一种治疗血管性痴呆的中药及其制备方法
专利名称：一种治疗血管性痴呆的中药及其制备方法
技术领域：
本发明属于中药制备领域，涉及一种治疗血管性痴呆的中药及其制备方法。
痴呆患者因记忆和其他认知功能损害，社会功能活动能力和基本日常生活能力的减低或丧失，不仅对患者本人精神及身体造成极大的痛苦，对家庭和社会也造成了极大的负担。有关痴呆的患病率，欧美各国报道65岁以上约为3.0-5.0％，70岁以上为4.6-13.9％，其中老年性痴呆占50-60％，血管性痴可占15％，两者兼有(混合型)占10％；在日本，血管性痴呆占所有老年期痴呆的60％左右；大多数的研究资料表明，血管性痴呆的发病率为70万人/年。由于痴呆大多发生在老年人，在人口老龄化社会中，无论老年人口的绝对数，还是老年人口的比例都在迅速增长，在我国，综合对11个城市和农村的普查，60岁以上的老年人中，血管性痴呆的发病率为342/10万人口，其在城市和农村的患病率分别为478/10万和140/10万，由此可见其发病率之高。
现代医学虽从各个不同的领域对脑血管性痴呆进行了大量的研究，但他的病因和发病机理仍不十分清楚。就其治疗均为对症的补偿疗法，目前应用较多的有胆碱酯酶抑制剂，如他克林；脑血管扩张剂为都可喜、尼莫地平；脑代谢增强剂，如脑复康；神经营养因子等。这些治疗对痴呆病人的记忆及认知功能有一定的改善，但有效率不高，毒副作用大，且须常年服用，费用高。而传统的中医药利用其独特的理论体系和丰富的实践经验对该病也做了深入的探讨，认为其发病原则主要是年老肾精亏虚，加饮食、情志、劳逸等因素，而致心肝脾肾功能失调，气血糟亏，痰浊内阻，肝阳上冲，其病位在脑，其本在于心肝脾肾的功能失调，其标在于痰浊阏血，蒙闭清窍，致神机失用。肝体阴而用阳，肝肾阴虚，水不涵木要，阴不制阳而致肝阳上亢，阳化风动，风阳上扰，犯于心则神明不清，犯于脑则神机失聪而出现思维迟缓，遇事善忘。
由上可知，可从平肝潜阳、补益肝肾的思路出发，充分利用中药资源，对治疗血管性痴呆的中药组方进行研究。
本发明的另一目的是提供该治疗肾病的中药的制备方法。
本发明的中药是由下列组分制成的(用量为重量份)天 麻330～750、钩 藤330～750、石决明330～750、杜 仲330～750、桑寄生330～750、茯 神330～750、首乌藤330～750、槐 花150～430、栀 子150～430、黄 芩150～430、川牛膝280～570、益母草330～750。
制备本发明中药的配方优选重量(份)配比范围是天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。
本发明中药的最佳重量(份)配比是天 麻530-540、钩藤530-540、石决明530-540、杜 仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首乌藤530-540、槐 花260-270、栀 子260-270、黄芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。
该方具有平肝潜阳，补益肝肾、益智安神的功能，主治肝阳上亢证由中风引起的智能减退如善忘，思维迟缓，定向力、计算力差，理解多误，甚至失语、失用等，伴半身不遂、眩晕头痛、烦燥易怒、失眠、口苦、咽干、舌红、苔黄、脉弦数或弦长有力，或血管性痴呆症轻、中度有上述症状者。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是1.药材中有效成份的提取、浓缩
(1)先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加3～7倍(w/v)50～95％的乙醇回流提取2～5次，每次回流0.8～2小时，合并提取液，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度0.09～1.15(50℃测)。加1～4倍(v/v)量40～60℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的蒸馏水洗1～4次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩，得浓缩液备用；(2)然后取石决明先加6～9倍(w/v)水行煎8～45min后，与其余七味药材加水合煎1～3次，第一煎加水7～15倍，煎1～3小时，第二煎加水6～12倍量，煎0.5～2小时，药液滤过，合并滤液并在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度0.90～1.15(50℃测)，在2000～3700转/分的条件下高速离心8～45分钟，留取上清液，沉淀弃去；(3)将上面(1)中所得的浓缩液与(2)中所得的上清液合并，在真空度0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度1.14～1.20的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；2.药剂的制备将上述细药粉与适宜的赋型剂混匀，采用常规方法制成所需剂型。
上述细药粉可采用下述工艺制成所需剂型(1)取乳糖粉、β-环糊精以及上述喷雾干燥制得的细药粉，分别以0.8～3.2∶0.2～0.9∶3.2～7.8的比例混匀，然后加入0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，混匀，用70kg压力干法挤压制粒，制成1000g份的成品颗粒剂；或者(2)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的乳糖粉、糊精、或淀粉中的一种或其任意组合，混匀后填充胶囊(胶囊大小不同，可以是1号，0号等)，制成胶囊剂；或者(3)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的淀粉或糊精和0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，压片即得片剂。
采用上述工艺制得的本发明的药剂，检验指标如下性状土黄色颗粒或片剂、气微、味微甜微苦；鉴别天麻应检出天麻素及天麻对照药材斑点，
益母草应检出盐酸水苏碱斑点栀子应检出栀子斑点黄芩应检出黄芩苷斑点槐花应检出芦丁斑点卫生学细菌总数(个/g)＜100霉菌总数(个/g)＜50大肠肝菌、活螨未检出含量测定天麻素≥0.15采用该组方制成的中药进行动物实验的结果提示长期毒性试验表明实验动物经180天用药未见有明显毒副作用，药效学试验表明其能翻转氨溴酸东莨菪碱及乙醇引起的记忆获得和记忆保持损害，可抑制过氧化脂质LOP的生成，提高血清SOD的活力，明显缩短脑缺血小鼠记忆障碍的运动轨迹及寻找到安全运动时间。
智能减退按CDR量表确定为无、可疑、轻度、中度、重度，分别记“0、1、2、3、4”分。其余按每一症状的出现频度分为“无、偶有(≤2次/周)、常有(≥3次/周、＜7次/周＝、总是(持续存在或每天均发作)”4级，分别记“0、1、2、3”分。
E鉴别诊断标准
F病例纳入标准
G排除标准
H病例的剔除和脱落标准
I中止试验标准
试验方法A试验设计采用多中心临床试验和随机平行双盲对照试验。治疗组与对照组病之比为1∶1。连续服用90天为一疗程。在基线点(治疗前)、终末点(治疗后)和治疗中期各观察1次下列指标。两组治疗前两周开始停服一切中西促智药物和其他治疗本病的药物直至疗程结束。要求1/3以上住院病人，1/2以上患者随访。
B试验用药取按如下实施例2方法制得的颗粒剂为试验用药，法国施维雅药厂生产的都可喜为对照用药。
C试验分组严格遵循随机双盲的原则。
D依从性观察要对病人的依从性详细记录。观测指标(试验组和对照组均做，试验前后各检查一次)
疗效判定标准
疗效分析A两组病例用药后疗效分析组别例数基本控制 显效 有效 无效 恶化总有效率(％)治疗组1000 16 33 49 049.0对照组1000 16 34 31 050.0经Ridit分析，u＝0.05P＞0.05；治疗组与对照组在用药后，疗效无显著性差异。B两组病例治疗前后认知功能积分比较(MMSE-R积分)组别 例数 疗前 疗后差值 组 内t P治疗组100 16.0±2.918.1±3.22.3±1.2 3.06 P＜0.01对照组100 15.3±3.517.5±3.72.3±1.2 2.79 P＜0.01两组间比较t＝0.75P＞0.05说明治疗组与对照组在用药后，组内比较认知功能疗效有极显著性差异，组间比较认知功能疗效无显著性差异。C两组病例治疗前后行为能力积分比较(BDS积分)组别 例数 疗前疗后 差值 组 内tP治疗组 10021.1±4.219.1±4.9 2.2±1.1 2.24 P＜0.05对照组 10020.3±4.918.2±3.9 2.2±0.9 2.52 P＜0.05两组间比较t＝1.06，P＞0.05；说明治疗组与对照组在用药后，组内比较行为能力积分有显著性差异，组间比较认知功能疗效无显著性差异。D两组病例记忆力、计算力、定向力积分比较组别 例数 记忆力 计算力定向力治疗组治疗前100 3.10±0.90 1.90±0.696.13±1.27治疗后100 3.73±0.93*2.05±0.727.23±1.44**对照组治疗前100 2.93±1.07 1.66±0.785.95±1.68治疗后100 3.38±1.13*1.82±0.807.43±1.45**注本组自身对照*P＜0.05，**＜0.01；组间比较P均＞0.05；治疗组与对照组在用药后，记忆力、定向力积分组内比较有显著性差异，组间比较记忆力、计算力、定向力积分无显著性差异。E两组病例治疗前后证候情况分析证候组别 例数 积分 起效时间(天)消失时间(天)智能减退 治疗组治疗前1002.05±0.22 32.50±4.63ΔΔ0.00±0.00治疗后1001.85±0.43*对照组治疗前1002.10±0.30 39.06±5.84ΔΔ0.00±0.00治疗后1001.70±0.56**头晕目眩 治疗组治疗前1001.83±0.68 31.21±4.56 57.50±5.00治疗后1001.14±0.35**对照组治疗前1001.70±0.61 31.75±4.38 53.75±9.47治疗后1001.31±0.53**头痛 治疗组治疗前1001.22±0.43 33.08±4.80ΔΔ57.78±3.63Δ治疗后1001.00±0.00对照组治疗前1001.08±0.28 39.29±5.35ΔΔ52.50±5.24Δ治疗后1001.00±0.00烦燥易怒 治疗组治疗前1001.64±0.57 34.17±6.24 59.00±2.24治疗后1001.21±0.42**对照组治疗前1001.59±0.50 33.75±6.94 60.00±0.00治疗后1001.10±0.50失眼 治疗组 治疗前 100 1.59±0.57 34.72±7.92 59.29±1.89治疗后 100 1.20±0.41*对照组 治疗前 100 1.71±0.62 35.48±6.69 60.00±0.00治疗后 100 1.12±0.33口苦咽干 治疗组 治疗前 100 1.82±0.56 30.29±4.53Δ53.75±7.85治疗后 100 1.26±0.62**对照组 治疗前 100 1.61±0.60 35.00±6.61Δ60.00±0.00治疗后 100 1.51±0.61耳鸣 治疗组 治疗前 100 1.35±0.48 33.33±6.16 58.75±3.54ΔΔ治疗后 100 1.24±0.44对照组 治疗前 100 1.08±0.28 36.88±8.43 46.25±7.50ΔΔ治疗后 100 1.07±0.27腰膝酸软 治疗组 治疗前 100 1.38±0.49 34.64±7.20 59.29±1.89ΔΔ治疗后 100 1.13±0.34*对照组 治疗前 100 1.53±0.57 32.78±5.21 53.57±6.27ΔΔ治疗后 100 1.22±0.52*心悸 治疗组 治疗前 100 1.18±0.50 33.57±8.52 57.50±6.12治疗后 100 1.13±0.50对照组 治疗前 100 1.11±0.47 36.25±7.50 58.75±2.50治疗后 100 1.13±0.52舌象 治疗组 治疗前 100 1.00±0.00 30.00±6.07 100.00±8.11治疗后 100 1.00±0.00对照组 治疗前 100 1.00±0.00 31.25±4.66 44.69±6.18治疗后 100 1.00±0.00脉象 治疗组 治疗前 100 1.00±0.00 31.47±4.24 42.35±5.15治疗后 100 1.00±0.00对照组 治疗前 100 1.00±0.00 34.00±5.07 46.00±4.71治疗后 100 1.00±0.00注本组自身对照*P＜0.05，**P＜0.01；两组对照ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
通过临床试验观察，该颗粒剂与已知药物都可喜在观察认知功能、行为能力、记忆力、计算力及定向力等方面取得了基本一致的疗效，在中医证侯方面疗效明显优于都可喜，并且可以显著改善血液流变学和血脂方面的异常指标。经统计，该颗粒剂的总有效率为52.38％，对照组的总有效率为52.50％，两组无显著性差异；中医证侯方面，该颗粒总有效率为80.95％，对照组总有效率为57.50％，治疗组明显优于对照组；血液流变学方面，两种药物均可明显改善全血粘度低切、血浆粘度、红细胞压积(P＜0.01)，治疗组可明显改善全血粘度高切(P＜0.05)。其中在改善血浆粘度方面治疗组疗效明显优于对照组(P＜0.01)，这说明在总体疗效上该颗粒剂优于都可喜，治疗组安全性指标治疗前后比较、治疗后与对照组均无显著性差异，说明治疗药物在安全性方面是安全可靠的。实施例2本发明治疗血管性痴呆的中药颗粒剂的制备方法按下述配比称取原料(g)天 麻450 钩藤450石决明450杜 仲450桑寄生450 茯神450首乌藤450槐 花200栀 子200 黄芩200川牛膝350益母草450先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加3.5倍(w/v)90％的乙醇回流提取3次，每次回流1.2h，合并提取液，在真空度为0.05Mpa的条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度1.030(50℃测)。加2倍(v/v)量50℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数的h1℃蒸馏水洗2次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.05Mpa的条件下减压蒸馏浓缩，得浓缩液备用；取石决明加7倍水先煎20min后与其余七味药加水合煎两次，第一次加12倍量水，煎2小时，第二次加10倍量水，煎1.5h，药液滤过，滤液浓缩至相对密度1.030(50℃测)离心，沉淀弃去，留取上清液；将上述浓缩液与上清液合并，在真空度为0.08Mpa的条件下减压浓缩至相对密度1.15的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；取乳糖粉、β-环糊精以及上述喷雾干燥制得的细药粉，分别以2∶0.5∶5的比例混匀，然后加入0.5％的矫味剂甜叶菊苷及0.2％的硬脂酸镁，混匀，用70kg压力干法挤压制粒，制成1000g份的成品，一日三次，每次服用5g。实施例3本发明治疗血管性痴呆的中药胶囊剂的制备方法按下述配比称取原料(g)天 麻550 钩藤550石决明550杜 仲550桑寄生550 茯神550首乌藤550槐 花280栀 子320 黄芩300川牛膝450益母草550先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加5倍(w/v)78％的的乙醇回流提取2次，每次回流1.5小时，合并提取液，在真空度为0.06Mpa压力条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度1.040(50℃测)。加3倍(v/v)量45℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的C蒸馏水洗3次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.06Mpa压力条件下减压蒸馏浓缩，得浓缩液备用；然后取石决明先加6倍(w/v)水行煎25min后，与其余七味药材加水合煎2次，第一次加9倍量水，煎1.5小时，第二次加7倍量水，煎0.8h，药液滤过，滤液浓缩至相对密度1.040(50℃测)离心，沉淀弃去，留取上清液；将上述浓缩液与上清液合并，在压力真空度为0.08Mpa条件减压浓缩至相对密度1.17的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；将喷雾干燥所得细药粉，加3～6％的乳糖粉混匀，填充1号胶囊即得，一日三次，每次服用6～8粒。实施例4本发明治疗血管性痴呆的中药片剂的制备方法按下述配比称取原料(g)天 麻650 钩藤650石决明650杜 仲650桑寄生650 茯神650首乌藤650槐 花380栀 子380 黄芩360川牛膝520益母草650先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加6倍量(w/v)70％的乙醇回流提取3次，每次回流2小时，合并提取液，在真空度为0.07Mpa条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度1.050(50℃测)。加4倍(v/v)量55℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的蒸馏水洗4次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.07Mpa条件下减压蒸馏浓缩，得浓缩液备用；然后取石决明先加8倍(w/v)水行煎30min后，与其余七味药材加水合煎2次，第一次加13倍量水，煎2.5小时，第二次加11倍量水，煎1.8h，药液滤过，滤液浓缩至相对密度1.050(50℃测)离心，沉淀弃去，留取上清液；将上述浓缩液与上清液合并，在真空度为0.07Mpa的条件下减压浓缩至相对密度1.20的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；将喷雾干燥所得细药粉，加5％的淀粉和0.6％的矫味剂甜叶菊苷及0.2％的硬脂酸镁，压片即得。一日三次，每次6～8片。
权利要求
1.一种治疗血管性痴呆的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料制成的药剂天 麻330～750、钩 藤330～750、石决明330～750、杜 仲330～750、桑寄生330～750、茯 神330～750、首乌藤330～750、槐 花150～430、栀 子150～430、黄 芩150～430、川牛膝280～570、益母草330～750。
2.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的中药，其中各原料的重量份配比是天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。
3.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的中药，其中各原料的重量份配比是天 麻530-540、钩藤530-540、石决明530-540、杜 仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首乌藤530-540、槐 花260-270、栀 子260-270、黄芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。
4.根据权利要求1、2或3所述的治疗血管性痴呆的中药，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗血管性痴呆的中药，其特征在于所说的药剂是颗粒剂、胶囊剂或片剂。
6.一种制备治疗血管性痴呆的中药的方法，其特征在于具有如下工艺步骤(1)按照下述重量份配比称取原料天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630；(2)药材中有效成份的提取、浓缩A.先取上述称取的钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加3～7倍(w/v)50～95％的乙醇回流提取2～5次，每次回流0.8～2小时，合并提取液，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度0.09～1.15(50℃测)。加1～4倍(v/v)量40～60℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的蒸馏水洗1～4次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩，得浓缩液备用；B.然后取石决明先加6～9倍(w/v)水行煎8～45min后，与其余七味药材加水合煎1～3次，第一煎加水7～15倍，煎1～3小时，第二煎加水6～12倍量，煎0.5～2小时，药液滤过，合并滤液并在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度0.90～1.15(50℃测)，在2000～3700转/分的条件下高速离心8～45分钟，留取上清液，沉淀弃去；C.将上面A中所得的浓缩液与B中所得的上清液合并，在真空度0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度1.14～1.20的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；(3)上述细药粉与适宜的赋型剂混匀，采用常规方法制成所需剂型。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所称取原料的重量份配比是天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所称取原料的重量份配比是天 麻530-540、钩藤530-540、石决明530-540、杜 仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首乌藤530-540、槐 花260-270、栀 子260-270、黄芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。
9.如权利要求6、7或8所述的方法，其特征在于上述细药粉采用下述工艺制成所需剂型(1)取乳糖粉、β-环糊精以及上述喷雾干燥制得的细药粉，分别以0.8～3.2∶0.2～0.9∶3.2～7.8的比例混匀，然后加入0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，混匀，用70kg压力干法挤压制粒，制成1000g份的成品颗粒剂；或者(2)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的乳糖粉、糊精、或淀粉中的一种或其任意组合，混匀后填充胶囊，制成胶囊剂；或者(3)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的淀粉或糊精和0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，压片即得片剂。
全文摘要
本发明公开了一种新的治疗血管性痴呆的中药，它是以天麻、钩藤、石决明、杜仲、桑寄生、茯神、首乌藤、槐花、栀子、黄芩、川牛膝、益母草等十二味中药为原料，根据每味中药的不同特性，分别提取其中的各类有效成份，然后将提取物制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂等合适的药用剂型。本发明的治疗血管性痴呆虚的中药具有平肝潜阳、补益肝肾的作用，对治疗血管性痴呆肝阳上亢型具有很好的疗效。
文档编号A61P25/28GK1453028SQ0312369
公开日2003年11月5日 申请日期2003年5月13日 优先权日2003年5月13日
发明者孙耀志, 刘显锋, 李长春, 高松 申请人:河南省宛西制药股份有限公司
技术领域：
本发明属于中药制备领域，涉及一种治疗血管性痴呆的中药及其制备方法。
痴呆患者因记忆和其他认知功能损害，社会功能活动能力和基本日常生活能力的减低或丧失，不仅对患者本人精神及身体造成极大的痛苦，对家庭和社会也造成了极大的负担。有关痴呆的患病率，欧美各国报道65岁以上约为3.0-5.0％，70岁以上为4.6-13.9％，其中老年性痴呆占50-60％，血管性痴可占15％，两者兼有(混合型)占10％；在日本，血管性痴呆占所有老年期痴呆的60％左右；大多数的研究资料表明，血管性痴呆的发病率为70万人/年。由于痴呆大多发生在老年人，在人口老龄化社会中，无论老年人口的绝对数，还是老年人口的比例都在迅速增长，在我国，综合对11个城市和农村的普查，60岁以上的老年人中，血管性痴呆的发病率为342/10万人口，其在城市和农村的患病率分别为478/10万和140/10万，由此可见其发病率之高。
现代医学虽从各个不同的领域对脑血管性痴呆进行了大量的研究，但他的病因和发病机理仍不十分清楚。就其治疗均为对症的补偿疗法，目前应用较多的有胆碱酯酶抑制剂，如他克林；脑血管扩张剂为都可喜、尼莫地平；脑代谢增强剂，如脑复康；神经营养因子等。这些治疗对痴呆病人的记忆及认知功能有一定的改善，但有效率不高，毒副作用大，且须常年服用，费用高。而传统的中医药利用其独特的理论体系和丰富的实践经验对该病也做了深入的探讨，认为其发病原则主要是年老肾精亏虚，加饮食、情志、劳逸等因素，而致心肝脾肾功能失调，气血糟亏，痰浊内阻，肝阳上冲，其病位在脑，其本在于心肝脾肾的功能失调，其标在于痰浊阏血，蒙闭清窍，致神机失用。肝体阴而用阳，肝肾阴虚，水不涵木要，阴不制阳而致肝阳上亢，阳化风动，风阳上扰，犯于心则神明不清，犯于脑则神机失聪而出现思维迟缓，遇事善忘。
由上可知，可从平肝潜阳、补益肝肾的思路出发，充分利用中药资源，对治疗血管性痴呆的中药组方进行研究。
本发明的另一目的是提供该治疗肾病的中药的制备方法。
本发明的中药是由下列组分制成的(用量为重量份)天 麻330～750、钩 藤330～750、石决明330～750、杜 仲330～750、桑寄生330～750、茯 神330～750、首乌藤330～750、槐 花150～430、栀 子150～430、黄 芩150～430、川牛膝280～570、益母草330～750。
制备本发明中药的配方优选重量(份)配比范围是天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。
本发明中药的最佳重量(份)配比是天 麻530-540、钩藤530-540、石决明530-540、杜 仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首乌藤530-540、槐 花260-270、栀 子260-270、黄芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。
该方具有平肝潜阳，补益肝肾、益智安神的功能，主治肝阳上亢证由中风引起的智能减退如善忘，思维迟缓，定向力、计算力差，理解多误，甚至失语、失用等，伴半身不遂、眩晕头痛、烦燥易怒、失眠、口苦、咽干、舌红、苔黄、脉弦数或弦长有力，或血管性痴呆症轻、中度有上述症状者。
将上述各组分制成本发明药物的生产方法是1.药材中有效成份的提取、浓缩
(1)先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加3～7倍(w/v)50～95％的乙醇回流提取2～5次，每次回流0.8～2小时，合并提取液，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度0.09～1.15(50℃测)。加1～4倍(v/v)量40～60℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的蒸馏水洗1～4次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩，得浓缩液备用；(2)然后取石决明先加6～9倍(w/v)水行煎8～45min后，与其余七味药材加水合煎1～3次，第一煎加水7～15倍，煎1～3小时，第二煎加水6～12倍量，煎0.5～2小时，药液滤过，合并滤液并在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度0.90～1.15(50℃测)，在2000～3700转/分的条件下高速离心8～45分钟，留取上清液，沉淀弃去；(3)将上面(1)中所得的浓缩液与(2)中所得的上清液合并，在真空度0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度1.14～1.20的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；2.药剂的制备将上述细药粉与适宜的赋型剂混匀，采用常规方法制成所需剂型。
上述细药粉可采用下述工艺制成所需剂型(1)取乳糖粉、β-环糊精以及上述喷雾干燥制得的细药粉，分别以0.8～3.2∶0.2～0.9∶3.2～7.8的比例混匀，然后加入0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，混匀，用70kg压力干法挤压制粒，制成1000g份的成品颗粒剂；或者(2)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的乳糖粉、糊精、或淀粉中的一种或其任意组合，混匀后填充胶囊(胶囊大小不同，可以是1号，0号等)，制成胶囊剂；或者(3)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的淀粉或糊精和0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，压片即得片剂。
采用上述工艺制得的本发明的药剂，检验指标如下性状土黄色颗粒或片剂、气微、味微甜微苦；鉴别天麻应检出天麻素及天麻对照药材斑点，
益母草应检出盐酸水苏碱斑点栀子应检出栀子斑点黄芩应检出黄芩苷斑点槐花应检出芦丁斑点卫生学细菌总数(个/g)＜100霉菌总数(个/g)＜50大肠肝菌、活螨未检出含量测定天麻素≥0.15采用该组方制成的中药进行动物实验的结果提示长期毒性试验表明实验动物经180天用药未见有明显毒副作用，药效学试验表明其能翻转氨溴酸东莨菪碱及乙醇引起的记忆获得和记忆保持损害，可抑制过氧化脂质LOP的生成，提高血清SOD的活力，明显缩短脑缺血小鼠记忆障碍的运动轨迹及寻找到安全运动时间。
智能减退按CDR量表确定为无、可疑、轻度、中度、重度，分别记“0、1、2、3、4”分。其余按每一症状的出现频度分为“无、偶有(≤2次/周)、常有(≥3次/周、＜7次/周＝、总是(持续存在或每天均发作)”4级，分别记“0、1、2、3”分。
E鉴别诊断标准
F病例纳入标准
G排除标准
H病例的剔除和脱落标准
I中止试验标准
试验方法A试验设计采用多中心临床试验和随机平行双盲对照试验。治疗组与对照组病之比为1∶1。连续服用90天为一疗程。在基线点(治疗前)、终末点(治疗后)和治疗中期各观察1次下列指标。两组治疗前两周开始停服一切中西促智药物和其他治疗本病的药物直至疗程结束。要求1/3以上住院病人，1/2以上患者随访。
B试验用药取按如下实施例2方法制得的颗粒剂为试验用药，法国施维雅药厂生产的都可喜为对照用药。
C试验分组严格遵循随机双盲的原则。
D依从性观察要对病人的依从性详细记录。观测指标(试验组和对照组均做，试验前后各检查一次)
疗效判定标准
疗效分析A两组病例用药后疗效分析组别例数基本控制 显效 有效 无效 恶化总有效率(％)治疗组1000 16 33 49 049.0对照组1000 16 34 31 050.0经Ridit分析，u＝0.05P＞0.05；治疗组与对照组在用药后，疗效无显著性差异。B两组病例治疗前后认知功能积分比较(MMSE-R积分)组别 例数 疗前 疗后差值 组 内t P治疗组100 16.0±2.918.1±3.22.3±1.2 3.06 P＜0.01对照组100 15.3±3.517.5±3.72.3±1.2 2.79 P＜0.01两组间比较t＝0.75P＞0.05说明治疗组与对照组在用药后，组内比较认知功能疗效有极显著性差异，组间比较认知功能疗效无显著性差异。C两组病例治疗前后行为能力积分比较(BDS积分)组别 例数 疗前疗后 差值 组 内tP治疗组 10021.1±4.219.1±4.9 2.2±1.1 2.24 P＜0.05对照组 10020.3±4.918.2±3.9 2.2±0.9 2.52 P＜0.05两组间比较t＝1.06，P＞0.05；说明治疗组与对照组在用药后，组内比较行为能力积分有显著性差异，组间比较认知功能疗效无显著性差异。D两组病例记忆力、计算力、定向力积分比较组别 例数 记忆力 计算力定向力治疗组治疗前100 3.10±0.90 1.90±0.696.13±1.27治疗后100 3.73±0.93*2.05±0.727.23±1.44**对照组治疗前100 2.93±1.07 1.66±0.785.95±1.68治疗后100 3.38±1.13*1.82±0.807.43±1.45**注本组自身对照*P＜0.05，**＜0.01；组间比较P均＞0.05；治疗组与对照组在用药后，记忆力、定向力积分组内比较有显著性差异，组间比较记忆力、计算力、定向力积分无显著性差异。E两组病例治疗前后证候情况分析证候组别 例数 积分 起效时间(天)消失时间(天)智能减退 治疗组治疗前1002.05±0.22 32.50±4.63ΔΔ0.00±0.00治疗后1001.85±0.43*对照组治疗前1002.10±0.30 39.06±5.84ΔΔ0.00±0.00治疗后1001.70±0.56**头晕目眩 治疗组治疗前1001.83±0.68 31.21±4.56 57.50±5.00治疗后1001.14±0.35**对照组治疗前1001.70±0.61 31.75±4.38 53.75±9.47治疗后1001.31±0.53**头痛 治疗组治疗前1001.22±0.43 33.08±4.80ΔΔ57.78±3.63Δ治疗后1001.00±0.00对照组治疗前1001.08±0.28 39.29±5.35ΔΔ52.50±5.24Δ治疗后1001.00±0.00烦燥易怒 治疗组治疗前1001.64±0.57 34.17±6.24 59.00±2.24治疗后1001.21±0.42**对照组治疗前1001.59±0.50 33.75±6.94 60.00±0.00治疗后1001.10±0.50失眼 治疗组 治疗前 100 1.59±0.57 34.72±7.92 59.29±1.89治疗后 100 1.20±0.41*对照组 治疗前 100 1.71±0.62 35.48±6.69 60.00±0.00治疗后 100 1.12±0.33口苦咽干 治疗组 治疗前 100 1.82±0.56 30.29±4.53Δ53.75±7.85治疗后 100 1.26±0.62**对照组 治疗前 100 1.61±0.60 35.00±6.61Δ60.00±0.00治疗后 100 1.51±0.61耳鸣 治疗组 治疗前 100 1.35±0.48 33.33±6.16 58.75±3.54ΔΔ治疗后 100 1.24±0.44对照组 治疗前 100 1.08±0.28 36.88±8.43 46.25±7.50ΔΔ治疗后 100 1.07±0.27腰膝酸软 治疗组 治疗前 100 1.38±0.49 34.64±7.20 59.29±1.89ΔΔ治疗后 100 1.13±0.34*对照组 治疗前 100 1.53±0.57 32.78±5.21 53.57±6.27ΔΔ治疗后 100 1.22±0.52*心悸 治疗组 治疗前 100 1.18±0.50 33.57±8.52 57.50±6.12治疗后 100 1.13±0.50对照组 治疗前 100 1.11±0.47 36.25±7.50 58.75±2.50治疗后 100 1.13±0.52舌象 治疗组 治疗前 100 1.00±0.00 30.00±6.07 100.00±8.11治疗后 100 1.00±0.00对照组 治疗前 100 1.00±0.00 31.25±4.66 44.69±6.18治疗后 100 1.00±0.00脉象 治疗组 治疗前 100 1.00±0.00 31.47±4.24 42.35±5.15治疗后 100 1.00±0.00对照组 治疗前 100 1.00±0.00 34.00±5.07 46.00±4.71治疗后 100 1.00±0.00注本组自身对照*P＜0.05，**P＜0.01；两组对照ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01。
通过临床试验观察，该颗粒剂与已知药物都可喜在观察认知功能、行为能力、记忆力、计算力及定向力等方面取得了基本一致的疗效，在中医证侯方面疗效明显优于都可喜，并且可以显著改善血液流变学和血脂方面的异常指标。经统计，该颗粒剂的总有效率为52.38％，对照组的总有效率为52.50％，两组无显著性差异；中医证侯方面，该颗粒总有效率为80.95％，对照组总有效率为57.50％，治疗组明显优于对照组；血液流变学方面，两种药物均可明显改善全血粘度低切、血浆粘度、红细胞压积(P＜0.01)，治疗组可明显改善全血粘度高切(P＜0.05)。其中在改善血浆粘度方面治疗组疗效明显优于对照组(P＜0.01)，这说明在总体疗效上该颗粒剂优于都可喜，治疗组安全性指标治疗前后比较、治疗后与对照组均无显著性差异，说明治疗药物在安全性方面是安全可靠的。实施例2本发明治疗血管性痴呆的中药颗粒剂的制备方法按下述配比称取原料(g)天 麻450 钩藤450石决明450杜 仲450桑寄生450 茯神450首乌藤450槐 花200栀 子200 黄芩200川牛膝350益母草450先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加3.5倍(w/v)90％的乙醇回流提取3次，每次回流1.2h，合并提取液，在真空度为0.05Mpa的条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度1.030(50℃测)。加2倍(v/v)量50℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数的h1℃蒸馏水洗2次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.05Mpa的条件下减压蒸馏浓缩，得浓缩液备用；取石决明加7倍水先煎20min后与其余七味药加水合煎两次，第一次加12倍量水，煎2小时，第二次加10倍量水，煎1.5h，药液滤过，滤液浓缩至相对密度1.030(50℃测)离心，沉淀弃去，留取上清液；将上述浓缩液与上清液合并，在真空度为0.08Mpa的条件下减压浓缩至相对密度1.15的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；取乳糖粉、β-环糊精以及上述喷雾干燥制得的细药粉，分别以2∶0.5∶5的比例混匀，然后加入0.5％的矫味剂甜叶菊苷及0.2％的硬脂酸镁，混匀，用70kg压力干法挤压制粒，制成1000g份的成品，一日三次，每次服用5g。实施例3本发明治疗血管性痴呆的中药胶囊剂的制备方法按下述配比称取原料(g)天 麻550 钩藤550石决明550杜 仲550桑寄生550 茯神550首乌藤550槐 花280栀 子320 黄芩300川牛膝450益母草550先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加5倍(w/v)78％的的乙醇回流提取2次，每次回流1.5小时，合并提取液，在真空度为0.06Mpa压力条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度1.040(50℃测)。加3倍(v/v)量45℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的C蒸馏水洗3次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.06Mpa压力条件下减压蒸馏浓缩，得浓缩液备用；然后取石决明先加6倍(w/v)水行煎25min后，与其余七味药材加水合煎2次，第一次加9倍量水，煎1.5小时，第二次加7倍量水，煎0.8h，药液滤过，滤液浓缩至相对密度1.040(50℃测)离心，沉淀弃去，留取上清液；将上述浓缩液与上清液合并，在压力真空度为0.08Mpa条件减压浓缩至相对密度1.17的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；将喷雾干燥所得细药粉，加3～6％的乳糖粉混匀，填充1号胶囊即得，一日三次，每次服用6～8粒。实施例4本发明治疗血管性痴呆的中药片剂的制备方法按下述配比称取原料(g)天 麻650 钩藤650石决明650杜 仲650桑寄生650 茯神650首乌藤650槐 花380栀 子380 黄芩360川牛膝520益母草650先取钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加6倍量(w/v)70％的乙醇回流提取3次，每次回流2小时，合并提取液，在真空度为0.07Mpa条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度1.050(50℃测)。加4倍(v/v)量55℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的蒸馏水洗4次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.07Mpa条件下减压蒸馏浓缩，得浓缩液备用；然后取石决明先加8倍(w/v)水行煎30min后，与其余七味药材加水合煎2次，第一次加13倍量水，煎2.5小时，第二次加11倍量水，煎1.8h，药液滤过，滤液浓缩至相对密度1.050(50℃测)离心，沉淀弃去，留取上清液；将上述浓缩液与上清液合并，在真空度为0.07Mpa的条件下减压浓缩至相对密度1.20的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；将喷雾干燥所得细药粉，加5％的淀粉和0.6％的矫味剂甜叶菊苷及0.2％的硬脂酸镁，压片即得。一日三次，每次6～8片。
权利要求
1.一种治疗血管性痴呆的中药，其特征在于它是由下述重量份配比的原料制成的药剂天 麻330～750、钩 藤330～750、石决明330～750、杜 仲330～750、桑寄生330～750、茯 神330～750、首乌藤330～750、槐 花150～430、栀 子150～430、黄 芩150～430、川牛膝280～570、益母草330～750。
2.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的中药，其中各原料的重量份配比是天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。
3.根据权利要求1所述的治疗血管性痴呆的中药，其中各原料的重量份配比是天 麻530-540、钩藤530-540、石决明530-540、杜 仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首乌藤530-540、槐 花260-270、栀 子260-270、黄芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。
4.根据权利要求1、2或3所述的治疗血管性痴呆的中药，其特征在于所说的药剂是任何一种药剂学上所说的剂型。
5.根据权利要求4所述的治疗血管性痴呆的中药，其特征在于所说的药剂是颗粒剂、胶囊剂或片剂。
6.一种制备治疗血管性痴呆的中药的方法，其特征在于具有如下工艺步骤(1)按照下述重量份配比称取原料天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630；(2)药材中有效成份的提取、浓缩A.先取上述称取的钩藤、桑寄生、益母草、首乌藤加3～7倍(w/v)50～95％的乙醇回流提取2～5次，每次回流0.8～2小时，合并提取液，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压蒸馏浓缩至乙醇相对密度0.09～1.15(50℃测)。加1～4倍(v/v)量40～60℃蒸馏水溶解，边加边搅，过滤，留取滤液a，沉淀加相同倍数和温度的蒸馏水洗1～4次，滤过，沉淀弃去，滤液合并得滤液b，然后合并滤液a与b，在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩，得浓缩液备用；B.然后取石决明先加6～9倍(w/v)水行煎8～45min后，与其余七味药材加水合煎1～3次，第一煎加水7～15倍，煎1～3小时，第二煎加水6～12倍量，煎0.5～2小时，药液滤过，合并滤液并在真空度为0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度0.90～1.15(50℃测)，在2000～3700转/分的条件下高速离心8～45分钟，留取上清液，沉淀弃去；C.将上面A中所得的浓缩液与B中所得的上清液合并，在真空度0.04～0.08MPa的条件下减压浓缩至相对密度1.14～1.20的浸膏，经喷雾干燥成细药粉；(3)上述细药粉与适宜的赋型剂混匀，采用常规方法制成所需剂型。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于所称取原料的重量份配比是天 麻480～630、钩 藤480～630、石决明480～630、杜 仲480～630、桑寄生480～630、茯 神480～630、首乌藤480～630、槐 花200～350、栀 子200～340、黄 芩200～340、川牛膝330～500、益母草480～630。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于所称取原料的重量份配比是天 麻530-540、钩藤530-540、石决明530-540、杜 仲530-540、桑寄生530-540、茯神530-540、首乌藤530-540、槐 花260-270、栀 子260-270、黄芩260-270、川牛膝390-410、益母草530-540。
9.如权利要求6、7或8所述的方法，其特征在于上述细药粉采用下述工艺制成所需剂型(1)取乳糖粉、β-环糊精以及上述喷雾干燥制得的细药粉，分别以0.8～3.2∶0.2～0.9∶3.2～7.8的比例混匀，然后加入0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，混匀，用70kg压力干法挤压制粒，制成1000g份的成品颗粒剂；或者(2)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的乳糖粉、糊精、或淀粉中的一种或其任意组合，混匀后填充胶囊，制成胶囊剂；或者(3)取上述喷雾干燥制得的细药粉，加入3～6％的淀粉或糊精和0.3～0.8％的矫味剂甜叶菊苷及0.1～0.3％的硬脂酸镁，压片即得片剂。
全文摘要
本发明公开了一种新的治疗血管性痴呆的中药，它是以天麻、钩藤、石决明、杜仲、桑寄生、茯神、首乌藤、槐花、栀子、黄芩、川牛膝、益母草等十二味中药为原料，根据每味中药的不同特性，分别提取其中的各类有效成份，然后将提取物制备成颗粒剂、胶囊剂或片剂等合适的药用剂型。本发明的治疗血管性痴呆虚的中药具有平肝潜阳、补益肝肾的作用，对治疗血管性痴呆肝阳上亢型具有很好的疗效。
文档编号A61P25/28GK1453028SQ0312369
公开日2003年11月5日 申请日期2003年5月13日 优先权日2003年5月13日
发明者孙耀志, 刘显锋, 李长春, 高松 申请人:河南省宛西制药股份有限公司
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