一种含药软胶囊及其制备方法
专利名称：一种含药软胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域。具体地说，是涉及含有天麻原药材微粉的软胶囊。
背景技术：
强力天麻杜仲硬胶囊为常用的中成药，其针对风痰瘀血痹阻脉络症进行治疗，尤其对风痰瘀阻型中风疗效甚佳；对缺血性中风恢复期的临床神经功能改善以及降低血粘度、改善血球压积具有显著意义；此外，还对神经、骨科疾病引起的神经痛和肢体麻木有较好的疗效。研究表明，该药物具有以下药理活性调节心脑血管张力，扩张血管，降低外周阻力，心率减慢，射血时间延长，血流量增加，降低心肌耗氧量；增加脑血流量，产生中枢抑制效应，有镇痛作用。能抑制血栓形成，延长凝血时间；调节环核苷酸代谢，使脑电图α波指数降低并出现睡眠波，具有镇静安眠作用；对垂体-肾上腺皮质功能有兴奋作用；对多种炎症的渗出和肿胀均有抑制作用，并促进免疫功能。
但是，该成药制剂也有其不可克服的缺憾。例如，对缺血性中风恢复期的患者以及严重遭受神经痛和肢体麻木困扰的患者来说，在保证疗效的前提下，首先应解决患者对所服药物的依从性，尤其对于行动不便、吞咽困难的施用人群，每天服用8-12粒2号硬胶囊，一日二次，这种给药因极为困难而不被普遍接受或不能坚持长期施用；另外，缺血性中风恢复期的患者以老年人为主要病群，老年人的胃肠功能弱，特别是出于恢复期的长期卧床的老年病人，对口服的中成药(例如片剂、胶囊等)的吸收率低，起效慢，有效率仅为60-70％，最高达80％左右。
综上所述，在不改变该成药组成的前提下，提高施用人群对药物的吸收率和有效率，使其起效时间短、崩解后可迅速达到药物溶出与吸收，并且便于服用，这种改进将是医患双方共同推崇和接受的。
发明内容
本发明人经过长期大量的实验，在强力天麻杜仲胶囊处方基础上，保留原中药的组成，对其剂型工艺进行了改进，开发了天麻杜仲软胶囊，解决了上述问题。
因此，本发明的一个目的是提供一种天麻杜仲软胶囊，在不改变该成药组成及成分的前提下，藉由工艺的改良，使之提高制剂中有效成分的含量，同时借助剂型的改变，提高吸收率和有效率，缩短起效时间，并达到崩解后药物可迅速溶出与吸收以及便于施用的效果。
本发明提供了一种含有挥发油的天麻杜仲软胶囊，该软胶囊的内容物中包括混悬于基质和助悬剂中的有效成分，所述“有效成分”包括天麻原药材微粉，独活、藁本、当归、羌活的挥发油提取物，和杜仲(盐制)、制草乌、附子(制)、玄参、地黄、川牛膝、槲寄生七味原药材的提取物干膏细粉，所述有效成分占内容物总重的20-75％，更优选为35-65％，最优选为40-60％。
下面对软胶囊内容物的组成作进一步说明天麻微粉在本发明软胶囊中，由于原中成药的处方组分的特殊性，使之非常不容易制成符合规定的软胶囊。例如，在制备含有天麻的胶囊(包括软胶囊和硬胶囊)的现有工艺中，通常是将天麻与其他药材提取物的干膏粉粉碎成60-80目(相当于280-190微米)的粉末，天麻粉末至多过100目筛(相当于157微米)。但是，由于天麻质地坚硬性沉的特点，粒径大于100微米的粉末在软胶囊内容物中往往不能长时间地达到悬浮状态，极易沉降使内容物放置后分层。我们惊奇地发现，将天麻粉碎至至少过150目筛(相当于95微米)以上，能保持内容物的混悬状态的要求。因此，所述天麻原药材微粉为至少过150目筛(即，不大于95微米)的极细粉，优选是过180目筛(即不大于85微米)的天麻微粉，更优选为过200目筛(即不超过80微米)的天麻微粉(在本发明的优选范围内，大于40微米更具操作性)。
提取物干膏粉微粉为了配合天麻的极细粉，其他七位药材的干膏粉也相应的粉碎至过80目筛(即不大于188微米，优选不大于157微米、更优选不大于130微米)，才能达到在混悬状态下与天麻极细微粉的比重相匹配，共同组成软胶囊内容物中均匀分散的半固形物，以此制备出符合要求的含有该处方药物的软胶囊。
挥发油主要包括藁本中性油、羌活挥发油、当归挥发油以及独活挥发油等，其中藁本中性油(也称藁本挥发油)有抗炎症、抗缺氧作用；羌活挥发油能够对抗脑垂体后叶素引起的急性心肌缺血，能使致热性大鼠体温明显降低，具有显著的解热作用和镇痛作用(对热刺激也有镇痛作用)，所以说挥发油在该复方中成药的应用中也发挥其不可忽视的作用。实验证明，相同的活性成分和用量时，其中挥发油的含量有所不同，在药理药效实验中结果是不同的。以动物(大鼠)的体外血栓形成方面的影响为例，含有0.25％挥发油的复方中成药提取物(硬胶囊)与含有0.50％挥发油的复方中成药提取物(软胶囊)是有显著差异的。与现有技术相比，本发明软胶囊中的挥发油含量显著提高(例如为有效成分重量的0.6-1.4％，优选0.7-1.3％，更优选为0.8-1.2％，药效也相应显著提高。
因此，通过上述改良措施，有效地保证了软胶囊内容物的稳定的混悬状态，有效地提高了软胶囊制剂中活性成分(主要是挥发油成分)的含量，提高了制剂的稳定性和该药物的生物利用度。
基质经过大量的实验筛选，本发明的软胶囊中基质优选为植物油，药用级(氢化)大豆油、花生油、玉米油、杏仁油、桃仁油、麻油、茶油、橄榄油、葵花子油、绵子(籽)油、芝麻油、蓖麻油、米糠油、棕榈(仁)油、椰子油或它们的混合体系的植物油，以占内容物总重计，其用量为20-65％，优选为32-60％，更优选为37-55％。
助悬剂有利地，为了进一步改善因天麻质重、量大而出现的不容易混悬的问题，加入了适量助悬剂。所述助悬剂，选自蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂、(氢化)豆磷脂或它们的混合体系，优选蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂、(氢化)豆磷脂或它们的混合体系，更优选蜂蜡、木蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂或它们的混合体系；以占内容物总重计，其用量为2-20％，优选3-9％，更优选为4-8％。
采用上述助悬剂的混合体系是有利的。例如，当选择蜂蜡为助悬剂时，由于其熔点为60℃，在制备过程中往往达不到灌装的要求(压胶的温度在35-37℃之间)。我们惊奇地发现，添加与蜂蜡几乎等量(或者稍微少于蜂蜡量)的低熔点的其他助悬剂例如氢化棕榈油，成功地解决了混悬和灌装的问题。有利地，加入一定量(以油基计5％以上)的具有乳化作的其他助悬剂例如卵磷脂，可将软胶囊中固形物(中药有效成分)内不能去除的水份(至少5％)乳化成油包水型的乳滴，减少内容物与胶囊皮之间的水分相互迁移，同时进一步避免了软胶囊内容物很快出现分层等不稳定现象，利于本发明软胶囊的崩解时限等性能完全合格。因此，在一个实施方案中，以占内容物总重计，本发明天麻杜仲软胶囊中含有植物油20-65％、蜂蜡0.8-8％、氢化棕榈油0.6-6％、和卵磷脂0.6-6％；更有利地，为保持混悬液长时间的均一混悬状态，任选加入表面活性剂作为辅助助悬剂，如聚甘油酯、蔗糖酯，PEG-400、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油，其用量占内容物总中的0-5％，优选0.5-3.5％，更优选为1.2-2.5％。因此，在一个实施方案中，含有植物油32-60％、蜂蜡1-3％、氢化棕榈油1-3％、卵磷脂1-2.5％、和表面活性剂0-3％。
在另一方面，本发明提供了制备天麻杜仲软胶囊的方法。
原强力天麻杜仲胶囊(例如硬胶囊)的制备工艺存在以下缺点喷油这一步骤中挥发油的损失很大(约损耗20-30％)；该工艺提取出的挥发油分为轻油和重油两种(相对于水的密度来说)，两种密度不同的挥发油不可能完全均匀混合，该挥发油在喷油的过程中也不可能做到喷油均匀，这样势必导致每粒胶囊之间的挥发油成分含量有较大的差异，造成胶囊间有效成分不均匀，进而影响药效；硬胶囊壳的囊壳和囊帽的分体结构使之不具备密封性能，挥发油在放置过程中(尤其在潮湿的环境中)会出现迁移等损失(约20-30％)，并且极易吸潮、板结成块、挥发油变性，这在一定程度上造成生物利用度下降、有效成分及其吸收率降低，影响正常的疗效。
可以理解的是，为了解决上述缺陷，本领域普通技术人员很容易联想到借助业已成熟的软胶囊工艺将之改良成为软胶囊。然而，药味越多越不容易制备成软胶囊制剂，这是本领域公知常识。遗憾的是，迄今为止还没有出现这样的软胶囊技术能稳定地容纳这十二味不同性状中药材，即能将包括挥发油成分、水溶性提取物和直接粉碎入药的原药粉末的有效成分同时包入一个软胶囊中，所述软胶囊既不能是完全是水质基质的也不能完全是油溶性的，且软胶囊的内容物必须在3-5年内保持稳定的均匀混悬状态。
本发明成功地解决了上述问题。具体地说，本发明的制备工艺的要点在于其一，是将天麻粉碎成至少过150目筛(相当于95微米)，最好过180目筛(相当于85微米)的极细粉，其他药材的干膏粉也粉碎成过80目筛(相当于188微米)的细粉，上述两种粉末混合其密度和比重相对均匀，达到了在软胶囊内容物中均匀混悬的良好效果，而一般的软胶囊中固形物干粉都只维持在60-80目；其二，用常规的提取方法得到挥发油之后，将挥发油与一定比例的植物油、蜂蜡等混合，大量的植物油(相对挥发油的量)、氢化棕榈油和卵磷脂的加入，起到了包合挥发油分子的作用，同时防止了挥发油的散失和不同挥发性成分之间的相互作用(聚合和分解等)，使挥发油在制剂过程中不可避免的损失降低到最低点(几乎无损失)，加之助悬剂(例如蜂蜡、氢化棕榈油的的混悬作用、和/或表面活性剂的辅助助悬作用和/或卵磷脂的乳化作用)的作用，使接下来的油基质与药粉的混合非常顺利，制备成水溶性药物成分的油溶性混悬液，使软胶囊的稳定性远远优于同样成分的硬胶囊。
从理论上来讲，硬胶囊的稳定性一般较软胶囊要好的多，因为前者内容物是固体，不易分解，而后者是液体或半液体，极易发生渗露、分层、沉降、析出等。然而，本发明对天麻杜仲软和硬胶囊中的挥发性成分做了具体试验，包括个体之间的差异(每粒中挥发油的含量)，以及室温放置后两种剂型中的挥发油成分的变化情况。结果显示，以蒿本和当归中的蒿本内酯为检测成分指标(采用气-质联用分析方法)，传统的强力天麻杜仲硬胶囊(装量按每个处方量的药材制备成1000粒硬胶囊计算)中每粒含所蒿本内酯差异极大，从0.11-0.37mg不等，放置3个月后为下降为0.07-0.23mg，损失率在34-52％；而本发明的软胶囊中每粒含所检测成分差异不明显，从0.53-0.66mg不等，放置3个月后0.49-0.68mg，损失率5-11％(明显低于硬胶囊)。取放置后的软胶囊内容物观察，混悬液未发生沉降、分层、降解、颗粒粘壁等现象，稳定性良好。
本发明软胶囊可选用常规胶皮。有利地，为了进一步改善软胶囊的稳定性和崩解性能本，可对胶皮的的组成和用量加以筛选。例如，所述囊皮包括明胶、甘油、山梨醇和水，其重量比例为1∶0.1-0.5∶0-0.5∶0.5-1.5；优选为1∶0.25-0.4∶0-0.3∶0.8-1.1，使崩解时间比普通的软胶囊提前20-30分钟。
本发明的制备工艺制得解决了现有技术存在的问题，同时也解决了常规软胶囊、尤其是药味繁多、成分复杂的、主要为水溶性成分的软胶囊难以克服的缺点(保存期短、保存期内发生分层、沉降、颗粒粘壁、崩解不合格等)，达到了真正意义上的改良，提高了制剂中有效成分的含量，延长了保质期。
与市售“强力天麻杜仲胶囊”相比，本发明软胶囊剂由于内容物为混悬型半固体，且其中的颗粒经微粉化，使得有效成分能在制剂崩解后迅速溶出并吸收，快速达到缓解症状的作用。而且，由于在生产软胶囊内容物的过程中，将先行提取的挥发油直接加植物油等基质辅料制备成油溶液，使因传统工艺所致的挥发油损失率降至最低，提高可单位制剂中有效成分含量，同时最大限度地降低由于挥发性成分的溢出而产生的不良气味，避免了病人对产品排斥心理，从而提高依从性。
实施例1强力天麻杜仲胶囊处方处方源于《部颁标准》(中药成方制剂)第16册“强力天麻杜仲胶囊”，标准号为WS3-B-0954-91。
天麻69.6g 杜仲(盐制)73.9g制草乌8.7g 附子(制)8.7g独活43.4g 藁本51.3g 玄参51.3g 当归87g地黄139.1g 川牛膝51.3g槲寄生51.3g羌活87g实施例2本发明软胶囊中包含以上实施例1处方的全部组成，药用级大豆油250g、蜂蜡11g、氢化棕榈油10g以及卵磷脂10g；制备方法按照实施例1中的处方及其配比，其中天麻过200目筛粉碎成80μm以下的微粉，独活、藁本、当归、羌活加8倍量水，浸泡40分钟。提取挥发油2.6g，药渣与杜仲等其余七味煎煮二次，第一次加水8倍量煎煮3小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏(60℃时的相对密度为1.30-1.35)，干燥后粉碎成极细粉，即不得大于157μm的微粉(大约过100目筛)。两种药粉(天麻极细粉和其他七味的干膏粉碎细粉，共250g)、挥发油，加药用级大豆油250g、蜂蜡11g、氢化棕榈油10g、卵磷脂10g制备成混悬液备用；按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.2∶0.2∶0.9)的比例，加入铁锈棕2％，尼泊金甲酯0.18％和尼泊金丙酯0.02％，化胶制成胶皮，压制软胶囊1000粒，干燥即得本发明产品，内容物为棕褐色油状(混悬)半固体。
实施例3本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，药用级大豆油250g、木蜡10g、氢化棕榈油15g，以及氢化卵磷脂5g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成85μm的微粉(大约过180目筛)，提取挥发油加9倍量水，浸泡60分钟，得挥发油2.9克。干膏粉粉碎成不得大于170μm的微粉(大约过90目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.3∶0.1∶0.9)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例4本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级花生油230g、蜂蜡10g、氢化棕榈油13g、聚甘油酯9g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成80μm的微粉(大约过200目筛)，提取挥发油加4倍量水，浸泡100分钟，得挥发油2.1克。干膏粉粉碎成不得大于138μm的微粉(大约过110目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.2∶0.95)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例5
本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级花生油100g、玉米油120g、蜂蜡8g、氢化棕榈油10g、卵磷脂8g、PEG-400 5g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成48μm的微粉(大约过320目筛)，提取挥发油加6倍量水，浸泡50分钟，得挥发油2.4克。干膏粉粉碎成不得大于80μm的微粉(大约过200目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.25∶0.15∶0.93)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例6本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级麻油50g、茶油80g、蜂蜡12g、氢化棕榈油8g、豆磷脂6g、蔗糖酯6g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成44μm的微粉(大约过350目筛)，提取挥发油加10倍量水，浸泡40分钟，得挥发油2.7克。干膏粉粉碎成不得大于70μm的微粉(大约过220目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.35∶1.0)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊500粒，干燥即得。
实施例7本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，药用级橄榄油130g、椰子油100g、黄蜡12g、氢化棕榈油12g、卵磷脂6g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成55μm的微粉(大约过280目筛)，提取挥发油加8倍量水，浸泡100分钟，得挥发油2.8克。干膏粉粉碎成不得大于95μm的微粉(大约过150目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.3∶0.93)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例8本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级葵花子油280g、蜂蜡13g、氢化棕榈油15g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成70μm的微粉(大约过220目筛)，提取挥发油加8倍量水，浸泡120分钟，得挥发油2.8克。干膏粉粉碎成不得大于130μm的微粉(大约过120目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.25∶0.1∶0.91)的比例，加入适量色淀和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例9本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级蓖麻油200g、茶油100g、蜂蜡14g、氢化棕榈油13g、卵磷脂10g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成90μm的微粉(大约过170目筛)，提取挥发油加5倍量水，浸泡120分钟，得挥发油2.5克。干膏粉粉碎成不得大于170μm的微粉(大约过90目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.3∶0.92)的比例，加入适量色淀和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例10本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级玉米油370g、蜂蜡25g、卵磷脂18g、聚甘油酯7g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成95μm的微粉(大约过150目筛)，提取挥发油加10倍量水，浸泡120分钟，得挥发油2.95克。干膏粉粉碎成不得大于188μm的微粉(大约过80目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.3∶0.95)的比例，加入适量色淀和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例11本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级花生油200g、蜂蜡10g、氢化棕榈油10g、卵磷脂8g、聚甘油酯5g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成40μm的微粉(大约过380目筛)，提取挥发油加8倍量水，浸泡40分钟，得挥发油2.5克。干膏粉粉碎成不得大于61μm的微粉(大约过250目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.3∶0.05∶0.93)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊750粒，干燥即得。
权利要求
1.一种软胶囊制剂，其中软胶囊的内容物中包括混悬于基质和助悬剂中的有效成分，其特征在于所述有效成分含有天麻原药材微粉，独活、藁本、当归、羌活的挥发油提取物，和杜仲、制草乌、附子、玄参、地黄、川牛膝、槲寄生七味原药材的提取物干膏细粉，所述有效成分占内容物总重的20-75％。
2.如权利要求1的软胶囊，所述有效成分占内容物总重的35-65％，其中挥发油占所述有效成分重量的0.6-1.4％。
3.如权利要求1或2的软胶囊，所述天麻原药材微粉为至少不超过95微米的微粉，和所述提取物干膏细粉为至少不超过188微米的粉末。
4.如权利要求3的软胶囊，所述基质是选自药用级大豆油、氢化大豆油、花生油、玉米油、杏仁油、桃仁油、麻油、茶油、橄榄油、葵花子油、绵子油、绵籽油、芝麻油、蓖麻油、米糠油、棕榈油、棕榈仁油、椰子油或它们的混合体系的植物油，以占内容物总重计，其用量为20-65％；所述助悬剂选自蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，以占内容物总重计，其用量为2-20％。
5.如权利要求2的软胶囊，基于内容物总重计，所述基质的用量为32-60％，和助悬剂选自蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，其用量为3-9％。
6.如权利要求1、4或5的软胶囊，基于内容物总重计，所述助悬剂为蜂蜡1-3％、氢化棕榈油1-3％、卵磷脂1-2.5％。
7.如权利要求6的软胶囊，进一步包括选自聚甘油酯、蔗糖酯，PEG-400、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油或它们的混合体系的表面活性剂作为辅助助悬剂，其用量为0-5％。
8.如权利要求3或7的软胶囊，所述天麻原药材微粉是不超过85微米的微粉。
9.如权利要求8所述软胶囊，其中软胶囊的囊皮包括明胶、甘油、山梨醇和水，其重量比例为1∶0.1-0.5∶0-0.5∶0.5-1.5，所述囊皮中还包括0.1-0.5％重量的铁锈棕，或0.5％-5％的色素或色淀及钛白粉，和0.01％-2％的防腐剂。
10.制备权利要求1-9之一所述软胶囊的方法，包括以下步骤a)将天麻粉碎成极细粉；b)独活、藁本、当归、羌活加至少等倍量的水，提取挥发油；c)提取挥发油后的残渣与其余中药材用水提取，滤过，滤液浓缩成膏，粉碎成细粉；和d)将步骤a)和c)的药粉、挥发油与基质、助悬剂混合，所得混悬液与囊皮压制成软胶囊。
11.如权利要求10方法，所述步骤a)得到的药粉为至少不超过95微米的微粉，和步骤c)得到的细粉为至少不超过188微米的粉末。
12.如权利要求8的方法，所述步骤a)得到的天麻原药材微粉是不超过85微米的微粉。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域。提供一种软胶囊，其特征在于其中的天麻原药材粉末是至少过150目筛极细粉末。本发明还提供了该软胶囊的制备工艺。
文档编号A61P25/00GK1616053SQ20041008023
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月28日 优先权日2004年9月28日
发明者徐新盛, 文艳秋 申请人:徐新盛, 文艳秋
技术领域：
本发明属于药物制剂领域。具体地说，是涉及含有天麻原药材微粉的软胶囊。
背景技术：
强力天麻杜仲硬胶囊为常用的中成药，其针对风痰瘀血痹阻脉络症进行治疗，尤其对风痰瘀阻型中风疗效甚佳；对缺血性中风恢复期的临床神经功能改善以及降低血粘度、改善血球压积具有显著意义；此外，还对神经、骨科疾病引起的神经痛和肢体麻木有较好的疗效。研究表明，该药物具有以下药理活性调节心脑血管张力，扩张血管，降低外周阻力，心率减慢，射血时间延长，血流量增加，降低心肌耗氧量；增加脑血流量，产生中枢抑制效应，有镇痛作用。能抑制血栓形成，延长凝血时间；调节环核苷酸代谢，使脑电图α波指数降低并出现睡眠波，具有镇静安眠作用；对垂体-肾上腺皮质功能有兴奋作用；对多种炎症的渗出和肿胀均有抑制作用，并促进免疫功能。
但是，该成药制剂也有其不可克服的缺憾。例如，对缺血性中风恢复期的患者以及严重遭受神经痛和肢体麻木困扰的患者来说，在保证疗效的前提下，首先应解决患者对所服药物的依从性，尤其对于行动不便、吞咽困难的施用人群，每天服用8-12粒2号硬胶囊，一日二次，这种给药因极为困难而不被普遍接受或不能坚持长期施用；另外，缺血性中风恢复期的患者以老年人为主要病群，老年人的胃肠功能弱，特别是出于恢复期的长期卧床的老年病人，对口服的中成药(例如片剂、胶囊等)的吸收率低，起效慢，有效率仅为60-70％，最高达80％左右。
综上所述，在不改变该成药组成的前提下，提高施用人群对药物的吸收率和有效率，使其起效时间短、崩解后可迅速达到药物溶出与吸收，并且便于服用，这种改进将是医患双方共同推崇和接受的。
发明内容
本发明人经过长期大量的实验，在强力天麻杜仲胶囊处方基础上，保留原中药的组成，对其剂型工艺进行了改进，开发了天麻杜仲软胶囊，解决了上述问题。
因此，本发明的一个目的是提供一种天麻杜仲软胶囊，在不改变该成药组成及成分的前提下，藉由工艺的改良，使之提高制剂中有效成分的含量，同时借助剂型的改变，提高吸收率和有效率，缩短起效时间，并达到崩解后药物可迅速溶出与吸收以及便于施用的效果。
本发明提供了一种含有挥发油的天麻杜仲软胶囊，该软胶囊的内容物中包括混悬于基质和助悬剂中的有效成分，所述“有效成分”包括天麻原药材微粉，独活、藁本、当归、羌活的挥发油提取物，和杜仲(盐制)、制草乌、附子(制)、玄参、地黄、川牛膝、槲寄生七味原药材的提取物干膏细粉，所述有效成分占内容物总重的20-75％，更优选为35-65％，最优选为40-60％。
下面对软胶囊内容物的组成作进一步说明天麻微粉在本发明软胶囊中，由于原中成药的处方组分的特殊性，使之非常不容易制成符合规定的软胶囊。例如，在制备含有天麻的胶囊(包括软胶囊和硬胶囊)的现有工艺中，通常是将天麻与其他药材提取物的干膏粉粉碎成60-80目(相当于280-190微米)的粉末，天麻粉末至多过100目筛(相当于157微米)。但是，由于天麻质地坚硬性沉的特点，粒径大于100微米的粉末在软胶囊内容物中往往不能长时间地达到悬浮状态，极易沉降使内容物放置后分层。我们惊奇地发现，将天麻粉碎至至少过150目筛(相当于95微米)以上，能保持内容物的混悬状态的要求。因此，所述天麻原药材微粉为至少过150目筛(即，不大于95微米)的极细粉，优选是过180目筛(即不大于85微米)的天麻微粉，更优选为过200目筛(即不超过80微米)的天麻微粉(在本发明的优选范围内，大于40微米更具操作性)。
提取物干膏粉微粉为了配合天麻的极细粉，其他七位药材的干膏粉也相应的粉碎至过80目筛(即不大于188微米，优选不大于157微米、更优选不大于130微米)，才能达到在混悬状态下与天麻极细微粉的比重相匹配，共同组成软胶囊内容物中均匀分散的半固形物，以此制备出符合要求的含有该处方药物的软胶囊。
挥发油主要包括藁本中性油、羌活挥发油、当归挥发油以及独活挥发油等，其中藁本中性油(也称藁本挥发油)有抗炎症、抗缺氧作用；羌活挥发油能够对抗脑垂体后叶素引起的急性心肌缺血，能使致热性大鼠体温明显降低，具有显著的解热作用和镇痛作用(对热刺激也有镇痛作用)，所以说挥发油在该复方中成药的应用中也发挥其不可忽视的作用。实验证明，相同的活性成分和用量时，其中挥发油的含量有所不同，在药理药效实验中结果是不同的。以动物(大鼠)的体外血栓形成方面的影响为例，含有0.25％挥发油的复方中成药提取物(硬胶囊)与含有0.50％挥发油的复方中成药提取物(软胶囊)是有显著差异的。与现有技术相比，本发明软胶囊中的挥发油含量显著提高(例如为有效成分重量的0.6-1.4％，优选0.7-1.3％，更优选为0.8-1.2％，药效也相应显著提高。
因此，通过上述改良措施，有效地保证了软胶囊内容物的稳定的混悬状态，有效地提高了软胶囊制剂中活性成分(主要是挥发油成分)的含量，提高了制剂的稳定性和该药物的生物利用度。
基质经过大量的实验筛选，本发明的软胶囊中基质优选为植物油，药用级(氢化)大豆油、花生油、玉米油、杏仁油、桃仁油、麻油、茶油、橄榄油、葵花子油、绵子(籽)油、芝麻油、蓖麻油、米糠油、棕榈(仁)油、椰子油或它们的混合体系的植物油，以占内容物总重计，其用量为20-65％，优选为32-60％，更优选为37-55％。
助悬剂有利地，为了进一步改善因天麻质重、量大而出现的不容易混悬的问题，加入了适量助悬剂。所述助悬剂，选自蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂、(氢化)豆磷脂或它们的混合体系，优选蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂、(氢化)豆磷脂或它们的混合体系，更优选蜂蜡、木蜡、氢化棕榈油、(氢化)卵磷脂或它们的混合体系；以占内容物总重计，其用量为2-20％，优选3-9％，更优选为4-8％。
采用上述助悬剂的混合体系是有利的。例如，当选择蜂蜡为助悬剂时，由于其熔点为60℃，在制备过程中往往达不到灌装的要求(压胶的温度在35-37℃之间)。我们惊奇地发现，添加与蜂蜡几乎等量(或者稍微少于蜂蜡量)的低熔点的其他助悬剂例如氢化棕榈油，成功地解决了混悬和灌装的问题。有利地，加入一定量(以油基计5％以上)的具有乳化作的其他助悬剂例如卵磷脂，可将软胶囊中固形物(中药有效成分)内不能去除的水份(至少5％)乳化成油包水型的乳滴，减少内容物与胶囊皮之间的水分相互迁移，同时进一步避免了软胶囊内容物很快出现分层等不稳定现象，利于本发明软胶囊的崩解时限等性能完全合格。因此，在一个实施方案中，以占内容物总重计，本发明天麻杜仲软胶囊中含有植物油20-65％、蜂蜡0.8-8％、氢化棕榈油0.6-6％、和卵磷脂0.6-6％；更有利地，为保持混悬液长时间的均一混悬状态，任选加入表面活性剂作为辅助助悬剂，如聚甘油酯、蔗糖酯，PEG-400、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油，其用量占内容物总中的0-5％，优选0.5-3.5％，更优选为1.2-2.5％。因此，在一个实施方案中，含有植物油32-60％、蜂蜡1-3％、氢化棕榈油1-3％、卵磷脂1-2.5％、和表面活性剂0-3％。
在另一方面，本发明提供了制备天麻杜仲软胶囊的方法。
原强力天麻杜仲胶囊(例如硬胶囊)的制备工艺存在以下缺点喷油这一步骤中挥发油的损失很大(约损耗20-30％)；该工艺提取出的挥发油分为轻油和重油两种(相对于水的密度来说)，两种密度不同的挥发油不可能完全均匀混合，该挥发油在喷油的过程中也不可能做到喷油均匀，这样势必导致每粒胶囊之间的挥发油成分含量有较大的差异，造成胶囊间有效成分不均匀，进而影响药效；硬胶囊壳的囊壳和囊帽的分体结构使之不具备密封性能，挥发油在放置过程中(尤其在潮湿的环境中)会出现迁移等损失(约20-30％)，并且极易吸潮、板结成块、挥发油变性，这在一定程度上造成生物利用度下降、有效成分及其吸收率降低，影响正常的疗效。
可以理解的是，为了解决上述缺陷，本领域普通技术人员很容易联想到借助业已成熟的软胶囊工艺将之改良成为软胶囊。然而，药味越多越不容易制备成软胶囊制剂，这是本领域公知常识。遗憾的是，迄今为止还没有出现这样的软胶囊技术能稳定地容纳这十二味不同性状中药材，即能将包括挥发油成分、水溶性提取物和直接粉碎入药的原药粉末的有效成分同时包入一个软胶囊中，所述软胶囊既不能是完全是水质基质的也不能完全是油溶性的，且软胶囊的内容物必须在3-5年内保持稳定的均匀混悬状态。
本发明成功地解决了上述问题。具体地说，本发明的制备工艺的要点在于其一，是将天麻粉碎成至少过150目筛(相当于95微米)，最好过180目筛(相当于85微米)的极细粉，其他药材的干膏粉也粉碎成过80目筛(相当于188微米)的细粉，上述两种粉末混合其密度和比重相对均匀，达到了在软胶囊内容物中均匀混悬的良好效果，而一般的软胶囊中固形物干粉都只维持在60-80目；其二，用常规的提取方法得到挥发油之后，将挥发油与一定比例的植物油、蜂蜡等混合，大量的植物油(相对挥发油的量)、氢化棕榈油和卵磷脂的加入，起到了包合挥发油分子的作用，同时防止了挥发油的散失和不同挥发性成分之间的相互作用(聚合和分解等)，使挥发油在制剂过程中不可避免的损失降低到最低点(几乎无损失)，加之助悬剂(例如蜂蜡、氢化棕榈油的的混悬作用、和/或表面活性剂的辅助助悬作用和/或卵磷脂的乳化作用)的作用，使接下来的油基质与药粉的混合非常顺利，制备成水溶性药物成分的油溶性混悬液，使软胶囊的稳定性远远优于同样成分的硬胶囊。
从理论上来讲，硬胶囊的稳定性一般较软胶囊要好的多，因为前者内容物是固体，不易分解，而后者是液体或半液体，极易发生渗露、分层、沉降、析出等。然而，本发明对天麻杜仲软和硬胶囊中的挥发性成分做了具体试验，包括个体之间的差异(每粒中挥发油的含量)，以及室温放置后两种剂型中的挥发油成分的变化情况。结果显示，以蒿本和当归中的蒿本内酯为检测成分指标(采用气-质联用分析方法)，传统的强力天麻杜仲硬胶囊(装量按每个处方量的药材制备成1000粒硬胶囊计算)中每粒含所蒿本内酯差异极大，从0.11-0.37mg不等，放置3个月后为下降为0.07-0.23mg，损失率在34-52％；而本发明的软胶囊中每粒含所检测成分差异不明显，从0.53-0.66mg不等，放置3个月后0.49-0.68mg，损失率5-11％(明显低于硬胶囊)。取放置后的软胶囊内容物观察，混悬液未发生沉降、分层、降解、颗粒粘壁等现象，稳定性良好。
本发明软胶囊可选用常规胶皮。有利地，为了进一步改善软胶囊的稳定性和崩解性能本，可对胶皮的的组成和用量加以筛选。例如，所述囊皮包括明胶、甘油、山梨醇和水，其重量比例为1∶0.1-0.5∶0-0.5∶0.5-1.5；优选为1∶0.25-0.4∶0-0.3∶0.8-1.1，使崩解时间比普通的软胶囊提前20-30分钟。
本发明的制备工艺制得解决了现有技术存在的问题，同时也解决了常规软胶囊、尤其是药味繁多、成分复杂的、主要为水溶性成分的软胶囊难以克服的缺点(保存期短、保存期内发生分层、沉降、颗粒粘壁、崩解不合格等)，达到了真正意义上的改良，提高了制剂中有效成分的含量，延长了保质期。
与市售“强力天麻杜仲胶囊”相比，本发明软胶囊剂由于内容物为混悬型半固体，且其中的颗粒经微粉化，使得有效成分能在制剂崩解后迅速溶出并吸收，快速达到缓解症状的作用。而且，由于在生产软胶囊内容物的过程中，将先行提取的挥发油直接加植物油等基质辅料制备成油溶液，使因传统工艺所致的挥发油损失率降至最低，提高可单位制剂中有效成分含量，同时最大限度地降低由于挥发性成分的溢出而产生的不良气味，避免了病人对产品排斥心理，从而提高依从性。
实施例1强力天麻杜仲胶囊处方处方源于《部颁标准》(中药成方制剂)第16册“强力天麻杜仲胶囊”，标准号为WS3-B-0954-91。
天麻69.6g 杜仲(盐制)73.9g制草乌8.7g 附子(制)8.7g独活43.4g 藁本51.3g 玄参51.3g 当归87g地黄139.1g 川牛膝51.3g槲寄生51.3g羌活87g实施例2本发明软胶囊中包含以上实施例1处方的全部组成，药用级大豆油250g、蜂蜡11g、氢化棕榈油10g以及卵磷脂10g；制备方法按照实施例1中的处方及其配比，其中天麻过200目筛粉碎成80μm以下的微粉，独活、藁本、当归、羌活加8倍量水，浸泡40分钟。提取挥发油2.6g，药渣与杜仲等其余七味煎煮二次，第一次加水8倍量煎煮3小时，第二次加8倍量水煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏(60℃时的相对密度为1.30-1.35)，干燥后粉碎成极细粉，即不得大于157μm的微粉(大约过100目筛)。两种药粉(天麻极细粉和其他七味的干膏粉碎细粉，共250g)、挥发油，加药用级大豆油250g、蜂蜡11g、氢化棕榈油10g、卵磷脂10g制备成混悬液备用；按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.2∶0.2∶0.9)的比例，加入铁锈棕2％，尼泊金甲酯0.18％和尼泊金丙酯0.02％，化胶制成胶皮，压制软胶囊1000粒，干燥即得本发明产品，内容物为棕褐色油状(混悬)半固体。
实施例3本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，药用级大豆油250g、木蜡10g、氢化棕榈油15g，以及氢化卵磷脂5g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成85μm的微粉(大约过180目筛)，提取挥发油加9倍量水，浸泡60分钟，得挥发油2.9克。干膏粉粉碎成不得大于170μm的微粉(大约过90目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.3∶0.1∶0.9)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例4本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级花生油230g、蜂蜡10g、氢化棕榈油13g、聚甘油酯9g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成80μm的微粉(大约过200目筛)，提取挥发油加4倍量水，浸泡100分钟，得挥发油2.1克。干膏粉粉碎成不得大于138μm的微粉(大约过110目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.2∶0.95)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例5
本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级花生油100g、玉米油120g、蜂蜡8g、氢化棕榈油10g、卵磷脂8g、PEG-400 5g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成48μm的微粉(大约过320目筛)，提取挥发油加6倍量水，浸泡50分钟，得挥发油2.4克。干膏粉粉碎成不得大于80μm的微粉(大约过200目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.25∶0.15∶0.93)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例6本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级麻油50g、茶油80g、蜂蜡12g、氢化棕榈油8g、豆磷脂6g、蔗糖酯6g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成44μm的微粉(大约过350目筛)，提取挥发油加10倍量水，浸泡40分钟，得挥发油2.7克。干膏粉粉碎成不得大于70μm的微粉(大约过220目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.35∶1.0)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊500粒，干燥即得。
实施例7本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，药用级橄榄油130g、椰子油100g、黄蜡12g、氢化棕榈油12g、卵磷脂6g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成55μm的微粉(大约过280目筛)，提取挥发油加8倍量水，浸泡100分钟，得挥发油2.8克。干膏粉粉碎成不得大于95μm的微粉(大约过150目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.3∶0.93)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例8本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级葵花子油280g、蜂蜡13g、氢化棕榈油15g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成70μm的微粉(大约过220目筛)，提取挥发油加8倍量水，浸泡120分钟，得挥发油2.8克。干膏粉粉碎成不得大于130μm的微粉(大约过120目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.25∶0.1∶0.91)的比例，加入适量色淀和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例9本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级蓖麻油200g、茶油100g、蜂蜡14g、氢化棕榈油13g、卵磷脂10g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成90μm的微粉(大约过170目筛)，提取挥发油加5倍量水，浸泡120分钟，得挥发油2.5克。干膏粉粉碎成不得大于170μm的微粉(大约过90目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.3∶0.92)的比例，加入适量色淀和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例10本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级玉米油370g、蜂蜡25g、卵磷脂18g、聚甘油酯7g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成95μm的微粉(大约过150目筛)，提取挥发油加10倍量水，浸泡120分钟，得挥发油2.95克。干膏粉粉碎成不得大于188μm的微粉(大约过80目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶水(1∶0.3∶0.95)的比例，加入适量色淀和防腐剂，压制软胶囊1000粒，干燥即得。
实施例11本发明软胶囊中按照实施例1中的处方，其中药用级花生油200g、蜂蜡10g、氢化棕榈油10g、卵磷脂8g、聚甘油酯5g；按照实施例2中的制备方法，其中天麻粉碎成40μm的微粉(大约过380目筛)，提取挥发油加8倍量水，浸泡40分钟，得挥发油2.5克。干膏粉粉碎成不得大于61μm的微粉(大约过250目筛)。胶皮按明胶∶甘油∶山梨醇∶水(1∶0.3∶0.05∶0.93)的比例，加入适量色素和防腐剂，压制软胶囊750粒，干燥即得。
权利要求
1.一种软胶囊制剂，其中软胶囊的内容物中包括混悬于基质和助悬剂中的有效成分，其特征在于所述有效成分含有天麻原药材微粉，独活、藁本、当归、羌活的挥发油提取物，和杜仲、制草乌、附子、玄参、地黄、川牛膝、槲寄生七味原药材的提取物干膏细粉，所述有效成分占内容物总重的20-75％。
2.如权利要求1的软胶囊，所述有效成分占内容物总重的35-65％，其中挥发油占所述有效成分重量的0.6-1.4％。
3.如权利要求1或2的软胶囊，所述天麻原药材微粉为至少不超过95微米的微粉，和所述提取物干膏细粉为至少不超过188微米的粉末。
4.如权利要求3的软胶囊，所述基质是选自药用级大豆油、氢化大豆油、花生油、玉米油、杏仁油、桃仁油、麻油、茶油、橄榄油、葵花子油、绵子油、绵籽油、芝麻油、蓖麻油、米糠油、棕榈油、棕榈仁油、椰子油或它们的混合体系的植物油，以占内容物总重计，其用量为20-65％；所述助悬剂选自蜂蜡、木蜡、鲸蜡、虫蜡、黄蜡、米糠蜡、甘蔗蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，以占内容物总重计，其用量为2-20％。
5.如权利要求2的软胶囊，基于内容物总重计，所述基质的用量为32-60％，和助悬剂选自蜂蜡、木蜡、黄蜡、氢化棕榈油、卵磷脂、氢化卵磷脂、豆磷脂、氢化豆磷脂或它们的混合体系，其用量为3-9％。
6.如权利要求1、4或5的软胶囊，基于内容物总重计，所述助悬剂为蜂蜡1-3％、氢化棕榈油1-3％、卵磷脂1-2.5％。
7.如权利要求6的软胶囊，进一步包括选自聚甘油酯、蔗糖酯，PEG-400、聚氧乙烯(氢化)蓖麻油或它们的混合体系的表面活性剂作为辅助助悬剂，其用量为0-5％。
8.如权利要求3或7的软胶囊，所述天麻原药材微粉是不超过85微米的微粉。
9.如权利要求8所述软胶囊，其中软胶囊的囊皮包括明胶、甘油、山梨醇和水，其重量比例为1∶0.1-0.5∶0-0.5∶0.5-1.5，所述囊皮中还包括0.1-0.5％重量的铁锈棕，或0.5％-5％的色素或色淀及钛白粉，和0.01％-2％的防腐剂。
10.制备权利要求1-9之一所述软胶囊的方法，包括以下步骤a)将天麻粉碎成极细粉；b)独活、藁本、当归、羌活加至少等倍量的水，提取挥发油；c)提取挥发油后的残渣与其余中药材用水提取，滤过，滤液浓缩成膏，粉碎成细粉；和d)将步骤a)和c)的药粉、挥发油与基质、助悬剂混合，所得混悬液与囊皮压制成软胶囊。
11.如权利要求10方法，所述步骤a)得到的药粉为至少不超过95微米的微粉，和步骤c)得到的细粉为至少不超过188微米的粉末。
12.如权利要求8的方法，所述步骤a)得到的天麻原药材微粉是不超过85微米的微粉。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域。提供一种软胶囊，其特征在于其中的天麻原药材粉末是至少过150目筛极细粉末。本发明还提供了该软胶囊的制备工艺。
文档编号A61P25/00GK1616053SQ20041008023
公开日2005年5月18日 申请日期2004年9月28日 优先权日2004年9月28日
发明者徐新盛, 文艳秋 申请人:徐新盛, 文艳秋
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