用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂及其制备方法
专利名称：用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及蜘蛛香的口服制剂，特别是涉及蜘蛛香颗粒剂、包衣颗粒、硬胶囊、软胶囊、滴丸、肠溶胶囊、片剂、肠溶片。
背景技术：
腹泻病历来是威胁人类健康特别是婴幼儿健康的重大传染病，其中由轮状病毒引发的腹泻呈全球性广泛流行又无特效治疗药物。无论发达国家还是发展中国家，90％以上的婴幼儿在3岁前都要受到轮状病毒感染。在5岁以下腹泻住院患儿中，轮状病毒感染病例占20％～70％。我国儿童轮状病毒腹泻年住院率高达13‰，而且每年都有季节性流行高峰。被称为成人腹泻轮状病毒的B组轮状病毒，是我国分离鉴定的新轮状病毒，仅在我国大陆流行。重视对轮状病毒腹泻的监测与防治研究，非常必要。
人轮状病毒(Human Rotavirus，HRV)是婴幼儿秋冬季腹泻的主要病原，据WHO报道，每年约近百万婴幼儿死于HRV，腹泻患儿中11％～71％(平均33％)由HRV引起。在发达国家，住院婴幼儿急性胃肠炎约1/3～1/2以上为HRV所致。在我国约占婴幼儿秋季腹泻的50％～80％。在5岁以下的腹泻住院患儿中，HRV肠炎占20％～70％。
HRV属呼肠病毒科的一种RNA病毒，依其内层衣壳多肽的特异性抗原分为A、B、C、D、E、F、G组，但只有A、B、C三组能感染人，其中最常见的是A组。B组HRV的抗原性与A组完全不同，主要引起成人腹泻，20世纪80年代曾引起我国数百万人腹泻大流行，近年来少见。
消化道是HRV的主要传播途径，托幼单位或学校常有水型及食物型暴发流行。1994、1997年我国的两次新型HRV腹泻暴发流行均由供水污染所致。接触传播也广泛存在，家庭密切接触者可有30％以上的继发感染。
患者及无症状带毒者均为HRV的传染源。症状出现前1天粪便开始排病毒，第3、4病日为排毒高峰，排出量可达1013～1015/L，易感儿只需10个月病毒即可感染。病后一周排毒大多停止，少数可排毒2周，极少数可形成慢性腹泻而长期排毒。患病婴儿母亲粪便的带毒率可达70％左右。
A组HRV主要感染婴幼儿，最高发病年龄6～12月龄，其次为12～24月龄和2～6月龄。但新生儿、成人特别是老年人免疫力低下时也可感染。人工喂养者比母乳喂养更易发病。90％以上的婴幼儿在3岁前都曾受到HRV的感染。B组HRV主要感染青壮年，我国人群中该抗体阳性率仅4％，青壮年人群中阳性率约30％。C组HRV主要感染儿童。我国人群对新型HRV的易感染性高、抵御力普遍较低。
HRV主要侵犯十二指肠和空肠，而病毒与宿主细胞受体结合是病毒感染的关键。近年研究发现，肠上皮细胞膜上存在HRV受体，HRV外壳蛋白VP4是病毒感染细胞的吸附蛋白，通过与靶细胞受体结合而进入上皮细胞，然后在上皮细胞胞浆中复制，使绒毛变短变粗，细胞变形，出现空泡继而坏死，使小肠功能丧失，导致腹泻。同时，继发的双糖酶的分泌不足使食物中双糖类(乳糖、蔗糖等)消化不全而积滞在肠腔内，并被细菌分解产生有机酸，使肠腔内渗透压增高，水分渗出，双糖的分解不全亦造成微绒毛上皮细胞钠转运的功能障碍，进一步造成水和电解质的丧失，导致脱水、酸中毒和电解质紊乱。HRV感染人体后，可通过胃肠道屏障引起病毒血症，在肝、肾、粪便、脑脊液、外周血单核细胞等可检出HRV。HRV可与单核细胞、红细胞膜、血小板膜、肝、肾细胞膜的相应受体结合，引起这些细胞损害，从而导致HRV感染的胃肠道外表现。近年来发现HRV可引起鼻炎、咽喉炎、扁桃体炎、脑炎、肝炎、心肌炎等多种肠道外表现，在免疫受损的儿童，HRV可引起全身严重感染并导致死亡，HRV感染相关性肝炎的发生率为8.78％。
目前，西医对HRV腹泻尚缺乏特效治疗方法，主要是通过饮食疗法和液体疗法，以控制症状，纠正水、电解质紊乱。祖国医学认为，HRV肠炎属中医泄泻范畴，脾虚、湿盛是导致本病的主要原因，治法多以复方制剂辩证施治，口服给药为主，其次保留灌肠及敷贴。
蜘蛛香又名马蹄香，为败酱科植物心叶缬草Valeriana jatamansii Jones的根茎和根，主要产地在云南、四川、贵州等我国西南地区，云南省的蕴藏量十分丰富。蜘蛛香在我国医药古籍李时珍《本草纲目》和兰茂所著《滇南本草》中均有记载，《本草纲目》曰“马蹄香气味辛温，无毒”。“辟瘟疫”。并已收载于我国药典(1977年版)和云南省药品标准(1974年版、1996年版)中，具有理气止痛、健胃止泻功效，用于治疗疳积、脘腹胀痛、消化不良、腹泻。蜘蛛香在民间广泛使用，渊源流长，是多种民族历代相传治疗小儿腹泻的良药。
蜘蛛香含挥发油，主要为α-蒎烯、柠檬烯，1，8-桉叶素，乙酸龙脑酯等；尚含缬草醚酯、缬草三酯、二氢缬草醚酯、缬草苦甙、蒙花甙等。缬草三酯含量达2.34％，是蜘蛛香的解痉、镇痛主要有效成分。蜘蛛香具有理气止痛、消炎止泻、祛风除湿的功能，用于脘腹胀痛、消化不良、腹泻、痢疾、风湿痹痛、腰膝酸软。
1982年用蜘蛛香煎液(秋泻灵)治疗小儿HRV肠炎74例安全有效。动物实验表明，秋泻灵对HRV感染树鼩平均止泻时间为18小时，空白对照组为93小时，ORS治疗组为56小时，三组动物平均失重2.5、6.6及6.8g，结果表明秋泻灵疗效优于ORS。蜘蛛香的V-Poly提取部位用于HRV感染的树鼩时平均止泻时间为7小时，优于V-gly提取部位(平均止泻时间26h)，及水煎液(平均止泻时间10h)，因此，V-Poly提取部位可能是蜘蛛香的抗HRV有效成分。
秋泻灵治疗311例小儿HRV肠炎，平均病程63.3±29.8小时，3日止泻率、退热率分别为83.1％和99.1％，庆大霉素对照组(76例)平均病程65.8±30.1小时，3日止泻及退热率分别为61.0％和66.7％。
用秋泻灵治疗不同RNA型HRV肠炎，30例RNA长型(HRV-L)患儿中，9例显效，19例有效，2例无效；18例RNA短型患儿中，3例显效，7例有效，8例无效，提示秋泻灵对不同类型的HRV的抗毒活性存在差异，能促进恢复HRV-L型HRV导致的机体功能和结构损伤，并能促进恢复和纠正HRV-L型HRV引起的脂肪消化功能不良。
蜘蛛香治疗390例非HRV肠炎96小时止泻率、退热率分别为94.44％和91.38％，优于庆大霉素对照组(31例)的77.42％和72.73％，表明马蹄香不仅对HRV肠炎有效，而且对非HRV肠炎也有较好疗效，可能与其抑制肠蠕动、增强机体免疫力、促进肠粘膜病变修复有关。
鉴于目前尚无特效治疗药物的情况下，国内外医药界都很重视筛选治疗小儿轮状病毒性腹泻的有效药物，尤其注重天然药物的筛选，从天然药物中研究和开发这一类药物，具有资源和中医药理论方面的特殊优越性。
蜘蛛香是目前治疗HRV肠炎的安全有效天然药物，但其制剂仅有水煎口服液(秋泻灵)一种，秋泻灵在制备过程中采用水煎煮工艺，一方面造成挥发油损失、另一方面也不能浸出缬草三酯等非水溶性成分，并且蜘蛛香特异的不良气味容易导致儿童和老年人恶心呕吐，不利于患者用药。
发明内容
本发明在于克服上述水煎口服液的缺点，发明一种采用先用乙醇提取、再水煎提取的工艺，充分提出蜘蛛香的挥发油、缬草三酯等非极性成分及水溶性极性成分，确保其临床疗效得以全面发挥；再使用包衣或固体分散技术，剂型选用固体制剂，极大地缩小了药物体积，更方便患者服用，使药品质量保持长期稳定。
本发明用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂及制备方法是这样的制剂中本质含有蜘蛛香0.1-99.9％，其余量为药物用辅料99.9-0.1％；所述的制剂为颗粒剂、包衣颗粒、硬胶囊、软胶囊、滴丸、肠溶胶囊、片剂、肠溶片、微囊剂。
蜘蛛香干浸膏提取方法如下蜘蛛香净选粉碎成粗粉，加5-10倍量50-95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小时，滤过，并滤液减压浓缩、真空干燥得干浸膏；乙醇提取后的药渣加5-10倍量水，70-95℃搅拌提取0.5-3小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，真空干燥，与上述干浸膏合并得蜘蛛香干浸膏备用。所述的溶媒是水、乙醇；所述的辅料是聚乙二醇、淀粉、可溶性淀粉、糊精、液状石蜡、Span-60、硬脂酸镁、PEG6000、石油醚；所述的矫味剂是丁香叶油、薄荷油、玫瑰净油、茉莉花香精、蜂蜜、蔗糖、糖精钠；所述蜘蛛香颗粒剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，干燥，混匀，分装，即得；所述蜘蛛香包衣颗粒剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，包薄膜衣，分装，即得；所述蜘蛛香硬胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入硬胶囊内，即得。所述蜘蛛香软胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成软胶囊，即得。所述蜘蛛香滴丸的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成滴丸，即得；所述蜘蛛香肠溶硬胶囊的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入肠溶型硬胶囊内，即得。所述蜘蛛香片剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，压制成片，即得；所述蜘蛛香肠溶片制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，压制成片，包肠溶薄膜衣，即得。所述蜘蛛香微囊剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并加入适量辅料，用适宜的方法制成微囊颗粒，填充入硬胶囊内或压制成片，即得本发明所用的溶媒是水、乙醇。
本发明所用的辅料是聚乙二醇、淀粉、可溶性淀粉、糊精、液状石蜡、Span-60、硬脂酸镁、PEG6000、石油醚等。
本发明所用的矫味剂是丁香叶油、薄荷油、玫瑰净油、茉莉花香精、蜂蜜、蔗糖、糖精钠。根据不同用户的需求，在制剂中添加来同的矫味剂。
本发明根据蜘蛛香的有效成分理化性质，该工艺有效地除去蜘蛛香中大量的淀粉、胶质、千维等杂质。制剂工艺采用包衣或固体分散技术，使挥发性成分不易逸失，具有安全、有效、质量稳定、患者依从性好等优点。本发明的蜘蛛香制剂对轮状病毒引起的腹泻及其它各种腹泻有较好的治疗效果，特别对婴幼儿死亡率较高的轮状病毒性腹泻和老年人秋季腹泻有更为满意的治疗效果。
具体实施例方式
通过下面给出的具体实施例和实验数据材料，可以进一步清楚地了解本发明制剂和本发明的应用。但它们不是对本发明的限定。
实施例1蜘蛛香干浸膏的制备蜘蛛香10kg，净选，粉碎成粗粉(粒径＜5mm)，加70升95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小时，滤过，合并滤液减压浓缩、真空干燥(＜60℃)得干膏；醇提取后的药渣加5-10倍量水，70-95℃搅拌提取0.5-3小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，真空干燥(＜60℃)，与上述干膏合并得蜘蛛香干浸膏。
实施例2蜘蛛香颗粒剂的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)可溶性淀粉 99.9g(99.9％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀后制成颗粒，分装、即得。
实施例3蜘蛛香颗粒剂的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)可溶性淀粉 0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀后制成颗粒，分装、即得。
实施例4蜘蛛香颗粒剂的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)可溶性淀粉 50.0g(50.0％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀后制成颗粒，分装、即得。
实施例5蜘蛛香包衣颗粒剂的实施方案将实施例2、3、4的颗粒进行薄膜包衣后即得。
实施例6蜘蛛香硬胶囊剂的实施方案将实施例2、3、4的颗粒填充入空心胶囊内即得。
实施例7蜘蛛香肠溶胶囊的实施方案将实施例2、3、4的颗粒填充入肠溶型空心胶囊内即得。
实施例8蜘蛛香片的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)糊精99.4g(99.4％)硬脂酸镁0.5g(0.5％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制粒、压片、即得。
实施例9蜘蛛香片的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)硬脂酸镁0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制粒、压片、即得。
实施例10蜘蛛香片的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)糊精49.5g(49.5％)硬脂酸镁0.5g(0.5％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制粒、压片、即得。
实施例11蜘蛛香肠溶片的实施方案将实施例8、9、10的蜘蛛香片剂包肠溶型薄膜衣后即得。
实施例12蜘蛛香软胶囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)聚乙二醇99.9g(99.9％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、压制成软胶囊，即得。
实施例13蜘蛛香软胶囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)聚乙二醇0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、压制成软胶囊，即得。
实施例14蜘蛛香软胶囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)聚乙二醇50.0g(50.0％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、压制成软胶囊，即得。
实施例15蜘蛛香滴丸的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)聚乙二醇99.9g(99.9％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制成滴丸，即得。
实施例16蜘蛛香滴丸的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)聚乙二醇0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制成滴丸，即得。
实施例17蜘蛛香滴丸的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)聚乙二醇50.0g(50.0％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制成滴丸，即得。
实施例18蜘蛛香微囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g液状石蜡250gSpan-60 8gPEG6000 60g石油醚 100ml②制法液状石蜡和Span-60合并加热熔化，冷至100℃时加入蜘蛛香干浸膏及PEG6000，搅拌，混匀，冷至60℃时滴加石油醚，滤过，收集沉降物，石油醚适量洗去液体石蜡，40-50℃通风干燥，挥尽石油醚，得微囊，将此微囊填充入硬胶囊内或压制成片，即得。
权利要求
1.一种用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂，其特征在于制剂中本质含有蜘蛛香0.1-99.9％，其余量为药物用辅料99.9-0.1％。
2.根据权利要求1所述的用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂，其特征在于所述的制剂为颗粒剂、包衣颗粒、硬胶囊、软胶囊、滴丸、肠溶胶囊、片剂、肠溶片、微囊剂。
3.根据权利要求1的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于蜘蛛香干浸膏提取方法如下蜘蛛香净选粉碎成粗粉，加5-10倍量50-95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小时，滤过，并滤液减压浓缩、真空干燥得干浸膏；乙醇提取后的药渣加5-10倍量水，70-95℃搅拌提取0.5-3小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，真空干燥，与上述干浸膏合并得蜘蛛香干浸膏备用。
4.根据权利要求3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述的溶媒是水、乙醇；所述的辅料是聚乙二醇、淀粉、可溶性淀粉、糊精、液状石蜡、Span-60、硬脂酸镁、PEG6000、石油醚；所述的矫味剂是丁香叶油、薄荷油、玫瑰净油、茉莉花香精、蜂蜜、蔗糖、糖精钠。
5.根据权利要求2或3是所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香颗粒剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，干燥，混匀，分装，即得；所述蜘蛛香包衣颗粒剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，包薄膜衣，分装，即得。
6.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香硬胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入硬胶囊内，即得；所述蜘蛛香软胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成软胶囊，即得。
7.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香滴丸的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成滴丸，即得；所述蜘蛛香肠溶硬胶囊的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入肠溶型硬胶囊内，即得。
8.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香片剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，压制成片，即得；所述蜘蛛香肠溶片制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，压制成片，包肠溶薄膜衣，即得。
9.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香微囊剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并加入适量辅料，用适宜的方法制成微囊颗粒，填充入硬胶囊内或压制成片，即得。
全文摘要
本发明是一种用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂及其制备方法，其特征在于制剂中本质含有蜘蛛香0.1－99.9％，其余为药物用辅料0.1－99.9％。本发明的蜘蛛香制剂对轮状病毒引起的腹泻及其它各种腹泻有较好的治疗效果，特别对婴幼儿死亡率较高的轮状病毒性腹泻和老年人秋季腹泻有更为满意的治疗效果。
文档编号A61P1/00GK1634370SQ20041007954
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者车维新, 赵远 申请人:车维新, 赵远
技术领域：
本发明涉及蜘蛛香的口服制剂，特别是涉及蜘蛛香颗粒剂、包衣颗粒、硬胶囊、软胶囊、滴丸、肠溶胶囊、片剂、肠溶片。
背景技术：
腹泻病历来是威胁人类健康特别是婴幼儿健康的重大传染病，其中由轮状病毒引发的腹泻呈全球性广泛流行又无特效治疗药物。无论发达国家还是发展中国家，90％以上的婴幼儿在3岁前都要受到轮状病毒感染。在5岁以下腹泻住院患儿中，轮状病毒感染病例占20％～70％。我国儿童轮状病毒腹泻年住院率高达13‰，而且每年都有季节性流行高峰。被称为成人腹泻轮状病毒的B组轮状病毒，是我国分离鉴定的新轮状病毒，仅在我国大陆流行。重视对轮状病毒腹泻的监测与防治研究，非常必要。
人轮状病毒(Human Rotavirus，HRV)是婴幼儿秋冬季腹泻的主要病原，据WHO报道，每年约近百万婴幼儿死于HRV，腹泻患儿中11％～71％(平均33％)由HRV引起。在发达国家，住院婴幼儿急性胃肠炎约1/3～1/2以上为HRV所致。在我国约占婴幼儿秋季腹泻的50％～80％。在5岁以下的腹泻住院患儿中，HRV肠炎占20％～70％。
HRV属呼肠病毒科的一种RNA病毒，依其内层衣壳多肽的特异性抗原分为A、B、C、D、E、F、G组，但只有A、B、C三组能感染人，其中最常见的是A组。B组HRV的抗原性与A组完全不同，主要引起成人腹泻，20世纪80年代曾引起我国数百万人腹泻大流行，近年来少见。
消化道是HRV的主要传播途径，托幼单位或学校常有水型及食物型暴发流行。1994、1997年我国的两次新型HRV腹泻暴发流行均由供水污染所致。接触传播也广泛存在，家庭密切接触者可有30％以上的继发感染。
患者及无症状带毒者均为HRV的传染源。症状出现前1天粪便开始排病毒，第3、4病日为排毒高峰，排出量可达1013～1015/L，易感儿只需10个月病毒即可感染。病后一周排毒大多停止，少数可排毒2周，极少数可形成慢性腹泻而长期排毒。患病婴儿母亲粪便的带毒率可达70％左右。
A组HRV主要感染婴幼儿，最高发病年龄6～12月龄，其次为12～24月龄和2～6月龄。但新生儿、成人特别是老年人免疫力低下时也可感染。人工喂养者比母乳喂养更易发病。90％以上的婴幼儿在3岁前都曾受到HRV的感染。B组HRV主要感染青壮年，我国人群中该抗体阳性率仅4％，青壮年人群中阳性率约30％。C组HRV主要感染儿童。我国人群对新型HRV的易感染性高、抵御力普遍较低。
HRV主要侵犯十二指肠和空肠，而病毒与宿主细胞受体结合是病毒感染的关键。近年研究发现，肠上皮细胞膜上存在HRV受体，HRV外壳蛋白VP4是病毒感染细胞的吸附蛋白，通过与靶细胞受体结合而进入上皮细胞，然后在上皮细胞胞浆中复制，使绒毛变短变粗，细胞变形，出现空泡继而坏死，使小肠功能丧失，导致腹泻。同时，继发的双糖酶的分泌不足使食物中双糖类(乳糖、蔗糖等)消化不全而积滞在肠腔内，并被细菌分解产生有机酸，使肠腔内渗透压增高，水分渗出，双糖的分解不全亦造成微绒毛上皮细胞钠转运的功能障碍，进一步造成水和电解质的丧失，导致脱水、酸中毒和电解质紊乱。HRV感染人体后，可通过胃肠道屏障引起病毒血症，在肝、肾、粪便、脑脊液、外周血单核细胞等可检出HRV。HRV可与单核细胞、红细胞膜、血小板膜、肝、肾细胞膜的相应受体结合，引起这些细胞损害，从而导致HRV感染的胃肠道外表现。近年来发现HRV可引起鼻炎、咽喉炎、扁桃体炎、脑炎、肝炎、心肌炎等多种肠道外表现，在免疫受损的儿童，HRV可引起全身严重感染并导致死亡，HRV感染相关性肝炎的发生率为8.78％。
目前，西医对HRV腹泻尚缺乏特效治疗方法，主要是通过饮食疗法和液体疗法，以控制症状，纠正水、电解质紊乱。祖国医学认为，HRV肠炎属中医泄泻范畴，脾虚、湿盛是导致本病的主要原因，治法多以复方制剂辩证施治，口服给药为主，其次保留灌肠及敷贴。
蜘蛛香又名马蹄香，为败酱科植物心叶缬草Valeriana jatamansii Jones的根茎和根，主要产地在云南、四川、贵州等我国西南地区，云南省的蕴藏量十分丰富。蜘蛛香在我国医药古籍李时珍《本草纲目》和兰茂所著《滇南本草》中均有记载，《本草纲目》曰“马蹄香气味辛温，无毒”。“辟瘟疫”。并已收载于我国药典(1977年版)和云南省药品标准(1974年版、1996年版)中，具有理气止痛、健胃止泻功效，用于治疗疳积、脘腹胀痛、消化不良、腹泻。蜘蛛香在民间广泛使用，渊源流长，是多种民族历代相传治疗小儿腹泻的良药。
蜘蛛香含挥发油，主要为α-蒎烯、柠檬烯，1，8-桉叶素，乙酸龙脑酯等；尚含缬草醚酯、缬草三酯、二氢缬草醚酯、缬草苦甙、蒙花甙等。缬草三酯含量达2.34％，是蜘蛛香的解痉、镇痛主要有效成分。蜘蛛香具有理气止痛、消炎止泻、祛风除湿的功能，用于脘腹胀痛、消化不良、腹泻、痢疾、风湿痹痛、腰膝酸软。
1982年用蜘蛛香煎液(秋泻灵)治疗小儿HRV肠炎74例安全有效。动物实验表明，秋泻灵对HRV感染树鼩平均止泻时间为18小时，空白对照组为93小时，ORS治疗组为56小时，三组动物平均失重2.5、6.6及6.8g，结果表明秋泻灵疗效优于ORS。蜘蛛香的V-Poly提取部位用于HRV感染的树鼩时平均止泻时间为7小时，优于V-gly提取部位(平均止泻时间26h)，及水煎液(平均止泻时间10h)，因此，V-Poly提取部位可能是蜘蛛香的抗HRV有效成分。
秋泻灵治疗311例小儿HRV肠炎，平均病程63.3±29.8小时，3日止泻率、退热率分别为83.1％和99.1％，庆大霉素对照组(76例)平均病程65.8±30.1小时，3日止泻及退热率分别为61.0％和66.7％。
用秋泻灵治疗不同RNA型HRV肠炎，30例RNA长型(HRV-L)患儿中，9例显效，19例有效，2例无效；18例RNA短型患儿中，3例显效，7例有效，8例无效，提示秋泻灵对不同类型的HRV的抗毒活性存在差异，能促进恢复HRV-L型HRV导致的机体功能和结构损伤，并能促进恢复和纠正HRV-L型HRV引起的脂肪消化功能不良。
蜘蛛香治疗390例非HRV肠炎96小时止泻率、退热率分别为94.44％和91.38％，优于庆大霉素对照组(31例)的77.42％和72.73％，表明马蹄香不仅对HRV肠炎有效，而且对非HRV肠炎也有较好疗效，可能与其抑制肠蠕动、增强机体免疫力、促进肠粘膜病变修复有关。
鉴于目前尚无特效治疗药物的情况下，国内外医药界都很重视筛选治疗小儿轮状病毒性腹泻的有效药物，尤其注重天然药物的筛选，从天然药物中研究和开发这一类药物，具有资源和中医药理论方面的特殊优越性。
蜘蛛香是目前治疗HRV肠炎的安全有效天然药物，但其制剂仅有水煎口服液(秋泻灵)一种，秋泻灵在制备过程中采用水煎煮工艺，一方面造成挥发油损失、另一方面也不能浸出缬草三酯等非水溶性成分，并且蜘蛛香特异的不良气味容易导致儿童和老年人恶心呕吐，不利于患者用药。
发明内容
本发明在于克服上述水煎口服液的缺点，发明一种采用先用乙醇提取、再水煎提取的工艺，充分提出蜘蛛香的挥发油、缬草三酯等非极性成分及水溶性极性成分，确保其临床疗效得以全面发挥；再使用包衣或固体分散技术，剂型选用固体制剂，极大地缩小了药物体积，更方便患者服用，使药品质量保持长期稳定。
本发明用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂及制备方法是这样的制剂中本质含有蜘蛛香0.1-99.9％，其余量为药物用辅料99.9-0.1％；所述的制剂为颗粒剂、包衣颗粒、硬胶囊、软胶囊、滴丸、肠溶胶囊、片剂、肠溶片、微囊剂。
蜘蛛香干浸膏提取方法如下蜘蛛香净选粉碎成粗粉，加5-10倍量50-95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小时，滤过，并滤液减压浓缩、真空干燥得干浸膏；乙醇提取后的药渣加5-10倍量水，70-95℃搅拌提取0.5-3小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，真空干燥，与上述干浸膏合并得蜘蛛香干浸膏备用。所述的溶媒是水、乙醇；所述的辅料是聚乙二醇、淀粉、可溶性淀粉、糊精、液状石蜡、Span-60、硬脂酸镁、PEG6000、石油醚；所述的矫味剂是丁香叶油、薄荷油、玫瑰净油、茉莉花香精、蜂蜜、蔗糖、糖精钠；所述蜘蛛香颗粒剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，干燥，混匀，分装，即得；所述蜘蛛香包衣颗粒剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，包薄膜衣，分装，即得；所述蜘蛛香硬胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入硬胶囊内，即得。所述蜘蛛香软胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成软胶囊，即得。所述蜘蛛香滴丸的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成滴丸，即得；所述蜘蛛香肠溶硬胶囊的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入肠溶型硬胶囊内，即得。所述蜘蛛香片剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，压制成片，即得；所述蜘蛛香肠溶片制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，压制成片，包肠溶薄膜衣，即得。所述蜘蛛香微囊剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并加入适量辅料，用适宜的方法制成微囊颗粒，填充入硬胶囊内或压制成片，即得本发明所用的溶媒是水、乙醇。
本发明所用的辅料是聚乙二醇、淀粉、可溶性淀粉、糊精、液状石蜡、Span-60、硬脂酸镁、PEG6000、石油醚等。
本发明所用的矫味剂是丁香叶油、薄荷油、玫瑰净油、茉莉花香精、蜂蜜、蔗糖、糖精钠。根据不同用户的需求，在制剂中添加来同的矫味剂。
本发明根据蜘蛛香的有效成分理化性质，该工艺有效地除去蜘蛛香中大量的淀粉、胶质、千维等杂质。制剂工艺采用包衣或固体分散技术，使挥发性成分不易逸失，具有安全、有效、质量稳定、患者依从性好等优点。本发明的蜘蛛香制剂对轮状病毒引起的腹泻及其它各种腹泻有较好的治疗效果，特别对婴幼儿死亡率较高的轮状病毒性腹泻和老年人秋季腹泻有更为满意的治疗效果。
具体实施例方式
通过下面给出的具体实施例和实验数据材料，可以进一步清楚地了解本发明制剂和本发明的应用。但它们不是对本发明的限定。
实施例1蜘蛛香干浸膏的制备蜘蛛香10kg，净选，粉碎成粗粉(粒径＜5mm)，加70升95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小时，滤过，合并滤液减压浓缩、真空干燥(＜60℃)得干膏；醇提取后的药渣加5-10倍量水，70-95℃搅拌提取0.5-3小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，真空干燥(＜60℃)，与上述干膏合并得蜘蛛香干浸膏。
实施例2蜘蛛香颗粒剂的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)可溶性淀粉 99.9g(99.9％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀后制成颗粒，分装、即得。
实施例3蜘蛛香颗粒剂的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)可溶性淀粉 0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀后制成颗粒，分装、即得。
实施例4蜘蛛香颗粒剂的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)可溶性淀粉 50.0g(50.0％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀后制成颗粒，分装、即得。
实施例5蜘蛛香包衣颗粒剂的实施方案将实施例2、3、4的颗粒进行薄膜包衣后即得。
实施例6蜘蛛香硬胶囊剂的实施方案将实施例2、3、4的颗粒填充入空心胶囊内即得。
实施例7蜘蛛香肠溶胶囊的实施方案将实施例2、3、4的颗粒填充入肠溶型空心胶囊内即得。
实施例8蜘蛛香片的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)糊精99.4g(99.4％)硬脂酸镁0.5g(0.5％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制粒、压片、即得。
实施例9蜘蛛香片的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)硬脂酸镁0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制粒、压片、即得。
实施例10蜘蛛香片的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)糊精49.5g(49.5％)硬脂酸镁0.5g(0.5％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制粒、压片、即得。
实施例11蜘蛛香肠溶片的实施方案将实施例8、9、10的蜘蛛香片剂包肠溶型薄膜衣后即得。
实施例12蜘蛛香软胶囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)聚乙二醇99.9g(99.9％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、压制成软胶囊，即得。
实施例13蜘蛛香软胶囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)聚乙二醇0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、压制成软胶囊，即得。
实施例14蜘蛛香软胶囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)聚乙二醇50.0g(50.0％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、压制成软胶囊，即得。
实施例15蜘蛛香滴丸的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏0.1g(0.1％)聚乙二醇99.9g(99.9％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制成滴丸，即得。
实施例16蜘蛛香滴丸的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏99.9g(99.9％)聚乙二醇0.1g(0.1％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制成滴丸，即得。
实施例17蜘蛛香滴丸的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g(50.0％)聚乙二醇50.0g(50.0％)②制法将配方用量的各原辅料称量、混匀、制成滴丸，即得。
实施例18蜘蛛香微囊的实施方案①配方蜘蛛香干浸膏50.0g液状石蜡250gSpan-60 8gPEG6000 60g石油醚 100ml②制法液状石蜡和Span-60合并加热熔化，冷至100℃时加入蜘蛛香干浸膏及PEG6000，搅拌，混匀，冷至60℃时滴加石油醚，滤过，收集沉降物，石油醚适量洗去液体石蜡，40-50℃通风干燥，挥尽石油醚，得微囊，将此微囊填充入硬胶囊内或压制成片，即得。
权利要求
1.一种用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂，其特征在于制剂中本质含有蜘蛛香0.1-99.9％，其余量为药物用辅料99.9-0.1％。
2.根据权利要求1所述的用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂，其特征在于所述的制剂为颗粒剂、包衣颗粒、硬胶囊、软胶囊、滴丸、肠溶胶囊、片剂、肠溶片、微囊剂。
3.根据权利要求1的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于蜘蛛香干浸膏提取方法如下蜘蛛香净选粉碎成粗粉，加5-10倍量50-95％乙醇回流提取二次，每次0.5-3小时，滤过，并滤液减压浓缩、真空干燥得干浸膏；乙醇提取后的药渣加5-10倍量水，70-95℃搅拌提取0.5-3小时，滤过，滤液减压浓缩至稠膏，真空干燥，与上述干浸膏合并得蜘蛛香干浸膏备用。
4.根据权利要求3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述的溶媒是水、乙醇；所述的辅料是聚乙二醇、淀粉、可溶性淀粉、糊精、液状石蜡、Span-60、硬脂酸镁、PEG6000、石油醚；所述的矫味剂是丁香叶油、薄荷油、玫瑰净油、茉莉花香精、蜂蜜、蔗糖、糖精钠。
5.根据权利要求2或3是所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香颗粒剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，干燥，混匀，分装，即得；所述蜘蛛香包衣颗粒剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与淀粉、糊精辅料混匀，制粒，包薄膜衣，分装，即得。
6.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香硬胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入硬胶囊内，即得；所述蜘蛛香软胶囊制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成软胶囊，即得。
7.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香滴丸的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与聚乙二醇辅料混匀，制成滴丸，即得；所述蜘蛛香肠溶硬胶囊的制备方法如下将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，制粒，填充入肠溶型硬胶囊内，即得。
8.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香片剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并与适量辅料混合，混匀，压制成片，即得；所述蜘蛛香肠溶片制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，与适量辅料混合，混匀，压制成片，包肠溶薄膜衣，即得。
9.根据权利要求2或3所述的蜘蛛香制剂制备方法，其特征在于所述蜘蛛香微囊剂制剂的制备方法是将蜘蛛香干浸膏粉碎、过筛，并加入适量辅料，用适宜的方法制成微囊颗粒，填充入硬胶囊内或压制成片，即得。
全文摘要
本发明是一种用于治疗腹泻的蜘蛛香制剂及其制备方法，其特征在于制剂中本质含有蜘蛛香0.1－99.9％，其余为药物用辅料0.1－99.9％。本发明的蜘蛛香制剂对轮状病毒引起的腹泻及其它各种腹泻有较好的治疗效果，特别对婴幼儿死亡率较高的轮状病毒性腹泻和老年人秋季腹泻有更为满意的治疗效果。
文档编号A61P1/00GK1634370SQ20041007954
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月3日 优先权日2004年11月3日
发明者车维新, 赵远 申请人:车维新, 赵远
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