灯盏花素药物制剂及其制备方法
专利名称：灯盏花素药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种灯盏花素药物制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
神经细胞内钙超载、细胞外兴奋型氨基酸(EAA)堆积、自由基生产增加、蛋白质激酶C(PKC)的过渡激活或位移激活是国内外大多数学者公认的缺血导致脑损伤或神经细胞凋亡的4大因素，因此，能防止血栓形成、溶解血栓、改善血液流变学、抑制血小板凝集、加快脑血流量、改善脑微循环、抑制PKC过渡激活或位移激活、抑制EAA氨基酸细胞外堆积和细胞内钙超载，防止氧自由基生成增加的药物都能防止缺血性脑神经功能受损和神经细胞凋亡。灯盏花素正是目前上述功能较全面的药物，因而已成为防治缺血性和出血型脑血管后遗症的首选药物。灯盏花素系中药灯盏细辛(菊科植物短亭飞蓬)中提取的有效成分，为灯盏花甲素和乙素的混合物，主要含灯盏花乙素，其化学学名为4，5，6-三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷。灯盏花素自上世纪70年代开发成功以来，许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如已上市的灯盏花素片和注射液，但是片剂的剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，服用次数多，生物利用度低、药物稳定性不理想；注射液使用条件有限，安全性差，不适合长期给药，所以现有制剂难以达到理想的疗效；由于灯盏花素在水中难溶，在碱水中虽易溶解但性质极不稳定，所以药学工作者都试图解决灯盏花素制剂生物利用度差的问题，而本申请人在对中国专利公报公开的专利申请号为“981065996”，名称为“灯盏花素软胶囊及其生产方法”、专利申请号为“02153445.4”，名称为“灯盏花素滴丸的配方及制备方法”、专利申请号为“01133515.7”，名称为“灯盏花素分散片及其制备方法”、专利申请号为“02128082.7”，名称为“灯盏花素滴丸口服剂型及其生产方法”的专利申请进行研究过程中发现，虽然常规工艺制备的滴丸、软胶囊比普通片的生物利用度稍高，但是仍然存在一定的问题主要是灯盏花素在人体的吸收仍不是很理想；滴丸如果使用常规技术，制得的产品受潮容易变软、粘结；分散片的颗粒遇水发粘，与胃肠道的接触面小，影响了药物的崩解和溶出速率；软胶囊的囊膜多以一定比例的明胶、甘油和水等组成，其主要成分明胶的性质对囊壳的成形性、溶解性均显得十分重要，以明胶为胶壳主要成份的软胶囊，因为明胶自身日久老化，在贮存期内崩解时限不合格，影响产品的生物利用度。鉴于这些情况，需要寻找一种治疗效果理想，工艺先进，生物利用度高的灯盏花素药物制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种灯盏花素药物制剂及其制备方法；这种药物制剂是用灯盏花素制备成分散片、软胶囊剂或滴丸制剂；本发明提供的分散片，采用微丸制粒技术，产品崩解性好，提高了有效成分的生物利用度，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊，可以掩盖药物的不良口味、气味，增强了稳定性，并且囊材不易软化，解决了崩解迟缓的问题；本发明提供的滴丸，采用滴丸包衣技术，提高药物生物利用度，增加药物溶解性、抗湿性；并且工艺成熟稳定，利于普及推广。
本发明是这样构成的按照重量组份计算它是由灯盏花素10～50份与辅料制作成注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上允许的制剂。具体的说它是由灯盏花素10～50g与辅料制作成1000片或粒的分散片、软胶囊剂或滴丸制剂。本发明所述制剂中的分散片剂这样制备取灯盏花素，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取灯盏花素，按药物∶基质＝1∶1.3，加入大豆油、食用植物油的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取灯盏花素，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制条件如下熔融温度70℃，保温滴制，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长20cm，将制得的滴丸置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为4％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃，即得。
与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、软胶囊，崩解性好，溶出度佳，解决了溶解性差的灯盏花素生物利用度问题；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本发明提供的分散片，采用微丸制粒技术，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸后压片，使得药物在胃肠道表面的面积增大，解决了颗粒遇水发粘影响崩解的问题，提高了药物的生物利用度，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊，可以掩盖药物的不良口味、气味，增强了稳定性，并且在囊材中加入明胶量5％的PEG400作为辅助崩解剂，改善明胶老化引起的崩解迟缓问题，有效的缩短了崩解时间；滴丸采用4％HPMC乙醇溶液为包衣液，以及鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃的工艺条件，制得的滴丸抗湿强，稳定性好，药物溶出度高；所以通过一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。能够有效防治缺血性和出血型脑血管后遗症；除了治疗心脑血管疾病之外，本发明制剂还可以治疗肝炎、肝硬化、老年痴呆、肺心病、椎—基底动脉缺血、肝炎、肝硬化、急性胰腺炎、胃溃疡等，效果也比较理想，达到了发明的目的。
实验例1成型工艺研究(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
分散均匀性的测定参照中国药典2000年版附录IA，取分散片6片，置于100ml水中振摇，在(20±1)℃水中，3min内应全部崩解并通过2号筛。
①微丸制粒工艺研究称取40g微丸，轻轻地倒入100mL的量筒内，然后从5cm高处反复落下，直到体积不再变化，记录体积数，计算堆密度。
组别乙醇浓度％ 滚圆时间min 滚圆转速r·min-1堆密度g·mL-11 30 5650 0.702 30 8700 0.723 40 5650 0.734 40 8700 0.755 50 5650 0.816 50 8700 0.72结果表明，本发明制备微丸的最优工艺为加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1。
②压片工艺研究组别 低取代羟丙纤维素 低取代羟丙纤维素 羧甲基淀粉钠 PVP醇溶液 分散均匀性内加(药物∶辅料) 外加(药物∶辅料) (药物∶辅料) 浓度％1 1.5∶1 1∶1 3∶1 6 粒成粘团2 1.5∶1 - 3∶1 6 粒较粗3 1.5∶1 1∶1 - 5 粒较粗4 2∶1 1∶2 2∶1 5 合格5 2∶1 - 2∶1 4 粒成粘团6 2∶1 1∶2 - 4 粒较粗结果表明，最佳工艺条件为加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片。
③崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别 崩解时间灯盏花素片 25.4min未微丸制粒的分散片 4.2min本发明分散片 55sec结果表明，微丸制粒后制得分散片，使得药物在胃肠道表面的面积增大，解决了颗粒遇水发粘影响崩解的问题，提高了灯盏花素的生物利用度。
(2)滴丸成型工艺研究①滴制工艺研究熔融温度按药物与基质配比，将药物与基质置不同温度的水浴上加热，熔融，，倒入滴丸机中滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。
熔融温度/℃圆整度 滴出状态65 - 滴不出70 +++易滴出75 ++ 较慢80 + 较慢滴制温度按药物与基质配比，将药物与基质置70℃的水浴上加热，熔融，倒入滴丸机中，不同温度保温，滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。
滴制温度/℃ 圆整度滴出状态65 - 滴不出70 +++ 易滴出75 ++较快80 + 太快结果表明，最佳工艺为熔融温度70℃，滴制温度70℃。
②包衣工艺研究表1 包衣液流量/mL·min-1雾化效果0.4 一般，有少量大雾滴0.5 良好，无大雾滴0.8 一般，有少量大雾滴1.0 差，有较多大雾滴表2 包衣温度/℃ 包衣效果20一般，有许多黏连25良好，微丸之间不黏连30较好，微丸有很少量黏连35较好，微丸有很少量黏连表3 稳定性考察外观组别 0月 6月 12月未包衣滴丸圆整、均匀、光洁圆整、均匀、少许粘结变形、潮结本发明滴丸圆整、均匀、光洁圆整、均匀、光洁 圆整、均匀、光洁结果表明，包衣工艺为包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃制得的产品抗湿性强，产品稳定性良好。
(3)软胶囊剂成型工艺研究①制丸工艺研究吸附基质率考察药粉∶基质 混悬液情况1∶1.2 不均匀混悬液1∶1.3 均匀混悬液1∶1.4 均匀混悬液辅料对成分的影响组别灯盏花素(mg/粒)药粉19.20加入基质后 19.15结果表明，最佳工艺条件为按药粉∶基质＝1∶1.2，药粉加入基质后灯盏花素含量无明显变化。
②囊材筛选崩解时间(min)明胶(份) 甘油(份) 水(份) PEG400(份) 0月3月6月12月10.2 0.620.5 24.8 25.9 27.210.2 0.6 0.02 20.1 23.6 24.2 25.510.2 0.6 0.05 20.3 20.8 20.9 21.210.2 0.6 0.08 20.2 23.1 24.7 25.8结果表明，PEG400作为辅助崩解剂能缩短软胶囊的崩解时间，但是PEG400用量少，其效果不明显；用量大，则因为其对明胶有硬化作用，影响溶解性，所以以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6为本产品囊材的最佳配方。
实验例2药效学实验(1)对急性血瘀大鼠血液流变性的影响大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。
组别 剂量(g/kg) 全血粘度高切 中切 低切正常对照 - 5.39±1.257.79±0.4614.55±1.34模型对照 - 6.77±1.368.56±1.7916.36±1.42灯盏花素片剂组6.06.01±0.378.03±2.5216.12±3.46本发明分散片组6.05.72±0.017.92±1.6415.04±2.51结果显示，本发明制剂对急性血瘀大鼠血液流变性的疗效优于普通片剂。
(2)血小板聚集性测定健康家兔，雌雄均用，体重2～3kg，自清醒家兔颈动脉取血，以3.8％枸椽酸钠抗凝收集于硅化的离心管中，血与抗凝剂体积比为9∶1。分别经1000和3000rpm离心10min得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。按Born氏比浊法，用BS-631型自动平衡血小板聚集仪，PRP先用不同浓度的药液孵育15min，再加入ADP、AA或PAF等诱导剂，记录血小板聚集的波形并计算最大聚集率。血小板聚集抑制率按下式计算聚集抑制率(％)＝(1-给药管聚集率/对照管聚集率)×100药浓 ADPAAPAFMedicineρ(g/L) ρ(3μmol/L) ρ(0.35mmol/L)ρ(7.2nmol/L)对照 55.0±1.966.5±2.3 55.7±1.8片剂组 2.0 29.3±4.328.2±1.5 46.3±2.6本发明分散片组 2.0 29.2±3.522.8±3.1 38.1±1.7本发明软胶囊组 2.0 28.3±2.022.5±6.3 39.2±1.9本发明滴丸剂组 2.0 27.5±1.822.7±4.8 38.8±2.4结果显示，本发明抑制血小板聚集的作用优于普通片剂。
(3)对大鼠慢性肝损伤的作用健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为5组正常对照组、CCl4模型组、分散片剂组、软胶囊剂组、滴丸剂组。采用CCl4制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg，正常对照组、CCl4模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。
各组大鼠肝功能变化(x±s)组别n ALT(IU/L)Glb(ρB/g/L) Alb(ρB/g/L)正常组 10 38.09±4.27 24.80±2.41 35.93±0.64模型组 9 104.38±22.3431.62±3.55 26.47±2.96分散片剂组 11 60.04±15.32 25.51±2.73 33.25±3.68软胶囊剂组 11 58.80±11.10 25.19±1.44 34.02±1.21滴丸剂组10 58.75±5.24 25.24±1.12 35.43±4.38结果表明，本发明制剂对大鼠慢性肝损伤具有良好的治疗作用。
具体的实施方式本发明的实施例1取灯盏花素10g，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施例2取灯盏花素50g，按药物∶基质＝1∶1.3，加入大豆油、食用植物油的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取灯盏花素20g，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制条件如下熔融温度70℃，保温滴制，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长20cm，将制得的滴丸置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为4％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃，即得滴丸剂。
本发明的实施例5取灯盏花素20g，加入注射用水、糖浆，制成1000瓶，即得口服液。
本发明的实施例6取灯盏花素20g，加入卡波姆溶液，搅匀，制成1000瓶，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种灯盏花素药物制剂，其特征在于按照重量组份计算它是由灯盏花素10～50份与辅料制作成注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
2.按照权利要求1所述的灯盏花素药物制剂，其特征在于它是由灯盏花素10～50g与辅料制作成1000片或粒的分散片、软胶囊剂或滴丸制剂。
3.如权利要求1或2所述的灯盏花素药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取灯盏花素，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得。
4.如权利要求1或2所述的灯盏花素药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取灯盏花素，按药物∶基质＝1∶1.3的比例，加入大豆油、食用植物油的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
5.如权利要求1或2所述的灯盏花素药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取灯盏花素，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制条件如下熔融温度70℃，保温滴制，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长20cm，将制得的滴丸置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为4％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃，即得。
全文摘要
本发明是一种灯盏花素药物制剂及其制备方法，它是用灯盏花素与辅料制作成分散片、软胶囊剂或滴丸等制剂；本发明提供了比较详细的制备方法；与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、软胶囊，崩解性好，溶出度佳，解决了溶解性差的灯盏花素生物利用度问题；本发明通过一系列实验，选择的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果；能够有效防治缺血性和出血型脑血管后遗症；治疗心脑血管疾病。
文档编号A61K31/7048GK1650881SQ20041008132
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月19日 优先权日2004年11月19日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
技术领域：
本发明是一种灯盏花素药物制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
神经细胞内钙超载、细胞外兴奋型氨基酸(EAA)堆积、自由基生产增加、蛋白质激酶C(PKC)的过渡激活或位移激活是国内外大多数学者公认的缺血导致脑损伤或神经细胞凋亡的4大因素，因此，能防止血栓形成、溶解血栓、改善血液流变学、抑制血小板凝集、加快脑血流量、改善脑微循环、抑制PKC过渡激活或位移激活、抑制EAA氨基酸细胞外堆积和细胞内钙超载，防止氧自由基生成增加的药物都能防止缺血性脑神经功能受损和神经细胞凋亡。灯盏花素正是目前上述功能较全面的药物，因而已成为防治缺血性和出血型脑血管后遗症的首选药物。灯盏花素系中药灯盏细辛(菊科植物短亭飞蓬)中提取的有效成分，为灯盏花甲素和乙素的混合物，主要含灯盏花乙素，其化学学名为4，5，6-三羟基黄酮-7葡萄糖醛酸苷。灯盏花素自上世纪70年代开发成功以来，许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如已上市的灯盏花素片和注射液，但是片剂的剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，服用次数多，生物利用度低、药物稳定性不理想；注射液使用条件有限，安全性差，不适合长期给药，所以现有制剂难以达到理想的疗效；由于灯盏花素在水中难溶，在碱水中虽易溶解但性质极不稳定，所以药学工作者都试图解决灯盏花素制剂生物利用度差的问题，而本申请人在对中国专利公报公开的专利申请号为“981065996”，名称为“灯盏花素软胶囊及其生产方法”、专利申请号为“02153445.4”，名称为“灯盏花素滴丸的配方及制备方法”、专利申请号为“01133515.7”，名称为“灯盏花素分散片及其制备方法”、专利申请号为“02128082.7”，名称为“灯盏花素滴丸口服剂型及其生产方法”的专利申请进行研究过程中发现，虽然常规工艺制备的滴丸、软胶囊比普通片的生物利用度稍高，但是仍然存在一定的问题主要是灯盏花素在人体的吸收仍不是很理想；滴丸如果使用常规技术，制得的产品受潮容易变软、粘结；分散片的颗粒遇水发粘，与胃肠道的接触面小，影响了药物的崩解和溶出速率；软胶囊的囊膜多以一定比例的明胶、甘油和水等组成，其主要成分明胶的性质对囊壳的成形性、溶解性均显得十分重要，以明胶为胶壳主要成份的软胶囊，因为明胶自身日久老化，在贮存期内崩解时限不合格，影响产品的生物利用度。鉴于这些情况，需要寻找一种治疗效果理想，工艺先进，生物利用度高的灯盏花素药物制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种灯盏花素药物制剂及其制备方法；这种药物制剂是用灯盏花素制备成分散片、软胶囊剂或滴丸制剂；本发明提供的分散片，采用微丸制粒技术，产品崩解性好，提高了有效成分的生物利用度，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊，可以掩盖药物的不良口味、气味，增强了稳定性，并且囊材不易软化，解决了崩解迟缓的问题；本发明提供的滴丸，采用滴丸包衣技术，提高药物生物利用度，增加药物溶解性、抗湿性；并且工艺成熟稳定，利于普及推广。
本发明是这样构成的按照重量组份计算它是由灯盏花素10～50份与辅料制作成注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上允许的制剂。具体的说它是由灯盏花素10～50g与辅料制作成1000片或粒的分散片、软胶囊剂或滴丸制剂。本发明所述制剂中的分散片剂这样制备取灯盏花素，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取灯盏花素，按药物∶基质＝1∶1.3，加入大豆油、食用植物油的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取灯盏花素，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制条件如下熔融温度70℃，保温滴制，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长20cm，将制得的滴丸置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为4％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃，即得。
与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、软胶囊，崩解性好，溶出度佳，解决了溶解性差的灯盏花素生物利用度问题；本发明提供的软胶囊、滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本发明提供的分散片，采用微丸制粒技术，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸后压片，使得药物在胃肠道表面的面积增大，解决了颗粒遇水发粘影响崩解的问题，提高了药物的生物利用度，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明提供的软胶囊，可以掩盖药物的不良口味、气味，增强了稳定性，并且在囊材中加入明胶量5％的PEG400作为辅助崩解剂，改善明胶老化引起的崩解迟缓问题，有效的缩短了崩解时间；滴丸采用4％HPMC乙醇溶液为包衣液，以及鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃的工艺条件，制得的滴丸抗湿强，稳定性好，药物溶出度高；所以通过一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。能够有效防治缺血性和出血型脑血管后遗症；除了治疗心脑血管疾病之外，本发明制剂还可以治疗肝炎、肝硬化、老年痴呆、肺心病、椎—基底动脉缺血、肝炎、肝硬化、急性胰腺炎、胃溃疡等，效果也比较理想，达到了发明的目的。
实验例1成型工艺研究(1)分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
分散均匀性的测定参照中国药典2000年版附录IA，取分散片6片，置于100ml水中振摇，在(20±1)℃水中，3min内应全部崩解并通过2号筛。
①微丸制粒工艺研究称取40g微丸，轻轻地倒入100mL的量筒内，然后从5cm高处反复落下，直到体积不再变化，记录体积数，计算堆密度。
组别乙醇浓度％ 滚圆时间min 滚圆转速r·min-1堆密度g·mL-11 30 5650 0.702 30 8700 0.723 40 5650 0.734 40 8700 0.755 50 5650 0.816 50 8700 0.72结果表明，本发明制备微丸的最优工艺为加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1。
②压片工艺研究组别 低取代羟丙纤维素 低取代羟丙纤维素 羧甲基淀粉钠 PVP醇溶液 分散均匀性内加(药物∶辅料) 外加(药物∶辅料) (药物∶辅料) 浓度％1 1.5∶1 1∶1 3∶1 6 粒成粘团2 1.5∶1 - 3∶1 6 粒较粗3 1.5∶1 1∶1 - 5 粒较粗4 2∶1 1∶2 2∶1 5 合格5 2∶1 - 2∶1 4 粒成粘团6 2∶1 1∶2 - 4 粒较粗结果表明，最佳工艺条件为加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片。
③崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
组别 崩解时间灯盏花素片 25.4min未微丸制粒的分散片 4.2min本发明分散片 55sec结果表明，微丸制粒后制得分散片，使得药物在胃肠道表面的面积增大，解决了颗粒遇水发粘影响崩解的问题，提高了灯盏花素的生物利用度。
(2)滴丸成型工艺研究①滴制工艺研究熔融温度按药物与基质配比，将药物与基质置不同温度的水浴上加热，熔融，，倒入滴丸机中滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。
熔融温度/℃圆整度 滴出状态65 - 滴不出70 +++易滴出75 ++ 较慢80 + 较慢滴制温度按药物与基质配比，将药物与基质置70℃的水浴上加热，熔融，倒入滴丸机中，不同温度保温，滴丸。以丸型圆整度，滴出难易为指标，将各指标的考察结果由好至差依次用“+++”，“++”，“+”，“-”表示。
滴制温度/℃ 圆整度滴出状态65 - 滴不出70 +++ 易滴出75 ++较快80 + 太快结果表明，最佳工艺为熔融温度70℃，滴制温度70℃。
②包衣工艺研究表1 包衣液流量/mL·min-1雾化效果0.4 一般，有少量大雾滴0.5 良好，无大雾滴0.8 一般，有少量大雾滴1.0 差，有较多大雾滴表2 包衣温度/℃ 包衣效果20一般，有许多黏连25良好，微丸之间不黏连30较好，微丸有很少量黏连35较好，微丸有很少量黏连表3 稳定性考察外观组别 0月 6月 12月未包衣滴丸圆整、均匀、光洁圆整、均匀、少许粘结变形、潮结本发明滴丸圆整、均匀、光洁圆整、均匀、光洁 圆整、均匀、光洁结果表明，包衣工艺为包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃制得的产品抗湿性强，产品稳定性良好。
(3)软胶囊剂成型工艺研究①制丸工艺研究吸附基质率考察药粉∶基质 混悬液情况1∶1.2 不均匀混悬液1∶1.3 均匀混悬液1∶1.4 均匀混悬液辅料对成分的影响组别灯盏花素(mg/粒)药粉19.20加入基质后 19.15结果表明，最佳工艺条件为按药粉∶基质＝1∶1.2，药粉加入基质后灯盏花素含量无明显变化。
②囊材筛选崩解时间(min)明胶(份) 甘油(份) 水(份) PEG400(份) 0月3月6月12月10.2 0.620.5 24.8 25.9 27.210.2 0.6 0.02 20.1 23.6 24.2 25.510.2 0.6 0.05 20.3 20.8 20.9 21.210.2 0.6 0.08 20.2 23.1 24.7 25.8结果表明，PEG400作为辅助崩解剂能缩短软胶囊的崩解时间，但是PEG400用量少，其效果不明显；用量大，则因为其对明胶有硬化作用，影响溶解性，所以以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6为本产品囊材的最佳配方。
实验例2药效学实验(1)对急性血瘀大鼠血液流变性的影响大鼠60只，雌雄各半，体重270±25g。连续给药12天，末次给药后1h，除正常对照组外其余各组均sc注射肾上腺素0.8mg/kg，共两次，两次间隔4h。在两次之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水中5min，禁食。次日晨股动脉采血，肝素钠抗凝，测定血流变各指标。
组别 剂量(g/kg) 全血粘度高切 中切 低切正常对照 - 5.39±1.257.79±0.4614.55±1.34模型对照 - 6.77±1.368.56±1.7916.36±1.42灯盏花素片剂组6.06.01±0.378.03±2.5216.12±3.46本发明分散片组6.05.72±0.017.92±1.6415.04±2.51结果显示，本发明制剂对急性血瘀大鼠血液流变性的疗效优于普通片剂。
(2)血小板聚集性测定健康家兔，雌雄均用，体重2～3kg，自清醒家兔颈动脉取血，以3.8％枸椽酸钠抗凝收集于硅化的离心管中，血与抗凝剂体积比为9∶1。分别经1000和3000rpm离心10min得富血小板血浆(PRP)和贫血小板血浆(PPP)。按Born氏比浊法，用BS-631型自动平衡血小板聚集仪，PRP先用不同浓度的药液孵育15min，再加入ADP、AA或PAF等诱导剂，记录血小板聚集的波形并计算最大聚集率。血小板聚集抑制率按下式计算聚集抑制率(％)＝(1-给药管聚集率/对照管聚集率)×100药浓 ADPAAPAFMedicineρ(g/L) ρ(3μmol/L) ρ(0.35mmol/L)ρ(7.2nmol/L)对照 55.0±1.966.5±2.3 55.7±1.8片剂组 2.0 29.3±4.328.2±1.5 46.3±2.6本发明分散片组 2.0 29.2±3.522.8±3.1 38.1±1.7本发明软胶囊组 2.0 28.3±2.022.5±6.3 39.2±1.9本发明滴丸剂组 2.0 27.5±1.822.7±4.8 38.8±2.4结果显示，本发明抑制血小板聚集的作用优于普通片剂。
(3)对大鼠慢性肝损伤的作用健康Wistar大鼠，体重120～160g，随机分为5组正常对照组、CCl4模型组、分散片剂组、软胶囊剂组、滴丸剂组。采用CCl4制备大鼠肝纤维化模型，秋水仙碱组、配伍组于造模的第1天开始给药，均为灌胃给药，配伍提取物3.38g/kg，正常对照组、CCl4模型组给予等量的0.9％NaCl溶液。各组动物于造模10w后断头处死。取血分离血清测定肝功能。
各组大鼠肝功能变化(x±s)组别n ALT(IU/L)Glb(ρB/g/L) Alb(ρB/g/L)正常组 10 38.09±4.27 24.80±2.41 35.93±0.64模型组 9 104.38±22.3431.62±3.55 26.47±2.96分散片剂组 11 60.04±15.32 25.51±2.73 33.25±3.68软胶囊剂组 11 58.80±11.10 25.19±1.44 34.02±1.21滴丸剂组10 58.75±5.24 25.24±1.12 35.43±4.38结果表明，本发明制剂对大鼠慢性肝损伤具有良好的治疗作用。
具体的实施方式本发明的实施例1取灯盏花素10g，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出—滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施例2取灯盏花素50g，按药物∶基质＝1∶1.3，加入大豆油、食用植物油的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4取灯盏花素20g，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制条件如下熔融温度70℃，保温滴制，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长20cm，将制得的滴丸置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为4％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃，即得滴丸剂。
本发明的实施例5取灯盏花素20g，加入注射用水、糖浆，制成1000瓶，即得口服液。
本发明的实施例6取灯盏花素20g，加入卡波姆溶液，搅匀，制成1000瓶，即得凝胶剂。
权利要求
1.一种灯盏花素药物制剂，其特征在于按照重量组份计算它是由灯盏花素10～50份与辅料制作成注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂。
2.按照权利要求1所述的灯盏花素药物制剂，其特征在于它是由灯盏花素10～50g与辅料制作成1000片或粒的分散片、软胶囊剂或滴丸制剂。
3.如权利要求1或2所述的灯盏花素药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的分散片剂这样制备取灯盏花素，加入按药物∶辅料比例为3∶2的微晶纤维素，过60目筛充分混匀，加入浓度为50％的乙醇为润湿剂制成软材，采用挤出-滚圆造粒机，挤出转速30r·min-1，，滚圆5min，滚圆转速650r·min-1，制得微丸，于50℃烘12小时，取出，加入按药物∶辅料比例为2∶1的低取代羟丙纤维素、按药物∶辅料比例为2∶1的羧甲基淀粉钠，混合均匀，过5号筛，用5％PVP醇溶液作润湿剂制软材，过2号筛制粒，60℃烘干，2号筛整粒，同时加入按药物∶辅料比例为1∶2的低取代羟丙纤维素混匀后压片，即得。
4.如权利要求1或2所述的灯盏花素药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的软胶囊剂这样制备取灯盏花素，按药物∶基质＝1∶1.3的比例，加入大豆油、食用植物油的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶PFG400∶水＝1∶0.2∶0.05∶0.6，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
5.如权利要求1或2所述的灯盏花素药物制剂的制备方法，其特征在于所述制剂中的滴丸剂这样制备取灯盏花素，以聚氧乙烯单硬脂酸脂为基质，药物与基质的配比为1∶2，混匀，滴入冷却剂甲基硅油中，滴制条件如下熔融温度70℃，保温滴制，冷却温度1～5℃，滴距10cm，冷却柱长20cm，将制得的滴丸置于微型底喷式沸腾颗粒包衣机内进行包衣，包衣液为4％的HPMC乙醇溶液，包衣参数如下鼓风流量125L·min-1，雾化气压力0.20MPa，包衣液流量0.5mL·min-1，包衣温度25℃，即得。
全文摘要
本发明是一种灯盏花素药物制剂及其制备方法，它是用灯盏花素与辅料制作成分散片、软胶囊剂或滴丸等制剂；本发明提供了比较详细的制备方法；与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、软胶囊，崩解性好，溶出度佳，解决了溶解性差的灯盏花素生物利用度问题；本发明通过一系列实验，选择的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果；能够有效防治缺血性和出血型脑血管后遗症；治疗心脑血管疾病。
文档编号A61K31/7048GK1650881SQ20041008132
公开日2005年8月10日 申请日期2004年11月19日 优先权日2004年11月19日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司
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