氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎的药物的用途的制作方法
专利名称：氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎的药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的用途。本发明还涉及氧化苦参碱的软胶囊剂型及其制法。
背景技术：
病毒性心肌炎是由于各种病毒引起心肌局限性或弥漫性、急性、亚急性或慢性炎症病变。目前国内尚无更好的药物治疗。
氧化苦参碱，又称苦参素，是从中药苦豆子中分离出来的一个单体，纯度在98％以上。我们在研究中意外发现，它具有十分令人满意的治疗病毒性心肌炎的疗效，进一步用国家疗效标准加以验证，效果有效可靠，从而完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的用途。
本发明的另外一个目的是提供了氧化苦参碱的软胶囊。
本发明的又一个目的是提供了氧化苦参碱软胶囊的制备方法。
由于我们发现氧化苦参碱具有治疗病毒性心肌炎的功效，所以以氧化苦参碱作为活性成分可以与药学上可接受的载体制备成各种药学剂型如片剂、硬胶囊、软胶囊、口服液、注射液等。因氧化苦参碱的吸湿性强又不稳定，所以优选用软胶囊将其密封起来，防止氧化苦参碱的降解和氧化，提高生物利用度，并它容易被肌体吸收。
在氧化苦参碱软胶囊的制备中为了保证软胶囊的稳定性，必须解决软胶囊的漏液问题。一般影响软胶囊不稳定渗漏的原因为囊壳明胶质量不佳，胶片含水多，没有加防腐剂和缓冲剂，囊内药液没有加适量的丙二醇，囊内药液pH值小于3或大于7，过酸过碱都影响软胶囊的稳定性，酸会溶解囊壳，碱可使囊壳变硬而脆裂渗漏，没有加缓冲剂。经过不断的试验研究，我们发现采用本发明技术方案可以克服上述问题，成功制成氧化苦参碱的软胶囊。
首先在囊壳配方中选用强度150-250勃鲁母克和粘度38±2mps的明胶，优选由骨胶和皮胶各半组成的混合物来保证明胶质量，明胶和水的比例为1∶1；甘油和明胶的比例为1∶0.5；加入缓冲剂，缓冲剂选用6-7％的磷酸二氢钠或磷酸氢二钠，用来控制胶膜的pH值在3-8.5间防止湿度对药物的影响，使囊壳的pH值与药剂最稳定的pH值一致，即使水溶性药剂向囊璧扩散，软胶囊剂仍能保持稳定；加入防腐剂，防腐剂为尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯，优选浓度为0.04％。囊内药液中加入6-7％的缓冲剂；为减少药液对囊壳的吸湿性，加入丙二醇；为了防止胶囊变硬变脆，加入聚乙二醇-400，优选浓度为72％；为了保证囊化药液的pH为7，在药液中加入丙二醇的浓度优选为5-10％，优选6％。氧化苦参碱软胶囊的囊壳组成为甘油∶明胶∶水为0.5∶1∶1，缓冲剂6-7％，并且防腐剂0.04％，囊化药液组分为丙二醇5-10％，聚乙二醇-400 72％，氧化苦参碱16％，缓冲剂5-10％，pH为7。
氧化苦参碱对病毒性心肌炎的有效治疗量是0.9g，日服三次，每次0.3g，20-30天为一个疗程。给药方式是口服。LD50为899mg/kg。如果是儿童，有效量为0.3g，日服三次，每次0.1g，疗程20-30天。
具体实施例方式
1 氧化苦参碱软胶囊囊化药液配方组成为聚乙二醇-400(pH7)43.9kg，氧化苦参碱10kg，丙二醇3.55kg，磷酸二氢钠3.55kg；囊壳配方组成为明胶∶水∶甘油为1∶1∶0.5，尼泊金甲酯与尼泊金丙酯混合物0.04％，缓冲剂按6-7％放在上述水内再溶于明胶内，药液配制时如有泡沫，静置24-48小时或超声波消泡，然后压丸，制成10万0.61mg橄榄型丸，每丸含氧化苦参碱100mg。
试验例11.1病毒性心肌炎的临床诊断标准依据临床症状、体征、心肌酶学、心电图、X线的检查，但必需排除一些起影响心脏的其它疾病而作出诊断。
成人病毒性心肌炎的诊断标准(按照1987年全国心肌炎、心肌病专题会拟定的标准)a.在上呼吸道感染、腹泻等病毒感染后1-3周内或急性期中出现心脏表现(症状、体征、心电图改变)如舒张期奔马率，心包磨擦音，心脏扩大及充血心力衰竭或阿-斯综合症。
b.在上述感染后1-3周类或发病同事出现的各种心律紊乱如房室传导阻滞、窦房传导阻滞。
c.两个以上导联S-T段呈水平型或斜型下移≥0.05mv或多个联S-T段异常抬高或有异常Q波者。
d.频发性房早或室早。
e.两个以上的R波为主波的导联T波平坦，倒置或降低＜1/10R波。
f.有条件者可做血清中和抗体测定，或酶标检测心肌炎血清IgG特异抗体滴定度测定，心肌活检及电镜检查病毒颗粒。
1.2儿童病毒性心肌炎的诊断标准(按照1983年九省市心肌炎协作组修改的标准)1.2.1病源性诊断依据a心包穿刺液，心包、心肌、心内膜分离到病毒，或特异性荧光抗体检查，阳性。
b从病儿大便，咽拭子或血液中分离出病毒。
c在恢复期血清中，同型病毒中和抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上。
1.2.2临床诊断依据a急慢性心功能不全或心脑综合症b有奔马律或心包炎表现c心脏扩大d心电图有明显心律失常，ST-T波改变连续3天以上e发病同时或1-3周前有上呼吸道感染腹泻等病毒感染史f心动过速(安静状态时)g早期有血清肌酸磷酸激酶CPK谷草转氨酶GOT或乳酸脱氢酶LDH增高，抗心肌抗体AHA或HRA增高2.疗效判定标准
a临床治愈临床症状、体征消失，实验室各项检查均属正常。
b显效临床症状体征消失，心电图血清酶基本恢复正常，其它有明显改善c有效临床症状、体征有改善，实验室各项检查均有改善。
d无效临床症状、体征及实验室各项检查均无改善。
《早搏疗效判定标准》1.临床治愈24小时早搏偶发，或完全消失。
2.显效早搏减少80％以上。
3.有效早搏减少50-80％。
4.无效早搏减少小于50％。
3.给药方法和剂量氧化苦参碱软胶囊，日服三次，每次0.3g，20-30天为一个疗程。
儿童6-10岁，口服，日服三次，每次0.1g，20-30天为一个疗程。
4.试验结果临床治愈50％，显效70％，有效100％。
权利要求
1.氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的用途。
2.含有氧化苦参碱作活性成分的治疗病毒性心肌炎的药物。
3.按照权利要求2所述的药物，它为软胶囊。
4.按照权利要求3所述的软胶囊，其中所述的软胶囊的囊壳组成为甘油∶明胶∶水为0.5∶1∶1，缓冲剂6-7％，并且防腐剂0.04％，囊化药液组分为丙二醇5-10％，聚乙二醇-400 72％，氧化苦参碱16％，缓冲剂5-10％，pH为7。
5.按照权利要求4所述的软胶囊，其中所述的软胶囊中所用的明胶为强度150-250勃鲁母克和粘度38±2mps的皮胶和骨胶各半组成的混合物。
6.按照权利要求4或5所述的软胶囊，其中所述的软胶囊的缓冲剂为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
7.按照权利要求4、5或6所述的软胶囊，其中所述的软胶囊的防腐剂为尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯。
全文摘要
本发明公开了氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的新用途，本发明还涉及氧化苦参碱的软胶囊及其制备方法。
文档编号A61K31/4353GK1530109SQ0311973
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月10日 优先权日2003年3月10日
发明者刘平, 陶遵威, 沈美丽, 王淑华, 姜宏英, 姜荣志, 刘 平 申请人:刘平, 陶遵威, 沈美丽, 刘 平
技术领域：
本发明涉及氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的用途。本发明还涉及氧化苦参碱的软胶囊剂型及其制法。
背景技术：
病毒性心肌炎是由于各种病毒引起心肌局限性或弥漫性、急性、亚急性或慢性炎症病变。目前国内尚无更好的药物治疗。
氧化苦参碱，又称苦参素，是从中药苦豆子中分离出来的一个单体，纯度在98％以上。我们在研究中意外发现，它具有十分令人满意的治疗病毒性心肌炎的疗效，进一步用国家疗效标准加以验证，效果有效可靠，从而完成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的用途。
本发明的另外一个目的是提供了氧化苦参碱的软胶囊。
本发明的又一个目的是提供了氧化苦参碱软胶囊的制备方法。
由于我们发现氧化苦参碱具有治疗病毒性心肌炎的功效，所以以氧化苦参碱作为活性成分可以与药学上可接受的载体制备成各种药学剂型如片剂、硬胶囊、软胶囊、口服液、注射液等。因氧化苦参碱的吸湿性强又不稳定，所以优选用软胶囊将其密封起来，防止氧化苦参碱的降解和氧化，提高生物利用度，并它容易被肌体吸收。
在氧化苦参碱软胶囊的制备中为了保证软胶囊的稳定性，必须解决软胶囊的漏液问题。一般影响软胶囊不稳定渗漏的原因为囊壳明胶质量不佳，胶片含水多，没有加防腐剂和缓冲剂，囊内药液没有加适量的丙二醇，囊内药液pH值小于3或大于7，过酸过碱都影响软胶囊的稳定性，酸会溶解囊壳，碱可使囊壳变硬而脆裂渗漏，没有加缓冲剂。经过不断的试验研究，我们发现采用本发明技术方案可以克服上述问题，成功制成氧化苦参碱的软胶囊。
首先在囊壳配方中选用强度150-250勃鲁母克和粘度38±2mps的明胶，优选由骨胶和皮胶各半组成的混合物来保证明胶质量，明胶和水的比例为1∶1；甘油和明胶的比例为1∶0.5；加入缓冲剂，缓冲剂选用6-7％的磷酸二氢钠或磷酸氢二钠，用来控制胶膜的pH值在3-8.5间防止湿度对药物的影响，使囊壳的pH值与药剂最稳定的pH值一致，即使水溶性药剂向囊璧扩散，软胶囊剂仍能保持稳定；加入防腐剂，防腐剂为尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯，优选浓度为0.04％。囊内药液中加入6-7％的缓冲剂；为减少药液对囊壳的吸湿性，加入丙二醇；为了防止胶囊变硬变脆，加入聚乙二醇-400，优选浓度为72％；为了保证囊化药液的pH为7，在药液中加入丙二醇的浓度优选为5-10％，优选6％。氧化苦参碱软胶囊的囊壳组成为甘油∶明胶∶水为0.5∶1∶1，缓冲剂6-7％，并且防腐剂0.04％，囊化药液组分为丙二醇5-10％，聚乙二醇-400 72％，氧化苦参碱16％，缓冲剂5-10％，pH为7。
氧化苦参碱对病毒性心肌炎的有效治疗量是0.9g，日服三次，每次0.3g，20-30天为一个疗程。给药方式是口服。LD50为899mg/kg。如果是儿童，有效量为0.3g，日服三次，每次0.1g，疗程20-30天。
具体实施例方式
1 氧化苦参碱软胶囊囊化药液配方组成为聚乙二醇-400(pH7)43.9kg，氧化苦参碱10kg，丙二醇3.55kg，磷酸二氢钠3.55kg；囊壳配方组成为明胶∶水∶甘油为1∶1∶0.5，尼泊金甲酯与尼泊金丙酯混合物0.04％，缓冲剂按6-7％放在上述水内再溶于明胶内，药液配制时如有泡沫，静置24-48小时或超声波消泡，然后压丸，制成10万0.61mg橄榄型丸，每丸含氧化苦参碱100mg。
试验例11.1病毒性心肌炎的临床诊断标准依据临床症状、体征、心肌酶学、心电图、X线的检查，但必需排除一些起影响心脏的其它疾病而作出诊断。
成人病毒性心肌炎的诊断标准(按照1987年全国心肌炎、心肌病专题会拟定的标准)a.在上呼吸道感染、腹泻等病毒感染后1-3周内或急性期中出现心脏表现(症状、体征、心电图改变)如舒张期奔马率，心包磨擦音，心脏扩大及充血心力衰竭或阿-斯综合症。
b.在上述感染后1-3周类或发病同事出现的各种心律紊乱如房室传导阻滞、窦房传导阻滞。
c.两个以上导联S-T段呈水平型或斜型下移≥0.05mv或多个联S-T段异常抬高或有异常Q波者。
d.频发性房早或室早。
e.两个以上的R波为主波的导联T波平坦，倒置或降低＜1/10R波。
f.有条件者可做血清中和抗体测定，或酶标检测心肌炎血清IgG特异抗体滴定度测定，心肌活检及电镜检查病毒颗粒。
1.2儿童病毒性心肌炎的诊断标准(按照1983年九省市心肌炎协作组修改的标准)1.2.1病源性诊断依据a心包穿刺液，心包、心肌、心内膜分离到病毒，或特异性荧光抗体检查，阳性。
b从病儿大便，咽拭子或血液中分离出病毒。
c在恢复期血清中，同型病毒中和抗体滴度较第一份血清升高或降低4倍以上。
1.2.2临床诊断依据a急慢性心功能不全或心脑综合症b有奔马律或心包炎表现c心脏扩大d心电图有明显心律失常，ST-T波改变连续3天以上e发病同时或1-3周前有上呼吸道感染腹泻等病毒感染史f心动过速(安静状态时)g早期有血清肌酸磷酸激酶CPK谷草转氨酶GOT或乳酸脱氢酶LDH增高，抗心肌抗体AHA或HRA增高2.疗效判定标准
a临床治愈临床症状、体征消失，实验室各项检查均属正常。
b显效临床症状体征消失，心电图血清酶基本恢复正常，其它有明显改善c有效临床症状、体征有改善，实验室各项检查均有改善。
d无效临床症状、体征及实验室各项检查均无改善。
《早搏疗效判定标准》1.临床治愈24小时早搏偶发，或完全消失。
2.显效早搏减少80％以上。
3.有效早搏减少50-80％。
4.无效早搏减少小于50％。
3.给药方法和剂量氧化苦参碱软胶囊，日服三次，每次0.3g，20-30天为一个疗程。
儿童6-10岁，口服，日服三次，每次0.1g，20-30天为一个疗程。
4.试验结果临床治愈50％，显效70％，有效100％。
权利要求
1.氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的用途。
2.含有氧化苦参碱作活性成分的治疗病毒性心肌炎的药物。
3.按照权利要求2所述的药物，它为软胶囊。
4.按照权利要求3所述的软胶囊，其中所述的软胶囊的囊壳组成为甘油∶明胶∶水为0.5∶1∶1，缓冲剂6-7％，并且防腐剂0.04％，囊化药液组分为丙二醇5-10％，聚乙二醇-400 72％，氧化苦参碱16％，缓冲剂5-10％，pH为7。
5.按照权利要求4所述的软胶囊，其中所述的软胶囊中所用的明胶为强度150-250勃鲁母克和粘度38±2mps的皮胶和骨胶各半组成的混合物。
6.按照权利要求4或5所述的软胶囊，其中所述的软胶囊的缓冲剂为磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
7.按照权利要求4、5或6所述的软胶囊，其中所述的软胶囊的防腐剂为尼泊金甲酯和/或尼泊金丙酯。
全文摘要
本发明公开了氧化苦参碱在制备治疗病毒性心肌炎药物的新用途，本发明还涉及氧化苦参碱的软胶囊及其制备方法。
文档编号A61K31/4353GK1530109SQ0311973
公开日2004年9月22日 申请日期2003年3月10日 优先权日2003年3月10日
发明者刘平, 陶遵威, 沈美丽, 王淑华, 姜宏英, 姜荣志, 刘 平 申请人:刘平, 陶遵威, 沈美丽, 刘 平
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