咖啡酸锗及制备工艺的制作方法
专利名称：咖啡酸锗及制备工艺的制作方法
技术领域：
该发明涉及化学合成药及合成工艺技术领域，尤其涉及人用咖啡酸锗及其制备工艺。
背景技术：
肿瘤是目前世界医药界急待攻克的难题。现在使用的抗癌化疗药，其毒性和副作用均很大，往往导致部分病人经不起化疗而终止，致使病情恶化。如何发现疗效更高，毒性更低的抗肿瘤新药是人们迫切的需要，亦是临床医学需要。本发明是通过现有已证实的一些抗肿瘤化合物，对它们进行修饰，在原有结构基础上增加一些活性基团，改造去除一些毒性大的基团。挖掘化学抗癌药是当今国际上寻找抗瘤新药的重要方向和途径。有机锗曾在1967年日本学者就合成了锗-132(Ge-132)。1984年苏联学者报导了具有抗瘤活性物—吤吗川锗类化合物，1994年南开大学报导了三烃基锡类吤吗川锗，上述一些化合物均存在毒性强、副作用大的致命缺陷，不宜用于临床。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的抗肿瘤药物—咖啡酸锗及公开其化学合成的方法。为临床广大肿瘤患者提供一种毒性低、疗效高的抗肿瘤新药。
本发明的目的是这样来实现的一、咖啡酸锗的分子式为C15H21NO7Ge咖啡酸锗的结构式为 化学名称为3-(3′，4′-二羟基苯基)-3-{2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗杂三环[3，3，3，01.5]-十一烷基}丙酸即丙酸分子的3位碳键上连接一个3，4-二羟基苯基和吤吗川锗基。
制备工艺为(一)、在装有滴液漏斗、搅拌器和冷凝管的三颈瓶内放入3.36克二氧化锗和7.7克次五磷酸钠，并依次滴入20ml浓盐酸、10ml水，在摄氏80-90℃下搅拌3-5小时，然后在115℃下搅拌1小时，再用乙醚萃取，无水硫酸脱水，回收乙醚得到无色透明液体三氯锗仿。
(二)、用三氯锗仿与3，4-二羟基苯丙烯酸放入装有滴液漏斗、搅拌器和冷凝管的三颈瓶内，搅拌状态下滴入浓盐酸，在常温下搅拌20-80h，最佳为48小时，然后冷却、抽滤，氯仿洗净，得到产物3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙酸。
(三)、用3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙酸冰水冷却后加甲醇钠及乙醇搅拌3h后减压回收甲醇，得到淡黄色粘稠状固体化合物，再加入乙醇、三乙醇胺，85℃下热搅拌10h，然后用苯与甲醇混合液萃取并重结晶，得到发明产物咖啡酸锗。
本发明根据不同人群要求可以制成片剂、口服液、胶囊剂多种剂型。本发明还可在第一步产物三氯锗仿的基础上进一步化合成香豆素锗和邻-羟基肉桂酸锗二种吤吗川锗类化合物用于抗肿瘤治疗。
本发明经过抗肿瘤活性动物实验其对于宫颈瘤U14具有良好的肿瘤消除作用，抑制率47.80％。经过动物实验的动物肝、心、肺、脾、肾、肾上腺、胃等主要器官，病理形态观察其损害程度非常小，最大服用量可达5600ug/10g，有效剂量为300ug/10g-100ug/10g。
该发明与现有技术比较其优越性在于进行了结构修饰，咖啡酸锗能参与体内多巴胺的合成，在苯环上增加了两个活性基团，从而生物活性大大提高，毒性大大降低，而且水溶性好，适于多种剂型使用，为临床肿瘤治疗提供了更多的选样。
具体实施例方式
该发明的最佳实施方案是用二氧化锗和次亚磷酸钠制备，三氯锗仿，再与3，4-二羟基苯酸制成3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙酸，最后经与甲醇钠及乙醇、三乙醇胺作用制得咖啡酸锗。
权利要求
1.一种新的对人类肿瘤细胞具有抑制作用的吤吗川锗类化合物及制备工艺，其特征在于该化合物是以含有咖啡酸锗为基本活性成份，其结构和制备工艺如下咖啡酸锗的分子式为C15H21NO7Ge咖啡酸锗的结构式为 化学名称为3-(3′，4′-二羟基苯基)-3-{2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗杂三环[3，3，3，01.5]-十一烷基}丙酸即丙酸分子的3位碳键上连接一个3，4-二羟基苯基和吤吗川锗基。工艺如下(1)将现有物质二氧化锗与次亚磷酸钠混合，依次加入浓盐酸和水，在80-90℃温度下搅拌3小时，再置于115℃下搅拌1小时，然后用乙醚萃取无水硫酸钠脱水，回收乙醚而得到第一步产物无色透明的三氯锗仿。(2)用三氯锗仿与3，4-二羟基苯丙烯酸混合，搅拌状态下滴入浓盐酸，在常温下搅拌48小时，然后进行冷却、抽滤，氯仿洗净，得到第二步产物3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙烯酸。(3)3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙烯酸用冰水冷却后加甲醇钠及乙醇搅拌2-4小时后减压回收甲醇，得到淡黄色粘稠状固体，再加入乙醇，充分混匀后加入三乙醇胺，在85℃下热搅拌反应10h，然后用苯与甲醇混合液进行萃取并重结晶，而得到棕色结晶的本发明物——咖啡酸锗。
2.根据权利要求1所述的吤吗川锗类化合物及工艺，其特征在于还可以将三氯锗仿作为原料合成香豆素锗以及邻-羟基肉桂酸。
3.根据权利要求1所述的咖啡酸锗在临床上可以制成片剂、口服液、胶囊剂以适应不同人群使用。
全文摘要
本发明涉及以咖啡酸锗为基本活性成份的具有显著人用药物及其制备工艺。首先用二氧化锗和亚磷酸钠合成三氯锗仿，再用三氯锗仿与3，4－二羟基苯丙烯酸合成3－三氯锗基－3－(3，4－二羟基苯)丙烯酸，然后将所得物加甲醇钠及乙醇、三乙醇胺等而得咖啡酸锗。该药物工艺简单，成本低，适合工业化生产，且活性强，毒性低，水溶性好，抗肿瘤作用强，是临床不可多得的好药品。
文档编号A61K31/555GK1478782SQ0311863
公开日2004年3月3日 申请日期2003年2月19日 优先权日2003年2月19日
发明者陈晓东, 肖纯, 毕树平 申请人:江西中医学院
技术领域：
该发明涉及化学合成药及合成工艺技术领域，尤其涉及人用咖啡酸锗及其制备工艺。
背景技术：
肿瘤是目前世界医药界急待攻克的难题。现在使用的抗癌化疗药，其毒性和副作用均很大，往往导致部分病人经不起化疗而终止，致使病情恶化。如何发现疗效更高，毒性更低的抗肿瘤新药是人们迫切的需要，亦是临床医学需要。本发明是通过现有已证实的一些抗肿瘤化合物，对它们进行修饰，在原有结构基础上增加一些活性基团，改造去除一些毒性大的基团。挖掘化学抗癌药是当今国际上寻找抗瘤新药的重要方向和途径。有机锗曾在1967年日本学者就合成了锗-132(Ge-132)。1984年苏联学者报导了具有抗瘤活性物—吤吗川锗类化合物，1994年南开大学报导了三烃基锡类吤吗川锗，上述一些化合物均存在毒性强、副作用大的致命缺陷，不宜用于临床。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的抗肿瘤药物—咖啡酸锗及公开其化学合成的方法。为临床广大肿瘤患者提供一种毒性低、疗效高的抗肿瘤新药。
本发明的目的是这样来实现的一、咖啡酸锗的分子式为C15H21NO7Ge咖啡酸锗的结构式为 化学名称为3-(3′，4′-二羟基苯基)-3-{2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗杂三环[3，3，3，01.5]-十一烷基}丙酸即丙酸分子的3位碳键上连接一个3，4-二羟基苯基和吤吗川锗基。
制备工艺为(一)、在装有滴液漏斗、搅拌器和冷凝管的三颈瓶内放入3.36克二氧化锗和7.7克次五磷酸钠，并依次滴入20ml浓盐酸、10ml水，在摄氏80-90℃下搅拌3-5小时，然后在115℃下搅拌1小时，再用乙醚萃取，无水硫酸脱水，回收乙醚得到无色透明液体三氯锗仿。
(二)、用三氯锗仿与3，4-二羟基苯丙烯酸放入装有滴液漏斗、搅拌器和冷凝管的三颈瓶内，搅拌状态下滴入浓盐酸，在常温下搅拌20-80h，最佳为48小时，然后冷却、抽滤，氯仿洗净，得到产物3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙酸。
(三)、用3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙酸冰水冷却后加甲醇钠及乙醇搅拌3h后减压回收甲醇，得到淡黄色粘稠状固体化合物，再加入乙醇、三乙醇胺，85℃下热搅拌10h，然后用苯与甲醇混合液萃取并重结晶，得到发明产物咖啡酸锗。
本发明根据不同人群要求可以制成片剂、口服液、胶囊剂多种剂型。本发明还可在第一步产物三氯锗仿的基础上进一步化合成香豆素锗和邻-羟基肉桂酸锗二种吤吗川锗类化合物用于抗肿瘤治疗。
本发明经过抗肿瘤活性动物实验其对于宫颈瘤U14具有良好的肿瘤消除作用，抑制率47.80％。经过动物实验的动物肝、心、肺、脾、肾、肾上腺、胃等主要器官，病理形态观察其损害程度非常小，最大服用量可达5600ug/10g，有效剂量为300ug/10g-100ug/10g。
该发明与现有技术比较其优越性在于进行了结构修饰，咖啡酸锗能参与体内多巴胺的合成，在苯环上增加了两个活性基团，从而生物活性大大提高，毒性大大降低，而且水溶性好，适于多种剂型使用，为临床肿瘤治疗提供了更多的选样。
具体实施例方式
该发明的最佳实施方案是用二氧化锗和次亚磷酸钠制备，三氯锗仿，再与3，4-二羟基苯酸制成3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙酸，最后经与甲醇钠及乙醇、三乙醇胺作用制得咖啡酸锗。
权利要求
1.一种新的对人类肿瘤细胞具有抑制作用的吤吗川锗类化合物及制备工艺，其特征在于该化合物是以含有咖啡酸锗为基本活性成份，其结构和制备工艺如下咖啡酸锗的分子式为C15H21NO7Ge咖啡酸锗的结构式为 化学名称为3-(3′，4′-二羟基苯基)-3-{2，8，9-三氧杂-5-氮杂-1-锗杂三环[3，3，3，01.5]-十一烷基}丙酸即丙酸分子的3位碳键上连接一个3，4-二羟基苯基和吤吗川锗基。工艺如下(1)将现有物质二氧化锗与次亚磷酸钠混合，依次加入浓盐酸和水，在80-90℃温度下搅拌3小时，再置于115℃下搅拌1小时，然后用乙醚萃取无水硫酸钠脱水，回收乙醚而得到第一步产物无色透明的三氯锗仿。(2)用三氯锗仿与3，4-二羟基苯丙烯酸混合，搅拌状态下滴入浓盐酸，在常温下搅拌48小时，然后进行冷却、抽滤，氯仿洗净，得到第二步产物3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙烯酸。(3)3-三氯锗基-3-(3，4-二羟基苯)丙烯酸用冰水冷却后加甲醇钠及乙醇搅拌2-4小时后减压回收甲醇，得到淡黄色粘稠状固体，再加入乙醇，充分混匀后加入三乙醇胺，在85℃下热搅拌反应10h，然后用苯与甲醇混合液进行萃取并重结晶，而得到棕色结晶的本发明物——咖啡酸锗。
2.根据权利要求1所述的吤吗川锗类化合物及工艺，其特征在于还可以将三氯锗仿作为原料合成香豆素锗以及邻-羟基肉桂酸。
3.根据权利要求1所述的咖啡酸锗在临床上可以制成片剂、口服液、胶囊剂以适应不同人群使用。
全文摘要
本发明涉及以咖啡酸锗为基本活性成份的具有显著人用药物及其制备工艺。首先用二氧化锗和亚磷酸钠合成三氯锗仿，再用三氯锗仿与3，4－二羟基苯丙烯酸合成3－三氯锗基－3－(3，4－二羟基苯)丙烯酸，然后将所得物加甲醇钠及乙醇、三乙醇胺等而得咖啡酸锗。该药物工艺简单，成本低，适合工业化生产，且活性强，毒性低，水溶性好，抗肿瘤作用强，是临床不可多得的好药品。
文档编号A61K31/555GK1478782SQ0311863
公开日2004年3月3日 申请日期2003年2月19日 优先权日2003年2月19日
发明者陈晓东, 肖纯, 毕树平 申请人:江西中医学院
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