三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途的制作方法
专利名称：三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途，属于西药领域。
背景技术：
变应性鼻炎又称过敏性鼻炎，是花粉、螨、尘、动物毛皮、冷风、杂草等变应原引起的一种变态反应。主要症状是打喷嚏、流清涕、鼻堵塞。目前治疗变应性鼻的药物主要有中药、西药、中西结合药。
中药常用含鹅不食草、黄芪、荆芥、防风、苍耳子、辛夷花等的复方制剂，疗程长，对变应性鼻炎有缓解症状等作用，无法解决复发问题。
西药主要用抗变态反应药。
(1)抑制介质释放药如色苷酸钠(粉末剂或点鼻剂，局部使用)，有效率81.2％。副作用鼻内搔痒感、流泪、头痛、鼻出血、鼻前庭炎、发生率为1％～5％。
(2)局部激素药如氟龙松(喷雾剂)，有效率60.9％。副作用鼻内刺激感、鼻内痒感、鼻出血、咽疼、呕吐等，发生率为5.4％。
(3)肾上腺皮质激素如倍他米松(口服剂)，对重症变应性鼻炎可一时性使用。副作用容貌园形化、多汗、多尿、食欲不振、失眠等。
(4)抗组氨药如扑尔敏，对流涕、喷嚏有效，鼻堵塞效果差。副作用嗜睡、疲倦、口渴等。
(5)鼻血管收缩点鼻剂如伪麻黄素碱，能减轻鼻塞，但常有便秘、失眠、心悸等不良反应。
中西结合药如德众鼻炎康片，含中药黄芪、猪胆汁、扑尔敏等。主要副作用是嗜睡。
可见，人们对疗效更好的治疗变应性鼻炎的药物仍存在需求。
无机的、有机的三价铬和富铬生物材料如氯化铬、富铬酵母已应用于营养药物，作为微量元素补充剂，例如金施尔康，含氯化铬；吡啶羧酸铬已被批准用作调节血糖的保健食品原料。一些三价铬含量较高的动物、植物、微生物及食品已被建议作为缺铬人群或糖尿病人的营养补充剂，但未见三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途的报道。
发明内容意外地发现，不同类型的三价铬可用于治疗变应性鼻炎，显效率82％。本发明的目的就是提供治疗变应性鼻炎的更为有效的西药。发现下述可治疗变应性鼻炎的三价铬。
三价有机铬药学上可接受的三价铬的有机酸盐，例如三价铬与乙酸、丙酸、吡啶甲酸、吡啶羧酸、柠檬酸、抗坏血酸等有机酸形成的盐；药学上可接受的三价铬与有机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与乙二胺四乙酸、柠檬酸等形成的螯合物；其他的有机三价铬如三价铬结合于蛋白质、多糖等形成的有机铬。
三价无机铬药学上可接受的三价铬的无机酸盐，例如三价铬与盐酸、硫酸等无机酸形成的盐；药学上可接受的三价铬与无机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与多磷酸盐形成的螯合物；氧化铬。
富三价铬的生物材料如富铬酵母、富铬鸡蛋黄、富铬鸭蛋黄等。
三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品如海带、动物肝、啤酒酵母等及以它们为原料制备的富三价铬的药物。
用所述不同来源的三价铬的一种或一种以上制备治疗变应性鼻炎的药物。
三价铬在制备治疗变应性鼻炎药物时，可以包含其他活性成分以增加其疗效。例如，可包含中药黄芪、鹅不食草、猪胆汁、苍耳子或其提取物，微量元素锌、锰、锶等。
本发明药物的活性组分三价铬可以加入制备不同剂型所需的各种常规辅料如淀粉等，可以被制备成任何一种常用内服剂型。
本发明药物用于治疗变应性鼻炎。给药量每日3～7μg/kg体重。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(用吡啶甲酸铬，简称铬制剂)的药效学试验和临床疗效观察试验。本发明药物对卵白蛋白诱发的变应性鼻炎大鼠的药效作用1.试验材料(1)选本发明药物铬制剂(用淀粉作填充剂制成每1g含三价铬100μg的片剂)；阿司咪唑片(每片含阿司咪唑3mg)，批号010907829，由西安杨森制药有限公司提供。
(2)Wistar大鼠，雌雄各半，体重200～300g，由天津医科大学提供。
(3)卵白蛋白(Sigma)；伊文思兰购自上海生物研究所；氢氧化铝(Sigma)。
2.试验方法(1)6只大鼠腹腔注射1％卵自蛋白和5％氢氧化铝凝胶1∶1混合液0.1ml/只，12d后摘眼球取血，离心取血清，制备抗血清。
(2)分组及基础致敏A为空白对照组；B模型对照组；C铬制剂小剂量组；D铬制剂中剂量组；E铬制剂大剂量组；F阿司咪唑组(阳性对照)。将A组腹腔注射生理盐水，B、C、D、E、F组腹腔注射1ml生理盐水混悬液(含卵白蛋白0.3mg，氢氧化铝6mg)隔日1次，共7次。
(3)局部抗原攻击及药效观察用0.5％卵白蛋白生理盐水溶液按每例0.05ml，每日1次，共7次滴入基础致敏后的大鼠双鼻腔，各种药物均在卵白蛋白滴鼻前1h灌胃，观察30min。A、B组均灌服生理盐水。
(4)被动皮肤过敏实验各服药组及对照组大鼠服药5天后，腹壁皮内注射浓度为1∶4和1∶6的抗血清，继续服药2d后，尾静脉注射1ml含2mg卵白蛋白和10mg伊文思蓝的生理盐水溶液，30min后断颈处死，剪下腹壁蓝皮片在610nm波长处测光密度。
3.结果(1)大鼠被动皮肤过敏实验结果见表1。
表1 大鼠被动皮肤过敏实验(X±SD，t检验)光密度组别 剂量 数量(mg/kg) (只) 1∶4 1∶6B(模型对照，生理盐水) 1300 12 0.264±0.162 0.183±0.145C(铬制剂小剂量)0.003 12 0.110±0.098**0.1044±0.087D(铬制剂中剂量)0.012 12 0.057±0.034***0.023±0.016***E(铬制剂大剂量)0.024 12 0.052±0.038***0.021±0.015***F(阿司咪唑)0.60 12 0.155±0.079*0.087±0.052*注①与B组比较*p＜0.05，**p＜0.02，***p＜0.001；②以A组调分光光度计零点。
表1示明，铬制剂大、中剂量组及1∶4抗血清小剂量组均能明显抑制蓝斑生成，表明它能明显抑制被动皮肤过敏反应。
(2)铬制剂对大鼠变应性鼻炎的影响结果见表2。
表2 铬制剂对大鼠变应性鼻炎的影响(X±SD，t检验)组别 剂量(mg/kg) 数量(只) 打喷嚏次数搔鼻次数A(生理盐水) 130010 01.2±0.3B(模型对照，生理盐水) 130010 38.5±3.625.9±3.4C(铬制剂小剂量) 0.003 10 29.3±2.4*17.5±1.8*D(铬制剂中剂量) 0.012 10 16.5±2.1*12.1±1.4*E(铬制剂大剂量) 0.024 10 14.0±1.8*12.3±2.1*F(阿司咪唑) 0.6010 20.4±2.5*16.4±1.9*注①打喷嚏和搔鼻次数为7次观察每只每次平均值②*p＜0.001。
从表2可以看出，铬制剂对大鼠变应性鼻炎有明显的治疗效果。本发明药物治疗变应性鼻炎的临床观察1.一般资料收治门诊患者50例，其中男22例，女28例，年龄1～60岁，病程1～20年。所有病例既往曾局部滴用血管收缩剂及服用抗组胺类药物，因症状复发要求治疗。
2.治疗方法每日饭前口服3次，每次3μg/kg体重，以淀粉作填充剂制成胶囊。服药4周。不服用其他药物。
3.诊断与疗效标准按中华医学会耳鼻咽喉科学分会、中华耳鼻咽喉科杂志编辑委员会1997年修订的变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准给主观症状和客观体征打分，积分较治疗前下降≥75％为显效；下降＜75％但＞25％为有效，＜25％为无效。
4.诊断和治疗结果(表3、表4、表5)
表3 患者症状 表4 患者体征 表5 疗效统计显效 有效 无效 总有效率例数41 9 0％ 82 180 100表3、表4、表5结果示出，经4周治疗，显效率达82％，有效率18％，总有效率100％。治疗过程中未发现本发明药物的任何不良反应。
参考文献[1]田惠光，张兵.保健食品实用指南[M].北京化学工业出版社，2002.郑鸿祥，中野富夫，菊池恭三等.变应性鼻炎[M].北京北京医科大学出版社，1999.唐建华.过敏性疾病[M].上海上海科学普及出版社，2002.席斌，翟春杰，变应性鼻炎与微量元素的相关性研究[J].微量元素与健康研究2002，19(3)21.殷明德，变应性鼻炎药物治疗进展[J].江苏医药杂志，2002，28(9)697.陈忠，唐法娣.大鼠过敏性鼻炎模型建立及应用[J].浙江大学学报(医学版)，2001，30(6)276.高丽，王鹿，田树革.“鼻炎清胶囊”对变应性鼻炎大鼠药效实验观察[J].新疆医科大学学报，2002，25(3)249.中华医学会耳鼻咽喉科学分会，中华耳鼻咽喉科杂志编辑委员会.变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准(1997年修订，海口)[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1998，33(3)134.
权利要求
1.三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途，其特征是三价铬包括三价有机铬，三价无机铬，富三价铬的生物材料和用三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品及以它们为原料制备的富三价铬的药物。
2.权得要求1的三价有机铬，是指药学上可接受的三价铬的有机酸盐，例如三价铬与乙酸、丙酸、吡啶甲酸、吡啶羧酸、柠檬酸、抗坏血酸等有机酸形成的盐；药学上可接受的三价铬与有机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与乙二胺四乙酸、柠檬酸等形成的螯合物；其他形式的三价铬例如三价铬结合于蛋白质、多糖等形成的有机铬。
3.权利要示1的三价无机铬是指药学上可接受的三价铬无机酸盐，例如三价铬与盐酸、硫酸等无机酸形成的盐，药学上可接受的三价铬与无机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与多磷酸盐形成的螯合物；氧化铬。
4.权利要求1的富三价铬的生物材料是指富铬酵母、富铬鸡蛋黄、富铬鸭蛋黄等。
5.权利要求1的三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品是指海带、动物肝、啤酒酵母等及以它们为原料制备的富三价铬的药品。
全文摘要
本发明涉及三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途。三价铬包括三价有机铬、三价无机铬、富三价铬的生物材料或以三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品及以它们为原料制备的富三价铬的药物。用不同来源的三价铬的一种或一种以上制备治疗变应性鼻炎的药物。除三价铬外，可以包含其他活性成分以增加其疗效。可以加入制备不同剂型所需的各种常规辅料。可以被制备成任何一种常用的内服剂型。含三价铬的药物治疗变应性鼻炎显效率高，副作用少。
文档编号A61K31/28GK1530097SQ0311916
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月17日 优先权日2003年3月17日
发明者王厚德 申请人:王明弟
技术领域：
本发明涉及三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途，属于西药领域。
背景技术：
变应性鼻炎又称过敏性鼻炎，是花粉、螨、尘、动物毛皮、冷风、杂草等变应原引起的一种变态反应。主要症状是打喷嚏、流清涕、鼻堵塞。目前治疗变应性鼻的药物主要有中药、西药、中西结合药。
中药常用含鹅不食草、黄芪、荆芥、防风、苍耳子、辛夷花等的复方制剂，疗程长，对变应性鼻炎有缓解症状等作用，无法解决复发问题。
西药主要用抗变态反应药。
(1)抑制介质释放药如色苷酸钠(粉末剂或点鼻剂，局部使用)，有效率81.2％。副作用鼻内搔痒感、流泪、头痛、鼻出血、鼻前庭炎、发生率为1％～5％。
(2)局部激素药如氟龙松(喷雾剂)，有效率60.9％。副作用鼻内刺激感、鼻内痒感、鼻出血、咽疼、呕吐等，发生率为5.4％。
(3)肾上腺皮质激素如倍他米松(口服剂)，对重症变应性鼻炎可一时性使用。副作用容貌园形化、多汗、多尿、食欲不振、失眠等。
(4)抗组氨药如扑尔敏，对流涕、喷嚏有效，鼻堵塞效果差。副作用嗜睡、疲倦、口渴等。
(5)鼻血管收缩点鼻剂如伪麻黄素碱，能减轻鼻塞，但常有便秘、失眠、心悸等不良反应。
中西结合药如德众鼻炎康片，含中药黄芪、猪胆汁、扑尔敏等。主要副作用是嗜睡。
可见，人们对疗效更好的治疗变应性鼻炎的药物仍存在需求。
无机的、有机的三价铬和富铬生物材料如氯化铬、富铬酵母已应用于营养药物，作为微量元素补充剂，例如金施尔康，含氯化铬；吡啶羧酸铬已被批准用作调节血糖的保健食品原料。一些三价铬含量较高的动物、植物、微生物及食品已被建议作为缺铬人群或糖尿病人的营养补充剂，但未见三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途的报道。
发明内容意外地发现，不同类型的三价铬可用于治疗变应性鼻炎，显效率82％。本发明的目的就是提供治疗变应性鼻炎的更为有效的西药。发现下述可治疗变应性鼻炎的三价铬。
三价有机铬药学上可接受的三价铬的有机酸盐，例如三价铬与乙酸、丙酸、吡啶甲酸、吡啶羧酸、柠檬酸、抗坏血酸等有机酸形成的盐；药学上可接受的三价铬与有机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与乙二胺四乙酸、柠檬酸等形成的螯合物；其他的有机三价铬如三价铬结合于蛋白质、多糖等形成的有机铬。
三价无机铬药学上可接受的三价铬的无机酸盐，例如三价铬与盐酸、硫酸等无机酸形成的盐；药学上可接受的三价铬与无机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与多磷酸盐形成的螯合物；氧化铬。
富三价铬的生物材料如富铬酵母、富铬鸡蛋黄、富铬鸭蛋黄等。
三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品如海带、动物肝、啤酒酵母等及以它们为原料制备的富三价铬的药物。
用所述不同来源的三价铬的一种或一种以上制备治疗变应性鼻炎的药物。
三价铬在制备治疗变应性鼻炎药物时，可以包含其他活性成分以增加其疗效。例如，可包含中药黄芪、鹅不食草、猪胆汁、苍耳子或其提取物，微量元素锌、锰、锶等。
本发明药物的活性组分三价铬可以加入制备不同剂型所需的各种常规辅料如淀粉等，可以被制备成任何一种常用内服剂型。
本发明药物用于治疗变应性鼻炎。给药量每日3～7μg/kg体重。
具体实施方式
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物(用吡啶甲酸铬，简称铬制剂)的药效学试验和临床疗效观察试验。本发明药物对卵白蛋白诱发的变应性鼻炎大鼠的药效作用1.试验材料(1)选本发明药物铬制剂(用淀粉作填充剂制成每1g含三价铬100μg的片剂)；阿司咪唑片(每片含阿司咪唑3mg)，批号010907829，由西安杨森制药有限公司提供。
(2)Wistar大鼠，雌雄各半，体重200～300g，由天津医科大学提供。
(3)卵白蛋白(Sigma)；伊文思兰购自上海生物研究所；氢氧化铝(Sigma)。
2.试验方法(1)6只大鼠腹腔注射1％卵自蛋白和5％氢氧化铝凝胶1∶1混合液0.1ml/只，12d后摘眼球取血，离心取血清，制备抗血清。
(2)分组及基础致敏A为空白对照组；B模型对照组；C铬制剂小剂量组；D铬制剂中剂量组；E铬制剂大剂量组；F阿司咪唑组(阳性对照)。将A组腹腔注射生理盐水，B、C、D、E、F组腹腔注射1ml生理盐水混悬液(含卵白蛋白0.3mg，氢氧化铝6mg)隔日1次，共7次。
(3)局部抗原攻击及药效观察用0.5％卵白蛋白生理盐水溶液按每例0.05ml，每日1次，共7次滴入基础致敏后的大鼠双鼻腔，各种药物均在卵白蛋白滴鼻前1h灌胃，观察30min。A、B组均灌服生理盐水。
(4)被动皮肤过敏实验各服药组及对照组大鼠服药5天后，腹壁皮内注射浓度为1∶4和1∶6的抗血清，继续服药2d后，尾静脉注射1ml含2mg卵白蛋白和10mg伊文思蓝的生理盐水溶液，30min后断颈处死，剪下腹壁蓝皮片在610nm波长处测光密度。
3.结果(1)大鼠被动皮肤过敏实验结果见表1。
表1 大鼠被动皮肤过敏实验(X±SD，t检验)光密度组别 剂量 数量(mg/kg) (只) 1∶4 1∶6B(模型对照，生理盐水) 1300 12 0.264±0.162 0.183±0.145C(铬制剂小剂量)0.003 12 0.110±0.098**0.1044±0.087D(铬制剂中剂量)0.012 12 0.057±0.034***0.023±0.016***E(铬制剂大剂量)0.024 12 0.052±0.038***0.021±0.015***F(阿司咪唑)0.60 12 0.155±0.079*0.087±0.052*注①与B组比较*p＜0.05，**p＜0.02，***p＜0.001；②以A组调分光光度计零点。
表1示明，铬制剂大、中剂量组及1∶4抗血清小剂量组均能明显抑制蓝斑生成，表明它能明显抑制被动皮肤过敏反应。
(2)铬制剂对大鼠变应性鼻炎的影响结果见表2。
表2 铬制剂对大鼠变应性鼻炎的影响(X±SD，t检验)组别 剂量(mg/kg) 数量(只) 打喷嚏次数搔鼻次数A(生理盐水) 130010 01.2±0.3B(模型对照，生理盐水) 130010 38.5±3.625.9±3.4C(铬制剂小剂量) 0.003 10 29.3±2.4*17.5±1.8*D(铬制剂中剂量) 0.012 10 16.5±2.1*12.1±1.4*E(铬制剂大剂量) 0.024 10 14.0±1.8*12.3±2.1*F(阿司咪唑) 0.6010 20.4±2.5*16.4±1.9*注①打喷嚏和搔鼻次数为7次观察每只每次平均值②*p＜0.001。
从表2可以看出，铬制剂对大鼠变应性鼻炎有明显的治疗效果。本发明药物治疗变应性鼻炎的临床观察1.一般资料收治门诊患者50例，其中男22例，女28例，年龄1～60岁，病程1～20年。所有病例既往曾局部滴用血管收缩剂及服用抗组胺类药物，因症状复发要求治疗。
2.治疗方法每日饭前口服3次，每次3μg/kg体重，以淀粉作填充剂制成胶囊。服药4周。不服用其他药物。
3.诊断与疗效标准按中华医学会耳鼻咽喉科学分会、中华耳鼻咽喉科杂志编辑委员会1997年修订的变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准给主观症状和客观体征打分，积分较治疗前下降≥75％为显效；下降＜75％但＞25％为有效，＜25％为无效。
4.诊断和治疗结果(表3、表4、表5)
表3 患者症状 表4 患者体征 表5 疗效统计显效 有效 无效 总有效率例数41 9 0％ 82 180 100表3、表4、表5结果示出，经4周治疗，显效率达82％，有效率18％，总有效率100％。治疗过程中未发现本发明药物的任何不良反应。
参考文献[1]田惠光，张兵.保健食品实用指南[M].北京化学工业出版社，2002.郑鸿祥，中野富夫，菊池恭三等.变应性鼻炎[M].北京北京医科大学出版社，1999.唐建华.过敏性疾病[M].上海上海科学普及出版社，2002.席斌，翟春杰，变应性鼻炎与微量元素的相关性研究[J].微量元素与健康研究2002，19(3)21.殷明德，变应性鼻炎药物治疗进展[J].江苏医药杂志，2002，28(9)697.陈忠，唐法娣.大鼠过敏性鼻炎模型建立及应用[J].浙江大学学报(医学版)，2001，30(6)276.高丽，王鹿，田树革.“鼻炎清胶囊”对变应性鼻炎大鼠药效实验观察[J].新疆医科大学学报，2002，25(3)249.中华医学会耳鼻咽喉科学分会，中华耳鼻咽喉科杂志编辑委员会.变应性鼻炎诊断标准及疗效评定标准(1997年修订，海口)[J].中华耳鼻咽喉科杂志，1998，33(3)134.
权利要求
1.三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途，其特征是三价铬包括三价有机铬，三价无机铬，富三价铬的生物材料和用三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品及以它们为原料制备的富三价铬的药物。
2.权得要求1的三价有机铬，是指药学上可接受的三价铬的有机酸盐，例如三价铬与乙酸、丙酸、吡啶甲酸、吡啶羧酸、柠檬酸、抗坏血酸等有机酸形成的盐；药学上可接受的三价铬与有机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与乙二胺四乙酸、柠檬酸等形成的螯合物；其他形式的三价铬例如三价铬结合于蛋白质、多糖等形成的有机铬。
3.权利要示1的三价无机铬是指药学上可接受的三价铬无机酸盐，例如三价铬与盐酸、硫酸等无机酸形成的盐，药学上可接受的三价铬与无机螯合剂形成的螯合物，例如三价铬与多磷酸盐形成的螯合物；氧化铬。
4.权利要求1的富三价铬的生物材料是指富铬酵母、富铬鸡蛋黄、富铬鸭蛋黄等。
5.权利要求1的三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品是指海带、动物肝、啤酒酵母等及以它们为原料制备的富三价铬的药品。
全文摘要
本发明涉及三价铬在制备治疗变应性鼻炎的药物中的用途。三价铬包括三价有机铬、三价无机铬、富三价铬的生物材料或以三价铬含量较高的植物、动物、微生物、食品及以它们为原料制备的富三价铬的药物。用不同来源的三价铬的一种或一种以上制备治疗变应性鼻炎的药物。除三价铬外，可以包含其他活性成分以增加其疗效。可以加入制备不同剂型所需的各种常规辅料。可以被制备成任何一种常用的内服剂型。含三价铬的药物治疗变应性鼻炎显效率高，副作用少。
文档编号A61K31/28GK1530097SQ0311916
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月17日 优先权日2003年3月17日
发明者王厚德 申请人:王明弟
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