布洛芬凝胶制剂及其制备方法
专利名称：布洛芬凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种布洛芬凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
布洛芬，化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有抗炎、解热、镇痛作用的非甾体抗炎药，通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶、减少前列腺素(PG)的合成而起作用，其消炎、镇痛、解热效果与阿司匹林、保泰松相似。临床用于由感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热；轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病的治疗效果显著，许多药学工作者对其做了大量研究；中国专利公报中公开的专利申请号为“00110598”，名称为“布洛芬颗粒剂的生产方法”的专利申请，以及上市产品布洛芬口服液、布洛芬片等；它们均具有比较好的治疗效果；但是问题是，这些制剂剂型不是专门针对儿童、老年人等吞咽功能不好的患者用药特点的剂型品种，这类患者使用现有产品有一定困难、不乐意接受，例如口服溶液、混悬液为液体制剂，虽然服用方便，但存在包装、运输、储存不便、服用剂量不易准确掌握等缺点；而片剂存在吞咽困难的缺点；而且布洛芬的在水中几乎不溶，胃肠道刺激反应大；颗粒剂服用量大，辅料用量多；注射制剂使用不方便，安全性较差；胶囊剂易吸湿，导致内容物粘结变质；所以提高生物利用度、降低副作用也是这种药品使用的关键问题。鉴于实际生活中小儿呼吸道感染是儿科常见病，占门诊就诊病种的80％，常伴有发烧，近年研究表明，布洛芬具有退热迅速、持续时间长的特点，口服后1h开始退热，2h降至正常体温，6～8h未见体温升高；老年人类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病患者数量庞大，老人儿重对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效，选择合适的处方控制疾病及适宜服用的剂型是研究开发的着手点，开发一种市场前景广阔、老人儿童乐于接受的生物利用度高、药效强、分剂量准确、便于服用的新剂型是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布洛芬凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对布洛芬的生物活性特点，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的按照重量计算，它由布洛芬10～50g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。本发明所述的布洛芬凝胶制剂由布洛芬20g与琼脂、卡拉胶复配基质制备成凝胶制剂，产品呈半流体或固体凝胶状。本发明所述布洛芬凝胶制剂的制备方法是将布洛芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。本发明所述布洛芬凝胶制剂的制备方法是将1～3％的琼脂、0.005～0.02％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.1～0.3％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
准确的说，本发明所述布洛芬凝胶制剂这样制备将2％的琼脂、0.01％卡拉胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，具有抗炎、解热、镇痛的作用；用于由感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热；轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病的治疗效果显著，产品丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
本申请人在研制过程中发现，布洛芬的不溶于水，但可以溶于碱性溶液，加入无毒副作用的碳酸氢钠，溶液PH值接近中性，而且布洛芬与碳酸氢钠成盐后能提高药效、减少胃肠道反应；但是布洛芬的碳酸氢钠溶液不稳定，易混浊，制成的凝胶剂透明度、凝胶强度不佳；本申请人进行了一系列实验，采用2％琼脂、0.01％卡拉胶的复配基质，制得的产品虽然凝胶强度理想，但是透明度仍未改善额；通过进一步的研究发现，电解质对琼脂的胶凝性影响很大，随着加入量的增加，透明度提高率迅速增加，但是到达一定比例后又迅速下降，进行实验筛选后，加入0.2％氯化钾能得到最佳的透明度；选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究(1)基质种类的选择琼脂是已知最强的食品凝胶形成剂之一，在人体内不能消化吸收，且含有人体必须的20多种元素，是公认无毒的低热值保健食品原料，但是在单独使用时发现形成的凝胶脆性大、口感粗糙、弹性差、易脱液收缩、透明度差，所以本申请人进行复配实验，提高凝胶质量。
基质种类 用量％ 凝胶性质琼脂 2 脆性大、口感粗糙、弹性差、易脱液收缩、透明度差琼脂+卡拉胶 2 脆性适中、口感细腻、弹性好、不易脱液收缩、透明度差琼脂+果胶2 凝胶强度急剧降低琼脂+海藻酸钠2凝胶强度急剧降低结果表明卡拉胶具有类似琼脂的双螺旋结构，两者协同增效；琼脂和直链的无明显侧链的海藻酸钠、果胶，无法交链，反而会阻碍琼脂分子形成凝胶，产生拮抗作用。
(2)基质配比及用量筛选筛选最佳的琼脂与卡拉胶复配用量和比例。
琼脂％ 卡拉胶％凝胶性质20.02硬度较差，韧性差，透明度差20.04硬度较差，韧性较差，透明度差20.06硬度较好，韧性较差，透明度差20.08硬度较好，韧弹性较好，透明度差20.1 硬度适中，韧弹性好，透明度差20.12凝胶强度下降，弹性差，透明度差20.14凝胶强度下降，弹性差，透明度差20.16凝胶强度下降，弹性差，透明度差20.18凝胶强度下降，弹性差，透明度差结果表明随着卡拉胶用量的加大，凝胶强度增加，但是卡拉胶用量大于0.1％后，弹性下降，达到协同互相作用的最佳基质复配条件是琼脂卡拉胶＝20∶1的重量比例，但是透明度仍未改善(3)电解质种类及用量的选择电解质种类 用量％ 透明度提高率％氯化钙 0.15-氯化钙 0.20-氯化钙 0.25-氯化钾 0.1510.9氯化钾 0.209.8氯化钾 0.259.5磷酸二氢钾 0.150.8磷酸二氢钾 0.200.7磷酸二氢钾 0.250.5结果表明加入电解质对琼脂的凝胶性能影响很大，氯化钙会使琼脂的溶解性下降；磷酸二氢钾会使琼脂的凝胶颜色加深；氯化钾能提高透明度，随着用量的增加，透明度增加，但是到达0.20％后开始下降，所以最佳的用量0.20％。
(4)生物利用度的研究家兔6只，平均体重(2.3±0.85)kg，随机分成两组，每组3只，禁食24h，分别灌服未制备布洛芬与碳酸氢钠盐的凝胶或本发明凝胶剂，第二次实验两组交叉，两次实验间隔一周，服药后分别于0.15，0.33，0.5，1，1.5，2，4，6，8h从耳缘静脉取血3mL，离心，分离血浆，测定对乙酰氨基酚的含量。
血药浓度/mg·L-1时间/h未成布洛芬盐的凝胶剂 本发明凝胶剂0.15 5.82±6.29 6.55±6.160.30 28.15±9.63 21.33±3.340.5 25.82±4.25 23.22±6.031 21.56±2.68 22.17±5.531.5 18.43±2.34 19.83±4.102 9.48±2.50 10.63±2.484 5.16±1.35 6.12±1.066 4.21±0.64 4.13±3.528 1.63±0.32 1.72±1.54结果表明布洛芬的在水中几乎不溶，致使药物吸收缓慢，血药浓度低，而本发明凝胶剂的生物利用度理想，产品疗效好。
实验例2药效学实验(1)解热作用实验取体重(2.5±0.25)kg的健康家兔30只，随机分成3组，每组10只，以生理盐水(NS)为空白对照组，布洛芬口服溶液剂为阳性对照组，本发明凝胶剂为实验组。先用水银肛温计测量家兔直肠正常体温2次，2次相隔时间为30min。取其均值为正常体温(T)。由耳缘静脉注射过期伤寒、副伤寒甲乙三联疫苗1.3ml/kg，待体温升高约1℃后(T0)，开始给药。空白对照组给30ml生理盐水灌胃。口服溶液组和凝胶剂组均按125mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计算)口饲给药，以30ml生理盐水送下。颗粒剂以等量溶于30ml生理盐水中灌胃。给药后分别于不同时间测量直肠体温1次。
对致热后家兔体温改变的比较组别 空白对照组阳性对照组实验组ΔT00.98±0.181.02±0.341.01±0.22ΔT101.07±0.191.01±0.341.01±0.21ΔT201.13±0.220.97±0.450.82±0.23ΔT301.10±0.250.86±0.390.78±0.28ΔT451.24±0.230.81±0.360.74±0.17ΔT601.25±0.200.63±0.430.56±0.15ΔT901.26±0.250.45±0.430.31±0.20ΔT1201.58±0.370.37±0.310.30±0.19ΔT1501.89±0.340.41±0.350.33±0.13ΔT1801.87±0.310.52±0.300.46±0.21ΔT2401.88±0.350.70±0.260.67±0.23(2)镇痛作用的比较实验醋酸扭体法实验取体重(20±2)g的健康昆明种小白鼠30只，随机分为3组，每组10只。空白对照组以0.3ml/10g生理盐水ig给药，布洛芬颗粒以ig给药，本发明凝胶剂组以溶液ig给药。剂量分别为150mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计)。待ig给药8min后，立即给小鼠腹腔注射0.7％的冰醋酸溶液0.3ml/只，然后观察10min内的扭体次数。
对小白鼠醋酸扭体反应的实验结果组别 n 扭体次数空白对照组1031.6±12.2口服液组 1013.4±11.3凝胶剂组 1013.0±12.2结果表明本发明凝胶的体外抗菌作用，不低于布洛芬颗粒和布洛芬口服液。
具体的实施方式本发明的实施例1将0.2％的琼脂、0.01％卡拉胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取10g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本发明的实施例2将0.8％的甲基纤维素，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取50g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3取20g布洛芬，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取20g布洛芬，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为18～23℃，即得滴丸。
本发明的实施例5将0.9％的卡拉胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6将0.7％的明胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7将1.4％的凝结多糖，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8将1.0％的卡拉胶、0.3％魔芋胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例9将1％的琼脂、0.005％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.1％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
本发明的实施例10将3％的琼脂、0.02％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.3％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
权利要求
1.一种布洛芬凝胶制剂，其特征在于按照重量计算，它由布洛芬10～50g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2.按照权利要求1所述的布洛芬凝胶制剂，其特征在于还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。
3.按照权利要求1所述的布洛芬凝胶制剂，其特征在于它由布洛芬20g与适量的琼脂、卡拉胶复配基质制备成凝胶制剂，产品呈半流体或固体凝胶状。
4.如权利要求1～3中任意一项所述布洛芬凝胶制剂的制备方法，其特征在于将布洛芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
5.按照权利要求4所述的布洛芬凝胶制剂的制备方法，其特征在于将1～3％的琼脂、0.005～0.02％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.1～0.3％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
6.按照权利要求4或5所述布洛芬凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备将2％的琼脂、0.01％卡拉胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种布洛芬凝胶制剂及其制备方法，它是用布洛芬及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，具有抗炎、解热、镇痛的作用；用于由感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热；轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病的治疗效果显著，产品丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
文档编号A61K31/192GK1634011SQ20041008123
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
技术领域：
本发明是一种布洛芬凝胶制剂及其制备方法，属于药物的技术领域。
背景技术：
布洛芬，化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有抗炎、解热、镇痛作用的非甾体抗炎药，通过抑制花生四烯酸代谢中的环氧化酶、减少前列腺素(PG)的合成而起作用，其消炎、镇痛、解热效果与阿司匹林、保泰松相似。临床用于由感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热；轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病的治疗效果显著，许多药学工作者对其做了大量研究；中国专利公报中公开的专利申请号为“00110598”，名称为“布洛芬颗粒剂的生产方法”的专利申请，以及上市产品布洛芬口服液、布洛芬片等；它们均具有比较好的治疗效果；但是问题是，这些制剂剂型不是专门针对儿童、老年人等吞咽功能不好的患者用药特点的剂型品种，这类患者使用现有产品有一定困难、不乐意接受，例如口服溶液、混悬液为液体制剂，虽然服用方便，但存在包装、运输、储存不便、服用剂量不易准确掌握等缺点；而片剂存在吞咽困难的缺点；而且布洛芬的在水中几乎不溶，胃肠道刺激反应大；颗粒剂服用量大，辅料用量多；注射制剂使用不方便，安全性较差；胶囊剂易吸湿，导致内容物粘结变质；所以提高生物利用度、降低副作用也是这种药品使用的关键问题。鉴于实际生活中小儿呼吸道感染是儿科常见病，占门诊就诊病种的80％，常伴有发烧，近年研究表明，布洛芬具有退热迅速、持续时间长的特点，口服后1h开始退热，2h降至正常体温，6～8h未见体温升高；老年人类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病患者数量庞大，老人儿重对普通剂型的接受能力差，药物的外观、口感直接影响药物的应用和疗效，选择合适的处方控制疾病及适宜服用的剂型是研究开发的着手点，开发一种市场前景广阔、老人儿童乐于接受的生物利用度高、药效强、分剂量准确、便于服用的新剂型是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种布洛芬凝胶制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，丰富了剂型品种，市场前景十分广阔；并且针对布洛芬的生物活性特点，选择合理可行的基质和工艺，产品外观、口感良好。
本发明是这样构成的按照重量计算，它由布洛芬10～50g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。本发明所述的布洛芬凝胶制剂由布洛芬20g与琼脂、卡拉胶复配基质制备成凝胶制剂，产品呈半流体或固体凝胶状。本发明所述布洛芬凝胶制剂的制备方法是将布洛芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。本发明所述布洛芬凝胶制剂的制备方法是将1～3％的琼脂、0.005～0.02％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.1～0.3％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
准确的说，本发明所述布洛芬凝胶制剂这样制备将2％的琼脂、0.01％卡拉胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，具有抗炎、解热、镇痛的作用；用于由感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热；轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病的治疗效果显著，产品丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
本申请人在研制过程中发现，布洛芬的不溶于水，但可以溶于碱性溶液，加入无毒副作用的碳酸氢钠，溶液PH值接近中性，而且布洛芬与碳酸氢钠成盐后能提高药效、减少胃肠道反应；但是布洛芬的碳酸氢钠溶液不稳定，易混浊，制成的凝胶剂透明度、凝胶强度不佳；本申请人进行了一系列实验，采用2％琼脂、0.01％卡拉胶的复配基质，制得的产品虽然凝胶强度理想，但是透明度仍未改善额；通过进一步的研究发现，电解质对琼脂的胶凝性影响很大，随着加入量的增加，透明度提高率迅速增加，但是到达一定比例后又迅速下降，进行实验筛选后，加入0.2％氯化钾能得到最佳的透明度；选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1成型工艺研究(1)基质种类的选择琼脂是已知最强的食品凝胶形成剂之一，在人体内不能消化吸收，且含有人体必须的20多种元素，是公认无毒的低热值保健食品原料，但是在单独使用时发现形成的凝胶脆性大、口感粗糙、弹性差、易脱液收缩、透明度差，所以本申请人进行复配实验，提高凝胶质量。
基质种类 用量％ 凝胶性质琼脂 2 脆性大、口感粗糙、弹性差、易脱液收缩、透明度差琼脂+卡拉胶 2 脆性适中、口感细腻、弹性好、不易脱液收缩、透明度差琼脂+果胶2 凝胶强度急剧降低琼脂+海藻酸钠2凝胶强度急剧降低结果表明卡拉胶具有类似琼脂的双螺旋结构，两者协同增效；琼脂和直链的无明显侧链的海藻酸钠、果胶，无法交链，反而会阻碍琼脂分子形成凝胶，产生拮抗作用。
(2)基质配比及用量筛选筛选最佳的琼脂与卡拉胶复配用量和比例。
琼脂％ 卡拉胶％凝胶性质20.02硬度较差，韧性差，透明度差20.04硬度较差，韧性较差，透明度差20.06硬度较好，韧性较差，透明度差20.08硬度较好，韧弹性较好，透明度差20.1 硬度适中，韧弹性好，透明度差20.12凝胶强度下降，弹性差，透明度差20.14凝胶强度下降，弹性差，透明度差20.16凝胶强度下降，弹性差，透明度差20.18凝胶强度下降，弹性差，透明度差结果表明随着卡拉胶用量的加大，凝胶强度增加，但是卡拉胶用量大于0.1％后，弹性下降，达到协同互相作用的最佳基质复配条件是琼脂卡拉胶＝20∶1的重量比例，但是透明度仍未改善(3)电解质种类及用量的选择电解质种类 用量％ 透明度提高率％氯化钙 0.15-氯化钙 0.20-氯化钙 0.25-氯化钾 0.1510.9氯化钾 0.209.8氯化钾 0.259.5磷酸二氢钾 0.150.8磷酸二氢钾 0.200.7磷酸二氢钾 0.250.5结果表明加入电解质对琼脂的凝胶性能影响很大，氯化钙会使琼脂的溶解性下降；磷酸二氢钾会使琼脂的凝胶颜色加深；氯化钾能提高透明度，随着用量的增加，透明度增加，但是到达0.20％后开始下降，所以最佳的用量0.20％。
(4)生物利用度的研究家兔6只，平均体重(2.3±0.85)kg，随机分成两组，每组3只，禁食24h，分别灌服未制备布洛芬与碳酸氢钠盐的凝胶或本发明凝胶剂，第二次实验两组交叉，两次实验间隔一周，服药后分别于0.15，0.33，0.5，1，1.5，2，4，6，8h从耳缘静脉取血3mL，离心，分离血浆，测定对乙酰氨基酚的含量。
血药浓度/mg·L-1时间/h未成布洛芬盐的凝胶剂 本发明凝胶剂0.15 5.82±6.29 6.55±6.160.30 28.15±9.63 21.33±3.340.5 25.82±4.25 23.22±6.031 21.56±2.68 22.17±5.531.5 18.43±2.34 19.83±4.102 9.48±2.50 10.63±2.484 5.16±1.35 6.12±1.066 4.21±0.64 4.13±3.528 1.63±0.32 1.72±1.54结果表明布洛芬的在水中几乎不溶，致使药物吸收缓慢，血药浓度低，而本发明凝胶剂的生物利用度理想，产品疗效好。
实验例2药效学实验(1)解热作用实验取体重(2.5±0.25)kg的健康家兔30只，随机分成3组，每组10只，以生理盐水(NS)为空白对照组，布洛芬口服溶液剂为阳性对照组，本发明凝胶剂为实验组。先用水银肛温计测量家兔直肠正常体温2次，2次相隔时间为30min。取其均值为正常体温(T)。由耳缘静脉注射过期伤寒、副伤寒甲乙三联疫苗1.3ml/kg，待体温升高约1℃后(T0)，开始给药。空白对照组给30ml生理盐水灌胃。口服溶液组和凝胶剂组均按125mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计算)口饲给药，以30ml生理盐水送下。颗粒剂以等量溶于30ml生理盐水中灌胃。给药后分别于不同时间测量直肠体温1次。
对致热后家兔体温改变的比较组别 空白对照组阳性对照组实验组ΔT00.98±0.181.02±0.341.01±0.22ΔT101.07±0.191.01±0.341.01±0.21ΔT201.13±0.220.97±0.450.82±0.23ΔT301.10±0.250.86±0.390.78±0.28ΔT451.24±0.230.81±0.360.74±0.17ΔT601.25±0.200.63±0.430.56±0.15ΔT901.26±0.250.45±0.430.31±0.20ΔT1201.58±0.370.37±0.310.30±0.19ΔT1501.89±0.340.41±0.350.33±0.13ΔT1801.87±0.310.52±0.300.46±0.21ΔT2401.88±0.350.70±0.260.67±0.23(2)镇痛作用的比较实验醋酸扭体法实验取体重(20±2)g的健康昆明种小白鼠30只，随机分为3组，每组10只。空白对照组以0.3ml/10g生理盐水ig给药，布洛芬颗粒以ig给药，本发明凝胶剂组以溶液ig给药。剂量分别为150mg/kg(以马来酸氯苯那敏量计)。待ig给药8min后，立即给小鼠腹腔注射0.7％的冰醋酸溶液0.3ml/只，然后观察10min内的扭体次数。
对小白鼠醋酸扭体反应的实验结果组别 n 扭体次数空白对照组1031.6±12.2口服液组 1013.4±11.3凝胶剂组 1013.0±12.2结果表明本发明凝胶的体外抗菌作用，不低于布洛芬颗粒和布洛芬口服液。
具体的实施方式本发明的实施例1将0.2％的琼脂、0.01％卡拉胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取10g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂，本产品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本发明的实施例2将0.8％的甲基纤维素，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取50g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例3取20g布洛芬，按药物∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取20g布洛芬，滴入采用PEG6000与PEG4000之比为3∶2的混合基质中，滴头型号采用2号滴头，冷却剂温度为18～23℃，即得滴丸。
本发明的实施例5将0.9％的卡拉胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例6将0.7％的明胶，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例7将1.4％的凝结多糖，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例8将1.0％的卡拉胶、0.3％魔芋胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取20g布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例9将1％的琼脂、0.005％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.1％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
本发明的实施例10将3％的琼脂、0.02％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.3％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
权利要求
1.一种布洛芬凝胶制剂，其特征在于按照重量计算，它由布洛芬10～50g及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，其中基质可以是动物胶、植物胶、微生物胶、海藻胶、化学改性胶或复配胶。
2.按照权利要求1所述的布洛芬凝胶制剂，其特征在于还可以将其制备成注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、分散片、软胶囊剂、滴丸剂、口崩片。
3.按照权利要求1所述的布洛芬凝胶制剂，其特征在于它由布洛芬20g与适量的琼脂、卡拉胶复配基质制备成凝胶制剂，产品呈半流体或固体凝胶状。
4.如权利要求1～3中任意一项所述布洛芬凝胶制剂的制备方法，其特征在于将布洛芬添加到制备好的基质中混合均匀，消毒后即得。
5.按照权利要求4所述的布洛芬凝胶制剂的制备方法，其特征在于将1～3％的琼脂、0.005～0.02％卡拉胶，混匀、浸泡、搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，加入基质溶液、0.1～0.3％氯化钾，混匀，加入容器中，封口，杀菌，迅速降温，冷凝，干燥，即得。
6.按照权利要求4或5所述布洛芬凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的凝胶剂这样制备将2％的琼脂、0.01％卡拉胶，混匀，在搅拌条件下，放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤；取布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中，在搅拌的情况下加入基质溶液，加入0.2％氯化钾，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
全文摘要
本发明是一种布洛芬凝胶制剂及其制备方法，它是用布洛芬及适量基质制作成果冻或软糖型凝胶状口服制剂，与现有技术相比，本申请人将本方制成深受老少皆宜的果冻或软糖型凝胶，老人小儿十分愿意服用，减少了服用的麻烦，不仅美味可口，而且治疗作用良好，具有抗炎、解热、镇痛的作用；用于由感冒、急性上呼吸道感染，急性咽喉炎等疾病引起的发热；轻、中度疼痛；类风湿性关节炎及骨关节炎等风湿性疾病的治疗效果显著，产品丰富了剂型品种，市场前景十分广阔。
文档编号A61K31/192GK1634011SQ20041008123
公开日2005年7月6日 申请日期2004年11月5日 优先权日2004年11月5日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
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