香砂养胃双相硬胶囊及其制备方法
专利名称：香砂养胃双相硬胶囊及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是由中药植物提取物制备的口服胶囊制剂及制备方法，特别是同时灌装香砂养胃挥发油成份和香砂养胃浸提成份的固体颗粒的双相硬胶囊及制备方法。
背景技术：
香砂养胃丸是2000版中国药典一部收载的品种，临床上应用较广，主要功能为温中和胃，用于不思饮食、呕吐酸水、胃脘满闷、四肢倦怠，全方由14味中药木香，砂仁，白术，陈皮，茯苓，半夏，香附，枳实，豆蔻，厚朴，广藿香，甘草，生姜，大枣组成，其中木香、砂仁、白术、陈皮、香附、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香、生姜十味中药材中挥发油含量较高，具有解除胃肠平滑肌痉挛，理气宽中，暖胃消食，促进胃液分泌，增强消化能力的功效，是制剂的主要有效成份。传统剂型的香砂养胃丸，制备工艺中，没有提取挥发油，药材在粉碎过程中，由于粉碎过程中发热升温，促使挥发油挥发，挥发油在生产工艺过程中和贮存中损失较大，影响疗效发挥而且丸剂服用量大，服用不方便，崩解缓慢，剂型落后。另有香砂养胃颗粒剂型是由丸剂改进而来，挥发油采用喷入到颗粒中，密闭渗透，但挥发油在常温下可以挥散，在加工、贮存过程中，挥发油成份会有较多损失；其进一步的改进为香砂养胃的普通胶囊剂型，香砂养胃的普通胶囊剂型在制备工艺中，普遍采用β-环糊精包结挥发油，此工艺受包合率的影响，大多数制剂包合率在80-90％，β-环糊精与挥发油比例8∶1较佳，非有效成份量大，增大了服用量，病人服用不方便，大量使用β-环糊精，增加成本；而且生产技术和设备要求高，工艺较难掌握。香砂养胃制剂的组方中，挥发油成份十分复杂，长时间贮存中水提成份或水提再经醇提的成份容易与挥发油发生化学变化，造成有效成分损耗而影响疗效。专利申请号01100749是纳米制剂，虽然药物生物利用度高，但纳米粉碎，细胞壁破裂，造成挥发油大量挥发而损失。而且这种纳米中药制剂在生产及储存过程中由于没有相应良好的隔离技术，将水提浸提物成份或水提再经醇沉的浸提物成份与挥发油有效分开，造成有效成分损耗而影响疗效。
发明内容
本发明的目的是利用常规香砂养胃丸的原料组成和用量比例，在不降低疗效的前提下，改造剂型，使挥发油在生产、贮存过程中不散发、少散发，避免在贮存过程中与浸提物成份发生化学变化，而提供一种同时灌装香砂养胃挥发油成份和香砂养胃浸提物的双相硬胶囊及其制备方法。
本发明的技术方案和较优的技术方案有下列一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊或滴丸，以及香砂养胃浸提成份的固体颗粒。
一种香砂养胃双相硬胶囊，香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提成份的固体颗粒。
一种香砂养胃双相硬胶囊，香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提醇沉成份的固体颗粒。
一种香砂养胃双相硬胶囊，软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
一种香砂养胃双相硬胶囊，软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
一种香砂养胃双相硬胶囊，硬胶囊型号为000、00、0、1、2号中的一种。
一种香砂养胃双相硬胶囊， 滴丸重量20-50mg。
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质再经常规醇提处理，过滤得到醇提液，经浓缩，再固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮水提得到水提液，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达60-75％静置、过滤得到醇提液，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
本发明的原理和优点有采用本发明制备的香砂养胃双相硬胶囊为挥发油成份与浸提物的固体颗粒分开灌装的剂型。由于挥发油易挥发，在常温下也会逐渐挥散掉，将挥发油制成滴丸或软胶囊，有效地防止了挥发油的挥发散失，而且收集了多种药材挥发油，将挥发油成份装入到滴丸或软胶囊中，用物理方法避免了挥发性成份与颗粒中药物成份引起的化学变化。
本发明收集了原料药材的挥发油成份，更好的利用了原料药材的有效成分，保证药物疗效。
本发明的水提浸提物用常规的醇提沉淀法或超滤等适当方法可除去其中的纤维素、蛋白质、果胶、树胶等无效的大分子有机杂质，最后将所得的浸提物药液，按常规浓缩干燥，采用一步沸腾制粒，得均匀的颗粒。
增加醇提步骤，可除去大分子有机杂质，在不影响疗效的前提下，减少服用量，方便服用。
具体实施例实施例1参照《中华人民共和国药典》530页(2000版)“香砂养胃丸”所规定的药材及用量比例，处方定为木香149.3g，砂仁149.3g，白术213.3g，陈皮213.3g，茯苓213.3g，半夏213.3g，香附149.3g，枳实149.3g，豆蔻149.3g，厚朴213.3g，广藿香149.3g，甘草64g，生姜64g，大枣106.7g，淀粉80g制成1000粒胶囊。
制法将木香、砂仁、白术、陈皮、香附、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香、生姜用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油制成每粒50mg的滴丸；蒸馏后的药液、所剩药渣、与其余原料茯苓、甘草、大枣、半夏加水煎煮2次，第1次8倍量水，2h，第2次6倍量水，1.5h，合并煎煮液、浓缩加乙醇使含醇量达到60％，回收乙醇，提取物用一步沸腾法制粒，分别将颗粒，和一颗50mg的滴丸填充到硬胶囊中，封口包装。
规格每粒含颗粒0.4g，挥发油50mg。
用法用量一日2次，每次4粒。
疗程根据病症轻重，及不同病人，疗程选择6-40天。
我们对香砂养胃双相胶囊对胃肠运动及消化功能的影响和抗炎作用进行了研究1 对小鼠肠道推进功能的影响 小鼠30只，雄雌各半，随机分为3组，禁食6h后分别ip或ig给药，20min后ig5％炭末混悬液0.2ml/只，10min后断颈椎处死，立即剖取肠道，测量炭末推进长度和肠道全长，求出炭末推进百分率，结果对照组为72.9±11.2，丸剂10g/kg为69.2±11.7，双相胶囊10、20g/kg为69.8±11.9及67.5±6.9，各组间无显著差异。
2 对小鼠胃排空的影响 小鼠30只雌雄各半，随机分3组，按甲基橙胃排空法测胃中甲基橙残留率(％)，结果对照组为36.3±12.5，丸剂5g/kg为39.2±11.4，双相胶囊5、10/kg分别为37.7±11.6及41.4±16.6，表明均对胃排空无明显影响。
3 对大鼠胃液分泌的影响大鼠30只随机分为3组，ig给药，每日1次，连续7天，末次药后禁食12h，用乙醚麻醉，结扎幽门，术后禁食禁水10h后处死，剖腹结扎贲门，收集胃液，并测胃液量、PH值、胃液粘度和胃蛋白酶活力(毛细管法)，结果见表。
组别剂量(g/kg)胃液量(ml)PH 粘度(mm/s) 胃蛋白酶活力NS - 13.8±2.6 1.25±0.06 1.162±0.142 9.76±1.77给药107.0±0.8* 1.48±0.10* 1.147±0.047 10.14±1.63给药208.6±2.1* 1.28±0.06 1.175±0.029 10.59±1.25*P＜0.05**P＜0.01由表可见，双相胶囊可使胃液分泌量减少，胃液PH值显著上升，而对胃液的粘度和胃蛋白酶活力无显著性影响。
4 对大鼠急性胃炎的影响大鼠30只，随机分为3组，ig给药，连续5d，禁食24h，于造膜前12h末次给药12h后，ig1％的水杨酸溶液100mg/kg，4h后颈椎脱臼处死，立即取胃剖检，观察溃疡点，测量溃疡长径，求其总和作为溃疡指数，结果对照组为10.44±5.12，丸剂10g/kg为4.58±1.94(P＜0.01)，双相胶囊10、20g/kg为4.11±1.65(P＜0.01)及4.05±2.11(P＜0.01)，表明香砂养胃双相胶囊对水杨酸性胃溃疡均有明显保护作用。
5 抗炎作用对小鼠耳廓肿胀的影响，小鼠40只随机分为4组，ig给药后30min每鼠右耳前后两面各涂二甲苯25μl，15min后处死小鼠，取耳片(9mn)称取鼠耳肿胀痛(mg)，结果对照组为13.5±2.6，丸剂20g/kg为10.3±3.1(P＜0.05)，双相胶囊10、20g/kg分别为11.0±1.2(P＜0.05)，10.3±1.1(P＜0.01)，表明香砂养胃胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有抑制作用。
香砂养胃双相胶囊由木香、砂仁、白术、陈皮、茯苓、半夏等组成，具有温中和胃之功效。为观察其疗效，我们进行了临床验证。
1、资料与方法1.1 一般资料选择住院和门诊病人辩证属脾胃寒湿气滞者共200例，其中男106例，女94例，年龄最小21岁，最大68岁，平均41.4±14.7岁，病种包括慢性胃炎、消化性溃疡等，病程最短2周，最长22年。按简单随机化法均分为二组，治疗组和对照组各100例，两组在性别、年龄、病种、病程方面无统计学差异(X2检验P＜0.05)。
1 受试对象选择中医辩证标准主症(1)不思饮食，(2)呕吐酸水，(3)胃脘满闷，(4)四肢倦怠。
次症(1)口淡不渴，(2)肠鸣或腹痛绵绵，(3)大便溏泄，(4)口泛清涎。
体征(1)舌淡胖或有齿印，苔薄白或白腻，(2)脉细滑，(3)面色萎黄。
病例入选标准具备主症两项，次症和体征中任两项即可入选。
病例排除标准(1)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(2)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。
(3)不符合人选标准，未按规定用药，有影响对该证治疗的嗜好，无法判断疗效或资料不完等影响疗效或安全性判断者。
2 治疗方法治疗组服用香砂养胃双相胶囊，一次4粒，一日2次。对照组服用香砂养胃丸，一次9克，一日2次。一月为一疗程，观察一个疗程，观察期内不服用其它药物。由于中国药典没有收载颗粒剂、胶囊剂，临床上选用中国药典记载的香砂养胃丸剂为对照组。
3 观察指标及记录方法按统一制定的观察表在治疗过程中将症状、体征、有关实验室检查和不良反应等，按时详细记录。
4 疗效判定标准参考《新药治疗老年病临床研究指导原则》中证候计分法，即主动说出的症状记4分，问出的症状显著或持续出现记3分，症状时轻时重或间断出现记2分，症状轻或偶尔出现记1分，无症状记0分。体征中任有一项均记6分。求出每例的总积分值，根据积分值变化的比率进行判断。
显效治疗后积分值下降＞2/3；有效治疗后积分值下降＞1/3；无效治疗后积分值下降＜1/3。
5 治疗结果两组综合疗效的比较两组病例治疗后诸症均明显改善，经统计学处理(等级疗值法)，两组之间综合疗效的差异无显著性(P＜0.05)。
两组综合疗效的比较(％)组 别 显效 有效 无效 总有效率％P值治疗组 39548 92对照组 40471486＞0.05两组治疗前后证候积分值的变化两组治疗后证候积分值均显著降低(P＜0.01)，组间比较无显著性差异(P＞0.05)，但治疗组降低积分值的作用有比对照组为优的趋势。
两组治疗前后证候积分值(M±SD)组别 例数 治疗前 治疗后治疗组10032.9±6.2 11.1±8.8*对照组10031.2±7.1 14.8±7.7*与治疗前比*P＜0.012.1..3 两组主症疗效比较两组各主症疗效相近，经统计学处理(等级疗值法)无显著性差异(P＞0.05)，对各主症的疗效以胃脘满闷最佳，呕吐酸水、不思饮食、四肢倦怠次之。
两组主症疗效比较主症 对照组 治疗组n 显效 有效n 显效有效无效不思饮食 581431 4913 27 9呕吐酸水 611930 5820 30 8
此外，我们还对乌鸡白凤浓缩丸做了急性毒性试验(MTD法)研究。在小鼠灌胃给药未测出LD50的情况下，24小时内灌胃三次，测得小鼠灌胃A、B两种工艺浓缩丸最大给药量为420g/kg，相当于拟临床人用量的1200倍，为普通工艺制备的乌鸡白凤浓缩丸的4倍。
此试验表明A、B两种工艺浓缩丸能显著降低药物的毒副作用。
临床研究乌鸡白凤浓缩丸主要由乌鸡、人参、山药、当归、熟地等药物组成，具有补气养血、调经止带之功，主要适用于妇女气血亏损、阴精不足而致妇科诸症，并且近年来涌现了一些新用法，如内科用于血小板减少症、再生障碍性贫血、男性乳房增生性疾病、神经性耳鸣等症，男性科用于精液不液化、阳痿等，此外还在皮肤科、眼科有所应用。为观察其疗效，我们对工艺A、B乌鸡白凤浓缩丸进行以下临床研究。
一、妇科疾病
显效症状消失，体征检查均 恢复正常或减轻好转症状及体征均减轻。
无效治疗后症状，体征，检查均改善。
通过比较及药理、临床实践，证明采用双相胶囊新制剂具有服用剂量小、方便、质量可靠、疗效显著的优点。
实施例2取实施例1相同处方、滴丸每粒含挥发油25mg，每粒硬胶囊含2粒滴丸，其它操作服用方法同实施例1。
实施例3取实施例1相同处方，煎煮物醇沉的含醇量改为70％酒精醇沉，其余操作同例1。
规格每粒硬胶囊中含颗粒0.35g，挥发油50mg。
服用方法同实施例1。
实施例4参照《中华人民共和国药典》530页(2000版)“香砂养胃丸”所规定的药材及用量比例，处方为木香102.7g，砂仁102.7g，白术146.7g，陈皮146.7g，茯苓146.7g，半夏146.7g，香附102.7g，枳实102.7g，豆蔻102.7g，厚朴102.7g，广藿香102.7g，甘草44g，生姜64g，大枣73.4g，淀粉80g，制成1000粒胶囊。
按实施例1操作方法操作，滴丸规格为30mg/粒，包装规格为每粒含颗粒0.3g，挥发油30mg，用法用量一日二次，每次6粒，本实施例每天服用生药量与药典方相同。
实施例5一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊，以及香砂养胃水提再经醇沉处理的浸提成份的固体颗粒。
实施例6一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊，以及香砂养胃水溶性醇提成份的固体颗粒。每粒含颗粒0.5g，挥发油50mg，用法用量一日二次，每次5粒，其余按实施例1操作方法操作。
实施例7一种香砂养胃双相硬胶囊，软胶囊内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。其它操作，用法用量同实施例1。其余按实施例1操作方法操作。
实施例8一种香砂养胃双相硬胶囊，滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。其余按实施例1操作方法操作。
实施例9
一种香砂养胃双相硬胶囊，内装一颗重量为20mg的滴丸。其余按实施例1操作方法操作。
实施例10一种香砂养胃双相硬胶囊，内装一颗重量为30mg的滴丸，其余按实施例1操作方法操作。
实施例11一种香砂养胃双相硬胶囊，硬胶囊型号为000、00、0、1、2号中的一种。
实施例12一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
实施例13一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质再经常规醇提处理，过滤得到醇提液，经浓缩，再固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
实施例14一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮水提得到水提液，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达65％静置、过滤得到醇提液，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。用法用量规格同实施例1。
实施例15一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、生姜、枳实、豆蔻、香附、厚朴、广藿香采用蒸馏法蒸馏获得挥发油成份，收集挥发油后的药渣与茯苓、大枣、半夏、甘草、陈皮共同煎煮，煎煮液过滤、浓缩、加乙醇适量，使其含醇量达60％静置、过滤得到醇提液，回收乙醇，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、采用一步沸腾制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。用法用量规格同实施例1。其余按实施例1操作方法操作。
实施例16
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份，残渣再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草、枳实共同煎煮2次，第一次8倍量水、2h，第二次6倍量水、1.5h，过滤，加乙醇适量，使其含醇量达75％，喷雾干燥得干粉，采用一步沸腾制粒，得到颗粒，将挥发油制成软胶囊与颗粒分别装硬胶囊中，封口、包装。用法用量规格同实施例1。其余按实施例1操作方法操作。
实施例17一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮2次，第1次2h、6倍量水，第2次1.5h、5倍量水，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达72％静置、过滤，回收乙醇，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体制剂，挥发油制成软胶囊。用法用量规格同实施例1。其余按实施例1方法操作。
实施例18一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、生姜、枳实、豆蔻、香附、厚朴、广藿香采用蒸馏法蒸馏获得挥发油成份，收集挥发油后的药渣与茯苓、大枣、半夏、甘草、陈皮共同煎煮，煎煮液6倍量水、过滤、浓缩、加乙醇适量，使含醇量达到68％，静置、过滤、回收乙醇，采用一步沸腾制粒，得到颗粒，将挥发油制成滴丸与颗粒分别装入硬胶囊中，封口、包装。其余按实施例1操作方法操作。
实施例19参照《中华人民共和国药典》530页(2000版)“香砂养胃丸”所规定的药材及用量比例，处方定为木香112g，砂仁112g，白术160g，陈皮160g，茯苓160g，半夏160g，香附112g，枳实112g，豆蔻112g，厚朴160g，广藿香112g，甘草48g，生姜48，大枣80g，淀粉80g制成1000粒胶囊。
制法将木香、砂仁、白术、陈皮、香附、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香、生姜用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油制成每粒25mg的滴丸，蒸馏后的药液、所剩药渣、药液与其余原料茯苓、甘草、大枣、半夏加水煎煮2次，第1次8倍量水，2h，第2次6倍量水，1.5h，合并煎煮液、浓缩，喷雾干燥，提取物用一步沸腾法制粒，分别将颗粒，滴丸填充到硬胶囊中，封口包装。其余按实施例1操作方法操作。
规格每粒含颗粒0.4g，挥发油25mg。
本实施例未采用醇沉处理，所以颗粒还含有纤维素、蛋白质、果胶、树胶等大分子有机杂质，但不影响疗效，为确保疗效，用法用量一日2次，每次5粒。
此用法用量，每天服用生药量与药典方相同。与实施例1也相同。
实施例20下面是一组香砂养胃双相硬胶囊双相硬胶囊的部分填装规格将挥发油制成各种规格100、50、30、20毫克的滴丸。
将挥发油制成各种规格100、80、60、50毫克的软胶囊。
将硬胶囊制成各种规格000、00、0、1号的硬胶囊。
向000号硬胶囊中填装的一颗100或50或30毫克的滴丸；向2号硬胶囊中填装的一颗50毫克的软胶囊。
实施例21将实施例1，实施例16，实施例17，实施例18，实施例19，香砂养胃丸剂的数据对比表21A组 别 显效 有效 无效总有效率％ P值实施例1 39 54 8 92实施例1622 31 6 90实施例1718 19 7 84实施例1815 20 6 86实施例1922 28 9 85对照组( 40 47 14 86 ＞0.05香砂养胃丸剂)表21B
表21C
通过上面三组数据对比，表明少提取一两种原料的挥发油，对疗效无显著影响，且不低于传统丸剂；挥发油提取方法不同，对疗效无显著影响；水提液经醇提处理或不经醇提处理，对疗效无显著影响；而实施例19与实施例1对比表明水提液经醇提处理，可减少服用量。
本发明的水提浸提物用常规的醇提沉淀法或超滤等适当方法可除去其中的纤维素、蛋白质、果胶、树胶等无效的大分子有机杂质，最后将所得的浸提物药液，按常规浓缩干燥，采用一步沸腾制粒，得均匀的颗粒。
增加醇提步骤，可除去大分子有机杂质，在不影响疗效的前提下，减少服用量，方便服用。
实施例22部分病历均选用实施例1所提供的香砂养胃双相硬胶囊进行治疗病例一袁正峰，女，40岁，江西省医科所职工，腹痛，腹胀11年，痛剧向背部放散。2001年8月17日于景德镇市第二医院胃镜检查胃窦粘膜红黄相间，有四处糜烂，有少量新鲜出血，胃镜病理检查诊断为慢性胃炎。中医辨证为脾胃寒湿气滞。口服香砂养胃双相硬胶囊一周上腹痛明显好转，腹胀消失，服药四周，症状全部消失，于2001年12月18日胃镜复查胃窦糜烂愈合，病理结果显示慢性胃炎程度减轻。
病例二张清华，男，45岁，江西南昌二十中教师，自述反复发作性，慢性上腹痛3年，饭后加重，伴反酸腹胀，食欲欠佳。2002年9月9日于江西医学院一附院作胃镜检查诊断为中度慢性胃炎，伴轻度肠上皮化生。中医辨证为脾胃虚寒，兼有气滞。即给口服香砂养胃双相硬胶囊一次2粒，一天三次，连续5天，痛、腹胀症状消失，服药四周较食欲大增。2002年12月8日胃镜复查胃炎程度减轻。
病例三付志红，女性，38岁，江西南昌市民。上腹隐痛约一年，近来症状加重，来医院诊治。胃镜检查结果诊断为中度慢性胃炎，伴十二指肠球溃疡。经用香砂养胃双相胶囊治疗，口服每次2粒，每日三次，四周后上腹疼痛消失，胃镜复查胃部炎症减轻，球部溃疡面缩小。
实施例23选择厚朴酚的含量来考察双相胶囊、β-环糊精包埋胶囊中挥发油的稳定性及制剂的稳定性。
采用双波长薄层扫描法测定制剂中厚朴酚含量，其具体测定参照《时珍国药研究》，1998年第9卷第1期70-71页《香砂养胃胶囊质量标准的研究》。
测定结果比较
结果显示，长期贮存条件下，与β-环糊精包埋比较，用滴丸、软胶囊装挥发油，挥发油损失小，并且避免挥发油成份与颗粒中药材浸提物的化学反应。
编号020710-13的双相胶囊由实施例16提供。挥发油包裹形式为软胶囊。
020614-15的双相胶囊由实施例1提供。挥发油包裹形式为滴丸。
权利要求
1.一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，其特征在于包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊或滴丸，以及香砂养胃浸提成份的固体颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提成份的固体颗粒。
3.根据权利要求1所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提醇沉成份的固体颗粒。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
6.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于硬胶囊型号为000、00、0、1、2号中的一种。
7.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于滴丸重量20-50mg。
8.根据权利要求1或2所述的一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，其特征在于将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
9.根据权利要求1或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，其特征在于将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质再经常规醇提处理，过滤得到醇提液，经浓缩，再固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
10.根据权利要求9所述的一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，其特征在于木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮水提得到水提液，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达60-75％静置、过滤得到醇提液，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
全文摘要
本发明涉及一种同时灌装香砂养胃挥发油成分和香砂养胃浸提成分的固体颗粒的双相硬胶囊及制备方法。双相硬胶囊按2000版中国药典规定的原料及用量比例选用原料，其制备方法是将提取的挥发油成分制成滴丸或软胶囊，提取挥发油后的药渣与其它药材按常规提取方法提取、分离、制粒，将固体颗粒、滴丸或软胶囊装入硬胶囊中，封口、包装。该药物的优点是减少挥发油在制备、贮存过程中的损失，保证临床疗效。
文档编号A61K9/20GK1537600SQ0311895
公开日2004年10月20日 申请日期2003年4月16日 优先权日2003年4月16日
发明者吕爱平, 杨世林, 龚建平, 罗晓健, 饶毅, 简晖 申请人:江西本草天工科技有限责任公司
技术领域：
本发明涉及的是由中药植物提取物制备的口服胶囊制剂及制备方法，特别是同时灌装香砂养胃挥发油成份和香砂养胃浸提成份的固体颗粒的双相硬胶囊及制备方法。
背景技术：
香砂养胃丸是2000版中国药典一部收载的品种，临床上应用较广，主要功能为温中和胃，用于不思饮食、呕吐酸水、胃脘满闷、四肢倦怠，全方由14味中药木香，砂仁，白术，陈皮，茯苓，半夏，香附，枳实，豆蔻，厚朴，广藿香，甘草，生姜，大枣组成，其中木香、砂仁、白术、陈皮、香附、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香、生姜十味中药材中挥发油含量较高，具有解除胃肠平滑肌痉挛，理气宽中，暖胃消食，促进胃液分泌，增强消化能力的功效，是制剂的主要有效成份。传统剂型的香砂养胃丸，制备工艺中，没有提取挥发油，药材在粉碎过程中，由于粉碎过程中发热升温，促使挥发油挥发，挥发油在生产工艺过程中和贮存中损失较大，影响疗效发挥而且丸剂服用量大，服用不方便，崩解缓慢，剂型落后。另有香砂养胃颗粒剂型是由丸剂改进而来，挥发油采用喷入到颗粒中，密闭渗透，但挥发油在常温下可以挥散，在加工、贮存过程中，挥发油成份会有较多损失；其进一步的改进为香砂养胃的普通胶囊剂型，香砂养胃的普通胶囊剂型在制备工艺中，普遍采用β-环糊精包结挥发油，此工艺受包合率的影响，大多数制剂包合率在80-90％，β-环糊精与挥发油比例8∶1较佳，非有效成份量大，增大了服用量，病人服用不方便，大量使用β-环糊精，增加成本；而且生产技术和设备要求高，工艺较难掌握。香砂养胃制剂的组方中，挥发油成份十分复杂，长时间贮存中水提成份或水提再经醇提的成份容易与挥发油发生化学变化，造成有效成分损耗而影响疗效。专利申请号01100749是纳米制剂，虽然药物生物利用度高，但纳米粉碎，细胞壁破裂，造成挥发油大量挥发而损失。而且这种纳米中药制剂在生产及储存过程中由于没有相应良好的隔离技术，将水提浸提物成份或水提再经醇沉的浸提物成份与挥发油有效分开，造成有效成分损耗而影响疗效。
发明内容
本发明的目的是利用常规香砂养胃丸的原料组成和用量比例，在不降低疗效的前提下，改造剂型，使挥发油在生产、贮存过程中不散发、少散发，避免在贮存过程中与浸提物成份发生化学变化，而提供一种同时灌装香砂养胃挥发油成份和香砂养胃浸提物的双相硬胶囊及其制备方法。
本发明的技术方案和较优的技术方案有下列一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊或滴丸，以及香砂养胃浸提成份的固体颗粒。
一种香砂养胃双相硬胶囊，香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提成份的固体颗粒。
一种香砂养胃双相硬胶囊，香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提醇沉成份的固体颗粒。
一种香砂养胃双相硬胶囊，软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
一种香砂养胃双相硬胶囊，软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
一种香砂养胃双相硬胶囊，硬胶囊型号为000、00、0、1、2号中的一种。
一种香砂养胃双相硬胶囊， 滴丸重量20-50mg。
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质再经常规醇提处理，过滤得到醇提液，经浓缩，再固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮水提得到水提液，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达60-75％静置、过滤得到醇提液，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
本发明的原理和优点有采用本发明制备的香砂养胃双相硬胶囊为挥发油成份与浸提物的固体颗粒分开灌装的剂型。由于挥发油易挥发，在常温下也会逐渐挥散掉，将挥发油制成滴丸或软胶囊，有效地防止了挥发油的挥发散失，而且收集了多种药材挥发油，将挥发油成份装入到滴丸或软胶囊中，用物理方法避免了挥发性成份与颗粒中药物成份引起的化学变化。
本发明收集了原料药材的挥发油成份，更好的利用了原料药材的有效成分，保证药物疗效。
本发明的水提浸提物用常规的醇提沉淀法或超滤等适当方法可除去其中的纤维素、蛋白质、果胶、树胶等无效的大分子有机杂质，最后将所得的浸提物药液，按常规浓缩干燥，采用一步沸腾制粒，得均匀的颗粒。
增加醇提步骤，可除去大分子有机杂质，在不影响疗效的前提下，减少服用量，方便服用。
具体实施例实施例1参照《中华人民共和国药典》530页(2000版)“香砂养胃丸”所规定的药材及用量比例，处方定为木香149.3g，砂仁149.3g，白术213.3g，陈皮213.3g，茯苓213.3g，半夏213.3g，香附149.3g，枳实149.3g，豆蔻149.3g，厚朴213.3g，广藿香149.3g，甘草64g，生姜64g，大枣106.7g，淀粉80g制成1000粒胶囊。
制法将木香、砂仁、白术、陈皮、香附、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香、生姜用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油制成每粒50mg的滴丸；蒸馏后的药液、所剩药渣、与其余原料茯苓、甘草、大枣、半夏加水煎煮2次，第1次8倍量水，2h，第2次6倍量水，1.5h，合并煎煮液、浓缩加乙醇使含醇量达到60％，回收乙醇，提取物用一步沸腾法制粒，分别将颗粒，和一颗50mg的滴丸填充到硬胶囊中，封口包装。
规格每粒含颗粒0.4g，挥发油50mg。
用法用量一日2次，每次4粒。
疗程根据病症轻重，及不同病人，疗程选择6-40天。
我们对香砂养胃双相胶囊对胃肠运动及消化功能的影响和抗炎作用进行了研究1 对小鼠肠道推进功能的影响 小鼠30只，雄雌各半，随机分为3组，禁食6h后分别ip或ig给药，20min后ig5％炭末混悬液0.2ml/只，10min后断颈椎处死，立即剖取肠道，测量炭末推进长度和肠道全长，求出炭末推进百分率，结果对照组为72.9±11.2，丸剂10g/kg为69.2±11.7，双相胶囊10、20g/kg为69.8±11.9及67.5±6.9，各组间无显著差异。
2 对小鼠胃排空的影响 小鼠30只雌雄各半，随机分3组，按甲基橙胃排空法测胃中甲基橙残留率(％)，结果对照组为36.3±12.5，丸剂5g/kg为39.2±11.4，双相胶囊5、10/kg分别为37.7±11.6及41.4±16.6，表明均对胃排空无明显影响。
3 对大鼠胃液分泌的影响大鼠30只随机分为3组，ig给药，每日1次，连续7天，末次药后禁食12h，用乙醚麻醉，结扎幽门，术后禁食禁水10h后处死，剖腹结扎贲门，收集胃液，并测胃液量、PH值、胃液粘度和胃蛋白酶活力(毛细管法)，结果见表。
组别剂量(g/kg)胃液量(ml)PH 粘度(mm/s) 胃蛋白酶活力NS - 13.8±2.6 1.25±0.06 1.162±0.142 9.76±1.77给药107.0±0.8* 1.48±0.10* 1.147±0.047 10.14±1.63给药208.6±2.1* 1.28±0.06 1.175±0.029 10.59±1.25*P＜0.05**P＜0.01由表可见，双相胶囊可使胃液分泌量减少，胃液PH值显著上升，而对胃液的粘度和胃蛋白酶活力无显著性影响。
4 对大鼠急性胃炎的影响大鼠30只，随机分为3组，ig给药，连续5d，禁食24h，于造膜前12h末次给药12h后，ig1％的水杨酸溶液100mg/kg，4h后颈椎脱臼处死，立即取胃剖检，观察溃疡点，测量溃疡长径，求其总和作为溃疡指数，结果对照组为10.44±5.12，丸剂10g/kg为4.58±1.94(P＜0.01)，双相胶囊10、20g/kg为4.11±1.65(P＜0.01)及4.05±2.11(P＜0.01)，表明香砂养胃双相胶囊对水杨酸性胃溃疡均有明显保护作用。
5 抗炎作用对小鼠耳廓肿胀的影响，小鼠40只随机分为4组，ig给药后30min每鼠右耳前后两面各涂二甲苯25μl，15min后处死小鼠，取耳片(9mn)称取鼠耳肿胀痛(mg)，结果对照组为13.5±2.6，丸剂20g/kg为10.3±3.1(P＜0.05)，双相胶囊10、20g/kg分别为11.0±1.2(P＜0.05)，10.3±1.1(P＜0.01)，表明香砂养胃胶囊对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀有抑制作用。
香砂养胃双相胶囊由木香、砂仁、白术、陈皮、茯苓、半夏等组成，具有温中和胃之功效。为观察其疗效，我们进行了临床验证。
1、资料与方法1.1 一般资料选择住院和门诊病人辩证属脾胃寒湿气滞者共200例，其中男106例，女94例，年龄最小21岁，最大68岁，平均41.4±14.7岁，病种包括慢性胃炎、消化性溃疡等，病程最短2周，最长22年。按简单随机化法均分为二组，治疗组和对照组各100例，两组在性别、年龄、病种、病程方面无统计学差异(X2检验P＜0.05)。
1 受试对象选择中医辩证标准主症(1)不思饮食，(2)呕吐酸水，(3)胃脘满闷，(4)四肢倦怠。
次症(1)口淡不渴，(2)肠鸣或腹痛绵绵，(3)大便溏泄，(4)口泛清涎。
体征(1)舌淡胖或有齿印，苔薄白或白腻，(2)脉细滑，(3)面色萎黄。
病例入选标准具备主症两项，次症和体征中任两项即可入选。
病例排除标准(1)年龄在18岁以下或65岁以上，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。
(2)合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。
(3)不符合人选标准，未按规定用药，有影响对该证治疗的嗜好，无法判断疗效或资料不完等影响疗效或安全性判断者。
2 治疗方法治疗组服用香砂养胃双相胶囊，一次4粒，一日2次。对照组服用香砂养胃丸，一次9克，一日2次。一月为一疗程，观察一个疗程，观察期内不服用其它药物。由于中国药典没有收载颗粒剂、胶囊剂，临床上选用中国药典记载的香砂养胃丸剂为对照组。
3 观察指标及记录方法按统一制定的观察表在治疗过程中将症状、体征、有关实验室检查和不良反应等，按时详细记录。
4 疗效判定标准参考《新药治疗老年病临床研究指导原则》中证候计分法，即主动说出的症状记4分，问出的症状显著或持续出现记3分，症状时轻时重或间断出现记2分，症状轻或偶尔出现记1分，无症状记0分。体征中任有一项均记6分。求出每例的总积分值，根据积分值变化的比率进行判断。
显效治疗后积分值下降＞2/3；有效治疗后积分值下降＞1/3；无效治疗后积分值下降＜1/3。
5 治疗结果两组综合疗效的比较两组病例治疗后诸症均明显改善，经统计学处理(等级疗值法)，两组之间综合疗效的差异无显著性(P＜0.05)。
两组综合疗效的比较(％)组 别 显效 有效 无效 总有效率％P值治疗组 39548 92对照组 40471486＞0.05两组治疗前后证候积分值的变化两组治疗后证候积分值均显著降低(P＜0.01)，组间比较无显著性差异(P＞0.05)，但治疗组降低积分值的作用有比对照组为优的趋势。
两组治疗前后证候积分值(M±SD)组别 例数 治疗前 治疗后治疗组10032.9±6.2 11.1±8.8*对照组10031.2±7.1 14.8±7.7*与治疗前比*P＜0.012.1..3 两组主症疗效比较两组各主症疗效相近，经统计学处理(等级疗值法)无显著性差异(P＞0.05)，对各主症的疗效以胃脘满闷最佳，呕吐酸水、不思饮食、四肢倦怠次之。
两组主症疗效比较主症 对照组 治疗组n 显效 有效n 显效有效无效不思饮食 581431 4913 27 9呕吐酸水 611930 5820 30 8
此外，我们还对乌鸡白凤浓缩丸做了急性毒性试验(MTD法)研究。在小鼠灌胃给药未测出LD50的情况下，24小时内灌胃三次，测得小鼠灌胃A、B两种工艺浓缩丸最大给药量为420g/kg，相当于拟临床人用量的1200倍，为普通工艺制备的乌鸡白凤浓缩丸的4倍。
此试验表明A、B两种工艺浓缩丸能显著降低药物的毒副作用。
临床研究乌鸡白凤浓缩丸主要由乌鸡、人参、山药、当归、熟地等药物组成，具有补气养血、调经止带之功，主要适用于妇女气血亏损、阴精不足而致妇科诸症，并且近年来涌现了一些新用法，如内科用于血小板减少症、再生障碍性贫血、男性乳房增生性疾病、神经性耳鸣等症，男性科用于精液不液化、阳痿等，此外还在皮肤科、眼科有所应用。为观察其疗效，我们对工艺A、B乌鸡白凤浓缩丸进行以下临床研究。
一、妇科疾病
显效症状消失，体征检查均 恢复正常或减轻好转症状及体征均减轻。
无效治疗后症状，体征，检查均改善。
通过比较及药理、临床实践，证明采用双相胶囊新制剂具有服用剂量小、方便、质量可靠、疗效显著的优点。
实施例2取实施例1相同处方、滴丸每粒含挥发油25mg，每粒硬胶囊含2粒滴丸，其它操作服用方法同实施例1。
实施例3取实施例1相同处方，煎煮物醇沉的含醇量改为70％酒精醇沉，其余操作同例1。
规格每粒硬胶囊中含颗粒0.35g，挥发油50mg。
服用方法同实施例1。
实施例4参照《中华人民共和国药典》530页(2000版)“香砂养胃丸”所规定的药材及用量比例，处方为木香102.7g，砂仁102.7g，白术146.7g，陈皮146.7g，茯苓146.7g，半夏146.7g，香附102.7g，枳实102.7g，豆蔻102.7g，厚朴102.7g，广藿香102.7g，甘草44g，生姜64g，大枣73.4g，淀粉80g，制成1000粒胶囊。
按实施例1操作方法操作，滴丸规格为30mg/粒，包装规格为每粒含颗粒0.3g，挥发油30mg，用法用量一日二次，每次6粒，本实施例每天服用生药量与药典方相同。
实施例5一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊，以及香砂养胃水提再经醇沉处理的浸提成份的固体颗粒。
实施例6一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊，以及香砂养胃水溶性醇提成份的固体颗粒。每粒含颗粒0.5g，挥发油50mg，用法用量一日二次，每次5粒，其余按实施例1操作方法操作。
实施例7一种香砂养胃双相硬胶囊，软胶囊内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。其它操作，用法用量同实施例1。其余按实施例1操作方法操作。
实施例8一种香砂养胃双相硬胶囊，滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。其余按实施例1操作方法操作。
实施例9
一种香砂养胃双相硬胶囊，内装一颗重量为20mg的滴丸。其余按实施例1操作方法操作。
实施例10一种香砂养胃双相硬胶囊，内装一颗重量为30mg的滴丸，其余按实施例1操作方法操作。
实施例11一种香砂养胃双相硬胶囊，硬胶囊型号为000、00、0、1、2号中的一种。
实施例12一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
实施例13一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质再经常规醇提处理，过滤得到醇提液，经浓缩，再固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
实施例14一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮水提得到水提液，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达65％静置、过滤得到醇提液，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。用法用量规格同实施例1。
实施例15一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、生姜、枳实、豆蔻、香附、厚朴、广藿香采用蒸馏法蒸馏获得挥发油成份，收集挥发油后的药渣与茯苓、大枣、半夏、甘草、陈皮共同煎煮，煎煮液过滤、浓缩、加乙醇适量，使其含醇量达60％静置、过滤得到醇提液，回收乙醇，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、采用一步沸腾制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。用法用量规格同实施例1。其余按实施例1操作方法操作。
实施例16
一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份，残渣再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草、枳实共同煎煮2次，第一次8倍量水、2h，第二次6倍量水、1.5h，过滤，加乙醇适量，使其含醇量达75％，喷雾干燥得干粉，采用一步沸腾制粒，得到颗粒，将挥发油制成软胶囊与颗粒分别装硬胶囊中，封口、包装。用法用量规格同实施例1。其余按实施例1操作方法操作。
实施例17一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮2次，第1次2h、6倍量水，第2次1.5h、5倍量水，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达72％静置、过滤，回收乙醇，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体制剂，挥发油制成软胶囊。用法用量规格同实施例1。其余按实施例1方法操作。
实施例18一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，木香、砂仁、白术、生姜、枳实、豆蔻、香附、厚朴、广藿香采用蒸馏法蒸馏获得挥发油成份，收集挥发油后的药渣与茯苓、大枣、半夏、甘草、陈皮共同煎煮，煎煮液6倍量水、过滤、浓缩、加乙醇适量，使含醇量达到68％，静置、过滤、回收乙醇，采用一步沸腾制粒，得到颗粒，将挥发油制成滴丸与颗粒分别装入硬胶囊中，封口、包装。其余按实施例1操作方法操作。
实施例19参照《中华人民共和国药典》530页(2000版)“香砂养胃丸”所规定的药材及用量比例，处方定为木香112g，砂仁112g，白术160g，陈皮160g，茯苓160g，半夏160g，香附112g，枳实112g，豆蔻112g，厚朴160g，广藿香112g，甘草48g，生姜48，大枣80g，淀粉80g制成1000粒胶囊。
制法将木香、砂仁、白术、陈皮、香附、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香、生姜用水蒸气蒸馏法提取挥发油，挥发油制成每粒25mg的滴丸，蒸馏后的药液、所剩药渣、药液与其余原料茯苓、甘草、大枣、半夏加水煎煮2次，第1次8倍量水，2h，第2次6倍量水，1.5h，合并煎煮液、浓缩，喷雾干燥，提取物用一步沸腾法制粒，分别将颗粒，滴丸填充到硬胶囊中，封口包装。其余按实施例1操作方法操作。
规格每粒含颗粒0.4g，挥发油25mg。
本实施例未采用醇沉处理，所以颗粒还含有纤维素、蛋白质、果胶、树胶等大分子有机杂质，但不影响疗效，为确保疗效，用法用量一日2次，每次5粒。
此用法用量，每天服用生药量与药典方相同。与实施例1也相同。
实施例20下面是一组香砂养胃双相硬胶囊双相硬胶囊的部分填装规格将挥发油制成各种规格100、50、30、20毫克的滴丸。
将挥发油制成各种规格100、80、60、50毫克的软胶囊。
将硬胶囊制成各种规格000、00、0、1号的硬胶囊。
向000号硬胶囊中填装的一颗100或50或30毫克的滴丸；向2号硬胶囊中填装的一颗50毫克的软胶囊。
实施例21将实施例1，实施例16，实施例17，实施例18，实施例19，香砂养胃丸剂的数据对比表21A组 别 显效 有效 无效总有效率％ P值实施例1 39 54 8 92实施例1622 31 6 90实施例1718 19 7 84实施例1815 20 6 86实施例1922 28 9 85对照组( 40 47 14 86 ＞0.05香砂养胃丸剂)表21B
表21C
通过上面三组数据对比，表明少提取一两种原料的挥发油，对疗效无显著影响，且不低于传统丸剂；挥发油提取方法不同，对疗效无显著影响；水提液经醇提处理或不经醇提处理，对疗效无显著影响；而实施例19与实施例1对比表明水提液经醇提处理，可减少服用量。
本发明的水提浸提物用常规的醇提沉淀法或超滤等适当方法可除去其中的纤维素、蛋白质、果胶、树胶等无效的大分子有机杂质，最后将所得的浸提物药液，按常规浓缩干燥，采用一步沸腾制粒，得均匀的颗粒。
增加醇提步骤，可除去大分子有机杂质，在不影响疗效的前提下，减少服用量，方便服用。
实施例22部分病历均选用实施例1所提供的香砂养胃双相硬胶囊进行治疗病例一袁正峰，女，40岁，江西省医科所职工，腹痛，腹胀11年，痛剧向背部放散。2001年8月17日于景德镇市第二医院胃镜检查胃窦粘膜红黄相间，有四处糜烂，有少量新鲜出血，胃镜病理检查诊断为慢性胃炎。中医辨证为脾胃寒湿气滞。口服香砂养胃双相硬胶囊一周上腹痛明显好转，腹胀消失，服药四周，症状全部消失，于2001年12月18日胃镜复查胃窦糜烂愈合，病理结果显示慢性胃炎程度减轻。
病例二张清华，男，45岁，江西南昌二十中教师，自述反复发作性，慢性上腹痛3年，饭后加重，伴反酸腹胀，食欲欠佳。2002年9月9日于江西医学院一附院作胃镜检查诊断为中度慢性胃炎，伴轻度肠上皮化生。中医辨证为脾胃虚寒，兼有气滞。即给口服香砂养胃双相硬胶囊一次2粒，一天三次，连续5天，痛、腹胀症状消失，服药四周较食欲大增。2002年12月8日胃镜复查胃炎程度减轻。
病例三付志红，女性，38岁，江西南昌市民。上腹隐痛约一年，近来症状加重，来医院诊治。胃镜检查结果诊断为中度慢性胃炎，伴十二指肠球溃疡。经用香砂养胃双相胶囊治疗，口服每次2粒，每日三次，四周后上腹疼痛消失，胃镜复查胃部炎症减轻，球部溃疡面缩小。
实施例23选择厚朴酚的含量来考察双相胶囊、β-环糊精包埋胶囊中挥发油的稳定性及制剂的稳定性。
采用双波长薄层扫描法测定制剂中厚朴酚含量，其具体测定参照《时珍国药研究》，1998年第9卷第1期70-71页《香砂养胃胶囊质量标准的研究》。
测定结果比较
结果显示，长期贮存条件下，与β-环糊精包埋比较，用滴丸、软胶囊装挥发油，挥发油损失小，并且避免挥发油成份与颗粒中药材浸提物的化学反应。
编号020710-13的双相胶囊由实施例16提供。挥发油包裹形式为软胶囊。
020614-15的双相胶囊由实施例1提供。挥发油包裹形式为滴丸。
权利要求
1.一种香砂养胃双相硬胶囊，其中香砂养胃的处方原料与重量配比为木香149.3份，砂仁149.3份，白术213.3份，陈皮213.3份，茯苓213.3份，半夏213.3份，香附149.3份，枳实149.3份，豆蔻149.3份，厚朴213.3份，广藿香149.3份，甘草64份，生姜64份，大枣106.7份，其特征在于包括一个硬胶囊，硬胶囊内同时装有香砂养胃挥发油成份的软胶囊或滴丸，以及香砂养胃浸提成份的固体颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提成份的固体颗粒。
3.根据权利要求1所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于香砂养胃浸提成份为香砂养胃水提醇沉成份的固体颗粒。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于软胶囊或滴丸内装有木香、砂仁、生姜、香附、白术、陈皮、枳实、豆蔻、厚朴、广藿香的挥发油成份。
6.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于硬胶囊型号为000、00、0、1、2号中的一种。
7.根据权利要求1或2或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊，其特征在于滴丸重量20-50mg。
8.根据权利要求1或2所述的一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，其特征在于将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
9.根据权利要求1或3所述的一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，其特征在于将香砂养胃的处方原料经常规挥发油提取方法先提取挥发油成份，所剩药渣、药液和其余原料经常规水提后的水溶性物质再经常规醇提处理，过滤得到醇提液，经浓缩，再固化成固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
10.根据权利要求9所述的一种香砂养胃双相硬胶囊的制备方法，其特征在于木香、砂仁、白术、陈皮、枳实、豆蔻、生姜、香附、厚朴、广藿香采用超临界萃取方法获得挥发油成份；所剩药渣、药液再与加水预热的茯苓、大枣、半夏、甘草共同煎煮水提得到水提液，过滤、浓缩，加乙醇适量，使其含醇量达60-75％静置、过滤得到醇提液，经浓缩，得浓膏，减压干燥、粉碎、制粒得到固体颗粒；将挥发油成份灌装在软胶囊或滴丸内，再将软胶囊或滴丸与固体颗粒装入硬胶囊内。
全文摘要
本发明涉及一种同时灌装香砂养胃挥发油成分和香砂养胃浸提成分的固体颗粒的双相硬胶囊及制备方法。双相硬胶囊按2000版中国药典规定的原料及用量比例选用原料，其制备方法是将提取的挥发油成分制成滴丸或软胶囊，提取挥发油后的药渣与其它药材按常规提取方法提取、分离、制粒，将固体颗粒、滴丸或软胶囊装入硬胶囊中，封口、包装。该药物的优点是减少挥发油在制备、贮存过程中的损失，保证临床疗效。
文档编号A61K9/20GK1537600SQ0311895
公开日2004年10月20日 申请日期2003年4月16日 优先权日2003年4月16日
发明者吕爱平, 杨世林, 龚建平, 罗晓健, 饶毅, 简晖 申请人:江西本草天工科技有限责任公司
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