一种治疗小儿厌食症的药物组合物的制作方法
专利名称：一种治疗小儿厌食症的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗小儿厌食症的药物组合物。特别是含有山药和鸡内金或其提取物的药物组合物。
长期以来，需要一种疗效确切、取效快捷的治疗小儿厌食症的药物。
在本发明的一个优选方案中，本发明的药物组合物还含有选自下组的一种或多种或其提取物薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子。
例如，本发明的药物组合物中含有除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁和莲子或其提取物。
优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子和茯苓或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓和大枣或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和山楂或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂和六神曲或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂和六神曲或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲和麦芽或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子或其提取物。
优选本发明药物组合物中含有的各味药之间的重量比为1∶5到5∶1之间，即每味药的现对用量为1-5份(重量)。
更优选，本发明的药物组合物中，山药与鸡内金或它们的提取物之间的重量比为3∶1到1∶3。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物中，以重量计，含有250份山药、250份鸡内金、165份薏苡仁、165份莲子、165份茯苓、250份大枣、250份山楂、250份六神曲、165份麦芽和165份莱菔子。
优选，本发明的药物组合物中，鸡内金和可能含有的麦芽、六神曲为粉碎的原药形式。
优选，本发明的药物组合物中，可能含有的山楂提取物包括水、C1-C3低级醇和/或水-C1-C3低级醇混合物的提取物。
优选，本发明的药物组合物中，山药和可能含有的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子相应的提取物为水提取物。
更优选所述水提取物为热水提取物。
本发明的药物组合物优选为散剂、口服液、冲剂或颗粒剂。
更优选，本发明的药物组合物为颗粒剂。
另外，本发明还提供一种制备治疗小儿厌食症的药物组合物的方法，其中包括混合鸡内金、任选的麦芽和六神曲粉碎的原药、任选的山楂乙醇提取物和山药以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子的水提取物的步骤。
试验证明，本发明的药物组合物能够促进小鼠的胃排空和小肠的推进功能，并可抑制“脾虚”小鼠亢进的胃肠运动。这说明本发明的药物组合物对胃肠运动功能有双向调节作用。另外，本发明的药物组合物能显著增加大鼠的胃液分泌量、总酸、胃蛋白酶排出量或提高胃蛋白酶活力。因此，本发明的药物组合物有增强机械性和化学性消化的作用。另外，动物试验表明，本发明的药物组合物能提高食欲、增加大鼠的摄食量。发明详述对本发明药物组合物中使用的中药原料没有特别要求，但优选这些中药原料符合《中华人民共和国药典》1995年版中相应项下的有关规定。
山药为薯蓣科植物薯蓣Dioscorea opposita Thunb的干燥根茎。根据文献报道，山药中含有薯蓣皂甙元、皂甙、黏液质、胆碱、淀粉、糖蛋白、游离氨基酸、止杈素、维生素C、3，4-二羟基苯乙胺等成分。
鸡内金为雉科动物家鸡Gallus gallus domesticus Brisson的干燥沙囊内壁。据文献报道，鸡内金含有胃激素和角蛋白等。
薏苡仁为禾本植物薏苡Coix lacryma-joli L.var.ma-yuen(Roman)Stapf的干燥成熟种仁。据文献报道，薏苡仁含有淀粉、蛋白质、脂肪油、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸、亚麻酸甘油酯、糖脂磷脂、维生素B1、氨基酸、腺苷以及矿物质。薏苡仁另外还含有薏苡酯、薏苡素、阿魏酰豆甾醇、阿魏酰菜籽甾醇、薏苡多糖等。
莲子为睡莲科植物莲Nelumo nucifera Gaertn的干燥成熟种子。莲子中的主要化学成分为阿扑菲生物碱，其他还有微量元素、多糖及蛋白质。主要的生物碱有荷叶碱、N-去甲基荷叶碱、前荷叶碱、甲基莲心碱、莲心碱、异莲心碱、氧化黄心树宁碱、原荷叶碱、N-甲基巴婆碱、番荔枝碱、莲碱、亚美罂粟碱、N-去甲基亚美罂粟碱等。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw)Wolf的干燥菌核。茯苓中的化学成分包括多糖类，如茯苓糖、纤维素、β-茯苓聚糖、茯苓次聚糖等；三萜类，如茯苓酸、土牧酸、齿孔酸、松苓酸、松苓新酸等；脂肪酸，如辛酸、十一酸、月桂酸、十二酸和棕榈酸；其他如麦角甾醇、树胶、蛋白、脂肪、矿物质等。
大枣为鼠李科植物枣Ziziphus jujuba Mill的干燥成熟果实。大枣含有有机酸类，如桦木酸、齐墩果酸、山楂酸、苹果酸、酒石酸、儿茶酸、油酸等；三萜类如山楂酸-3-O-反式-对-香豆酰酯朦胧木酸-3-O-反式-对-香豆酰酯、大枣皂甙等；生物碱类如斯特发灵、N-降荷叶碱等；黄酮类如6，8-二葡萄糖-2(S)-柑桔素等；以及糖类、维生素等。
山楂为蔷薇科植物山楂Crataegus pinnatifida Bge的干燥成熟果实，经炮制而成。山楂中含有黄酮类如金丝桃甙、槲皮素、牡荆素、芦丁等；有机酸类，如柠檬酸及其甲酯、绿原酸、熊果酸、草酸、苹果酸、齐墩果酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、琥珀酸等；还有脂溶性成分、糖类、蛋白、微量元素等。
麦芽为禾本科植物大麦Hordem Vulgare L.的成熟果实经发芽干燥而得。将麦粒用水浸泡后，保持适宜温度、湿度，待幼芽长至约0.5厘米时干燥。麦芽中主要含有淀粉酶、转化糖酶、维生素、脂肪、磷脂、糊精、麦芽糖、葡萄糖、脂酶、朊酶、氧化酶、催化酶、纤维二糖酶、龙胆二糖酶、地农衣聚糖酶、苦杏仁酶、过氧化异构酶、大麦芽碱、大麦碱、腺嘌呤、胆碱、甜菜碱、卵磷脂等。
莱菔子为十字花科植物萝卜Raphanus sativus L.的干燥成熟种子。莱菔予含有脂肪油、挥发油等。脂肪油中含芥酸、亚油酸、亚麻酸、芥子酸甘油酯、莱菔素等。
六神曲为辣蓼、青蒿、杏仁等药加入面粉或麸皮混合后经发酵制成的曲剂。见《中华人民共和国药典》1995年版一部附录第22页。六神曲含有挥发油、甙类、脂肪油及维生素B等。
本发明药物组合物中使用的各味中药可以是原药形式，也可以是提取物形式。
本发明的药物组合物中，鸡内金和可能含有的麦芽、六神曲优选为粉碎的原药形式。
本发明的药物组合物中，山楂优选为山楂提取物的形式。山楂提取物可以是水体物、C1-C3低级醇的提取物、水-C1-C3低级醇混合物的提取物或它们的混合物。C1-C3低级醇优选为乙醇。水-醇混合物优选为乙醇/水混合物，例如50％到95％的乙醇水溶液。
本发明的药物组合物中，山药和可能含有的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子优选使用相应水提取物。
更优选所述水提取物为热水提取物。
本发明的药物组合物可以按照本领域的常规方法制成各种制剂，包括水煎剂、散剂、口服液、冲剂或颗粒剂。
本发明的药物组合物优选为颗粒剂，更优选为混悬性颗粒剂。
本发明还提供一种制备治疗小儿厌食症药物的方法，包括将山药、鸡内金或其提取物以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子中的一种或多种或其提取物混合，并必要时按常规方法制成最终制剂。
在本发明药物组合物制备方法的一个优选方案中，包括将鸡内金、任选的麦芽和六神曲粉碎的原药、任选的山楂乙醇提取物和山药以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子的水提取物进行混合的步骤。
经动物试验表明，本发明药物组合物对胃肠运动功能具有双向调节作用。而且能够增强机械性消化和化学性消化的作用。这表现为动物食欲提高、摄食量增加等。
初步临床试验表明，本发明药物组合物的总显效率为约83％，治愈率为约53％。
另外，本发明的药物为安全的中药制剂，没有极性毒性和显著的长期毒性。以临床剂量的643倍灌胃，对小鼠不引起急性毒性反应。以临床剂量30和90倍的剂量连续灌胃8周，停药观察2周。对大鼠的一般状态、血液细胞学、血红蛋白含量和肝肾功能均无影响，病理解剖学检查各主要脏器未见中毒性病理改变。说明本发明药物组合物无明显长期毒性，长时间连续用药是安全的。
通过以下实施例进一步说明本发明。
取山楂250克，加90％乙醇回流提取两次第一次加6倍量的乙醇，回流2小时；第二次加4倍量的乙醇，回流1.5小时。过滤，合并滤液。对合并的滤液减压蒸发，浓缩至相对密度为1.26-1.30(70℃)的清膏，备用。
取山药250克、薏苡仁165克、莲子165克、茯苓165克、大枣250克、莱菔子165克与山楂的乙醇提取药渣混合，加水煎煮三次第一次加6倍量的水，煎煮2小时；第二次加6倍量的水，煎煮1小时；第三次加4倍量的水，煎煮1小时。过滤，合并滤液，静置。取上清夜，浓缩至相对密度1.26-1.30(70℃)的清膏。
将上述药粉和两种清膏混合均匀，并在50-55℃下减压干燥。将干燥物粉碎成细粉，加入适量糖粉，混匀。再加入适量的40％乙醇，制粒并干燥。共制得约1000克颗粒剂。
制备实施例2按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁。
制备实施例3按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁和莲子。
制备实施例4按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子和茯苓。
制备实施例5按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓和大枣。
制备实施例6按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和六神曲。
制备实施例7按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、六神曲和麦芽。
制备实施例8按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、六神曲、麦芽和莱菔子。
动物试验试验材料下述动物试验中所用的主要试验材料如下1、药物本发明制剂按本发明制备实施例获得的制剂，每袋颗粒剂含2.0g药粉，折合生药量为4.15g。初拟临床剂量为1-3周岁儿童0.5g/11kg.次≈0.045g/kg.次≈0.135g/kg.d。
小儿复方鸡内金散(简称鸡内金散)河北省遵化市制药厂，冀卫药准字(1995)第020084号，批号为960606。临床剂量为1-3周岁儿童0.5g/次，3次/日。按2周岁计算为0.5g/11kg.次≈0.045g/kg.次≈0.135g/kg.d。
利血平注射液上海医科大学红旗制药厂，批号为951102。
2、主要仪器分光光度计上海第三分析仪器厂，721型3、动物昆明种小鼠，Wistar大鼠均由中国医科大学实验动物部提供。合格证号辽实质合字3号，辽实质合字1号。用该部生产的鼠类饲料块喂饲，自由饮水。
试验实施例1对小鼠胃排空功能的影响取试验用21-23g体重昆明种小鼠，雌雄各半。按体重、性别将动物随机分为4组，分别为对照、本发明低剂量(1.35g/kg)、本发明高剂量(4.05g/kg)和对照药鸡内金散(4.05g/kg，为本发明高剂量等临床用量)组，每组20只。每日灌胃给药1次。对照组灌胃给予等容量(0.2ml/10g)蒸馏水。连续4日后，禁食12小时，自由饮水。次日再给药1次，给药40分后，每组10只小鼠按0.2ml/只灌胃给予0.1％甲基橙溶液。末次给药后60分，拉断颈椎处死动物，剖腹，结扎幽门、贲门后，取胃置于盛10ml蒸馏水之烧杯中。沿胃大弯剪开胃，将胃内容物充分洗于蒸馏水中，以NaHCO3溶液调PH至6.0，2000rpm离心10分。在420nm下，用721型分光光度计测光密度，为胃内残留甲基橙及中药光密度。每组另10只小鼠，灌胃给药后60分处死(不给予甲基橙溶液)，取胃内容物，同上测其光密度，以其平均值为胃内残留中药光密度。将0.1％甲基橙溶液0.2ml加入10ml蒸馏水中，摇匀后测量其光密度，为总甲基橙光密度。按下式计算胃排空率。计算各组均值及标准差，t值法检验组间差别的显著性(以下实施例均同此)。 实验结果见表1。
表1本发明制剂对小鼠胃排空的影响剂量 动物数胃排空率组别(g/kg.d) (只) (％，X±SD)对 照 等容量×5d10 35.7±5.0本 低剂量 1.35×5d 10 38.8±6.5发高剂量 4.05×5d 10 44.6±5.8**明鸡内金散 4.05×5d 10 41.7±6.3*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。剂量为药粉量(以下各表均同)。
结果表明低剂量本发明制剂即能提高小鼠胃排空率，高剂量可使小鼠胃排空率显著提高(P＜0.01)。在本试验条件下，鸡内金散也可明显提高小鼠胃排空率(P＜0.05)，但不如等临床用量本发明制剂的作用强。
试验实施例2 对小鼠肠推进功能的影响以下试验基本按照陈奇主编的《中药药理实验方法》，人民卫生出版社，1994；59-61中所述方法进行。
(一)炭末排出时间测定取试验用23-25g体重昆明种小鼠，雌雄各半。将动物禁食24h，自由饮水。分组、给药均同试验实施例1所述，但末次药液中含10％炭末。记录给药后至开始排黑便的时间，粪便性状及肛门污染情况。按调和均数法检验组间差别显著性。结果如表2。
表2本发明制剂对小鼠排黑便时间的影响剂量 动物数胃排空率组别(g/kg.d) (只)(分，X±SD)对 照 等容量×5d 10 181.8±31.3本低剂量 1.35×5d10 157.0±41.4发高剂量 4.05×5d10 130.7±35.2**明鸡内金散 4.05×5d10 143.6±34.4*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表2结果可见小剂量本发明制剂已可缩短小鼠开始排黑便的时间。其作用随剂量增大而增强，高剂量时与对照组相比，开始排黑便的时间显著缩短(P＜0.01)。而且较等临床用量鸡内金散的作用强。各组小鼠粪便均成形，肛门未污染。
(二)小肠推进率测定1、灌肠给药法动物、分组、给药均同试验实施例1所述。给药后30分钟拉断颈椎处死动物，剖腹，分离肠系膜，剪取幽门至回盲部的小肠。测量小肠总长度及炭末在肠腔中推进距离。按下式计算小肠推进率。 试验结果如表3。
表3本发明制剂灌胃给药对小鼠小肠推进的影响剂量动物数 小肠推进率组别(g/kg.d) (只) (％，X±SD)对照 等容量×5d 1054.7±6.5本 低剂量1.35×5d 1062.1±7.6*发 高剂量4.05×5d 1066.5±9.7**明鸡 内金散4.05×5d 1064.8±10.9*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3结果表明本发明制剂低剂量时即可显著地提高小鼠小肠推进率，其作用随剂量增大而增强。比等临床用量鸡内金散的作用略强。
2、十二指肠给药法动物、分组、给药剂量、小肠推进率测定及计算均同上，但由十二指肠向空肠腔缓慢注入药物后25分钟处死动物。结果如表4。
表4本发明制剂十二指肠给药对小鼠小肠推进的影响剂量 动物数胃排空率组别(g/kg.d) (只) (％，X±SD)对 照等容量×5d 10 32.1±8.0本 低剂量 1.35×5d 10 39.3±5.1*发高剂量 4.05×5d 10 46.7±5.2***明鸡 内金散 4.05×5d 10 40.8±6.8*Δ注与对照组比较，*P＜0.05，***P＜0.01；与高剂量组比较，ΔP＜0.05。
由表4结果可见本发明制剂低剂量时即可明显提高小肠推进率(P＜0.05)，高剂量的作用比低剂量显著增强，且比等临床用量鸡内金散强(P＜0.05)。与灌胃给药小肠推进率及炭末排出时间测定的结果一致，但比灌胃给药的推进率低，可能与手术刺激而使蠕动功能减弱有关。灌胃给药法测定的小肠推进率及排出时间虽主要反映小肠推进功能，但受胃排空的干扰。本试验结果进一步表明本发明制剂能促进小肠推进功能。
试验实施例3对利血平致“脾虚”小鼠肠推进功能的影响取试验用22-24g体重昆明种小鼠，雌雄各半。将动物按性别、体重随机分为5组，分别为正常对照、模型对照、本发明低剂量、本发明高剂量和鸡内金散组。除正常对照组皮下注射等容量生理盐水外，按0.25mg/kg剂量皮下注射利血平注射液，每日1次，连续10日。从第6日开始，按前述实施例所述剂量灌胃给药(两对照组给予等容量蒸馏水)，每日1次，共5次，第5次则给予含10％炭末的药液。末次给药后30分同上测定小肠推进率。结果见表5。
表5本发明制剂对利血平致“脾虚”小鼠小肠推进的影响剂量 动物数小肠推进率组别(g/kg.d) (只)(％，X±SD)正常对照 等容量×5d 10 54.2±7.2模型对照 等容量×5d 10 61.3±6.7Δ本低剂量 1.35×5d 10 59.3±7.2发高剂量 4.05×5d 10 55.6±3.9*明鸡内金散 4.05×5d 10 56.2±3.7*注与模型对照组比较，*P＜0.05；与正常对照组比较，ΔP＜0.05。
结果表明模型对照组动物行动迟缓、反应迟钝、踡缩、被毛枯槁，排黄色溏软便，小肠推进率比正常对照组显著提高(P＜0.05)。给药组动物的上述“脾虚”症状比模型对照组明显减轻。本发明制剂低剂量组动物小肠推进率已有降低的作用趋势，高剂量时可显著降低(P＜0.05)，且比等临床用量鸡内金散作用强。这表明本发明制剂可抑制亢进的胃肠运动。
试验实施例4对大鼠胃液分泌功能的影响取试验用140-160g体重Wistar大鼠，雌雄各半。按性别、体重随机分为4组，分别为对照、本发明制剂低剂量(0.81g/kg)、本发明制剂高剂量(2.43g/kg)、鸡内金散(2.43g/kg)组。每日灌胃给药一次，连续给药4日，末次给药后单笼饲养，禁食24h，自由饮水。在乙醚麻醉下，剖腹，结扎幽门后，再由十二指肠给药1次，缝合腹壁切口。禁食、禁水5小时后，拉断颈椎处死动物，结扎贲门后取出胃，收集胃液。所收集胃液以3000rpm离心15分，吸取上清液。测量胃液量后，滴定法测总酸度，计算总酸排出量；用麦特氏毛细玻管法测定胃蛋白酶活力，计算胃蛋白酶排出量。结果如表6。
表6本发明制剂对大鼠胃液分泌的影响(X±SD)剂量 动物数 胃液量 总酸度总酸排出 胃蛋白酶活 胃蛋白酶排组别(g/kg.d) (只)(ml/只) (mEq/h) 量(μEq/h) 力(活力单 出量(活力单位/ml) 位/h)对照 等容量× 10 5.07± 88.85± 89.81± 407.45±417.06±5d 0.73 6.85 12.55 53.60 94.58低0.81×5d 10 6.01± 88.60± 108.85± 488.90±586.04±本剂 0.79*20.08 38.19 66.12**99.05**发量明高2.43×5d 10 6.34± 90.49± 112.76± 508.90±645.56±剂 1.12**21.56 24.44*69.07**138.18***量鸡内2.43×5d 10 6.27± 88.94± 110.86± 490.18±614.13±金散 0.81**18.11 20.93*64.90**108.43***注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表6结果表明本发明制剂能显著地增加胃液分泌量，虽不能明显提高总酸度，但可显著增加总酸排出量；并能提高胃蛋白酶活力，增加胃蛋白酶排出量。其作用比等临床用量鸡内金散稍强。
试验实施例5对大鼠摄食量的影响取试验用105-120g体重的Wistar大鼠，雌雄各半。分组同上述实施例，每组雌雄各5只。雌雄动物分笼饲养，喂以足量烘干的颗粒饲料，自由饮水，但不喂蔬菜。每日晨8时称饲料重，减量法求每日饲料消耗量。分别计算雌雄大鼠每只、每日平均摄食量。按试验实施例4中的剂量每日灌胃给药1次，连续给药7日(即n＝14)。结果见表7。
表7本发明制剂对大鼠摄食量的影响小肠推进率组别 剂量(g/kg.d) 动物数(只)(g/只.日，X±SD)对照 等容量×7d 10 6.9±2.5本 低剂量 0.81×7d 10 8.6±4.9发高剂量 2.43×7d 10 9.6±4.2*明鸡 内金散 2.43×7d 10 9.0±4.2*注与对照组比较，*P＜0.05；由表7结果可见本发明制剂在低剂量时可使大鼠的摄食量增多，其作用随剂量的增大而增强，高剂量时与对照组相比已显著增多(P＜0.05)。比等临床用量鸡内金散的作用稍强。
试验实施例6对大鼠体重增长的影响取试验用90-105g体重的Wistar大鼠，雌雄各半。分组、给药同上述实施例。喂以足量精、青饲料，自由饮水。末次给药后次日晨称体重，与给药前之体重差为体重增长的指标。按下式计算体重增长率。 结果如表8。
表8本发明制剂对大鼠体重增长的影响组别 剂量(g/kg.d) 动物数(只)小肠推进率(％，X±SD)对照 等容量×7d 1021.15±3.21本 低剂量 0.81×7d1022.19±2.82发高剂量 2.43×7d1023.50±2.67明鸡 内金散 2.43×7d1023.27±2.74表8结果表明本发明制剂与鸡内金散均可使大鼠体重增长率增加，但与对照组差别不显著(P＞0.05)，可能由于给药时间较短之故(长期毒性试验由于剂量大、给药时间长，能使体重增长率显著增加)。
以上动物试验表明，本发明制剂能促进小鼠的胃排空，小肠推进功能，并可抑制“脾虚”小鼠亢进的胃肠运动，说明对胃肠运动功能有双向调节作用。尚能显著增加大鼠的胃液分泌量，总酸和胃蛋白酶排出量，提高胃蛋白酶活力。说明本发明制剂有增强机械性和化学性消化的作用，这在本发明制剂能提高食欲、增加大鼠摄食量的试验中也得到了进一步证实。连续7天灌胃给予孩儿宝大鼠的体重增长有增加的作用趋势，也说明本发明制剂有增强消化功能的作用。
临床试验本发明的发明人利用制备实施例1的制剂治疗小儿厌食症，进行了临床观察，结果总结如下。
对象与方法一、一般资料30例病人全部来自辽宁中医学院附属医院儿科门诊患者，男性18例，女性12例，年龄最大12岁，最小2岁，平均5.5岁。单纯脾胃虚弱者24例，脾胃虚弱兼食滞内停者6例。病程最短二个月，最长48个月，平均病程26个月。
二、诊断标准参照《中医儿科学》五版教材有关小儿厌食症中脾胃虚弱型的中医诊断、辩证分型标准。
1.小儿厌食症诊断标准(1)长期食欲不振，而无其它疾病者，病程在2个月以上。
(2)面色少华，形体偏瘦，但精神尚好，无腹胀。
(3)有喂养不当史，如进食无定时定量，进食生冷，甘甜厚味或偏食等。
2.脾胃气虚型小儿厌食症诊断标准主要症状①厌食或拒食；②面色萎黄次要症状①神倦乏力；②形体消瘦；③大便溏薄；④舌淡苔白；⑤脉缓无力。
诊 断具备主要症状和次要症状任意两项，即可确立诊断。
治疗法给予按制备实施例1获得的药物制剂，每日3次，2-3岁患儿每次服0.5g，4-8患儿每次服1.0g，9-12岁每次服2.0g。
三、疗效判定标准参照《中医病症疗效标准》儿科部分有关厌食症内容制定。
1.临床痊愈食欲和食量均恢复正常；体重恢复至标准体重；其它临床症状基本消失。
2.显效食欲和食量均明显增加；体重明显增加，接近标准体重；其它临床症状明显改善。
3.有效食欲和食量均有所增加；体重有所增加；其它临床症状有所改善。
4.无效食欲、食量和体重基本无变化，或加重；其它临床症状亦无改善。
结果与分析全部30例中，临床治愈16例(53.3％)，显效9例(30％)，有效4例(13.3％)，无效1例(3.3％)。总显效率83.3％。其中脾胃虚弱兼食滞内停6例中治愈3例(50％)，显效2例(33.3％)，有效1例(16.6％)，因病例较少，未与单纯脾胃虚弱者比较，见下表。证型 例数 治愈 显效 有效 总有效率脾胃虚弱 2413(54.2％)7(29.2％) 3(9％) (95.8％)脾胃虚弱兼6 3(50％) 2(33.3％) 2(33.3％) (100％)食滞内停合计 3016(53.3％)9(30％)4(13.3％) (96.7％)经上述初步临床试验证明，本发明的药物组合物对治疗小儿厌食症有确切疗效。
权利要求
1.一种用于治疗小儿厌食症的药物组合物，其含有山药和鸡内金或者它们的提取物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中还含有选自下组的一种或多种或其提取物薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中每味药的用量为1-5份(重量)。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中山药与鸡内金或它们的提取物之间的重量比为3∶1到1∶3。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中以重量计其含有250份山药、250份鸡内金、165份薏苡仁、165份莲子、165份茯苓、250份大枣、250份山楂、250份六神曲、165份麦芽和165份莱菔子。
6.根据权利要求2的药物组合物，其中鸡内金和可能含有的麦芽、六神曲为粉碎的原药形式。
7.根据权利要求2的药物组合物，其中可能含有的山楂提取物包括水、C1-C3低级醇和/或水-C1-C3低级醇混合物的提取物。
8.根据权利要求2的药物组合物，其中山药和可能含有的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子相应的提取物为水提取物。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述水提取物为热水提取物。
10.根据权利要求1或2的药物组合物，其为散剂、口服液、冲剂或颗粒剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其为颗粒剂。
12.一种制备权利要求2的药物组合物的方法，其中包括混合鸡内金、任选的麦芽和六神曲粉碎的原药、任选的山楂乙醇提取物和山药、任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子的水提取物的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗小儿厌食症的药物组合物。特别是含有山药和鸡内金或其提取物以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子或其提取物的药物组合物。
文档编号A61P1/14GK1446577SQ0311947
公开日2003年10月8日 申请日期2003年3月12日 优先权日2003年3月12日
发明者曾繁勋 申请人:曾繁勋
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗小儿厌食症的药物组合物。特别是含有山药和鸡内金或其提取物的药物组合物。
长期以来，需要一种疗效确切、取效快捷的治疗小儿厌食症的药物。
在本发明的一个优选方案中，本发明的药物组合物还含有选自下组的一种或多种或其提取物薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子。
例如，本发明的药物组合物中含有除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁和莲子或其提取物。
优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子和茯苓或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓和大枣或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和山楂或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂和六神曲或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂和六神曲或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲和麦芽或其提取物。
更优选，本发明的药物组合物中，除山药和鸡内金或其提取物外，还含有薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子或其提取物。
优选本发明药物组合物中含有的各味药之间的重量比为1∶5到5∶1之间，即每味药的现对用量为1-5份(重量)。
更优选，本发明的药物组合物中，山药与鸡内金或它们的提取物之间的重量比为3∶1到1∶3。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的药物组合物中，以重量计，含有250份山药、250份鸡内金、165份薏苡仁、165份莲子、165份茯苓、250份大枣、250份山楂、250份六神曲、165份麦芽和165份莱菔子。
优选，本发明的药物组合物中，鸡内金和可能含有的麦芽、六神曲为粉碎的原药形式。
优选，本发明的药物组合物中，可能含有的山楂提取物包括水、C1-C3低级醇和/或水-C1-C3低级醇混合物的提取物。
优选，本发明的药物组合物中，山药和可能含有的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子相应的提取物为水提取物。
更优选所述水提取物为热水提取物。
本发明的药物组合物优选为散剂、口服液、冲剂或颗粒剂。
更优选，本发明的药物组合物为颗粒剂。
另外，本发明还提供一种制备治疗小儿厌食症的药物组合物的方法，其中包括混合鸡内金、任选的麦芽和六神曲粉碎的原药、任选的山楂乙醇提取物和山药以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子的水提取物的步骤。
试验证明，本发明的药物组合物能够促进小鼠的胃排空和小肠的推进功能，并可抑制“脾虚”小鼠亢进的胃肠运动。这说明本发明的药物组合物对胃肠运动功能有双向调节作用。另外，本发明的药物组合物能显著增加大鼠的胃液分泌量、总酸、胃蛋白酶排出量或提高胃蛋白酶活力。因此，本发明的药物组合物有增强机械性和化学性消化的作用。另外，动物试验表明，本发明的药物组合物能提高食欲、增加大鼠的摄食量。发明详述对本发明药物组合物中使用的中药原料没有特别要求，但优选这些中药原料符合《中华人民共和国药典》1995年版中相应项下的有关规定。
山药为薯蓣科植物薯蓣Dioscorea opposita Thunb的干燥根茎。根据文献报道，山药中含有薯蓣皂甙元、皂甙、黏液质、胆碱、淀粉、糖蛋白、游离氨基酸、止杈素、维生素C、3，4-二羟基苯乙胺等成分。
鸡内金为雉科动物家鸡Gallus gallus domesticus Brisson的干燥沙囊内壁。据文献报道，鸡内金含有胃激素和角蛋白等。
薏苡仁为禾本植物薏苡Coix lacryma-joli L.var.ma-yuen(Roman)Stapf的干燥成熟种仁。据文献报道，薏苡仁含有淀粉、蛋白质、脂肪油、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、肉豆蔻酸、亚麻酸甘油酯、糖脂磷脂、维生素B1、氨基酸、腺苷以及矿物质。薏苡仁另外还含有薏苡酯、薏苡素、阿魏酰豆甾醇、阿魏酰菜籽甾醇、薏苡多糖等。
莲子为睡莲科植物莲Nelumo nucifera Gaertn的干燥成熟种子。莲子中的主要化学成分为阿扑菲生物碱，其他还有微量元素、多糖及蛋白质。主要的生物碱有荷叶碱、N-去甲基荷叶碱、前荷叶碱、甲基莲心碱、莲心碱、异莲心碱、氧化黄心树宁碱、原荷叶碱、N-甲基巴婆碱、番荔枝碱、莲碱、亚美罂粟碱、N-去甲基亚美罂粟碱等。
茯苓为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw)Wolf的干燥菌核。茯苓中的化学成分包括多糖类，如茯苓糖、纤维素、β-茯苓聚糖、茯苓次聚糖等；三萜类，如茯苓酸、土牧酸、齿孔酸、松苓酸、松苓新酸等；脂肪酸，如辛酸、十一酸、月桂酸、十二酸和棕榈酸；其他如麦角甾醇、树胶、蛋白、脂肪、矿物质等。
大枣为鼠李科植物枣Ziziphus jujuba Mill的干燥成熟果实。大枣含有有机酸类，如桦木酸、齐墩果酸、山楂酸、苹果酸、酒石酸、儿茶酸、油酸等；三萜类如山楂酸-3-O-反式-对-香豆酰酯朦胧木酸-3-O-反式-对-香豆酰酯、大枣皂甙等；生物碱类如斯特发灵、N-降荷叶碱等；黄酮类如6，8-二葡萄糖-2(S)-柑桔素等；以及糖类、维生素等。
山楂为蔷薇科植物山楂Crataegus pinnatifida Bge的干燥成熟果实，经炮制而成。山楂中含有黄酮类如金丝桃甙、槲皮素、牡荆素、芦丁等；有机酸类，如柠檬酸及其甲酯、绿原酸、熊果酸、草酸、苹果酸、齐墩果酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、琥珀酸等；还有脂溶性成分、糖类、蛋白、微量元素等。
麦芽为禾本科植物大麦Hordem Vulgare L.的成熟果实经发芽干燥而得。将麦粒用水浸泡后，保持适宜温度、湿度，待幼芽长至约0.5厘米时干燥。麦芽中主要含有淀粉酶、转化糖酶、维生素、脂肪、磷脂、糊精、麦芽糖、葡萄糖、脂酶、朊酶、氧化酶、催化酶、纤维二糖酶、龙胆二糖酶、地农衣聚糖酶、苦杏仁酶、过氧化异构酶、大麦芽碱、大麦碱、腺嘌呤、胆碱、甜菜碱、卵磷脂等。
莱菔子为十字花科植物萝卜Raphanus sativus L.的干燥成熟种子。莱菔予含有脂肪油、挥发油等。脂肪油中含芥酸、亚油酸、亚麻酸、芥子酸甘油酯、莱菔素等。
六神曲为辣蓼、青蒿、杏仁等药加入面粉或麸皮混合后经发酵制成的曲剂。见《中华人民共和国药典》1995年版一部附录第22页。六神曲含有挥发油、甙类、脂肪油及维生素B等。
本发明药物组合物中使用的各味中药可以是原药形式，也可以是提取物形式。
本发明的药物组合物中，鸡内金和可能含有的麦芽、六神曲优选为粉碎的原药形式。
本发明的药物组合物中，山楂优选为山楂提取物的形式。山楂提取物可以是水体物、C1-C3低级醇的提取物、水-C1-C3低级醇混合物的提取物或它们的混合物。C1-C3低级醇优选为乙醇。水-醇混合物优选为乙醇/水混合物，例如50％到95％的乙醇水溶液。
本发明的药物组合物中，山药和可能含有的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子优选使用相应水提取物。
更优选所述水提取物为热水提取物。
本发明的药物组合物可以按照本领域的常规方法制成各种制剂，包括水煎剂、散剂、口服液、冲剂或颗粒剂。
本发明的药物组合物优选为颗粒剂，更优选为混悬性颗粒剂。
本发明还提供一种制备治疗小儿厌食症药物的方法，包括将山药、鸡内金或其提取物以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子中的一种或多种或其提取物混合，并必要时按常规方法制成最终制剂。
在本发明药物组合物制备方法的一个优选方案中，包括将鸡内金、任选的麦芽和六神曲粉碎的原药、任选的山楂乙醇提取物和山药以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子的水提取物进行混合的步骤。
经动物试验表明，本发明药物组合物对胃肠运动功能具有双向调节作用。而且能够增强机械性消化和化学性消化的作用。这表现为动物食欲提高、摄食量增加等。
初步临床试验表明，本发明药物组合物的总显效率为约83％，治愈率为约53％。
另外，本发明的药物为安全的中药制剂，没有极性毒性和显著的长期毒性。以临床剂量的643倍灌胃，对小鼠不引起急性毒性反应。以临床剂量30和90倍的剂量连续灌胃8周，停药观察2周。对大鼠的一般状态、血液细胞学、血红蛋白含量和肝肾功能均无影响，病理解剖学检查各主要脏器未见中毒性病理改变。说明本发明药物组合物无明显长期毒性，长时间连续用药是安全的。
通过以下实施例进一步说明本发明。
取山楂250克，加90％乙醇回流提取两次第一次加6倍量的乙醇，回流2小时；第二次加4倍量的乙醇，回流1.5小时。过滤，合并滤液。对合并的滤液减压蒸发，浓缩至相对密度为1.26-1.30(70℃)的清膏，备用。
取山药250克、薏苡仁165克、莲子165克、茯苓165克、大枣250克、莱菔子165克与山楂的乙醇提取药渣混合，加水煎煮三次第一次加6倍量的水，煎煮2小时；第二次加6倍量的水，煎煮1小时；第三次加4倍量的水，煎煮1小时。过滤，合并滤液，静置。取上清夜，浓缩至相对密度1.26-1.30(70℃)的清膏。
将上述药粉和两种清膏混合均匀，并在50-55℃下减压干燥。将干燥物粉碎成细粉，加入适量糖粉，混匀。再加入适量的40％乙醇，制粒并干燥。共制得约1000克颗粒剂。
制备实施例2按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁。
制备实施例3按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁和莲子。
制备实施例4按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子和茯苓。
制备实施例5按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓和大枣。
制备实施例6按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和六神曲。
制备实施例7按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、六神曲和麦芽。
制备实施例8按照制备实施例1的方法操作，只是其中省去薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、六神曲、麦芽和莱菔子。
动物试验试验材料下述动物试验中所用的主要试验材料如下1、药物本发明制剂按本发明制备实施例获得的制剂，每袋颗粒剂含2.0g药粉，折合生药量为4.15g。初拟临床剂量为1-3周岁儿童0.5g/11kg.次≈0.045g/kg.次≈0.135g/kg.d。
小儿复方鸡内金散(简称鸡内金散)河北省遵化市制药厂，冀卫药准字(1995)第020084号，批号为960606。临床剂量为1-3周岁儿童0.5g/次，3次/日。按2周岁计算为0.5g/11kg.次≈0.045g/kg.次≈0.135g/kg.d。
利血平注射液上海医科大学红旗制药厂，批号为951102。
2、主要仪器分光光度计上海第三分析仪器厂，721型3、动物昆明种小鼠，Wistar大鼠均由中国医科大学实验动物部提供。合格证号辽实质合字3号，辽实质合字1号。用该部生产的鼠类饲料块喂饲，自由饮水。
试验实施例1对小鼠胃排空功能的影响取试验用21-23g体重昆明种小鼠，雌雄各半。按体重、性别将动物随机分为4组，分别为对照、本发明低剂量(1.35g/kg)、本发明高剂量(4.05g/kg)和对照药鸡内金散(4.05g/kg，为本发明高剂量等临床用量)组，每组20只。每日灌胃给药1次。对照组灌胃给予等容量(0.2ml/10g)蒸馏水。连续4日后，禁食12小时，自由饮水。次日再给药1次，给药40分后，每组10只小鼠按0.2ml/只灌胃给予0.1％甲基橙溶液。末次给药后60分，拉断颈椎处死动物，剖腹，结扎幽门、贲门后，取胃置于盛10ml蒸馏水之烧杯中。沿胃大弯剪开胃，将胃内容物充分洗于蒸馏水中，以NaHCO3溶液调PH至6.0，2000rpm离心10分。在420nm下，用721型分光光度计测光密度，为胃内残留甲基橙及中药光密度。每组另10只小鼠，灌胃给药后60分处死(不给予甲基橙溶液)，取胃内容物，同上测其光密度，以其平均值为胃内残留中药光密度。将0.1％甲基橙溶液0.2ml加入10ml蒸馏水中，摇匀后测量其光密度，为总甲基橙光密度。按下式计算胃排空率。计算各组均值及标准差，t值法检验组间差别的显著性(以下实施例均同此)。 实验结果见表1。
表1本发明制剂对小鼠胃排空的影响剂量 动物数胃排空率组别(g/kg.d) (只) (％，X±SD)对 照 等容量×5d10 35.7±5.0本 低剂量 1.35×5d 10 38.8±6.5发高剂量 4.05×5d 10 44.6±5.8**明鸡内金散 4.05×5d 10 41.7±6.3*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。剂量为药粉量(以下各表均同)。
结果表明低剂量本发明制剂即能提高小鼠胃排空率，高剂量可使小鼠胃排空率显著提高(P＜0.01)。在本试验条件下，鸡内金散也可明显提高小鼠胃排空率(P＜0.05)，但不如等临床用量本发明制剂的作用强。
试验实施例2 对小鼠肠推进功能的影响以下试验基本按照陈奇主编的《中药药理实验方法》，人民卫生出版社，1994；59-61中所述方法进行。
(一)炭末排出时间测定取试验用23-25g体重昆明种小鼠，雌雄各半。将动物禁食24h，自由饮水。分组、给药均同试验实施例1所述，但末次药液中含10％炭末。记录给药后至开始排黑便的时间，粪便性状及肛门污染情况。按调和均数法检验组间差别显著性。结果如表2。
表2本发明制剂对小鼠排黑便时间的影响剂量 动物数胃排空率组别(g/kg.d) (只)(分，X±SD)对 照 等容量×5d 10 181.8±31.3本低剂量 1.35×5d10 157.0±41.4发高剂量 4.05×5d10 130.7±35.2**明鸡内金散 4.05×5d10 143.6±34.4*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
由表2结果可见小剂量本发明制剂已可缩短小鼠开始排黑便的时间。其作用随剂量增大而增强，高剂量时与对照组相比，开始排黑便的时间显著缩短(P＜0.01)。而且较等临床用量鸡内金散的作用强。各组小鼠粪便均成形，肛门未污染。
(二)小肠推进率测定1、灌肠给药法动物、分组、给药均同试验实施例1所述。给药后30分钟拉断颈椎处死动物，剖腹，分离肠系膜，剪取幽门至回盲部的小肠。测量小肠总长度及炭末在肠腔中推进距离。按下式计算小肠推进率。 试验结果如表3。
表3本发明制剂灌胃给药对小鼠小肠推进的影响剂量动物数 小肠推进率组别(g/kg.d) (只) (％，X±SD)对照 等容量×5d 1054.7±6.5本 低剂量1.35×5d 1062.1±7.6*发 高剂量4.05×5d 1066.5±9.7**明鸡 内金散4.05×5d 1064.8±10.9*注与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表3结果表明本发明制剂低剂量时即可显著地提高小鼠小肠推进率，其作用随剂量增大而增强。比等临床用量鸡内金散的作用略强。
2、十二指肠给药法动物、分组、给药剂量、小肠推进率测定及计算均同上，但由十二指肠向空肠腔缓慢注入药物后25分钟处死动物。结果如表4。
表4本发明制剂十二指肠给药对小鼠小肠推进的影响剂量 动物数胃排空率组别(g/kg.d) (只) (％，X±SD)对 照等容量×5d 10 32.1±8.0本 低剂量 1.35×5d 10 39.3±5.1*发高剂量 4.05×5d 10 46.7±5.2***明鸡 内金散 4.05×5d 10 40.8±6.8*Δ注与对照组比较，*P＜0.05，***P＜0.01；与高剂量组比较，ΔP＜0.05。
由表4结果可见本发明制剂低剂量时即可明显提高小肠推进率(P＜0.05)，高剂量的作用比低剂量显著增强，且比等临床用量鸡内金散强(P＜0.05)。与灌胃给药小肠推进率及炭末排出时间测定的结果一致，但比灌胃给药的推进率低，可能与手术刺激而使蠕动功能减弱有关。灌胃给药法测定的小肠推进率及排出时间虽主要反映小肠推进功能，但受胃排空的干扰。本试验结果进一步表明本发明制剂能促进小肠推进功能。
试验实施例3对利血平致“脾虚”小鼠肠推进功能的影响取试验用22-24g体重昆明种小鼠，雌雄各半。将动物按性别、体重随机分为5组，分别为正常对照、模型对照、本发明低剂量、本发明高剂量和鸡内金散组。除正常对照组皮下注射等容量生理盐水外，按0.25mg/kg剂量皮下注射利血平注射液，每日1次，连续10日。从第6日开始，按前述实施例所述剂量灌胃给药(两对照组给予等容量蒸馏水)，每日1次，共5次，第5次则给予含10％炭末的药液。末次给药后30分同上测定小肠推进率。结果见表5。
表5本发明制剂对利血平致“脾虚”小鼠小肠推进的影响剂量 动物数小肠推进率组别(g/kg.d) (只)(％，X±SD)正常对照 等容量×5d 10 54.2±7.2模型对照 等容量×5d 10 61.3±6.7Δ本低剂量 1.35×5d 10 59.3±7.2发高剂量 4.05×5d 10 55.6±3.9*明鸡内金散 4.05×5d 10 56.2±3.7*注与模型对照组比较，*P＜0.05；与正常对照组比较，ΔP＜0.05。
结果表明模型对照组动物行动迟缓、反应迟钝、踡缩、被毛枯槁，排黄色溏软便，小肠推进率比正常对照组显著提高(P＜0.05)。给药组动物的上述“脾虚”症状比模型对照组明显减轻。本发明制剂低剂量组动物小肠推进率已有降低的作用趋势，高剂量时可显著降低(P＜0.05)，且比等临床用量鸡内金散作用强。这表明本发明制剂可抑制亢进的胃肠运动。
试验实施例4对大鼠胃液分泌功能的影响取试验用140-160g体重Wistar大鼠，雌雄各半。按性别、体重随机分为4组，分别为对照、本发明制剂低剂量(0.81g/kg)、本发明制剂高剂量(2.43g/kg)、鸡内金散(2.43g/kg)组。每日灌胃给药一次，连续给药4日，末次给药后单笼饲养，禁食24h，自由饮水。在乙醚麻醉下，剖腹，结扎幽门后，再由十二指肠给药1次，缝合腹壁切口。禁食、禁水5小时后，拉断颈椎处死动物，结扎贲门后取出胃，收集胃液。所收集胃液以3000rpm离心15分，吸取上清液。测量胃液量后，滴定法测总酸度，计算总酸排出量；用麦特氏毛细玻管法测定胃蛋白酶活力，计算胃蛋白酶排出量。结果如表6。
表6本发明制剂对大鼠胃液分泌的影响(X±SD)剂量 动物数 胃液量 总酸度总酸排出 胃蛋白酶活 胃蛋白酶排组别(g/kg.d) (只)(ml/只) (mEq/h) 量(μEq/h) 力(活力单 出量(活力单位/ml) 位/h)对照 等容量× 10 5.07± 88.85± 89.81± 407.45±417.06±5d 0.73 6.85 12.55 53.60 94.58低0.81×5d 10 6.01± 88.60± 108.85± 488.90±586.04±本剂 0.79*20.08 38.19 66.12**99.05**发量明高2.43×5d 10 6.34± 90.49± 112.76± 508.90±645.56±剂 1.12**21.56 24.44*69.07**138.18***量鸡内2.43×5d 10 6.27± 88.94± 110.86± 490.18±614.13±金散 0.81**18.11 20.93*64.90**108.43***注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表6结果表明本发明制剂能显著地增加胃液分泌量，虽不能明显提高总酸度，但可显著增加总酸排出量；并能提高胃蛋白酶活力，增加胃蛋白酶排出量。其作用比等临床用量鸡内金散稍强。
试验实施例5对大鼠摄食量的影响取试验用105-120g体重的Wistar大鼠，雌雄各半。分组同上述实施例，每组雌雄各5只。雌雄动物分笼饲养，喂以足量烘干的颗粒饲料，自由饮水，但不喂蔬菜。每日晨8时称饲料重，减量法求每日饲料消耗量。分别计算雌雄大鼠每只、每日平均摄食量。按试验实施例4中的剂量每日灌胃给药1次，连续给药7日(即n＝14)。结果见表7。
表7本发明制剂对大鼠摄食量的影响小肠推进率组别 剂量(g/kg.d) 动物数(只)(g/只.日，X±SD)对照 等容量×7d 10 6.9±2.5本 低剂量 0.81×7d 10 8.6±4.9发高剂量 2.43×7d 10 9.6±4.2*明鸡 内金散 2.43×7d 10 9.0±4.2*注与对照组比较，*P＜0.05；由表7结果可见本发明制剂在低剂量时可使大鼠的摄食量增多，其作用随剂量的增大而增强，高剂量时与对照组相比已显著增多(P＜0.05)。比等临床用量鸡内金散的作用稍强。
试验实施例6对大鼠体重增长的影响取试验用90-105g体重的Wistar大鼠，雌雄各半。分组、给药同上述实施例。喂以足量精、青饲料，自由饮水。末次给药后次日晨称体重，与给药前之体重差为体重增长的指标。按下式计算体重增长率。 结果如表8。
表8本发明制剂对大鼠体重增长的影响组别 剂量(g/kg.d) 动物数(只)小肠推进率(％，X±SD)对照 等容量×7d 1021.15±3.21本 低剂量 0.81×7d1022.19±2.82发高剂量 2.43×7d1023.50±2.67明鸡 内金散 2.43×7d1023.27±2.74表8结果表明本发明制剂与鸡内金散均可使大鼠体重增长率增加，但与对照组差别不显著(P＞0.05)，可能由于给药时间较短之故(长期毒性试验由于剂量大、给药时间长，能使体重增长率显著增加)。
以上动物试验表明，本发明制剂能促进小鼠的胃排空，小肠推进功能，并可抑制“脾虚”小鼠亢进的胃肠运动，说明对胃肠运动功能有双向调节作用。尚能显著增加大鼠的胃液分泌量，总酸和胃蛋白酶排出量，提高胃蛋白酶活力。说明本发明制剂有增强机械性和化学性消化的作用，这在本发明制剂能提高食欲、增加大鼠摄食量的试验中也得到了进一步证实。连续7天灌胃给予孩儿宝大鼠的体重增长有增加的作用趋势，也说明本发明制剂有增强消化功能的作用。
临床试验本发明的发明人利用制备实施例1的制剂治疗小儿厌食症，进行了临床观察，结果总结如下。
对象与方法一、一般资料30例病人全部来自辽宁中医学院附属医院儿科门诊患者，男性18例，女性12例，年龄最大12岁，最小2岁，平均5.5岁。单纯脾胃虚弱者24例，脾胃虚弱兼食滞内停者6例。病程最短二个月，最长48个月，平均病程26个月。
二、诊断标准参照《中医儿科学》五版教材有关小儿厌食症中脾胃虚弱型的中医诊断、辩证分型标准。
1.小儿厌食症诊断标准(1)长期食欲不振，而无其它疾病者，病程在2个月以上。
(2)面色少华，形体偏瘦，但精神尚好，无腹胀。
(3)有喂养不当史，如进食无定时定量，进食生冷，甘甜厚味或偏食等。
2.脾胃气虚型小儿厌食症诊断标准主要症状①厌食或拒食；②面色萎黄次要症状①神倦乏力；②形体消瘦；③大便溏薄；④舌淡苔白；⑤脉缓无力。
诊 断具备主要症状和次要症状任意两项，即可确立诊断。
治疗法给予按制备实施例1获得的药物制剂，每日3次，2-3岁患儿每次服0.5g，4-8患儿每次服1.0g，9-12岁每次服2.0g。
三、疗效判定标准参照《中医病症疗效标准》儿科部分有关厌食症内容制定。
1.临床痊愈食欲和食量均恢复正常；体重恢复至标准体重；其它临床症状基本消失。
2.显效食欲和食量均明显增加；体重明显增加，接近标准体重；其它临床症状明显改善。
3.有效食欲和食量均有所增加；体重有所增加；其它临床症状有所改善。
4.无效食欲、食量和体重基本无变化，或加重；其它临床症状亦无改善。
结果与分析全部30例中，临床治愈16例(53.3％)，显效9例(30％)，有效4例(13.3％)，无效1例(3.3％)。总显效率83.3％。其中脾胃虚弱兼食滞内停6例中治愈3例(50％)，显效2例(33.3％)，有效1例(16.6％)，因病例较少，未与单纯脾胃虚弱者比较，见下表。证型 例数 治愈 显效 有效 总有效率脾胃虚弱 2413(54.2％)7(29.2％) 3(9％) (95.8％)脾胃虚弱兼6 3(50％) 2(33.3％) 2(33.3％) (100％)食滞内停合计 3016(53.3％)9(30％)4(13.3％) (96.7％)经上述初步临床试验证明，本发明的药物组合物对治疗小儿厌食症有确切疗效。
权利要求
1.一种用于治疗小儿厌食症的药物组合物，其含有山药和鸡内金或者它们的提取物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中还含有选自下组的一种或多种或其提取物薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中每味药的用量为1-5份(重量)。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中山药与鸡内金或它们的提取物之间的重量比为3∶1到1∶3。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中以重量计其含有250份山药、250份鸡内金、165份薏苡仁、165份莲子、165份茯苓、250份大枣、250份山楂、250份六神曲、165份麦芽和165份莱菔子。
6.根据权利要求2的药物组合物，其中鸡内金和可能含有的麦芽、六神曲为粉碎的原药形式。
7.根据权利要求2的药物组合物，其中可能含有的山楂提取物包括水、C1-C3低级醇和/或水-C1-C3低级醇混合物的提取物。
8.根据权利要求2的药物组合物，其中山药和可能含有的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子相应的提取物为水提取物。
9.根据权利要求7或8的药物组合物，其中所述水提取物为热水提取物。
10.根据权利要求1或2的药物组合物，其为散剂、口服液、冲剂或颗粒剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其为颗粒剂。
12.一种制备权利要求2的药物组合物的方法，其中包括混合鸡内金、任选的麦芽和六神曲粉碎的原药、任选的山楂乙醇提取物和山药、任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣和莱菔子的水提取物的步骤。
全文摘要
本发明涉及一种用于治疗小儿厌食症的药物组合物。特别是含有山药和鸡内金或其提取物以及任选的薏苡仁、莲子、茯苓、大枣、山楂、六神曲、麦芽和莱菔子或其提取物的药物组合物。
文档编号A61P1/14GK1446577SQ0311947
公开日2003年10月8日 申请日期2003年3月12日 优先权日2003年3月12日
发明者曾繁勋 申请人:曾繁勋
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