1.22(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，152.5，139.5，138.0，137.9，136.2，135.0，127.7，124.7，120.3，118.2(*2)，118.0，107.2，95.7，94.9，94.2，81.9，80.9，80.3，79.0，78.8，76.5，74.8，68.4(*2)，68.3，68.0，67.6，67.2，57.0，56.3，45.6，40.4，39.7，37.3，36.5，35.1，34.7，34.2，30.5，27.5，20.1，19.9.19.1，18.0，16.3，16.0，15.0，12.9，12.0，实施例57化合物63的制备将化合物61(66.7mg)溶解在四氢呋喃(620ml)中，加入溶液A(200ml)，在室温搅拌19.5夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物41.3mg(收率69％)。HR-FAB-MS计算值；C60H94O15Si[M+Na]+1105.6260实测值；1105.6260IR(KBr)λmaxcm-13435，2970，2931，1714，1647，1454，1385，1248，1155，1118，1063，10031H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.84(1H，m)，5.74(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.36(2H，m)，5.13(1H，m)，4.99(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.47(1H，d，J＝5.3Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(12H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，165.2，154.3，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，120.4，118.9，118.2，118.0，96.1，95.7，95.0，81.9，80.6，80.3，80.2，79.0，78.9，74.8，69.8，69.4，68.4，68.3(*2)，68.2，67.7，67.4，57.1，56.3，53.4，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.6，30.5，28.1(*3)，27.4，20.1，19.9，19.4，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0，-4.6，-4.9实施例58化合物64的制备将化合物60(32.2mg)溶解在四氢呋喃(320ml)中，加入溶液A(150ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物21.1mg(收率74％)。HR-FAB-MS计算值；C51H73O13NSi[M+Na]+930.4980实测值；930.4973IR(KBr)λmaxcm-13448，2968，2931，1733，1638，1456，1383，1161，1120，1068，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.74(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.46(1H，dd，J＝3.7，6.9Hz)，5.25(2H，m)，5.00(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(2H，s)，4.36(1H，m)，3.46(3H，s)，3.28(3H，s)，2.01(3H，s)，1.87(3H，s)，1.52(3H，d，J＝6.9Hz)，1.48(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，152.8，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.7，120.4，118.2，118.0，117.6，106.9，95.7，94.9，94.3，81.9，80.8，80.4，79.0(*2)，74.9，71.6，71.4，68.4，68.3(*2)，67.7，67.3，57.0，56.1，45.7，40.4，39.7，36.6，36.2，35.1，34.7，34.2，30.6，27.5，20.4，20.1，19.9，18.0，16.4，16.0，15.1，12.9，12.0，化合物59化合物79的制备将双氢除虫菌素(2.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中，加入咪唑(680mg)，叔丁基二甲基氯硅烷(750mg)，在室温搅拌3小时。加入碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷萃取，接着，有机层用大量纯化水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/四氢呋喃＝20/1)，得到目的化合物1.6g(收率63％，原料回收0.4g，基于回收时收率为77％)。HR-FAB-MS计算值；C54H88O14Si[M+Na]+1011.5841实测值；1011.5873IR(KBr)λmaxcm-13450，2963，2931，1714，1635，1456，1381，1254，1120，9871H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.71(2H，m)，5.39(1H，d，J＝3.3Hz)，5.31(2H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝16.2Hz)，4.52(1H，d，J＝16.2Hz)，4.22(1H，m)，3.42(6H，s)，1.78(3H，s)，1.50(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.0Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，141.2，137.2(*2)，135.0，124.8，119.3，118.3，117.2，98.5，97.5，94.8，81.8，80.4，80.2，80.0，79.3，78.2，77.5-76.5(*1)，76.0，69.5，68.7，68.1，67.9，67.2(*2)，56.5，56.4，45.7，41.1，39.6，36.8，35.7，35.4，34.5，34.1(*2)，31.2，28.1，27.3，25.8(*3)，20.3，20.0，18.4，17.6，17.4，15.2(*2)，12.4，12.1，-4.6，-4.9实施例60化合物80的制备在氮气氛围下，将化合物79(510mg)溶解于二甲基亚砜(1.6ml)，加入三乙胺(720ml)。接着，慢慢滴加入三氧化硫-吡啶络合物(670mg)溶解于二甲基亚砜(1.0ml)中的物质，在室温搅拌10分钟。
加入纯化水后，用二氯甲烷萃取，合并有机层用纯化水洗净后，用无水硫酸镁干燥，之后减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到目的化合物426mg(收率84％)。HR-FAB-MS计算值；C54H86O14Si[M+Na]+1009.5685实测值；1009.5673IR(KBr)λmaxcm-13455，2960，2860，1740，1635，1456，1379，1253，1174，1122，9881H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.67(2H，m)，5.52(1H，br.s)，5.29(2H，m)，4.98(1H，m)，4.79(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(1H，d，J＝14.5Hz)，4.56(1H，d，J＝14.5Hz)，4.40(2H，m)，3.50(3H，s)，3.44(3H，s)，1.78(3H，s)，1.51(3H，s)，1.27(3H，d，J＝6.3Hz)，1.27(3H，d，J＝5.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(9H，s)，0.12(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)206.0，174.1，140.4，137.5，137.3，135.0，124.9，119.2，118.4，117.2，98.9，97.5，94.8，82.0，81.2，80.2，80.0，79.1，78.0，77.5-76.5(*1)，70.8，69.5，68.7，67.9，67.2，67.0，58.3，56.5，45.8，41.2，39.6，39.4，36.9，35.7，35.5，34.5，34.1，31.1，2 8.1，27.3，25.9(*3)，20.3，20.0，18.4，18.3，17.4，15.2，12.9，12.4，12.1，-4.6，-4.9实施例61化合物65的制备在氮气氛围下，向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(170μl)中加入烯丙基二乙基膦酰乙酸酯(35μl)，在0℃冰冷却下搅拌30分钟。之后，加入将化合物5(98.5mg)溶解于四氢呋喃(1.0ml)中的物质，在室温搅拌3小时。之后，与实施例1进行同样地处理、纯化，得到目的化合物81.5mg(收率78％)。HR-FAB-MS计算值；C61H92O15Si[M+Na]+1115.6103实测值；1115.6024IR(KBr)λmaxcm-13425，2964，2929，1718，1649，1456，1377，1161，1120，1076，9971H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)7.77(1H，dd，J＝11.6，15.2Hz)，6.18(1H，d，J＝11.6Hz)，5.96(1H，d，J＝15.2Hz)，5.94(1H，m)，5.74(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.34(5H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(3H，m)，4.57(1H，d，J＝14.8Hz)，4.48(2H，m)，3.47(3H，s)，3.34(3H，s)，1.79(3H，s)，1.49(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.9，166.4，147.9，144.1，139.4，137.4，136.1，135.1，132.1，127.7，124.5，123.7，122.7，119.2，118.2，118.0(*2)，117.2，96.3，95.7，95.0，81.2，80.2(*2)，80.1，80.0，78.9，74.7，72.6，69.4，68.4，68.3，67.8，67.3，65.0，56.9，56.1，45.7，40.4，39.6，36.4，35.1，34.7，34.2，30.5，27.4，26.0，25.8(*3)，20.2，19.9，18.9，18.3，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0，-4.7(*2)实施例62化合物81和化合物82的制备在氮气氛围下，向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(436μl)中加入烯丙基二乙基膦酰乙酸酯(92μl)，在0℃冰冷却下搅拌30分钟。之后，加入化合物80(254mg)溶解在四氢呋喃(2.6ml)中的物质，在室温搅拌50分钟。之后，与实施例1进行同样地处理、纯化，得到目的化合物234mg(收率85％)。
另外，化合物81与化合物82是由于4”-外亚甲基引起的异构体，用薄层色谱分离(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝7/1)，分别得到Rf＝0.56(化合物81)和Rf＝0.52(化合物82)，其生成比为化合物81(Z)化合物82(E)＝1∶7。化合物81HR-FAB-MS计算值；C59H92O15Si[M+Na]+1091.6103实测值；1091.6099IR(KBr)λmaxcm-13458，2960，2934，1720，1649，1456，1385，1252，1161，1120，1083，9881H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.98(1H，m)，5.79(1H，m)，5.70(2H，m)，5.52(2H，m)，5.30(4H，m)，4.98(1H，m)，4.70(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.8Hz)，4.61(2H，d，J＝5.9Hz)，4.60(1H，d，J＝16.8Hz)，4.42(1H，m)，3.45(3H，s)，3.24(3H，s)，1.78(3H，s)，1.50(3H，s)，1.48(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.11(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.12(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，164.6，155.5，140.1，137.6，137.5，135.1，132.0，124.7，119.4，118.6，118.3，117.8，117.3，97.5，94.8，94.2，81.8，80.7，80.4，80.2，80.0，78.9，77.5-76.5(*1)，69.5，68.7，68.4，67.9，67.4，67.2，65.1，57.1，56.1，45.8，41.1，39.7，38.2，36.8，35.7，35.5，34.8，34.1，31.2，28.1，27.3，25.9 (*3)，20.2，20.0，19.7，18.4，18.0，17.4，15.2，12.4，12.1，-4.6，-4.9化合物82HR-FAB-MS计算值；C59H92O15Si[M+Na]+1091.6103实测值；1091.6068IR(KBr)λmaxcm-13450，2960，2933，1724，1651，1458，1385，1250，1163，1122，1087，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.95(1H，m)，5.87(1H，s)，5.80(1H，m)，5.74(2H，m)，5.45(1H，m)，5.30(4H，m)，5.14(1H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝2.6Hz)，4.68(1H，d，J＝16.2Hz)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.54(1H，d，J＝16.2Hz)，4.50(1H，d，J＝6.6Hz)，3.45(3H，s)，3.37(3H，s)，1.60(3H，s)，1.50(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，165.4，157.1，140.2，137.6，137.5，135.0，132.0，124.7，119.3，118.5，118.3，117.2，116.7，97.5，96.2，94.9，81.8，80.3，80.0，80.2，78.9，77.5-76.5(*1)，70.1，69.5，68.7，68.1，67.9，67.4，67.2，65.0，57.1，56.5，45.7，41.2，39.6，36.8，35.7，35.4，34.8，34.1，33.4，31.2，28.1，27.3，25.9(*3)，20.2，20.0，19.4，18.4，18.0，17.4，15.2，12.4，12.1，-4.6，-4.9实施例63化合物83和化合物84的制备在氮气氛围下，向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(232μl)中加入二乙基氰基甲基膦酸酯(37μl)，在0℃冰冷却下搅拌30分钟。之后，加入化合物80(135mg)溶解在四氢呋喃(1.4ml)中的物质，在室温搅拌1小时。之后，与实施例1进行同样地处理、纯化，得到目的化合物137mg(收率100％)。
另外，化合物83与化合物84是由于4”-外亚甲基引起的异构体，用薄层色谱分离(洗脱溶剂甲苯/乙酸乙酯＝7/1)，分别得到Rf＝0.55(化合物83)和Rf＝0.50(化合物84)，其生成比为化合物83(Z)化合物84(E)＝1∶2.7。化合物83HR-FAB-MS计算值；C56H87O13NSi[M+Na]+1032.5844实测值；1032.5846IR(KBr)λmaxcm-13471，2960，2933，2222，1713，1456，1379，1254，1120，1085，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.79(1H，m)，5.72(2H，m)，5.51(1H，s)，5.45(1H，m)，5.31(2H，m)，4.98(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(1H，d，J＝16.2Hz)，4.56(1H，d，J＝16.2Hz)，4.42(1H，m)，3.43(3H，s)，3.36(3H，s)，1.79(3H，s)，1.64(3H，d，J＝6.9Hz)，1.50(3H，s)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，161.8，140.3，137.5，137.4，135.0，124.8，119.3，118.3，117.2，116.0，97.5，96.9，94.8，92.8，81.9，81.0，80.2(*2)，80.0，79.1，77.5-76.5(*1)，69.5，68.7，67.9，67.4，67.2，67.1，56.9，56.6，45.7，41.1，39.6，38.6，36.8，35.7，35.4，34.6，34.1，31.2，28.1，27.3.25.8(*3)，20.3，20.0，18.4(*2)，18.2，17.4，15.2，12.4，12.1，-4.6，-4.9化合物84HR-FAB-MS计算值；C56H87O13NSi[M+Na]+1032.5844实测值；1032.5846IR(KBr)λmaxcm-13469，2960，2931，2223，1714，1458，1388，1257，1120，1088，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.70(2H，m)，5.45(1H，t，J＝4.3Hz)，5.36(1H，s)，5.29(2H，m)，4.99(1H，m)，4.78(1H，d，J＝3.0Hz)，4.68(1H，d，J＝14.4Hz)，4.57(1H，d，J＝14.4Hz)，4.35(2H，m)，3.48(3H，s)，3.44(3H，s)，1.79(3H，s)，1.51(3H，s)，1.36(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.1，163.4，140.3，137.5，137.4，135.0，124.8，119.3，118.3，117.2，116.0，97.5，97.0，94.8，94.0，81.9，80.7，80.2(*2)，80.0，79.0，77.5-76.5(*1)，75.4，69.4，67.9，67.2，67.1，67.0，66.7，57.8，56.7，45.7，41.1，39.6，36.9，36.8，35.7，35.4，34.6，31.2，28.1，27.3，25.9(*3)，20.3，20.0，18.4，18.2，17.6，17.4，15.2，12.1，12.1，-4.6，-4.9实施例64化合物66的制备将化合物65(81.5mg)溶解于乙醇(1.0ml)中，加入硼氢化钠(9.0mg)和四(三苯基膦)合钯(1.0mg)，在室温搅拌2小时。之后与实施例21进行同样地处理，将减压浓缩得到的粗产物溶解于四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(200ml)，在室温搅拌4.5小时。之后，按照实施例2进行同样地处理纯化，得到目的化合物25.0mg(收率35％)。HR-FAB-MS计算值；C52H74O15[M+2Na-H]+983.4745实测值；983.4743IR(KBr)λmaxcm-13464，2972，2935，1716，1639，1456，1379，1161，1119，9931H NMR(270 MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)7.82(1H，dd，J＝11.6，15.2Hz)，6.19(1H，d，J＝11.6Hz)，5.92(1H，d，J＝15.2Hz)，5.84(1H，m)，5.74(3H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，5.42(3H，m)，4.99(1H，m)，4.77(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.48(1H，m)，4.29(1H，d，J＝5.9Hz)，3.46(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(3H，s)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，171.2，148.9，141.2，139.4，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，124.7，123.5，122.3，120.4，118.2，118.0，96.4，95.7，95.0，81.9，80.3(*3)，79.1，79.0，74.9，72.7，68.4(*3)，67.7，67.4，57.0，56.2，45.7，40.3，39.7，36.6，35.1，34.7，34.2，30.9，29.2，27.3，20.2，19.9，18.8，18.0，16.4，15.1，12.9，12.0实施例65化合物85的制备将化合物82(205mg)溶解于乙醇(2m1)中，加入硼氢化钠(22.0mg)和四(三苯基膦)合钯(1.0mg)，在室温搅拌1小时。之后与实施例21进行同样地处理，将减压浓缩得到的粗产物溶解于四氢呋喃(2.0ml)中，加入溶液A(0.8ml)，在室温搅拌5小时。之后，按照实施例2进行同样地处理纯化，得到目的化合物105mg(收率60％)。HR-FAB-MS计算值；C50H74O15[M+2Na-H]+959.4745实测值；959.4793IR(KBr)λmaxcm-13463，2966，2933，1718，1456，1385，1245，1119，9891H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.87(1H，s)，5.84(1H，m)，5.73(2H，m)，5.39(2H，m)，5.05(1H，m)，4.97(1H，m)，4.77(1H，d，J＝2.6Hz)，4.67(2H，s)，4.50(1H，d，J＝5.3Hz)，4.29(1H，d，J＝5.9Hz)，3.44(3H，s)，3.38(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(3H，s)，1.41(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，169.2，157.9，139.4，138.1，137.8，135.6，124.7，120.5，118.3，118.1，116.8，97.5，96.2，94.9，81.7，80.3(*2)，79.1，78.9，77.5-76.5(*1)，70.8，68.7，68.4，68.0，67.7，67.3，67.1，57.0，56.5，45.7，41.1，39.7，36.9，35.7，35.4，34.7，34.1，33.5，31.2，28.0，27.3，20.2，19.9，19.1，18.0，17.4，15.1，12.4，12.0实施例66化合物86的制备将化合物84(89.1mg)溶解在四氢呋喃(1ml)中，加入溶液A(500ml)，在室温搅拌4小时。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物75.0mg(收率94％)。HR-FAB-MS计算值；C50H74O15[M+2Na-H]+918.4980实测值；918.4984IR(KBr)λmaxcm-13438，2966，2935，2362，1718，1450，1381，1178，1119，1059，1012，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.71(2H，m)，5.37(3H，m)，5.35(1H，s)，4.84(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(2H，s)，4.55(1H，d，J＝5.9Hz)，4.43(2H，m)，3.47(3H，s)，3.43(3H，s)，1.86(3H，s)，1.49(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.2，163.8，140.1，138.4(*2)，135.4，125.2，120.8，118.7，118.5，116.5，97.9，97.6，95.3，94.4，82.2，81.2，80.8，79.5(*2)，77.1，75.9，69.0，68.9，68.1，67.6，67.5，67.1，58.3，57.2，46.1，41.6，40.1，37.4，36.2，36.0，35.9，35.0，34.5，31.6，28.5，27.7，20.6，20.4，18.6，18.1，17.9，15.6，12.9，12.5实施例67化合物67的制备将化合物24(89.4mg)溶解于二氯甲烷(870ml)，加入N-乙酰半胱氨酸胺(11.0ml)，4-二甲基氨基吡啶(5.0mg)，苯并三唑-2-イロキシ三吡咯烷鏻六氟磷酸酯(68.0mg)，搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液后，用二氯甲烷萃取，接着有机层用纯化水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝100/1～50/1梯度洗脱)，得到目的化合物80.2mg(收率82％)。HR-FAB-MS计算值；C60H93O15NSSi[M+Na]+1150.5933实测值；1150.5890IR(KBr)λmaxcm-13378，2964，2933，1732，1673，1543，1456，1380，1161，1120，1081，9811H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)6.08(1H，s)，5.76(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.45(1H，m)，5.34(1H，m)，4.96(2H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.65(2H，s)，4.45(1H，d，J＝5.6Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.96(3H，s)，1.79(3H，s)，1.49(3H，s)，1.42(3H，d，J＝6.6Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)189.5，174.0，170.3，154.3，140.1，137.5(*2)，136.2，135.1，127.8，124.8，122.8，119.3，118.3，117.2，96.1，95.7，95.0，82.0，80.3，80.2，80.0，78.9，74.8，71.0，69.4，68.4，68.3，67.9，67.8，67.3，57.0，56.6，45.7，40.4，39.6，39.5，36.6，35.1，34.7，34.3，33.3，30.5，28.9，27.5，25.8(*3)，23.2，20.2，20.0，19.2，18.4，17.9，16.3，15.1，13.0，12.0，-4.6，-4.9实施例68化合物68的制备将化合物67(80.2mg)溶解在四氢呋喃(750ml)中，加入溶液A(200ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到化合物47.3mg(收率67％)。HR-FAB-MS计算值；C54H79O15NS[M+Na]+1036.5068实测值；1036.5059IR(KBr)λmaxcm-13400，2968，2933，1732，1670，1547，1454，1380，1161，1117，1061，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)6.06(1H，s)，5.97(1H，m)，5.82(1H，m)，5.72(2H，m)，5.41(2H，m)，5.23(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，4.94(2H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.68(1H，d，J＝14.5Hz)，4.57(1H，d，J＝14.5Hz)，4.46(2H，m)，3.45(3H，s)，3.33(3H，s)，1.94(3H，s)，1.84(3H，s)，1.47(3H，s)，1.39(3H，d，J＝6.6Hz)，1.22(3H，d，J＝6.3Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)189.5，173.6，170.3，154.2，139.6，138.0，137.8，136.2，135.1，127.7，124.6，122.7，120.3，118.2，118.0，96.1，95.7，95.0，81.9，80.3，80.2，79.1，78.9，74.8，70.9，68.4，68.3，67.7，67.6，67.3(*2)，57.0，56.6，45.6，40.4，39.7，39.4，36.6，35.1，34.7，34.2，33.3，30.5，28.4，27.4，23.1，19.9，19.2，18.4，17.9，16.3，15.0，12.9，12.3实施例69化合物69的制备在氮气氛围下，将化合物13(0.10g)溶解二氯甲烷(1.0ml)，在-78℃加入氢化二异丁基铝的正己烷溶液(1.1ml)，搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释后，用甲醇终止反应，加入硅藻土和硫酸钠10水合物，搅拌1小时。将反应溶液减压过滤后，减压下蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到目的化合物63mg(收率63％)。HR-FAB-MS计算值；C51H77O14NNa[M+Na]+950.5242实测值；950.5246IR(KBr)λmaxcm-13450，2966，2931，1732，1458，1383，1188，1119，1049，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.84(1H，m)，5.73(3H，m)，5.61(1H，t，J＝6.9Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.97(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.6Hz)，3.52(3H，s)，3.45(3H，s)，3.32(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝6.3Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.5，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，123.1，120.4，118.2，118.0，96.4，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，78.9，74.8，72.5，68.4，68.3(*2)，67.7(*2)，67.5，61.7，57.0，55.7，48.7，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.3，30.5，27.4，20.1，19.9，18.7，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0实施例70化合物70的制备将化合物3(0.10g)溶解在二氯甲烷(1.0ml)中，依次加入N-乙基二异丙基胺(67ml)，4-二甲基氨基吡啶(18mg)，对甲苯磺酸氯化物(74mg)，搅拌2小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到目的化合物0.10g(收率100％)。IR(KBr)λmaxcm-13478，2964，2933，1714，1458，1383，1328，1255，1188，1161，1120，1084，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.71(5H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.36(3H，m)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.3Hz)，4.67(1H，d，J＝14.5Hz)，4.46(1H，d，J＝14.5Hz)，4.42(2H，m)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.78(3H，s)，1.49(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝6.3Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.13(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)174.0，142.2，140.2，137.5(*2)，136.1，135.1，127.8，124.7，122.7，119.3，118.3，117.2，96.6，95.7，95.0，82.0，80.2，80.1(*2)，79.6，74.8，72.8，69.5，68.4，68.3，67.9，67.6，67.4，56.9，56.1，45.8，40.4，39.7(*2)，36.5，35.2，34.7，34.2(*2)，30.5，27.5，25.8(*3)，20.2，20.0，18.5，18.4，18.0，16.3，15.1，12.9，12.0，-4.6，-4.9实施例71化合物71的制备将化合物70(80mg)溶解在四氢呋喃(0.75ml)中，加入溶液A(0.20ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物75mg(收率67％)。HR-FAB-MS计算值；C50H73O13ClNa[M+Na]+939.4637实测值；939.4626IR(KBr)λmaxCm-13475，2966，2931，1716，1454，1379，1338，1309，1186，1161，1117，1052，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.86(1H，m)，5.70(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.6，9.9Hz)，5.39(3H，m)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.41(1H，d，J＝6.3Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.86(3H，s)，1.48(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.1，142.2，139.5，138.1，137.9，136.3，135.1，127.7，124.7，122.8，120.4，118.3，118.0，96.6，95.7，95.0，81.9，80.4，80.1，79.1，79.0，74.9，72.8，68.4，68.3(*2)，67.7，67.6，67.4，57.0，56.1，45.7，40.4，39.8(*2)，36.6，35.1，34.7，34.2，34.1，30.6，27.5，20.1，19.9，18.5，18.0，16.3，15.1，12.9，12.0实施例72化合物87的制备将化合物24(0.10g)溶解在苯(4.9ml)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(40mg)，在氢气氛围下室温剧烈搅拌48小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物溶解于四氢呋喃(0.80ml)，加入溶液A(0.40ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物34mg(收率40％)。HR-FAB-MS计算值；C50H76015Na[M+Na]+939.5082实测值；939.5087IR(KBr)λmaxcm-13443，2966，2931，1716，1456，1379，1342，1301，1196，1173，1117，1053，9871H NMR(270 MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.86(1H，m)，5.75(2H，m)，5.40(3H，m)，4.98(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.11(1H，d，J＝6.3Hz)，3.96(1H，d，J＝6.3Hz)，3.42(3H，s)，3.34(3H，s)，1.86(3H，s)，1.49(3H，s)，1.23(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20(3H，d，J＝5.9Hz)，1.16(3H，d，J＝6.9Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝6.3Hz)，0.78(3H，d，J＝4.3Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)177.3，173.8，139.5，138.0，137.8，135.0，124.7，120.4，118.3，118.0，98.5，97.5，94.8，81.8，80.3，80.0，79.3，79.1，77.5-76.5(*1)，76.1，68.6，68.4，68.0，67.7，67.2(*2)，56.5，56.1，45.7，45.4，41.2，39.7，36.9，35.7，35.4，35.0，34.5，34.1，33.5，31.2，28.0，27.2，20.2，19.9，18.9，18.3，17.4，15.1，12.4，12.1实施例73化合物88的制备将化合物23(0.10g)溶解在苯(5.6ml)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(52mg)，在氢气氛围下室温剧烈搅拌23小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到目的化合物44mg(收率44％)。HR-FAB-MS计算值；C50H75O13NNa[M+Na]+920.5136实测值；920.5136IR(KBr)λmaxcm-13458，2966，2931，2328，1713，1456，1377，1340，1304，1171，1115，1045，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.86(1H，m)，5.72(2H，m)，5.38(3H，m)，4.97(1H，m)，4.76(1H，d，J＝3.0Hz)，3.41(3H，s)，3.37(3H，s)，1.87(3H，s)，1.51(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.6Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，0.85(3H，d，J＝6.6Hz)，0.78(3H，d，J＝4.3Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.8，139.7，137.9(*2)，134.9，124.7，120.8，120.4，118.3，118.0，98.5，97.5，94.8，81.8，80.8，80.3，79.2，79.0，76.6，73.8，68.6，68.4，67.7，67.2，67.0，65.1，56.6，55.5，45.7，41.1，39.7，39.6，36.9，35.7，35.4，34.5，34.1，31.2，31.1，28.0，27.3，20.2，19.9，18.3，18.2，17.4，15.1，12.4，12.1，8.4实施例74化合物72的制备将化合物70(0.10g)溶解于二甲基亚砜(1.0ml)，加入叠氮化钠(7.5mg)，在40℃搅拌1小时。加入纯化水后，用二氯甲烷萃取，接着有机层用纯化水洗净。减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物溶解于四氢呋喃(0.8m1)，加入三(三苯基膦)(31mg)在40℃搅拌4小时。加入30％氨水水溶液后，用乙酸乙酯萃取，接着有机层用碳酸氢钠水溶液洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到目的化合物0.10g(收率72％)。HR-FAB-MS计算值；C56H89O13NSiNa[M+Na]+1034.6001实测值；1034.5950IR(KBr)λmaxcm-13468，2964，2931，1730，1460，1383，1342，1259，1190，1161，1122，1074，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.80(1H，m)，5.71(3H，m)，5.59(1H，t，J＝6.9Hz)，5.52(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.34(3H，m)，4.97(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.66(1H，d，J＝14.2Hz)，4.56(1H，d，J＝14.2Hz)，4.38(2H，m)，3.44(3H，s)，3.32(3H，s)，1.77(3H，s)，1.47(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.9Hz)，0.91(9H，s)，0.11(6H，s)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.9，140.3，140.1，137.5，137.4，136.1，135.1，127.7，126.1，124.7，119.3，118.2，117.3，96.5，95.7，95.0，81.9，80.2，80.0(*2)，78.9，74.8，72.7，69.4，68.4，68.3，67.8，67.5，67.4，56.9，55.7，45.7，40.4，39.6，38.3，36.4，35.1，34.7，34.2，33.3，30.5，27.4，25.8(*3)，20.2，20.0，18.5，18.3，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0，-4.8，-4.9实施例75化合物73的制备将化合物72(71mg)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.30ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样的处理、纯化，得到目的化合物49mg(收率78％)。HR-FAB-MS计算值；C50H75O13NNa[M+Na]+920.5136実測値；920.5140IR(KBr)λmaxcm-13495，2968，2931，1734，1456，1381，1340，1309，1190，1161，1119，1066，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.73(3H，m)，5.58(1H，t，J＝6.6Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.65(2H，s)，4.38(1H，d，J＝6.8Hz)，3.44(3H，s)，3.32(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.9Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.6，139.8，139.5，138.0，137.8，136.2，135.1，127.7，127.0，124.6，120.3，118.2，118.0，96.4，95.7，95.0，81.9，80.3，80.0，79.1，79.0，74.8，72.5，68.3(*3)，67.6(*2)，67.5，57.0，55.7，45.7，40.4，39.7，38.5，36.5，35.1，34.8，34.2，33.2，30.5，27.4，20.1，19.9，18.6，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0实施例76化合物74的制备将化合物70(40mg)溶解于乙醇(0.80ml)中，加入哌嗪(6.7mg)，在65℃搅拌5小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物溶解于四氢呋喃(2.0ml)中，加入溶液A(0.30ml)，在室温搅拌6小时。之后，按照实施例2进行同样地处理纯化，得到目的化合物27mg(收率71％)。HR-FAB-MS计算值；C54H82O13N2Na[M+Na]+989.5715实测值；989.5710IR(KBr)λmaxcm-13448，2966，2931，1734，1643，1454，1381，1340，1311，1161，1119，1065，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.81(1H，m)，5.71(4H，m)，5.54(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.38(3H，m)，4.97(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.67(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.6Hz)，3.45(3H，s)，3.31(3H，s)，1.86(3H，s)，1.47(3H，s)，1.35(3H，d，J＝6.3Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，140.6，139.6，138.1，138.0，136.3，135.2，127.8，124.9，124.7，120.4，118.3，118.1，96.3，95.8，95.1，81.9，80.4，80.2，79.1，78.4，74.9，72.2，68.4(*4)，67.7，67.6，57.1，55.9，55.8，54.6(*2)，46.0(*2)，45.7，40.5，39.8，36.6，35.2，34.8，34.2，33.4，30.6，27.5，20.1，19.9，19.2，18.0，16.4，15.1，13.0，12.0实施例77化合物75的制备将化合物70(50mg)溶解于乙醇(0.50ml)中，加入吗啉(9.0ml)，在65℃搅拌4小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物溶解于四氢呋喃(1.0ml)中，加入溶液A(0.30ml)，在室温搅拌14小时。之后，按照实施例2进行同样地处理纯化，得到目的化合物47mg(收率100％)。HR-FAB-MS计算值；C54H82O14NNa[M+Na]+990.5555实测值；990.5545IR(KBr)λmaxcm-13463，2968，2931，1736，1718，1456，1381，1340，1271，1190，1161，1119，1068，9931H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.84(1H，m)，5.72(3H，m)，5.56(1H，t，J＝6.6Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.96(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.65(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.3Hz)，3.70(4H，m)，3.44(3H，s)，3.30(3H，s)，2.45(4H，br)，1.85(3H，s)，1.46(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.0，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，124.3，120.3，118.2，118.0，96.3，95.7，95.0，81.9，80.3，80.1，79.1，78.9，74.8，72.2，68.3(*3)，68.1，67.6，67.5，66.8(*2)，57.0，55.7，55.6，53.7(*2)，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.3，30.5，27.4，20.1，19.9，19.0，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0实施例78化合物76的制备将化合物70(50mg)溶解于乙醇(1.0ml)中，加入哌啶(6.0ml)，在65℃搅拌3小时。反应完成后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物溶解于四氢呋喃(0.50ml)中，加入溶液A(0.20ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样地处理纯化，得到目的化合物38mg(收率81％)。HR-FAB-MS计算值；C55H84O13NNa[M+Na]+988.5762实测值；988.5768IR(KBr)λmaxcm-13435，2966，2931，1734，1641，1456，1388，1338，1306，1271，1159，1119，1063，9951H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.85(1H，m)，5.72(3H，m)，5.56(1H，t，J＝6.6Hz)，5.53(1H，dd，J＝2.3，9.9Hz)，5.37(3H，m)，4.96(1H，m)，4.74(1H，d，J＝3.3Hz)，4.65(2H，s)，4.40(1H，d，J＝6.3Hz)，3.70(4H，m)，3.44(3H，s)，3.30(3H，s)，2.45(4H，br)，1.85(3H，s)，1.46(3H，s)，1.34(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.12(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，141.0，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.6，124.3，120.3，118.2，118.0，96.3，95.7，95.0，81.9，80.3，80.1，79.1，78.9，74.8，72.2，68.3(*3)，68.1，67.6，67.5，66.8(*2)，57.0，55.7，55.6，53.7(*2)，45.6，40.4，39.7，36.6，35.1，34.8，34.2，33.3，30.5，27.4，20.1，19.9，19.0，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0实施例79化合物77的制备将化合物72(61mg)溶解于二氯甲烷(0.6ml)中，加入乙酸酐(61ml)，在室温搅拌14、时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用二氯甲烷萃取，接着有机层用纯化水洗净。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将所得粗产物溶解于四氢呋喃(1.2ml)中，加入溶液A(0.25ml)，在室温搅拌一夜。之后，按照实施例2进行同样地处理纯化，得到目的化合物39mg(收率69％)。HR-FAB-MS计算值；C52H77O14NNa[M+Na]+962.5242实测值；962.5237IR(KBr)λmaxcm-13400，2970，2931，1734，1659，1547，1454，1381，1340，1309，1292，1161，1117，1059，9911H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.78(4H，m)，5.53(1H，dd，J＝2.0，9.9Hz)，5.51(1H，t，J＝3.0Hz)，5.37(3H，m)，4.98(1H，m)，4.75(1H，d，J＝3.0Hz)，4.66(2H，s)，4.36(1H，d，J＝6.6Hz)，3.45(3H，s)，3.35(3H，s)，1.95(3H，s)，1.85(3H，s)，1.47(3H，s)，1.31(3H，d，J＝6.3Hz)，1.24(3H，d，J＝5.9Hz)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.7，169.9，142.1，139.5，138.1，137.9，136.2，135.1，127.7，124.7，123.3，120.3，118.2，118.0，96.5，95.7，95.0，81.9，80.3，79.9，79.1，79.0，74.8，72.5，68.4，68.3(*2)，67.6，67.5，67.0，57.0，56.7，45.6，40.4，39.7，36.5(*2)，35.1，34.7，34.2，32.4，30.5，27.4，23.2，20.1，19.9，18.3，17.9，16.3，15.0，12.9，12.0实施例80化合物78的制备向六甲基二硅氮烷锂的1.0mol/L四氢呋喃溶液(0.5ml)中加入二乙基膦乙酸乙酯(120μl)，在冰冷却下(0℃)搅拌30分钟。之后，加入化合物42(400mg)溶解在四氢呋喃(0.8ml)中的物质，在室温搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到粗产物。将其溶解于四氢呋喃(1.5ml)中，加入溶液A(0.5ml)，在室温搅拌一夜。将按照实施例2进行同样处理得到的粗产物用硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂己烷/2-丙醇＝6/1～3/1～1/1，梯度洗脱)，得到目的化合物67mg(收率20％)。IR(KBr)λmaxcm-13492，2966，2933，1724，1456，1382，1193，1122，1060，1008，9851H NMR(270MHz，CDCl3，部分数据)δ(ppm)5.82(1H，s)，5.45-5.26(4H，m)，5.13(1H，s)，4.96(1H，m)，4.74(1H，d，J＝2.6Hz)，4.66(2H，s)，4.48(1H，q，J＝5.6Hz)，4.28(1H，d，J＝5.9Hz)，3.71(3H，s)，3.44(3H，s)，3.26(3H，s)，1.86(3H，s)，1.13(3H，d，J＝6.6Hz)13C NMR(67.8MHz，CDCl3)δ(ppm)173.5，166.2，156.7，139.5，138.0，137.9，135.6，124.6，120.3，117.9，117.4，116.6，99.6，96.1，94.9，81.6，80.3(*2)，80.2，79.1，78.8，70.7，70.1，69.8，68.3，68.2，68.1，67.6，67.4，57.0，56.4，51.3，45.6，41.1，40.7，39.7，36.4，35.6，35.0，34.7，34.1，33.4，27.2，20.1.19.9，19.3，17.9，15.1，13.7，12.4，11.7试验例1本发明公开的各化合物的抗寄生虫作用的测定方法如下所示。
为了简便地测定抗寄生虫和杀虫活性，作为模型动物应该是容易得到个体，在实验室水平饲养是可能的，且对人无病原性的动物。作为蒸レ蠕虫的代表，使用在遗传学实验等中广泛使用的非寄生性线虫セノブデティスエレガンス(caenorhabditis elegans)，用盐水虾(プラインシュリンプ)的名代替昆虫使用作为热带鱼的饲料使用的アノレテミアサリ-メ(artemia salina)。<评价所用的セノブデティスエレガンス的调制>
将用作セノブデティスエレガンス的饵的大肠杆菌(尿嘧啶要求变异株)接种入加有少量尿嘧啶的大肠杆菌种培养基，在27℃振动培养1天。在直径6cm的玻璃制带盖细菌培养皿中放入线虫增殖用琼脂培养基10ml凝固后，将大肠杆菌的培养液(0.5ml)涂布在玻璃制带盖细菌培养皿的一面，在37℃保温增殖大肠杆菌。从セノブデティスエレガンス充分增殖的玻璃制带盖培养皿用白金耳将琼脂边取出，接种到大肠杆菌增殖的玻璃制带盖培养皿中，在20℃保温，增殖セノブデティスエレガンス。由于线虫的寿命为2周，1周左右进行传代，接种后经过3-5天，使用培养皿一面上生长的物质进行试验。<评价中使用的アルテミアサリ-メ的调制>
向アルテミアサリ-メ用缓冲液(将Tris(0.24％)，氯化钠(2.57％)，氯化镁(0.47％)，氯化钾(0.07％)，碳酸钠(0.02％)，硫酸镁(0.64％)，氯化钙(0.11％)溶解于蒸馏水中，用盐酸调至pH7.1的缓冲溶液)中，放入アルテミアサリ-メ的干燥卵[テトラブラインシュリンプエツゲス(ワ-メ-ランバ-ト社)]，将孵化后第1-2天的无节幼体用于试验。<线虫增殖用琼脂培养基的制作方法>
溶液A是将氯化钠(0.3％)，细菌培养用琼脂(DIFCO社，1.7％)细菌培养用蛋白胨(DIFCO社，0.5％)和酵母提取物(DIFCO社，1.0％)溶解于蒸馏水中形成的溶液。
溶液B是胆甾醇(0.5％)溶解于乙醇形成的溶液。
溶液C是氯化钙(13.9％)溶解于蒸馏水中形成的溶液。
溶液D是硫酸镁·7水合物(30.8％)溶解于蒸馏水中形成的溶液。
溶液E是KH2PO4(13.54％)和K2HPO4(4.45％)溶解于蒸馏水中形成的溶液。
另外，将上述培养基A，C，和D在121℃高压灭菌器中灭菌20分钟，在4℃保存各个溶液。
按照溶液A100ml、溶液B0.1ml、溶液C0.05ml、溶液D0.1ml、溶液E2.5ml的比例进行混合(不调整pH)，向60×15mm的玻璃制带盖细菌培养皿中分别注入10ml，做成线虫增殖用琼脂培养基。<大肠杆菌种培养基的制作方法>
将细菌用胰蛋白胨(DIFCO社，2.0％)，氯化钠(0.55％)和尿嘧啶(SIGMA社，pH7.4，0.001％)溶解于蒸馏水，在121℃高压灭菌器灭菌20分钟。<试验方法>
向96穴微孔板中加入试验化合物溶液(溶剂甲醇)，用真空泵蒸除溶剂后，加入分析培养基250μl(分析培养基通过将碳酸氢钠(7.5mM)、氯化钾、氯化钙2水合物(7.5mM)、硫酸镁7水合物(7.5mM)溶解于蒸馏水中，向其中加入卵磷脂(0.01％)制成)，在微孔板混合器上振动15分钟。向其中用牙签轻轻刮琼脂的表面放入数只セノブデティスエレガンス，连缓冲液一起加入50μl以使アルテミアサリ-メ加入数只。将其在20℃保温，用显微镜(40倍)观察24小时和48小时后的样子，与未添加试验化合物的相比较，用4阶段进行评价。
评价结果用下面的0～34个阶段的指标表示。
3完全无运动21与3之间1多少有些弱运动0活泼地运动4阶段中，按照指标3和指标2有活性，指标1和指标0无活性。结果如表9所示。表9中的各化合物的数值是按照上述评价方法对于セノブデティスエレガンス和アルテミアサリ-メ分别达到指标2(或指标3)的最小浓度(MIC最小抑制浓度)的值。另外，表4中，セノブデティスエレガンス和アルテミアサリ-メ分别缩记为C.E.和A.S.。表9化合物序号C.E.(μg/ml)A.S.(μg/ml)1100 10020.010.013100 2040.010.015100 1006＞100 ≥10070.010.00280.010.0190.010.002100.010.002110.050.01120.010.01130.010.00214100 517100 100200.010.002210.010.002220.010.0005230.0005 0.0005250.050.01表9(续)化合物序号 C.E.(μg/ml)A.S.(μg/ml)260.05 0.01270.01 0.0005300.05 0.01310.05 0.01340.0020.002360.01 0.002370.05 0.01410.01 0.01试验例2使用海绵异刺线虫(Heterakis spumosa)进行的体内试验将雄性小鼠(品种Bor CFW，体重25-30g)关在マクロロン笼中(Macrolon cage)(每笼3只)，用水和SNIFF鼠食(10mm颗粒)饲养。
将90个胎生卵经口服给药使小鼠感染海绵异刺线虫。胎生卵是通过雌性异刺线虫属得到的。该雌性异刺线虫在感染后第40天从小鼠的回肠取得，进一步在37℃培养3周后获得。
在感染后的第46～49天之间，对小鼠用化合物(用量1、0.5、0.25、0.1、0.05、0.025mg/kg)经口服给药4次。化合物悬浮于クレモフォ-EL(Cremophor EL)。对感染对照的小鼠只使用クレモフォ-EL(Cremophor EL)给药，作为非治疗对照动物。0将小鼠在用化合物给药后第8天(总计第57天)用二氧化碳致死，取出盲肠和回肠。用肉眼统计测定在盲肠和回肠上栖息的寄生虫数。将被驱除的寄生虫数与寄生虫总数的比作为抗寄生虫活性的指标。
活性用0～3的指标表示，得分3表示“治癒(未检出寄生虫)”，得分2表示“有效的(寄生虫减少至20％以下)”，得分1表示“有一点效果(寄生虫减少至50％以下)”，0表示“无效(残存寄生虫在50％以上)”。
结果如下所示。
化合物21、0.5、0.25、0.1mg/kg(得分3)0.05mg/kg(得分2)化合物230.1mg/kg(得分3)、0.05mg/kg(得分2)化合物311、0.5mg/kg(得分3)、0.25、0.1mg/kg(得分2)化合物641mg/kg(得分3)0.5、0.25、0.1、0.05mg/kg(得分2)化合物851、0.5、0.25、0.1mg/kg(得分3)0.05mg/kg(得分2)试验例3使用ネマトスピロイデスドビウス(Nematospiroides dubius)进行的体内试验将雄性小鼠(种类和条件与试验例3相同)经口感染60只dubius幼虫。从感染开始14天后，对小鼠分别4次同量经口服给药化合物(用量1、0.5、0.25、0.1mg/kg)。
8天后将小鼠致死。按照试验例2同样地进行抗寄生虫活性的计算。
结果如下所示。
化合物581，0.5mg/kg(得分3)试验例4绿豆蝇(Blowfly)幼虫试验/抑制发育活性试验动物铜绿蝇幼虫(Lucilia cuprina larvae)溶剂二甲基亚砜(DMSO)将20mg活性化合物溶解于1ml DMSO中。为了做成适当的制剂，将活性化合物溶液在各例中用水稀释成必要的浓度。
将约20只铜绿蝇幼虫倒入含有约1cm3马肉片和0.5ml活性化合物溶液稀释液的试验管中。48小时后，判定活性化合物溶液稀释液的活性。将试验管移至底部铺满砂的烧杯中。2天后，取出试验管，统计蛹的数。
活性化合物溶液稀释液的活性通过在未处理对照(未用药物处理群)的发育时间1.5倍的时间内羽化的蝇的数量进行评价。“100％”是指没有1只羽化，“0％”是指所有的蝇都正常羽化。
结果如下所示。
化合物7100，10，1ppm(100％)化合物21100，10，1ppm(100％)化合物64100，10，1ppm(100％)化合物87100，10，1，0.1ppm(100％)化合物88100，10，1ppm(100％)试验例5使用猫蚤(cat fleas)的试验(口服给药)试验动物猫栉头蚤(Ctenocephalides felis)的成虫溶剂二甲基亚砜为了做成适当的制剂，将活性化合物20mg和二甲基亚砜1ml做成活性化合物溶液。将20μl的活性化合物溶液加入用柠檬酸处理过的(柠檬酸化的)牛血液4ml中，搅拌。
将20只空腹状态的成虫蚤[猫栉头蚤的Geori种]放入上部和下部用纱布溜缝后直径5cm的容器中。将底面用パラフイルム膜密封后的金属制圆筒放在容器上。在圆筒中，装有含活性化合物溶液的血液(4ml)，通过前述パラフイルム膜，蚤可吸血液。将血液加温至37℃，放入蚤的容器的温度调整至25℃。作为对照，将等量的不含活性化合物的二甲基亚砜放入圆筒。
试验反复进行了3次。
24小时后，死亡率用％表示。
在24小时内，显示蚤的死亡率至少25％的化合物判定为有效。
结果如下所示。
化合物2100ppm(100％)，10ppm(50％)化合物4100ppm(100％)，10ppm(42％)
化合物7100ppm(99％)，10ppm(61％)化合物23100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(31％)化合物25100ppm(100％)，10ppm(69％)化合物58100ppm(100％)，10ppm(73％)化合物88100ppm(100％)，10ppm(61％)试验例6使用苍蝇(muska domestica)的滤器试验-食物摄取/接触法试验动物WHO(N)种的成虫的苍蝇(muska domestica)溶剂二甲基亚砜为了做成适当的制剂，将活性化合物20mg和二甲基亚砜1ml做成活性化合物溶液。将活性化合物溶液在各例用水稀释成必要的浓度。
将2ml的活性化合物溶液滴到适当大小的陪替氏培养皿中放置的直径9.5cm的滤纸(filter paper discs)上。将滤纸干燥后，向1cm2大小的家庭用海绵上撒上100μl活性化合物溶液和400μl蔗糖溶液，将海绵放在滤纸上。
将用二氧化碳麻醉的25只试验动物放入陪替氏培养皿中，盖上盖。
1，3，5，24小时后判定活性化合物溶液的活性。100％表示全部苍蝇都死了，0％表示一只苍蝇也没死。
结果如下所示。
化合物26100ppm(100％)，10ppm(75％)化合物69100ppm(100％)，10ppm(50％)化合物85100ppm(95％)，10ppm(75％)化合物87100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(80％)试验例7使用蟑螂(cockroach)的试验-食物摄取/接触法试验动物美洲大蠊(Periplaneta americana)的第4代幼虫溶剂二甲基亚砜将20mg的活性化合物溶解于1ml的二甲基亚砜中。为了做成适当的制剂，将活性化合物溶液在各例用水稀释成必要的浓度。
将5ml的活性化合物溶液滴到适当大小的培养皿上的烧ウェ-ハ-ス(直径9cm)中。将ウェ-ハ-ス干燥后，将5只蟑螂幼虫用二氧化碳麻醉，移至培养皿中，盖上盖。
在第1天和第7天测定活性化合物制剂的活性。
100％表示全部蟑螂都死了，0％表示一只蟑螂也没死。
结果如下所示。
化合物62100ppm(75％)试验例8使用蟑螂(cockroach)的试验-浸渍法试验动物美洲大蠊(Periplaneta americana)的第3代幼虫溶剂二甲基亚砜将20mg的活性化合物溶解于1ml的二甲基亚砜中。为了做成适当的制剂，将活性化合物溶液在各例用水稀释成必要的浓度。
将20ml的活性化合物溶液滴到直径1.5ml高10cm的管中。将4只蟑螂幼虫用二氧化碳麻醉，放入下部和从上缘5cm处有3个穴的直径1.2cm高9cm管中。将装有幼虫的管溜缝，至所有幼虫恢复通常状态在室温放置30分钟。
将管在活性化合物溶液中浸渍60秒(这期间幼虫完全浸渍)。将溶液从幼虫除去，将蟑螂幼虫移至直径9.7cm高8cm的PP制罐中的滤纸上。
在2、24小时和7天后测定活性化合物制剂的活性。100％表示全部蟑螂幼虫都死了，0％表示一只蟑螂幼虫也没死。
结果如下所示。
化合物62100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(75％)化合物64100ppm(100％)，10ppm(100％)化合物66100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(75)化合物75100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(50％)化合物78100ppm(100％)，10ppm(50％)，1ppm(50％)化合物85100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(25％)化合物87100ppm(100％)，10ppm(100％)，1ppm(75％)产业上的可利用性根据本发明提供了具有抗寄生虫活性的除虫菌素衍生物及其盐。上述衍生物及其盐作为抗寄生虫剂的有效成分是有用的。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其盐 式中，-X Y-表示-CH＝CH-、-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH(R13)-，R1与4”位碳原子之间的 表示单键或双键，R2与5位碳原子之间的 表示单键或双键，1)-X Y-表示-CH＝CH-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11)(R12)C[式中，R11表示取代或未取代的低级烷基，甲酰基，低级烷氧羰基(该低级烷氧羰基的烷基部分可被杂环取代)，-CH＝N-OR3(式中，R3表示氢原子或低级烷基)，低级烯氧羰基，-CH＝N-NH-CONH2，氰基，-COR4{式中，R4表示羟基或N(R5)(R6)(式中，R5和R6与相邻的氮原子一起形成含氮的杂环基)}，低级烯氧羰基取代的乙烯基，-CO-S-CH2-CH2-NH-CO-Rx(式中，Rx表示低级烷基)，或-CH＝CH-COOH，R12表示氢原子，但当R11表示氰基时R12表示氢原子低级烷基]，R2与5位碳原子之间的 是单键时，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，R2与5位碳原子之间的 是双键时，R2与5位碳原子一起形成羰基或肟基{-C(＝NOH)}，2)-X Y-表示-CH2-C(＝O)-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11a)(R12a)C[式中，R11a表示低级烷氧羰基(该低级烷氧羰基的烷基部分可被杂环取代)或-COOCH2CH＝CH2，R12a表示氢原子]，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，3)-X Y-表示-CH2-CH2-时，R1表示(R11b)(R12b)C[式中，R11b表示氰基，羧基或低级烯氧羰基，R12b表示氢原子]，或R1与4”位碳原子之间的 表示单键时，R1也可以表示羧甲基或氰基甲基，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基，4)-X Y-表示-CH2-CH(R13)-时，R1与4”位碳原子之间的 表示双键，R1表示(R11c)(R12c)C[式中，R11c表示氰基、羧基、低级烷氧羰基或低级烯氧基羰基，R12c表示氢原子]，R13表示羟基或低级烷基羰基氧基，R2与5位碳原子之间的 表示单键，R2表示羟基、低级烷氧基或三低级烷基甲硅烷氧基。
2.权利要求1记载的化合物或其盐，其中-X Y-是-CH＝CH-。
3.权利要求2记载的化合物或其盐，其中R11是取代或非取代的低级烷基、氰基、或-COR4(式中，R4定义同前)。
4.权利要求1～3任一项中记载的化合物或其盐，其中R2是羟基或三低级烷基甲硅烷氧基。
5.权利要求1记载的化合物或其盐，其中-X Y-是-CH2-CH2-。
6.权利要求5记载的化合物或其盐，其中R11b是氰基或羧基。
7.含有权利要求1～6任一项中记载的化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分的药物。
8.寄生虫的治疗方法，包括使用治疗有效量的权利要求1～6任一项中记载的化合物或其生理上可接受的盐对包括人在内的哺乳动物给药的步骤。
9.含有权利要求1～6任一项中记载的化合物或其生理上可接受的盐作为有效成分的寄生虫治疗剂。
10.权利要求1～6任一项中记载的化合物或其生理上可接受的盐在抗寄生虫剂的制备中的用途。
全文摘要
通式(I)所示除虫菌素衍生物其盐，其中,－X
文档编号A61K31/7048GK1346362SQ00806065
公开日2002年4月24日 申请日期2000年2月9日 优先权日1999年2月9日
发明者大村智, 砂塚敏明, A·图尔伯格, G·V·萨姆森－希梅斯特杰纳, O·汉森, A·哈尔德 申请人:社团法人北里研究所