柿叶提取物软胶囊及自乳化释药系统的制作方法
专利名称：柿叶提取物软胶囊及自乳化释药系统的制作方法
专利说明柿叶提取物软胶囊及自乳化释药系统 本发明涉及医药技术领域，是柿叶提取物的软胶囊；和一种柿叶提取物的新型口服释药系统，即柿叶提取物自乳化释药系统。柿叶提取物主要含有黄酮类、鞣质、酚类、香豆素、有机酸、胡萝卜素、维生素C等多种化学成分并具有广泛的药理作用，其中以总黄酮为主要成分，目前已发现的柿叶黄酮化合物有黄芪甙、异槲皮素、山奈酚3-o-β-D-葡萄糖甙、山奈酚、槲皮素、山奈酚3-o-α-L-鼠李糖葡甙、山奈酚3-o-β-D-木糖甙、山奈酚3-o-α-L-阿拉伯糖葡甙、槲皮素3-o-[2”-o-(3.4.5.-三羟基苯甲酰)]-葡萄糖甙、杨梅树皮甙、紫云英甙等。研究表明柿叶提取物及柿叶黄酮甙具有降血压、抑菌、降血脂、降低胆固醇、止血，活血化瘀、抑制癌瘤生长、防止神经功能退化等生理功能，可用于防治脑动脉硬化、冠心病心绞痛、缺血性脑血管病、老年性痴呆等。
目前，市场上只有柿叶提取物片剂一种剂型。但对于黄酮类成分，一般存在着在体内吸收较差问题。而且，对于中药提取物的片剂，还存在着崩解速度慢的问题，由于柿叶提取物味苦，因此还须对片剂进行包衣，不但使制剂工艺更加繁琐，还进一步阻碍了片剂的崩解时间。因此，为克服片剂生产工艺繁琐，崩解时间长(体内释药慢、吸收慢、起效慢)、生物利用度低等问题，特此进行了本发明(1)发明了柿叶提取物软胶囊；(2)发明了柿叶提取物自乳化释药系统。为克服柿叶提取物片剂生产工艺繁琐，崩解时间长(释药慢、起效慢)、生物利用度低等问题，本发明将柿叶提取物分别制备成了柿叶提取物软胶囊和柿叶提取物自乳化释药系统。
柿叶提取物软胶囊中，柿叶提取物混悬于或溶解于软胶囊内容物分散介质或溶剂中。分散介质或溶剂是各种天然的或改造的植物油或其混合物；或者以PEG类(如PEG400)为主所组成。每粒软胶囊中含柿叶提取物2～200mg。
柿叶提取物自乳化释药系统包括柿叶提取物和辅料，辅料含有乳化剂、助乳化剂、油相或者其中的两种，各组份的重量比为柿叶提取物1～50％，辅料50～99％。以下物质作为辅料在释药系统中可能占有的重量比是乳化剂1～95％，助乳化剂0～95％，油相1～50％。乳化剂可使用卵磷脂、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M 1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、Tween 80、Labrasol这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物；助乳化剂可使用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物；油相是天然植物油，或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯，特别是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，例如Arlacel 80、Arlacel86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
该柿叶提取物自乳化释药系统是一种可以口服给药的剂型，包括胶囊、软胶囊、溶液等各种剂型。内容物在含水介质中可以进行自乳化。1、柿叶提取物软胶囊本发明涉及的柿叶提取物软胶囊是采用分散介质或溶剂将柿叶提取物高度分散或溶解于其中，得到柿叶提取物软胶囊的内容物，将其压制于软胶囊中即可。
软胶囊内容物所采用的溶剂或分散介质既可以是各种天然的或改造的植物油如色拉油、大豆油、玉米油、橄榄油、花生油等或几种油的混合物；又可以是以PEG类(如PEG400)为主所组成的溶剂或分散介质。
软胶囊在体内崩解后，可快速释放出内容物，液体状态的内容物以较大的面积分散于胃肠道内，因此显著增加了药物的吸收面积，其体内吸收速度和起效速度必然加快。
实施例一柿叶提取物 50g大豆油 330g蜂蜡 10g棕榈油 20g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、大豆油、蜂蜡、棕榈油于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨2遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例二柿叶提取物 50g色拉油 330g磷脂 10g蜂蜡 10g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、大豆油、蜂蜡、磷脂于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨2遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例三柿叶提取物 200g花生油 250g磷脂 30g蜂蜡 30g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、花生油、蜂蜡、磷脂于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨4遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例四柿叶提取物 50gPE6400 130g甘油 10gTween 80 10g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、PEG400、甘油、Tween 80于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨2遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例五柿叶提取物 50gPEG400 450g甘油 20gTween 80 20g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、PEG400、甘油、Tween 80于50℃水浴中搅拌，混匀。将所得溶液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例六柿叶提取物 5gPEG400 250g甘油 10gTween 80 10g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、PEG400、甘油、Tween 80于50℃水浴中搅拌，混匀。将所得溶液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
2、柿叶提取物自乳化释药系统本发明涉及的柿叶提取物自乳化释药系统是采用特殊的制剂技术将柿叶提取物完全溶解于内容物溶剂中，服用该稀释系统后在体内自发乳化形成粒径在100nm以下或2-2000nm的乳剂，在胃肠道内所形成的乳滴或微乳，极大提高了药物与胃肠道的接触面积，因而可显著提高药物的吸收速率和吸收程度。该释药系统可从根本上解决柿叶提取物释药慢的不足。同时达到(1)提高柿叶提取物的吸收速率和疗效；(2)降低生产成本等目的。
柿叶提取物口服自乳化释药系统由油相、非离子表面活性剂和/或助乳化剂形成的均一透明并包含药物的溶液，在环境温度(通常为37℃)和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径在2-2000nm或100nm以下的纳米乳剂，称为自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery systems，SMEDDS)。本发明涉及的自乳化释药系统，柿叶提取物中各成份以分子形式溶解于释药系统内容物中，该释药系统可以是胶囊、软胶囊或口服液等剂型。
柿叶提取物自乳化释药系统的研制开发，不但具有较强的社会效益，而且具有较强的经济效益。
2.1、基本处方的建立2.1.1油相的选择油相在本发明所涉及的自乳化释药系统中的质量分数(w/w)一般为0～50％，在本发明中要求能以较少的油相溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。在本发明中所应用的油相有改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等天然植物油以及脂肪酸酯，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride)。除常用的可口服的植物油外，还有下列油类可用于本发明中Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯Captex 200(oil)椰子油C8/C10丙二醇双酯Captex 355(oil)椰子油C8/C10甘油三酯Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)Soybean oil主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯Maisine(HLB＝3) 亚油酸甘油酯Gelucire 44/14(HLB＝14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯2.1.2乳化即的选择本发明中采用高HLB的非离子乳化剂。乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。本发明中选择的是不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80等乳化剂。其用量为0～95％。除此，以下乳化剂在本发明所涉及的那格列奈自乳化释药系统中也适用Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂Cremophor EL(HLB＝13.5) 聚氧乙烯蓖麻油Labrafac CM 10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3～4)主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125 CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Tagat TO(HLB＝11.3) 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯Tween 80(HLB＝11.0) 聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯2.1.3助乳化剂的选择本发明所适用的助乳化剂乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylenecarbonate)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上物质任意比例的混合物。
2.2柿叶提取物自乳化释药系统的基本处方柿叶提取物 50油相 100乳化剂 150助乳化剂 50共制成1000粒软胶囊或胶囊注A、处方中每粒胶囊中所含柿叶提取物的量可根据具体情况进行增减，范围不限。
B、处方中柿叶提取物∶油相∶乳化剂∶助乳化剂的比例为1∶0～50∶0.01～200∶0.01～200范围内的任何一种比例。
C、处方中所用油相可为大豆油、花生油、红花油、橄榄油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯/丙二醇(90/10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)、含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
D、处方中所用的乳化剂可为乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
E、处方中所用的注乳化剂可为乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
实施例一处方组成如下 (g)柿叶提取物 50乙二醇单乙基醚 80(Transcutol P)Tween80 250油酸乙酯 200共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的乙二醇单乙基醚，Tween80，油酸乙酯，水浴加热搅拌至提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
取柿叶提取物自乳化软胶囊内容物2滴于100ml蒸馏水中，搅拌，用激光粒度仪测定乳滴粒径有效粒径为79.4nm，聚分散度为0.116。
实施二处方组成如下 (g)柿叶提取物 50Laborosol 158甘油 105Maisine 35-1 80共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的Laborosol，甘油，Maisine 35-1，水浴加热使柿叶提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施三处方组成如下(g)柿叶提取物50丙二醇158Tween80 205油酸乙酯 120共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的丙二醇，Tween80，油酸乙酯，水浴加热使柿叶提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施四处方组成如下 (g)柿叶提取物 10丙二醇 88Tween80100油酸乙酯 75共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的丙二醇，Tween80，油酸乙酯，水浴加热使柿叶提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
3、柿叶提取物软胶囊及自乳化释药系统崩解速率考察将制得的柿叶提取物软胶囊、柿叶提取物自乳化释药系统(以软胶囊为例)与柿叶提取物片崩解时间比较试验。
试验方法依照《中国药典》2000年版二部附录XII A崩解时限检查法，以37℃水为介质，频率30次/分钟，进行试验。
试验结果
柿叶提取物软胶囊、柿叶提取物自乳化释药系统(以软胶囊为例)与柿叶提取物片崩解试验见表1。
表1 崩解速率检查试验结果制剂种类1234 56平均(min)柿叶提取物软胶囊7.5 6.8 5.3 7.2 6.4 7.1 6.7±0.8柿叶提取物自乳化释药系统(以软胶囊 6.4 5.6 7.3 4.9 5.5 6.2 6.0±0.8为例)柿叶提取物片 26.0±26 30 27 25 26222.6试验结果表明，本发明的柿叶提取物软胶囊、柿叶提取物自乳化释药系统的体外崩解时间远远低于柿叶提取物片剂，但对于软胶囊而言，经长期放置后其崩解时间有可能会有所延长，但是软胶囊及自乳化系统内溶物一经释放后，内容物会以极高的分散度分散于胃肠道内，使有效成分被快速吸收；而片剂崩解后，柿叶提取物中的有效成分还须经溶解、从崩解产生的颗粒中扩散出来才会被吸收、起效。
权利要求
1.一种柿叶提取物软胶囊，其特征在于柿叶提取物混悬于或溶解于软胶囊内容物分散介质或溶剂中。
2.根据权利要求1所述的柿叶提取物软胶囊，其特征在于软胶囊内容物所采用的分散介质或溶剂是天然的或改造的植物油或几种油的混合物。
3.根据权利要求1所述的柿叶提取物软胶囊，其特征在于软胶囊内容物所采用的分散介质或溶剂是以PEG类为主所组成。
4.根据权利要求1所述的柿叶提取物软胶囊，其特征在于每粒软胶囊中含柿叶提取物2～200mg。
5.一种柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于该释药系统中包括柿叶提取物和辅料，辅料含有乳化剂、助乳化剂、油相或者其中的两种，各组份的重量比为柿叶提取物1～50％，辅料50～99％。
6.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于含乳化剂1～95％，乳化剂可使用卵磷脂、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M 1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、吐温类(Tween)、司盘类(Span)、Labrasol这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
7.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于含助乳化剂0～95％，助乳化剂可使用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
8.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于含油相1～50％，油相是天然植物油，或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯。
9.根据权利要求8所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于油相是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，Arlacel80、Arlacel 86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
10.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于它是一种可以口服给药的剂型，包括胶囊、软胶囊、溶液等各种剂型。
全文摘要
本发明涉及的是柿叶提取物软胶囊及其自乳化释药系统。本发明使柿叶提取物以混悬液或溶液的状态制成软胶囊；使柿叶提取物以分子状态存在于自乳化释药系统内，服药后在体内自发乳化形成粒径在2－2000nm的乳剂，从而促进药物的吸收。该剂型可达到(1)提高柿叶提取物的在体内的分散速率从而提高疗效及起效速率；(2)提高患者的顺应性。
文档编号A61P25/28GK1660257SQ20041007778
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者赵春顺 申请人:中山大学
专利说明
目前，市场上只有柿叶提取物片剂一种剂型。但对于黄酮类成分，一般存在着在体内吸收较差问题。而且，对于中药提取物的片剂，还存在着崩解速度慢的问题，由于柿叶提取物味苦，因此还须对片剂进行包衣，不但使制剂工艺更加繁琐，还进一步阻碍了片剂的崩解时间。因此，为克服片剂生产工艺繁琐，崩解时间长(体内释药慢、吸收慢、起效慢)、生物利用度低等问题，特此进行了本发明(1)发明了柿叶提取物软胶囊；(2)发明了柿叶提取物自乳化释药系统。为克服柿叶提取物片剂生产工艺繁琐，崩解时间长(释药慢、起效慢)、生物利用度低等问题，本发明将柿叶提取物分别制备成了柿叶提取物软胶囊和柿叶提取物自乳化释药系统。
柿叶提取物软胶囊中，柿叶提取物混悬于或溶解于软胶囊内容物分散介质或溶剂中。分散介质或溶剂是各种天然的或改造的植物油或其混合物；或者以PEG类(如PEG400)为主所组成。每粒软胶囊中含柿叶提取物2～200mg。
柿叶提取物自乳化释药系统包括柿叶提取物和辅料，辅料含有乳化剂、助乳化剂、油相或者其中的两种，各组份的重量比为柿叶提取物1～50％，辅料50～99％。以下物质作为辅料在释药系统中可能占有的重量比是乳化剂1～95％，助乳化剂0～95％，油相1～50％。乳化剂可使用卵磷脂、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M 1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、Tween 80、Labrasol这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物；助乳化剂可使用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物；油相是天然植物油，或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯，特别是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，例如Arlacel 80、Arlacel86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
该柿叶提取物自乳化释药系统是一种可以口服给药的剂型，包括胶囊、软胶囊、溶液等各种剂型。内容物在含水介质中可以进行自乳化。1、柿叶提取物软胶囊本发明涉及的柿叶提取物软胶囊是采用分散介质或溶剂将柿叶提取物高度分散或溶解于其中，得到柿叶提取物软胶囊的内容物，将其压制于软胶囊中即可。
软胶囊内容物所采用的溶剂或分散介质既可以是各种天然的或改造的植物油如色拉油、大豆油、玉米油、橄榄油、花生油等或几种油的混合物；又可以是以PEG类(如PEG400)为主所组成的溶剂或分散介质。
软胶囊在体内崩解后，可快速释放出内容物，液体状态的内容物以较大的面积分散于胃肠道内，因此显著增加了药物的吸收面积，其体内吸收速度和起效速度必然加快。
实施例一柿叶提取物 50g大豆油 330g蜂蜡 10g棕榈油 20g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、大豆油、蜂蜡、棕榈油于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨2遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例二柿叶提取物 50g色拉油 330g磷脂 10g蜂蜡 10g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、大豆油、蜂蜡、磷脂于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨2遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例三柿叶提取物 200g花生油 250g磷脂 30g蜂蜡 30g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、花生油、蜂蜡、磷脂于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨4遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例四柿叶提取物 50gPE6400 130g甘油 10gTween 80 10g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、PEG400、甘油、Tween 80于50℃水浴中搅拌，混匀。将混悬物置胶体磨中循环研磨2遍，将所得悬液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例五柿叶提取物 50gPEG400 450g甘油 20gTween 80 20g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、PEG400、甘油、Tween 80于50℃水浴中搅拌，混匀。将所得溶液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
实施例六柿叶提取物 5gPEG400 250g甘油 10gTween 80 10g共制成1000粒软胶囊取处方量的柿叶提取物、PEG400、甘油、Tween 80于50℃水浴中搅拌，混匀。将所得溶液与明胶(系用明胶与甘油、水溶解后制成的胶板或胶带)在25±2℃、相对湿度40％条件下，经自动旋转轧囊机压制成规定含药量的软胶囊1000粒，在28±2℃、相对湿度40％条件下将胶囊干燥20小时，即得。
2、柿叶提取物自乳化释药系统本发明涉及的柿叶提取物自乳化释药系统是采用特殊的制剂技术将柿叶提取物完全溶解于内容物溶剂中，服用该稀释系统后在体内自发乳化形成粒径在100nm以下或2-2000nm的乳剂，在胃肠道内所形成的乳滴或微乳，极大提高了药物与胃肠道的接触面积，因而可显著提高药物的吸收速率和吸收程度。该释药系统可从根本上解决柿叶提取物释药慢的不足。同时达到(1)提高柿叶提取物的吸收速率和疗效；(2)降低生产成本等目的。
柿叶提取物口服自乳化释药系统由油相、非离子表面活性剂和/或助乳化剂形成的均一透明并包含药物的溶液，在环境温度(通常为37℃)和温和搅拌的情况下，由于表面活性剂的存在，自发乳化形成粒径在2-2000nm或100nm以下的纳米乳剂，称为自乳化释药系统(self-emulsifying drug delivery systems，SMEDDS)。本发明涉及的自乳化释药系统，柿叶提取物中各成份以分子形式溶解于释药系统内容物中，该释药系统可以是胶囊、软胶囊或口服液等剂型。
柿叶提取物自乳化释药系统的研制开发，不但具有较强的社会效益，而且具有较强的经济效益。
2.1、基本处方的建立2.1.1油相的选择油相在本发明所涉及的自乳化释药系统中的质量分数(w/w)一般为0～50％，在本发明中要求能以较少的油相溶解处方量的药物，并在低温储藏条件下也不会有药物析出，同时遇水后容易被处方中的乳化剂乳化。在本发明中所应用的油相有改良后的大豆油、花生油、红花油、橄榄油等天然植物油以及脂肪酸酯，尤其是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯(medium-chain glyceride)。除常用的可口服的植物油外，还有下列油类可用于本发明中Arlacel 80(HLB＝4.3) 油酸山梨醇酯Arlacel 86(HLB＝2.8) 油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)Capmul MCM(HLB＝5.5～6.0) 椰子油C8/C10甘油单酯或双酯Captex 200(oil)椰子油C8/C10丙二醇双酯Captex 355(oil)椰子油C8/C10甘油三酯Miglyol 812(oil) 椰子油C8/C10甘油三酯Myvacet(oil) 纯化乙酰化的单甘油酯Myverol 18-92(HLB＝3～7) 纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)Soybean oil主要是含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯Peceol(HLB＝3) 油酸甘油酯Maisine(HLB＝3) 亚油酸甘油酯Gelucire 44/14(HLB＝14) 聚乙二醇月桂酸甘油酯2.1.2乳化即的选择本发明中采用高HLB的非离子乳化剂。乳化剂的强亲水性是立即形成水包油乳滴和自乳化液在水溶性环境中扩散所必要的，它能使自乳化过程更快。乳化剂是双亲性的，它们本身也能溶解相对大量的疏水性药物，可以防止药物在胃肠道内沉积和延长药物分子的溶解状态，这对有效吸收非常重要。本发明中选择的是不同种类的液体或固体乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80等乳化剂。其用量为0～95％。除此，以下乳化剂在本发明所涉及的那格列奈自乳化释药系统中也适用Ophase 31(HLB＝4.0) 液态卵磷脂Cremophor EL(HLB＝13.5) 聚氧乙烯蓖麻油Labrafac CM 10(HLB＝10) 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯Labrafil M 1944 CSD(HLB＝3～4)主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Labrafil M 2125 CS(HLB＝3～4) 主要是杏仁油酸聚乙二醇甘油酯Tagat TO(HLB＝11.3) 聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯Tween 80(HLB＝11.0) 聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯Labrasol(HLB＝14) 聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯2.1.3助乳化剂的选择本发明所适用的助乳化剂乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylenecarbonate)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯或者以上物质任意比例的混合物。
2.2柿叶提取物自乳化释药系统的基本处方柿叶提取物 50油相 100乳化剂 150助乳化剂 50共制成1000粒软胶囊或胶囊注A、处方中每粒胶囊中所含柿叶提取物的量可根据具体情况进行增减，范围不限。
B、处方中柿叶提取物∶油相∶乳化剂∶助乳化剂的比例为1∶0～50∶0.01～200∶0.01～200范围内的任何一种比例。
C、处方中所用油相可为大豆油、花生油、红花油、橄榄油、链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯/丙二醇(90/10)、椰子油C8/C10甘油单酯或双酯、椰子油C8/C10丙二醇双酯、椰子油C8/C10甘油三酯、椰子油C8/C10甘油三酯、纯化乙酰化的单甘油酯、纯化向日葵油单甘油酯(含90％亚油酸甘油酯)、含油酸(25％)和亚油酸(54％)的甘油三酯、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
D、处方中所用的乳化剂可为乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、杏仁油酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨醇油酸酯、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
E、处方中所用的注乳化剂可为乙二醇单乙基醚(transcutol)、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、丙烯碳酸酯(propylene carbonate)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯等其中任何一种或两种以及两种以上的任何比例的混合物。
实施例一处方组成如下 (g)柿叶提取物 50乙二醇单乙基醚 80(Transcutol P)Tween80 250油酸乙酯 200共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的乙二醇单乙基醚，Tween80，油酸乙酯，水浴加热搅拌至提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
取柿叶提取物自乳化软胶囊内容物2滴于100ml蒸馏水中，搅拌，用激光粒度仪测定乳滴粒径有效粒径为79.4nm，聚分散度为0.116。
实施二处方组成如下 (g)柿叶提取物 50Laborosol 158甘油 105Maisine 35-1 80共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的Laborosol，甘油，Maisine 35-1，水浴加热使柿叶提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施三处方组成如下(g)柿叶提取物50丙二醇158Tween80 205油酸乙酯 120共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的丙二醇，Tween80，油酸乙酯，水浴加热使柿叶提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
实施四处方组成如下 (g)柿叶提取物 10丙二醇 88Tween80100油酸乙酯 75共制成1000粒软胶囊制备工艺称取处方量的柿叶提取物，加入处方量的丙二醇，Tween80，油酸乙酯，水浴加热使柿叶提取物完全溶解，待药液降至室温后压制成胶囊。
3、柿叶提取物软胶囊及自乳化释药系统崩解速率考察将制得的柿叶提取物软胶囊、柿叶提取物自乳化释药系统(以软胶囊为例)与柿叶提取物片崩解时间比较试验。
试验方法依照《中国药典》2000年版二部附录XII A崩解时限检查法，以37℃水为介质，频率30次/分钟，进行试验。
试验结果
柿叶提取物软胶囊、柿叶提取物自乳化释药系统(以软胶囊为例)与柿叶提取物片崩解试验见表1。
表1 崩解速率检查试验结果制剂种类1234 56平均(min)柿叶提取物软胶囊7.5 6.8 5.3 7.2 6.4 7.1 6.7±0.8柿叶提取物自乳化释药系统(以软胶囊 6.4 5.6 7.3 4.9 5.5 6.2 6.0±0.8为例)柿叶提取物片 26.0±26 30 27 25 26222.6试验结果表明，本发明的柿叶提取物软胶囊、柿叶提取物自乳化释药系统的体外崩解时间远远低于柿叶提取物片剂，但对于软胶囊而言，经长期放置后其崩解时间有可能会有所延长，但是软胶囊及自乳化系统内溶物一经释放后，内容物会以极高的分散度分散于胃肠道内，使有效成分被快速吸收；而片剂崩解后，柿叶提取物中的有效成分还须经溶解、从崩解产生的颗粒中扩散出来才会被吸收、起效。
权利要求
1.一种柿叶提取物软胶囊，其特征在于柿叶提取物混悬于或溶解于软胶囊内容物分散介质或溶剂中。
2.根据权利要求1所述的柿叶提取物软胶囊，其特征在于软胶囊内容物所采用的分散介质或溶剂是天然的或改造的植物油或几种油的混合物。
3.根据权利要求1所述的柿叶提取物软胶囊，其特征在于软胶囊内容物所采用的分散介质或溶剂是以PEG类为主所组成。
4.根据权利要求1所述的柿叶提取物软胶囊，其特征在于每粒软胶囊中含柿叶提取物2～200mg。
5.一种柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于该释药系统中包括柿叶提取物和辅料，辅料含有乳化剂、助乳化剂、油相或者其中的两种，各组份的重量比为柿叶提取物1～50％，辅料50～99％。
6.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于含乳化剂1～95％，乳化剂可使用卵磷脂、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油、Labrafac CM 10、Labrafil M 1944 CSD、Labrafil M 2125 CS、Tagat TO、吐温类(Tween)、司盘类(Span)、Labrasol这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
7.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于含助乳化剂0～95％，助乳化剂可使用乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇(分子量在200-600)、碳酸丙二酯(propylene carbonate)、乙二醇单乙基醚(transcutol)、甘油糠醛、二甲基异山梨酯这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
8.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于含油相1～50％，油相是天然植物油，或经过结构改造和水解后的植物油或脂肪酸酯。
9.根据权利要求8所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于油相是链长在C8～C10之间的中等链长脂肪酸甘油酯，Arlacel80、Arlacel 86、Capmul MCM、Captex 200(oil)、Captex 355(oil)、Miglyol 812(oil)、Myvacet(oil)、Myverol 18-92、油酸甘油酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯等这些物质中的一种，或者由这些物质中的两种或两种以上组成的混合物。
10.根据权利要求5所述的柿叶提取物自乳化释药系统，其特征在于它是一种可以口服给药的剂型，包括胶囊、软胶囊、溶液等各种剂型。
全文摘要
本发明涉及的是柿叶提取物软胶囊及其自乳化释药系统。本发明使柿叶提取物以混悬液或溶液的状态制成软胶囊；使柿叶提取物以分子状态存在于自乳化释药系统内，服药后在体内自发乳化形成粒径在2－2000nm的乳剂，从而促进药物的吸收。该剂型可达到(1)提高柿叶提取物的在体内的分散速率从而提高疗效及起效速率；(2)提高患者的顺应性。
文档编号A61P25/28GK1660257SQ20041007778
公开日2005年8月31日 申请日期2004年12月30日 优先权日2004年12月30日
发明者赵春顺 申请人:中山大学
最新回复(0)