用于治疗癌症的泰素帝和重组人源化her2单克隆抗体的组合的制作方法
专利名称：用于治疗癌症的泰素帝和重组人源化her2单克隆抗体的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗癌症的新颖的治疗和协同抗肿瘤药剂组合物。
背景技术：
更具体而言，本发明涉及治疗癌症的泰素帝(docetaxel)与重组人源化抗HER2单克隆抗体(即rhuMAb HER2)。
所选择术语的定义如下“泰素帝”指TAXOTERE的活性成分或者TAXOTERE本身；“rhuMAb HER2”，或者茶斯土鲁马布(trastuzumab)，是HERCEPTIN的活性成分或HERCEPTIN本身；“HER2”是人类表皮生长因子2，一个185kD的跨膜糖蛋白受体(p185HER2)；以及“药物”(drug or drugs)是上述活性成分或药剂或含有它们的药物制剂。
先前的研究者已提出，泰素帝(TAXOTERE)及其衍生物(如TAXOL，紫杉酚)能用于恶性肿瘤的治疗，如实体瘤(solid tumour)和其他恶性肿瘤。欧洲专利EP0253738和国际专利申请WO92/09589描述了一种制备泰素帝的方法。一般情况下，给药的剂量依患者而变，其包含60-400mg/m2之间的泰素帝。通常，每3周在1小时内经由静脉途径给予60-100mg/m2的泰素帝〔Textbook of MedicalOncology，Franco Cavelli等人，Martin Dunitz Ltd.，p.4623(1997)〕。
许多临床研究已确定了泰素帝治疗许多类型的癌症特别是乳腺癌的疗效。泰素帝的作用表现在第一线治疗方案和第二线治疗方案(line therapies)中。泰素帝作用机制是经细胞水平的微管组装(assembly)的提高和微管蛋白解聚的抑制而实现。
也已发现人源化重组单克隆抗体rhuMAb HER2(Trastuzumab，HERCEPTIN，Genentech)在表达HER2的癌症治疗中起作用。已知neu或c-erbB-2这样的基因编码人表皮生长因子受体2如HER2。HER2是一个跨膜受体酪氨酸激酶，它与表皮生长因子受体部分同源，这两个受体都属于1型的酪氨酸激酶受体超家族。大约30％的人乳腺肿瘤超表达HER2。这些超表达与预后差有关。rhuMAb HER2抑制了超表达HER2的乳腺癌细胞的生长，当作单独药物使用时具有一些临床活性。
还已描述rhuMAb HER2提高了抗HER2/neu超表达人类乳腺癌异种移植物的化疗剂的抗肿瘤活性(Baselga等人，Cancer Research，58，2825-2831，1998年7月1日)，但是这个结果仅是以临床前的动物标本为基础的。
而且，单独用紫杉特乐(taxotere)和HER2两种方法治疗会产生副作用。所有基于紫杉类(taxoid)衍生物(包括泰素帝)的治疗表现出严重的和麻烦的毒性，例如骨髓抑制、中性白细胞减少、过敏、外周神经病和液体潴留以及其他的毒性〔Fumoleau等人，Bull.Cancer，(82)8629-636(1995)〕。由于中性白细胞减少、脱发症和粘膜炎很少是由rhuMAb HER2治疗引起，表明药物和心脏机能障碍有关。当这些毒性出现时，药物剂量必须限制在有效治疗量的界限内。
所以，本领域中提高泰素帝和rhuMAb HER2的活性而不增加给药剂量和有害的副作用的治疗癌症的药物制剂和方法未得到满足要求。
发明概述本发明治疗癌症的具体方法包括以有效量泰素帝和rhuMAb HER2给药，以在需要的患者体内产生协同作用。在本发明较佳特征中，一定比例泰素帝和rhuMAb HER2的组合物提供了治疗的协同作用。所产生的治疗协同作用的确定证明了该组合物改进的疗效。这些治疗协同作用是通过展现该组合物在治疗中优于一种或其他以最优化剂量给药的组分而得到证明的〔T.H.Corbett等人，CancerTreatment Reports，661187(1982)〕。为证明组合物的疗效，有必要比较所述每一个分离组分的最大耐受剂量。
还已发现，与单独给受染肿瘤的哺乳动物单用每种化合物所做的预测相比，泰素帝和rhuMAb HER2的组合物显著地减少了肿瘤体积的发展。
本发明另一方面包括新的药剂盒和包含泰素帝和rhuMAb HER2组合的治疗癌症的药剂。
本发明又一方面涉及治疗癌症的泰素帝和rhuMAb HER2的新给药时间表，其中，rhuMAb HER2是每周一次给药，泰素帝是每周或每三周一次给药。
较佳实施例的描述本发明者经由临床试验证明，在肿瘤疾病，具体是乳腺癌，更具体是HER2/原癌基因超表达的转移性乳腺癌的治疗中，特殊剂量的泰素帝和rhuMAb HER2的组合物具有意想不到的和强大的协同治疗作用。通常情况下，根据本发明，泰素帝给药剂量大约为20-100mg/m2，rhuMAb HER2为2-10mg/kg。在本发明的具体实施例中，泰素帝给药的剂量是每三周一次，每剂大约75mg/m2，rhuMAb HER2开始以4mg/kg的剂量给药，然后以每周一次2mg/kg的剂量给药。在本发明的另一实施例中，泰素帝每周一次给药剂量为35mg/m2，rhuMAb HER2开始以大约4mg/kg的剂量给药，接着每周一次给药剂量为2mg/kg。在这两个实施例中，该组合物具有治疗协同作用。
这些治疗协同作用是通过展现该组合物在治疗中优于一种或其他以最优化剂量给药的组分而得到证明的〔T.H.Corbett等人，Cancer Treatments Reports，661187(1982)〕。因此，必须先考虑单个组分的应答比率。
在近来两个已公开的临床研究中，单独给药rhuMAb HER2得到症状总缓解和部分缓解的数据，从中算出所产生的客观的应答比率。第一个研究报道了11.6％的总真实应答比率(J.Baselga等人，Oncology，1997年3月，增刊243-48)。第二个研究是个跨国的研究，它报道了两个大的临床试验，在这两个临床试验中，给患者使用4mg/kg的负荷剂量抗体，接着每周以2mg/kg的剂量给药(这个剂量和给药是用在紧急的情况中)。在这个大型的研究中，得到8个总应答(4％)和26个部分应答(11％)，占了总真实应答比率的15％〔M.A.Cobleigh，C.L.Vogel等人，J.Clin.Oncology，172639-2648(1999)〕。
在几个机构内部的专利研究中，泰素帝得到的总应签比率为40-43％(第二线治疗方案的剂量是100mg/m2)、48％(第一线治疗方案的剂量为75mg/m2)和61％(第一线治疗方案的剂量为100mg/m2)。
比较下面的实施例1和实施例2，相对于任一组分单独给药，具有更低因而更少毒性的泰素帝与rhuMAb HER2给药剂量获得了意想不到的更好的总应答比率。特别是，在第二线治疗方案的研究中，rhuMAb HER2开始的负荷剂量是4mg/kg，接着每周一次2mg/kg，而泰素帝每21天以75mg/m2的剂量给药。迄今为止，在这初步的研究中总应答比率是44％，这实际上优于先前单独使用泰素帝的第二线治疗方案的该比中(40-43％)，这是因为组合物中泰素帝的剂量要求是25mg/m2，少于单独治疗时的100mg/m2。另外，44％的总应答比率还是显著地优于rhuMAb HER2单独给药时15％的总应答比率。因此，这个结果证明了治疗协同作用。
同样，在实施例3中，相对于任一组分单独给药，较少剂量的泰素帝与rhuMAbHER2的组合给药获得意想不到更好的总应答比率。特别是，在有HER2超表达的转移性乳腺癌患者的第一线治疗方案中，每周以35mg/m2剂量的泰素帝和开始负荷剂量4mg/kg接着每周2mg/kg剂量的rhuMAb HER2给药。该总应答比率是54％。这个结果优于第一线治疗方案中泰素帝以75mg/m2剂量单独给药所得的48％的总应答比率，也优于rhuMAb HER2以相同的量和方式给药所得的15％的总应答比率。换句话说，当使用组合物治疗时，较少剂量的泰素帝和同样量的rhuMAbHER2获得54％的总应答比率，优于任一药物单独给药的情况。因此，这个泰素帝/rhuMAb HER2组合物是治疗协同性的。
泰素帝的新使用不限于分开给药的组合物，还包括通过泰素帝和rhuMAbHER2的物理(physical)联系获得的组合物，然而，无论在那种情况下都能获得协同治疗作用。
还已发现，本发明泰素帝的新用途可避免或延迟多效抗药性或“多种抗药性”现象或者其他抗药性机制。如下面的实施例1和实施例2所述，许多成功地用本发明组合物进行第二线治疗方案治疗的临床患者已对其他形式的化疗不再作出应答，这表明该新颖组合物对癌症的多种抗药性或其他形式的抗药性是有效的。
泰素帝可以每周给药一次或每三周一次。可以在1小时内完成给药，或者在一个较短时间内如30分钟完成给药，或者在30分钟和1小时之间。泰素帝给药的剂量、给药的时间间隔和方式依要治疗的癌的性质而改变。较佳剂量通常是每三周100mg/m2或75mg/m2。可任选地，给药剂量可以少于每三周100mg/m2，包括剂量在20mg/m2到100mg/m2之间。例如，以每周计，合适的剂量为20-50mg/m2，择优为40mg/m2。
单克隆抗体rhuMAb HER2通常每周给药一次。rhuMAb HER2可以适当地在大约30到120分钟之内给药，较佳的是在90分钟之内。每一剂量的rhuMAb HER2可以在2-20mg/kg范围内。在最佳实施例中，单克隆抗体开始以4mg/kg的剂量给药，接着以每周2mg/kg的剂量给药。
泰素帝和rhuMAb HER2都可以肠道外给药，但较佳的是通过静脉途径(IV)给药。在局部区域的治疗病例中，该药物还可以腹膜内给药。两种药物可以同时、分开给药，或者隔开一段时间给药以使该组合物获得最大的疗效。可以在快速总给药(total adminstration)和连续输注期间改变每次给药。
静脉给药的药物一般是药物可接受的无菌溶液或悬浮夜，可任选地在需要时制备或在需要之前制备。可以使用非水溶液或悬浮夜、天然植物油(如橄榄油或芝麻油)、液体凡士林或可注射的有机酯(如油酸乙酯)的制剂。该无菌水溶液能由该产品的水溶液组成。水溶液适合于静脉给药，它具有适当调整的pH，并被制成等渗的溶液，例如，具有足量的氯化钠或葡萄糖。通过加热或其他不对组合物有害的任何方法进行消毒。该药物还可以是脂质体的形式，或者是与环糊精、聚乙二醇或聚山梨酯联合的形式。口服或腹膜内给药的组合物较佳是水悬浮液或水溶液。
使用本发明泰素帝的组合物包括该药物和一种或多种合适的用于接受的赋形剂。泰素帝合适的药用处方可以由含有0.59ml或2.36ml的40mg/ml的泰素帝的聚山梨酯溶液的20mg或80mg小瓶提供。然后用相应的由含有1.83ml或7.33ml的13％稀释于水的乙醇溶液的附加提供溶剂的小瓶将上述小瓶(溶液)稀释。最后获得的溶液中泰素帝的浓度是10mg/ml。
抗体rhuMAb HER2作为冷冻干燥制剂以每瓶400mg的标称含量肠道外给药。它可以是组氨酸、海藻糖和聚山梨酯20中任何一种或其组合物制剂。每个小瓶由每个小瓶提供的20ml注射用的美国药典(USP)抑菌水(含有1.1％苯甲醇)重新配制。该重新配制的溶液含有22mg/ml的rhuMAb HER2，并可以加到250ml的0.9注射用的USP氯化钠。这种制剂可以设计为多用途试剂，但必须在重新配制后28天内使用。
根据本发明，有利的是，泰素帝的量大约占组合物重量的10-90％。这个含量可以根据相关物质的性质、所寻求的疗效和将治疗的癌症的性质而改变，并可由医师决定。
根据本发明，泰素帝的新用途对所有类型癌症的治疗都非常有利，较佳是治疗乳腺、卵巢、肺、头和颈、前列腺和胃部的癌症，或者治疗卡波各氏(Kaposi)肉瘤；更佳的是，泰素帝的新用途特别适用于乳腺癌的治疗。
下面的实施例阐明了本发明泰素帝的新用途，但不是对它的限制。
实施例1根据下面的方案检测给患者使用泰素帝和rhuMAb HER2的组合物的安全性和疗效符合该研究的患者，如果他们患有转移性乳腺癌，2+或3+HER2超表达，那么他们已难于适应一种先前含有非紫杉烷(nontaxane)治疗转移性乳腺癌的疗法，或者可能已接受另外任何的辅助化疗或在辅助的或转移性的背景下接受激素治疗。患者可能患有两维可测量或可评估的疾病。
组合物治疗可在门诊患者静脉给药，先给药rhuMAb HER2，接着在同一天给药泰素帝。急性的rhuMAb HER2毒性在泰素帝给药前被解决。
在第零天，患者静脉注射接受负荷剂量4mg/kg的rhuMAb HER2，接着每周给药2mg/kg，直到疾病进展或者产生意想不到的副作用。
rhuMAb HER2的开始剂量在90分钟内给药。如果这第一个剂量被很好的耐受，接下来的输注期有时缩短到30分钟。如果开始的或接下来的剂量不能被很好耐受(如患者出现发热或寒战)，接下来的输注缩短到仅当一个剂量能被有很好的耐受。
在开始剂量的rhuMAb HER2给药结束后1小时患者处医学监护下。如果在第一次输注期间没有不利的事情发生，第二次输注的输注后观察期可任选地缩短到30分钟，或者任选地在接下来的输注时完全取消。
在开始的rhuMAb HER2给药结束以及一个适当的观察期后给门诊患者使用泰素帝。接受泰素帝的患者进行术前用药(如地塞米松，在每一次输注泰素帝前24小时开始，每12小时口服8mg，连续服用总计3天)。静脉输注结束以及在确保生命体征的稳定的足够长的观察期之后，患者可望被放出。
给药rhuMAb HER2开始剂量3周之后，在1小时内给患者静脉输注一剂75mg/m2的泰素帝。该剂量的泰素帝每21天给药一次，共6剂，或者直到疾病进展或产生意想不到的副作用时。
如果患者需要G-CSF(粒细胞集落刺激因子)作为第二预防剂，那么根据制造者推荐的给药剂量和时间表在每个治疗循环的第2-5天进行皮下注射。
主要的终点(endpoint)包括应答比率、应答间期、治疗失败的时间、安全性和可耐性。
可评估损害的X线照相(radiographic)研究在第9、18、27周进行，之后每3个月进行，直到疾病进展。在这试验中，患者最多接受1年的治疗。如果通过X线照相或临床评估发现目标疾病进展，则患者应果断地离开此研究并试图要其他的治疗选择。对所有的疾病进展的患者进行每两个月的生存情况跟踪，直到该研究的统计分析结束。
应答的标准如下完全应答(CR)所有的放射照片上和/或视觉可见的明显的肿瘤的消失时间最少为4周；部分应答(PR)最少在4周的时间里，所有可测量的损害的垂直直径的乘积之和至少有50％的减少；较小响应答(MR)在所有可测量损害的垂直直径的乘积之和减少25-49％；稳定型疾病可测量损害的面积变化没有超过25％；进展性疾病在任何可测量损害有25％或更多的增加的客观证据；以及疾病进展的时间、无进展(progression-free)的时间、治疗失败的时间和成活率。
13个符合条件的患者接受上述方案的治疗。有2个确定为部分应答，3个是较小应答，没有患者因疾病进展而被撤除治疗。也没有严重毒性的报道。因而，在HER2超表达乳腺癌患者的化疗中加入rhuMAb HER2不仅能改善应答比率和肿瘤进展的时间，还改善了成活率。
实施例2继续进行实施例1的开始阶段II的试验，以确定患有可测量转移性乳腺癌的患者用rhuMAb HER2和泰素帝组合物的疗效以及安全范围。
在这个试验中，第一天rhuMAb HER2以4mg/kg的负荷剂量给药，接着每周2mg/kg，直到疾病进展。在每个循环rhuMAb HER2给药后的第一天，泰素帝以每3周75mg/m2的剂量给药。一个循环是3周的治疗，泰素帝在第一天和第22天给药。
21个患者接受了108+循环的泰素帝和300+剂量的rhuMAb HER2。在这些患者当中，年龄中位数是54岁，在36岁到72岁的范围内。所有患者的肿瘤标本被送到中心实验室，用DAKO试剂盒(免疫组织化学)测定HER2的表达。14个患者是3+超表达，7个病人是2+超表达；16个先前已用化疗治疗。获得了每个患者6个循环的中位数，该研究的时间中位数大约为200天。
一例发热的中性白细胞减少患者的毒性最小，3例伴随着≥2级的皮炎。没有观察到临床显著的心脏毒性〔没有左心室射血分数(LVEF)下降≤40％，没有LVEF下降≥20％，也没有症状〕。
可评估的16个患者中(3个患者评估得太早，2个患者没有评估应答情况)，1个是CR，6个是PR，3个是MR，总响应答比例为44％。7个主要应答者中的6个患者是3+超表达患者。仅有1个患者有进展性疾病，尽管她是最好的响应。进展的时间中位数超过6个月。
通过客观的肿瘤响应答和进展的时间，以及最小毒性，证明了这种组合物疗法产生了有效的抗肿瘤活性。
实施例3在这个实施例中，给HER2超表达(2+或3+)的转移性乳腺癌(“MBC”)患者每周用泰素帝组合每周用rhuMAb HER2作为第一线治疗方案。接受不超过1次先前化疗方案以及以前没接受紫杉烷(taxane)治疗的MBC患者是符合条件的患者。
治疗方法如下。8周中有6周以35mg/m2的剂量静脉输注泰素帝，同时，rhuMAb HER2在开始以4mg/kg的负荷剂量给药后在同一天以2mg/kg的剂量每周与泰素帝共同给药。有14个符合条件的患者得到初步的毒性和应答，并完成26个治疗循环。集中再检查所有肿瘤并测定HER2的超表达(10个患者是HER2 3+，4个是HER2 2+)。患者年龄中位数是53岁，年龄范围是36-73岁。疾病位置的中位数是2，在1-4范围内。临床结果如下。
一个患者具有3级的恶心、4级的中性白细胞减少和第一循环的中性白细胞减少发热。在任何其他患者中没有观察到其他的3或4级毒性。最常报道的非血液学毒性是疲劳(3个患者是2级，8个是1级)、消化不良(2个患者是2级，4个是1级)、腹泻(1个患者是2级，5个是1级)和恶心(1个患者是3级，2个是2级，3个是1级)。每8周后在基线(baseline)进行MUGA扫描。通过射血分数(EF)的下降测量心脏机能障碍。没有任何患者有EF下降的症状。仅有1个患者在第2循环的治疗后从68％的基线下降到52％有EF症状，并且在没有药物干涉的情况下，EF返回到基线(65％)。
在13个可评估患者中，有1个患者是CR，6个为PR，占总应答比率的54％。虽然这只是初步的，但是该应答比率显著地高于上述报道的单独给药rhuMAb HER2或泰素帝的应答比率。基于这些初步的数据，每周的泰素帝和rhuMAb HER2的组合具有很好的耐受并产生了显著的抗肿瘤活性。
在没有偏离其精神和基本特征情况下，本发明可以以其他特殊的形式实施。所述的实施例可以认为是仅仅对本发明所作的全方位的说明而不是限制。因此，本发明的范围由下面的权利要求书表示，而不是前面的说明书。所有来自与该权利要求等价的含意和范围的变化都包含于其中。
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将泰素帝和rhuMAb HER2给药于需要的患者，其特征在于，与将泰素帝或rhuMAb HER2单独给药相比，泰素帝和rhuMAb HER2具有协同治疗作用。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述泰素帝和rhuMAb HER2同时或分开给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是转移性乳腺癌。
4.如权利要求3所述的方法，其中，在所述乳腺癌中HER2/原癌基因被超表达。
5.如权利要求2所述的方法，其中，泰素帝和rhuMAb HER2经静脉给药。
6.如权利要求1所述的方法，其中，用1小时将泰素帝给药。
7.如权利要求6所述治疗癌症的方法，其中，用30分钟到1小时将泰素帝给药。
8.如权利要求1所述的方法，其中，泰素帝的给药剂量大约是20-100mg/m2。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述泰素帝的给药剂量大约是75mg/m2。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述泰素帝的给药剂量大约是35mg/m2。
11.如权利要求2所述的方法，其中，泰素帝每三周给药一次。
12.如权利要求2所述的方法，其中，泰素帝每周给药一次。
13.一种治疗用药学组合物，它包含泰素帝和rhuMAb HER2。
14.如权利要求13所述的药学组合物，它含有剂量约20-100mg/m2的泰素帝和约2-10mg/kg的rhuMAb HER2。
15.如权利要求14所述的药学组合物，它含有约75mg/m2的泰素帝。
16.如权利要求14所述的药学组合物，它含有约4mg/kg的rhuMAb HER2。
17.如权利要求2所述的方法，它还包括给所需患者使用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。
全文摘要
本发明涉及治疗癌症的方法,所述方法包括将泰素帝和rhuMAb HER2给药需要的患者,其中,当与单独给药泰素帝或rhuMAb HER2相比时,所述剂量具有协同治疗作用。
文档编号A61P35/04GK1350464SQ00806088
公开日2002年5月22日 申请日期2000年4月7日 优先权日1999年4月9日
发明者查尔斯·L·佛吉尔, R·E·贝莱 申请人:阿芳蒂制药股份有限公司, 查尔斯·L·佛吉尔
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗癌症的新颖的治疗和协同抗肿瘤药剂组合物。
背景技术：
更具体而言，本发明涉及治疗癌症的泰素帝(docetaxel)与重组人源化抗HER2单克隆抗体(即rhuMAb HER2)。
所选择术语的定义如下“泰素帝”指TAXOTERE的活性成分或者TAXOTERE本身；“rhuMAb HER2”，或者茶斯土鲁马布(trastuzumab)，是HERCEPTIN的活性成分或HERCEPTIN本身；“HER2”是人类表皮生长因子2，一个185kD的跨膜糖蛋白受体(p185HER2)；以及“药物”(drug or drugs)是上述活性成分或药剂或含有它们的药物制剂。
先前的研究者已提出，泰素帝(TAXOTERE)及其衍生物(如TAXOL，紫杉酚)能用于恶性肿瘤的治疗，如实体瘤(solid tumour)和其他恶性肿瘤。欧洲专利EP0253738和国际专利申请WO92/09589描述了一种制备泰素帝的方法。一般情况下，给药的剂量依患者而变，其包含60-400mg/m2之间的泰素帝。通常，每3周在1小时内经由静脉途径给予60-100mg/m2的泰素帝〔Textbook of MedicalOncology，Franco Cavelli等人，Martin Dunitz Ltd.，p.4623(1997)〕。
许多临床研究已确定了泰素帝治疗许多类型的癌症特别是乳腺癌的疗效。泰素帝的作用表现在第一线治疗方案和第二线治疗方案(line therapies)中。泰素帝作用机制是经细胞水平的微管组装(assembly)的提高和微管蛋白解聚的抑制而实现。
也已发现人源化重组单克隆抗体rhuMAb HER2(Trastuzumab，HERCEPTIN，Genentech)在表达HER2的癌症治疗中起作用。已知neu或c-erbB-2这样的基因编码人表皮生长因子受体2如HER2。HER2是一个跨膜受体酪氨酸激酶，它与表皮生长因子受体部分同源，这两个受体都属于1型的酪氨酸激酶受体超家族。大约30％的人乳腺肿瘤超表达HER2。这些超表达与预后差有关。rhuMAb HER2抑制了超表达HER2的乳腺癌细胞的生长，当作单独药物使用时具有一些临床活性。
还已描述rhuMAb HER2提高了抗HER2/neu超表达人类乳腺癌异种移植物的化疗剂的抗肿瘤活性(Baselga等人，Cancer Research，58，2825-2831，1998年7月1日)，但是这个结果仅是以临床前的动物标本为基础的。
而且，单独用紫杉特乐(taxotere)和HER2两种方法治疗会产生副作用。所有基于紫杉类(taxoid)衍生物(包括泰素帝)的治疗表现出严重的和麻烦的毒性，例如骨髓抑制、中性白细胞减少、过敏、外周神经病和液体潴留以及其他的毒性〔Fumoleau等人，Bull.Cancer，(82)8629-636(1995)〕。由于中性白细胞减少、脱发症和粘膜炎很少是由rhuMAb HER2治疗引起，表明药物和心脏机能障碍有关。当这些毒性出现时，药物剂量必须限制在有效治疗量的界限内。
所以，本领域中提高泰素帝和rhuMAb HER2的活性而不增加给药剂量和有害的副作用的治疗癌症的药物制剂和方法未得到满足要求。
发明概述本发明治疗癌症的具体方法包括以有效量泰素帝和rhuMAb HER2给药，以在需要的患者体内产生协同作用。在本发明较佳特征中，一定比例泰素帝和rhuMAb HER2的组合物提供了治疗的协同作用。所产生的治疗协同作用的确定证明了该组合物改进的疗效。这些治疗协同作用是通过展现该组合物在治疗中优于一种或其他以最优化剂量给药的组分而得到证明的〔T.H.Corbett等人，CancerTreatment Reports，661187(1982)〕。为证明组合物的疗效，有必要比较所述每一个分离组分的最大耐受剂量。
还已发现，与单独给受染肿瘤的哺乳动物单用每种化合物所做的预测相比，泰素帝和rhuMAb HER2的组合物显著地减少了肿瘤体积的发展。
本发明另一方面包括新的药剂盒和包含泰素帝和rhuMAb HER2组合的治疗癌症的药剂。
本发明又一方面涉及治疗癌症的泰素帝和rhuMAb HER2的新给药时间表，其中，rhuMAb HER2是每周一次给药，泰素帝是每周或每三周一次给药。
较佳实施例的描述本发明者经由临床试验证明，在肿瘤疾病，具体是乳腺癌，更具体是HER2/原癌基因超表达的转移性乳腺癌的治疗中，特殊剂量的泰素帝和rhuMAb HER2的组合物具有意想不到的和强大的协同治疗作用。通常情况下，根据本发明，泰素帝给药剂量大约为20-100mg/m2，rhuMAb HER2为2-10mg/kg。在本发明的具体实施例中，泰素帝给药的剂量是每三周一次，每剂大约75mg/m2，rhuMAb HER2开始以4mg/kg的剂量给药，然后以每周一次2mg/kg的剂量给药。在本发明的另一实施例中，泰素帝每周一次给药剂量为35mg/m2，rhuMAb HER2开始以大约4mg/kg的剂量给药，接着每周一次给药剂量为2mg/kg。在这两个实施例中，该组合物具有治疗协同作用。
这些治疗协同作用是通过展现该组合物在治疗中优于一种或其他以最优化剂量给药的组分而得到证明的〔T.H.Corbett等人，Cancer Treatments Reports，661187(1982)〕。因此，必须先考虑单个组分的应答比率。
在近来两个已公开的临床研究中，单独给药rhuMAb HER2得到症状总缓解和部分缓解的数据，从中算出所产生的客观的应答比率。第一个研究报道了11.6％的总真实应答比率(J.Baselga等人，Oncology，1997年3月，增刊243-48)。第二个研究是个跨国的研究，它报道了两个大的临床试验，在这两个临床试验中，给患者使用4mg/kg的负荷剂量抗体，接着每周以2mg/kg的剂量给药(这个剂量和给药是用在紧急的情况中)。在这个大型的研究中，得到8个总应答(4％)和26个部分应答(11％)，占了总真实应答比率的15％〔M.A.Cobleigh，C.L.Vogel等人，J.Clin.Oncology，172639-2648(1999)〕。
在几个机构内部的专利研究中，泰素帝得到的总应签比率为40-43％(第二线治疗方案的剂量是100mg/m2)、48％(第一线治疗方案的剂量为75mg/m2)和61％(第一线治疗方案的剂量为100mg/m2)。
比较下面的实施例1和实施例2，相对于任一组分单独给药，具有更低因而更少毒性的泰素帝与rhuMAb HER2给药剂量获得了意想不到的更好的总应答比率。特别是，在第二线治疗方案的研究中，rhuMAb HER2开始的负荷剂量是4mg/kg，接着每周一次2mg/kg，而泰素帝每21天以75mg/m2的剂量给药。迄今为止，在这初步的研究中总应答比率是44％，这实际上优于先前单独使用泰素帝的第二线治疗方案的该比中(40-43％)，这是因为组合物中泰素帝的剂量要求是25mg/m2，少于单独治疗时的100mg/m2。另外，44％的总应答比率还是显著地优于rhuMAb HER2单独给药时15％的总应答比率。因此，这个结果证明了治疗协同作用。
同样，在实施例3中，相对于任一组分单独给药，较少剂量的泰素帝与rhuMAbHER2的组合给药获得意想不到更好的总应答比率。特别是，在有HER2超表达的转移性乳腺癌患者的第一线治疗方案中，每周以35mg/m2剂量的泰素帝和开始负荷剂量4mg/kg接着每周2mg/kg剂量的rhuMAb HER2给药。该总应答比率是54％。这个结果优于第一线治疗方案中泰素帝以75mg/m2剂量单独给药所得的48％的总应答比率，也优于rhuMAb HER2以相同的量和方式给药所得的15％的总应答比率。换句话说，当使用组合物治疗时，较少剂量的泰素帝和同样量的rhuMAbHER2获得54％的总应答比率，优于任一药物单独给药的情况。因此，这个泰素帝/rhuMAb HER2组合物是治疗协同性的。
泰素帝的新使用不限于分开给药的组合物，还包括通过泰素帝和rhuMAbHER2的物理(physical)联系获得的组合物，然而，无论在那种情况下都能获得协同治疗作用。
还已发现，本发明泰素帝的新用途可避免或延迟多效抗药性或“多种抗药性”现象或者其他抗药性机制。如下面的实施例1和实施例2所述，许多成功地用本发明组合物进行第二线治疗方案治疗的临床患者已对其他形式的化疗不再作出应答，这表明该新颖组合物对癌症的多种抗药性或其他形式的抗药性是有效的。
泰素帝可以每周给药一次或每三周一次。可以在1小时内完成给药，或者在一个较短时间内如30分钟完成给药，或者在30分钟和1小时之间。泰素帝给药的剂量、给药的时间间隔和方式依要治疗的癌的性质而改变。较佳剂量通常是每三周100mg/m2或75mg/m2。可任选地，给药剂量可以少于每三周100mg/m2，包括剂量在20mg/m2到100mg/m2之间。例如，以每周计，合适的剂量为20-50mg/m2，择优为40mg/m2。
单克隆抗体rhuMAb HER2通常每周给药一次。rhuMAb HER2可以适当地在大约30到120分钟之内给药，较佳的是在90分钟之内。每一剂量的rhuMAb HER2可以在2-20mg/kg范围内。在最佳实施例中，单克隆抗体开始以4mg/kg的剂量给药，接着以每周2mg/kg的剂量给药。
泰素帝和rhuMAb HER2都可以肠道外给药，但较佳的是通过静脉途径(IV)给药。在局部区域的治疗病例中，该药物还可以腹膜内给药。两种药物可以同时、分开给药，或者隔开一段时间给药以使该组合物获得最大的疗效。可以在快速总给药(total adminstration)和连续输注期间改变每次给药。
静脉给药的药物一般是药物可接受的无菌溶液或悬浮夜，可任选地在需要时制备或在需要之前制备。可以使用非水溶液或悬浮夜、天然植物油(如橄榄油或芝麻油)、液体凡士林或可注射的有机酯(如油酸乙酯)的制剂。该无菌水溶液能由该产品的水溶液组成。水溶液适合于静脉给药，它具有适当调整的pH，并被制成等渗的溶液，例如，具有足量的氯化钠或葡萄糖。通过加热或其他不对组合物有害的任何方法进行消毒。该药物还可以是脂质体的形式，或者是与环糊精、聚乙二醇或聚山梨酯联合的形式。口服或腹膜内给药的组合物较佳是水悬浮液或水溶液。
使用本发明泰素帝的组合物包括该药物和一种或多种合适的用于接受的赋形剂。泰素帝合适的药用处方可以由含有0.59ml或2.36ml的40mg/ml的泰素帝的聚山梨酯溶液的20mg或80mg小瓶提供。然后用相应的由含有1.83ml或7.33ml的13％稀释于水的乙醇溶液的附加提供溶剂的小瓶将上述小瓶(溶液)稀释。最后获得的溶液中泰素帝的浓度是10mg/ml。
抗体rhuMAb HER2作为冷冻干燥制剂以每瓶400mg的标称含量肠道外给药。它可以是组氨酸、海藻糖和聚山梨酯20中任何一种或其组合物制剂。每个小瓶由每个小瓶提供的20ml注射用的美国药典(USP)抑菌水(含有1.1％苯甲醇)重新配制。该重新配制的溶液含有22mg/ml的rhuMAb HER2，并可以加到250ml的0.9注射用的USP氯化钠。这种制剂可以设计为多用途试剂，但必须在重新配制后28天内使用。
根据本发明，有利的是，泰素帝的量大约占组合物重量的10-90％。这个含量可以根据相关物质的性质、所寻求的疗效和将治疗的癌症的性质而改变，并可由医师决定。
根据本发明，泰素帝的新用途对所有类型癌症的治疗都非常有利，较佳是治疗乳腺、卵巢、肺、头和颈、前列腺和胃部的癌症，或者治疗卡波各氏(Kaposi)肉瘤；更佳的是，泰素帝的新用途特别适用于乳腺癌的治疗。
下面的实施例阐明了本发明泰素帝的新用途，但不是对它的限制。
实施例1根据下面的方案检测给患者使用泰素帝和rhuMAb HER2的组合物的安全性和疗效符合该研究的患者，如果他们患有转移性乳腺癌，2+或3+HER2超表达，那么他们已难于适应一种先前含有非紫杉烷(nontaxane)治疗转移性乳腺癌的疗法，或者可能已接受另外任何的辅助化疗或在辅助的或转移性的背景下接受激素治疗。患者可能患有两维可测量或可评估的疾病。
组合物治疗可在门诊患者静脉给药，先给药rhuMAb HER2，接着在同一天给药泰素帝。急性的rhuMAb HER2毒性在泰素帝给药前被解决。
在第零天，患者静脉注射接受负荷剂量4mg/kg的rhuMAb HER2，接着每周给药2mg/kg，直到疾病进展或者产生意想不到的副作用。
rhuMAb HER2的开始剂量在90分钟内给药。如果这第一个剂量被很好的耐受，接下来的输注期有时缩短到30分钟。如果开始的或接下来的剂量不能被很好耐受(如患者出现发热或寒战)，接下来的输注缩短到仅当一个剂量能被有很好的耐受。
在开始剂量的rhuMAb HER2给药结束后1小时患者处医学监护下。如果在第一次输注期间没有不利的事情发生，第二次输注的输注后观察期可任选地缩短到30分钟，或者任选地在接下来的输注时完全取消。
在开始的rhuMAb HER2给药结束以及一个适当的观察期后给门诊患者使用泰素帝。接受泰素帝的患者进行术前用药(如地塞米松，在每一次输注泰素帝前24小时开始，每12小时口服8mg，连续服用总计3天)。静脉输注结束以及在确保生命体征的稳定的足够长的观察期之后，患者可望被放出。
给药rhuMAb HER2开始剂量3周之后，在1小时内给患者静脉输注一剂75mg/m2的泰素帝。该剂量的泰素帝每21天给药一次，共6剂，或者直到疾病进展或产生意想不到的副作用时。
如果患者需要G-CSF(粒细胞集落刺激因子)作为第二预防剂，那么根据制造者推荐的给药剂量和时间表在每个治疗循环的第2-5天进行皮下注射。
主要的终点(endpoint)包括应答比率、应答间期、治疗失败的时间、安全性和可耐性。
可评估损害的X线照相(radiographic)研究在第9、18、27周进行，之后每3个月进行，直到疾病进展。在这试验中，患者最多接受1年的治疗。如果通过X线照相或临床评估发现目标疾病进展，则患者应果断地离开此研究并试图要其他的治疗选择。对所有的疾病进展的患者进行每两个月的生存情况跟踪，直到该研究的统计分析结束。
应答的标准如下完全应答(CR)所有的放射照片上和/或视觉可见的明显的肿瘤的消失时间最少为4周；部分应答(PR)最少在4周的时间里，所有可测量的损害的垂直直径的乘积之和至少有50％的减少；较小响应答(MR)在所有可测量损害的垂直直径的乘积之和减少25-49％；稳定型疾病可测量损害的面积变化没有超过25％；进展性疾病在任何可测量损害有25％或更多的增加的客观证据；以及疾病进展的时间、无进展(progression-free)的时间、治疗失败的时间和成活率。
13个符合条件的患者接受上述方案的治疗。有2个确定为部分应答，3个是较小应答，没有患者因疾病进展而被撤除治疗。也没有严重毒性的报道。因而，在HER2超表达乳腺癌患者的化疗中加入rhuMAb HER2不仅能改善应答比率和肿瘤进展的时间，还改善了成活率。
实施例2继续进行实施例1的开始阶段II的试验，以确定患有可测量转移性乳腺癌的患者用rhuMAb HER2和泰素帝组合物的疗效以及安全范围。
在这个试验中，第一天rhuMAb HER2以4mg/kg的负荷剂量给药，接着每周2mg/kg，直到疾病进展。在每个循环rhuMAb HER2给药后的第一天，泰素帝以每3周75mg/m2的剂量给药。一个循环是3周的治疗，泰素帝在第一天和第22天给药。
21个患者接受了108+循环的泰素帝和300+剂量的rhuMAb HER2。在这些患者当中，年龄中位数是54岁，在36岁到72岁的范围内。所有患者的肿瘤标本被送到中心实验室，用DAKO试剂盒(免疫组织化学)测定HER2的表达。14个患者是3+超表达，7个病人是2+超表达；16个先前已用化疗治疗。获得了每个患者6个循环的中位数，该研究的时间中位数大约为200天。
一例发热的中性白细胞减少患者的毒性最小，3例伴随着≥2级的皮炎。没有观察到临床显著的心脏毒性〔没有左心室射血分数(LVEF)下降≤40％，没有LVEF下降≥20％，也没有症状〕。
可评估的16个患者中(3个患者评估得太早，2个患者没有评估应答情况)，1个是CR，6个是PR，3个是MR，总响应答比例为44％。7个主要应答者中的6个患者是3+超表达患者。仅有1个患者有进展性疾病，尽管她是最好的响应。进展的时间中位数超过6个月。
通过客观的肿瘤响应答和进展的时间，以及最小毒性，证明了这种组合物疗法产生了有效的抗肿瘤活性。
实施例3在这个实施例中，给HER2超表达(2+或3+)的转移性乳腺癌(“MBC”)患者每周用泰素帝组合每周用rhuMAb HER2作为第一线治疗方案。接受不超过1次先前化疗方案以及以前没接受紫杉烷(taxane)治疗的MBC患者是符合条件的患者。
治疗方法如下。8周中有6周以35mg/m2的剂量静脉输注泰素帝，同时，rhuMAb HER2在开始以4mg/kg的负荷剂量给药后在同一天以2mg/kg的剂量每周与泰素帝共同给药。有14个符合条件的患者得到初步的毒性和应答，并完成26个治疗循环。集中再检查所有肿瘤并测定HER2的超表达(10个患者是HER2 3+，4个是HER2 2+)。患者年龄中位数是53岁，年龄范围是36-73岁。疾病位置的中位数是2，在1-4范围内。临床结果如下。
一个患者具有3级的恶心、4级的中性白细胞减少和第一循环的中性白细胞减少发热。在任何其他患者中没有观察到其他的3或4级毒性。最常报道的非血液学毒性是疲劳(3个患者是2级，8个是1级)、消化不良(2个患者是2级，4个是1级)、腹泻(1个患者是2级，5个是1级)和恶心(1个患者是3级，2个是2级，3个是1级)。每8周后在基线(baseline)进行MUGA扫描。通过射血分数(EF)的下降测量心脏机能障碍。没有任何患者有EF下降的症状。仅有1个患者在第2循环的治疗后从68％的基线下降到52％有EF症状，并且在没有药物干涉的情况下，EF返回到基线(65％)。
在13个可评估患者中，有1个患者是CR，6个为PR，占总应答比率的54％。虽然这只是初步的，但是该应答比率显著地高于上述报道的单独给药rhuMAb HER2或泰素帝的应答比率。基于这些初步的数据，每周的泰素帝和rhuMAb HER2的组合具有很好的耐受并产生了显著的抗肿瘤活性。
在没有偏离其精神和基本特征情况下，本发明可以以其他特殊的形式实施。所述的实施例可以认为是仅仅对本发明所作的全方位的说明而不是限制。因此，本发明的范围由下面的权利要求书表示，而不是前面的说明书。所有来自与该权利要求等价的含意和范围的变化都包含于其中。
权利要求
1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将泰素帝和rhuMAb HER2给药于需要的患者，其特征在于，与将泰素帝或rhuMAb HER2单独给药相比，泰素帝和rhuMAb HER2具有协同治疗作用。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述泰素帝和rhuMAb HER2同时或分开给药。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述癌症是转移性乳腺癌。
4.如权利要求3所述的方法，其中，在所述乳腺癌中HER2/原癌基因被超表达。
5.如权利要求2所述的方法，其中，泰素帝和rhuMAb HER2经静脉给药。
6.如权利要求1所述的方法，其中，用1小时将泰素帝给药。
7.如权利要求6所述治疗癌症的方法，其中，用30分钟到1小时将泰素帝给药。
8.如权利要求1所述的方法，其中，泰素帝的给药剂量大约是20-100mg/m2。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述泰素帝的给药剂量大约是75mg/m2。
10.如权利要求8所述的方法，其中，所述泰素帝的给药剂量大约是35mg/m2。
11.如权利要求2所述的方法，其中，泰素帝每三周给药一次。
12.如权利要求2所述的方法，其中，泰素帝每周给药一次。
13.一种治疗用药学组合物，它包含泰素帝和rhuMAb HER2。
14.如权利要求13所述的药学组合物，它含有剂量约20-100mg/m2的泰素帝和约2-10mg/kg的rhuMAb HER2。
15.如权利要求14所述的药学组合物，它含有约75mg/m2的泰素帝。
16.如权利要求14所述的药学组合物，它含有约4mg/kg的rhuMAb HER2。
17.如权利要求2所述的方法，它还包括给所需患者使用G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。
全文摘要
本发明涉及治疗癌症的方法,所述方法包括将泰素帝和rhuMAb HER2给药需要的患者,其中,当与单独给药泰素帝或rhuMAb HER2相比时,所述剂量具有协同治疗作用。
文档编号A61P35/04GK1350464SQ00806088
公开日2002年5月22日 申请日期2000年4月7日 优先权日1999年4月9日
发明者查尔斯·L·佛吉尔, R·E·贝莱 申请人:阿芳蒂制药股份有限公司, 查尔斯·L·佛吉尔
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