作为igf－1r抑制剂的苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物的制作方法
专利名称：作为igf－1r抑制剂的苯基－[4－(3－苯基－1h－吡唑－4－基)－嘧啶－2－基]－胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯基-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺衍生物和包含这类衍生物的药物组合物，以及这类衍生物单独或与一种或多种其它药学活性化合物的组合在制备药物组合物中的用途，该药物组合物尤其用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤。
本发明涉及式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；
Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
除非另有指明，上下文中所用的一般术语在本公开文本中优选具有下述含义在复数形式用于化合物、盐等时，它还指单一化合物、盐等。
式(I)化合物中任选存在的不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)形式存在。因此，化合物可以作为异构体的混合物或优选作为纯的异构体存在。
优选烷基含有至多20个碳原子，最优选是低级烷基。
前缀“低级”表示具有最多且包括7个、尤其是最多且包括4个碳原子的基团，所述的基团为直链或具有单个或多个分支的支链。
低级烷基例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。
低级烷基R2优选是甲基、乙基或异丙基，最优选是甲基。
取代的低级烷基是其中可以存在一个或多个取代基的如上所定义的低级烷基，所述的取代基例如是氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基团。
取代的低级烷基R2优选是被N，N-二-低级烷基氨基或低级烷基-哌啶基取代的低级烷基。
单-或二-取代的氨基-磺酰基是其中氨基被一个或两个基团取代的氨基-磺酰基，所述取代基彼此独立地选自例如未取代或取代的低级烷基或者杂环基团。
未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基R1优选是未取代的氨基-磺酰基。
单-或二-取代的氨基是被一个或两个基团取代的氨基，所述基团彼此独立地选自例如未取代或取代的低级烷基或者杂环基团。
单-或二-取代的氨基R1分别优选是N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
单-或二-取代的氨基R4分别优选是N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
其中R4是卤素的R4-低级烷基-X-包括其中低级烷基部分被一个以上卤原子取代、即被至多三个卤原子取代的R4-低级烷基-X-，优选是三氟-低级烷基-X。
杂环基团尤其含有至多20个碳原子(包括可能的取代基)，它是不饱和、部分不饱和或优选饱和的单环基团，具有4或8个环成员和1至4个、尤其是1至3个、最优选1或2个优选选自氮、氧和硫的杂原子，或者是二环或三环基团，其中例如一个或两个苯基与所述单环基团成环(稠合)。杂环基团任选被一个或多个基团、例如未取代或取代的低级烷基取代。
在杂环基-NH-和杂环基-O-中，杂环基部分如前段杂环基团中所定义，条件是它经碳环原子分别与NH和O键合，优选是被低级烷基取代的哌啶基，尤其是例如2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
杂环基团R1优选是低级烷基-哌嗪基，尤其是4-低级烷基-哌嗪-1-基。
由两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起所构成的杂环尤其含有至多20个碳原子(包括可能的取代基)，它是不饱和、部分不饱和或饱和的单环基团，具有4或8个环成员和1至3个优选选自氮、氧和硫的杂原子。杂环任选被一个或多个基团取代，所述基团例如是氧代基(＝O)、硫代基(＝S)或者未取代或取代的低级烷基。优选该环是噻唑、1-氧代-噻唑或二氧杂环戊烯环。
被杂环基团R1取代的低级烷基优选是被低级烷基-哌嗪基、尤其是被4-低级烷基-哌嗪-1-基取代的低级烷基。
杂环基团R4优选是吗啉基，尤其是吗啉-4-基，或者是低级烷基-哌啶基，尤其是1-低级烷基-哌啶-4-基。
杂环基团R5优选是低级烷基-哌嗪基，尤其是4-低级烷基-哌嗪-1-基。
杂环基团R2优选经碳环原子与式I分子的其余部分键合，它尤其是哌啶基(例如哌啶-4-基)、低级烷基-哌啶基(例如1-低级烷基-哌啶-4-基)或四氢-吡喃基(例如四氢-吡喃-4-基)。
醚化羟基例如是烷氧基，尤其是低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
醚化羟基R5优选是低级烷氧基，尤其是乙氧基或叔丁氧基。
酯化羟基优选是被有机羧酸如链烷酸酯化的羟基，例如是低级烷酰氧基。
卤素主要是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
X优选是-O-。
m优选是1至3。
R1优选与苯基环在间位和/或对位连接。
Z优选与苯基环在间位和/或对位、最优选在间位连接。
R4优选是单-或二-取代的氨基或者杂环基团。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。
这类盐例如是从具有碱性氮原子的式I化合物、优选与有机或无机酸所生成的酸加成盐，尤其是可药用盐。
在带负电荷的基团如羧基或磺基的存在下，盐还可以是与碱生成的盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，或者与氨或适宜的有机胺、例如三元单胺的铵盐。
当同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物还可生成内盐。
出于分离或纯化的目的，还有可能使用非药用的盐，例如苦味酸盐或高氨酸盐。只有可药用盐或游离化合物(有时为药物组合物的形式)才达到治疗应用，因此它们是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们盐形式(包括能够用作中间体的盐)之间的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴别中，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为还表示相应的盐，只要适当和适宜的话。
式I化合物是胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的酪氨酸激酶活性的有力抑制剂，它抑制IGF-1R-依赖性细胞。式I化合物例如允许意外的新治疗应用，尤其是对于治疗和预防其中抑制IGF-1R酪氨酸激酶和/或IGF-1R-依赖性细胞增殖显示出有益效果的疾病而言。这类疾病包括增殖性疾病，例如肿瘤，如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
式I化合物还可用于预防或对抗移植血管疾病，例如同种异体或异种移植血管病变，例如移植血管性动脉粥样硬化或者慢性移植排斥，例如在器官、组织或细胞的移植物中，例如心脏、肺、心-肺组合、肝、肾或胰腺(例如胰岛细胞)移植物，或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞，血管损伤例如由插导管术或血管刮除术所致，例如经皮经腔血管成形术、激光处理或其它破坏血管内膜或内皮完整性的侵入性手术。
本发明的化合物可以单独使用，还可以与其它药理活性化合物组合使用，例如多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂(例如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂和/或细胞抑制剂。
关于下述优选的式I化合物，可以合理地使用来自上述一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其用被表征为优选的定义代替更一般的定义。
本发明提供了式I化合物或所述化合物的盐， 其中，m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；其条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
优选该化合物是下述式Ib化合物或所述化合物的盐， 其中，m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
优选R1是杂环基团；低级烷基，被单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；或所述化合物的盐，条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
更优选R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基、烷基取代的5-或6-元杂环基-NH-、杂环基-NH-取代，其中杂环基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是未取代或二-取代的氨基；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；或所述化合物的盐，条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
甚至更优选R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基或低级烷基取代的哌嗪基或吡咯烷取代；哌啶基，其中哌啶基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是被低级烷基二-取代的氨基；或者R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基-取代的哌嗪基；m是1；R2是氢；或所述化合物的盐，条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
甚至更优选该化合物选自{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺；
{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-二甲氨基甲基-苯基)-胺；(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；和4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
R1优选是被氨基取代的低级烷基、被杂环基团取代的低级烷基或者R5-C(O)-。
更优选R1是被氨基取代的低级烷基。
甚至更优选R1是被杂环基团取代的低级烷基。
优选是上文的化合物，其中烷基部分是亚甲基，杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
R1优选是R5-C(O)-。
R5优选是取代的氨基或杂环基团，其中杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
R2优选是H。
其中m是1的化合物是优选的。
更优选是根据上文的用于医药用途的化合物。一方面，本发明提供了用于医药用途的式I化合物或所述化合物的盐， 其中，m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
更优选上文的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗增殖性疾病。
甚至更优选上文化合物的用途，其中该疾病选自肿瘤，例如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
另一方面，提供了上文的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗移植血管疾病或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞。
另一方面，提供了治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ia化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
优选上文的方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ib化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
更优选提供了权利要求1-14中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗性和/或预防性管理对IGF-1R抑制有响应的疾病。
另一方面，提供了药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物和可药用载体。
药物组合物优选包含药物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物以及多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂(例如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂和/或细胞抑制剂；以及可药用载体。
本发明化合物或其盐按照本身已知的方法制备，尽管这些已知方法以前没有被描述用于式I化合物的制备，尤其是下述方法a)使式II化合物 其中Y是离去基团，例如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与式III化合物反应， 其中m和R1具有如式I化合物中所定义的含义；b)为了制备式I化合物，其中R1是基团R5-C(＝O)-，其中R5是单-或二-取代的氨基或者经氮环原子与羰基部分键合的杂环基团，使式IV化合物或其反应活性的羧酸衍生物 其中R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，分别与单-或二-取代的胺或者含有至少一个与氢键合的氮环原子的杂环基团反应；或者c)为了制备其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团的式I化合物，使其中R2是氢的式I化合物与其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团的式R2-OH化合物反应，其中取代的低级烷基或杂环基团分别经该低级烷基部分的碳原子或者经该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接；如果必要的话，存在于操作a)至c)的起始化合物中且不打算参加反应的官能团以被保护的形式存在，裂解所存在的保护基团；所述起始化合物还可以以盐形式存在，只要存在成盐基团并且以盐形式反应是可能的；且如果需要的话，将如此得到的式I化合物转化为另一种式I化合物，将游离的式I化合物转化为盐，将所得式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将异构的式I化合物的混合物分离为单一异构体。
操作变化的说明关于操作a)其中Y是卤素的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如二烷中、在酸如HCl的存在下、在升高温度、优选在100℃左右进行。在其中Y是卤素的式II化合物中，卤素优选是氯或溴，尤其是氯。
其中Y是-S(O2)-CH3的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在Klutchko等人，Journal of Medicinal Chemistry，1998，第41卷，第17期，3276-3292中的类似方法所描述的条件下进行。
其中Y是-S(＝O)-CH3的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中、在BF3·Et2O的存在下、在升高温度、优选在100℃左右进行。
关于操作b)反应b)，即酰氨键的生成，优选在肽键生成的标准条件(缩合反应)下进行。在式IV化合物的反应活性羧酸衍生物中，羧基被官能化为活化酯(反应活性形式)。不过，反应活性羧基优选原位被合成(例如利用肽化学惯用的试剂，例如用于制备1-羟基苯并三唑的琥珀酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺酯；或者用缩合剂原位衍生化，例如用碳二亚胺类如二环己基碳二亚胺，用羰基咪唑，用N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐-N-氧化物(HATU)；用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(HBTU)；用2-(吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；或者用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)，或者类似试剂)。缩合反应优选在缩合剂、尤其是BOP的存在下、在质子惰性极性溶剂、优选N，N-二-(低级烷基)-低级烷酰胺、例如二甲基甲酰胺中、在0至50℃的优选温度、例如室温下进行。
关于操作c)其中R2是氢的式I化合物与式R2-OH化合物之间的反应优选在Mitsunobu反应条件下进行，例如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，第1-27页中所述的那些。
式I化合物可以转化为不同的式I化合物。这类转化包括羰基还原为亚甲基，如实施例32；醚的裂解，如实施例39；硫化物氧化为亚砜，如实施例45；脱氯，如实施例104；烷基化，如实施例117。
其它操作步骤在根据需要进行的其它操作步骤中，起始化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以例如被一个或多个保护基团所保护。然后按照已知方法之一完全或部分除去保护基团。
保护基团以及引入与除去它们的方式例如参见“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum出版社，伦敦，纽约，1973；“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie，Houben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特1974)和Theodora W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sohs，纽约1981)。保护基团的特征是它们能够例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下被容易地除去，即，不发生不需要的二次反应。
但是，式(I)的终产物还可以含有这样的取代基，它们还能够用作制备其它式(I)终产物的原料中的保护基团。因此，除非在上下文中另有说明，否则在本文的范围内只有不构成特定所需式(I)终产物的容易除去的基团被称为“保护基团”。
通用操作条件本文所述的所有操作步骤可在已知的反应条件下进行，优选在具体提及的那些条件下进行，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应类型和/或反应物；在降低的、正常的或升高的温度下，例如-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃、0℃至100℃或所用溶剂的沸点；在大气压下或者在密封的容器中，酌情在压力下；和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
在优选的实施方案中，式I化合物按照如实施例所定义的操作和操作步骤制备。
式I化合物，包括它们的盐，还可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。
原料用在上述操作a)至c)中的原料是已知的，能够按照已知方法制备或者可自商业途径获得；具体而言，它们可以利用实施例所述方法制备。
在原料的制备中，如果必要的话，不参与反应的现有官能团应当被保护。优选的保护基团、它们的引入和它们的除去如上文或实施例所述。还可使用各自的原料和过渡体的盐来代替它们用于反应，条件是存在成盐基团且用盐反应也是可能的。只要合理和可能时，当上下文使用术语“原料”时，总是包括其盐。
式II化合物，其中Y是卤素，R2是氢或低级烷基，且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式V化合物 其中R6是卤素，分别与肼(H2N-NH2)或N-低级烷基-肼(低级烷基-NH-NH2)在适宜的溶剂如低级醇、例如乙醇中反应，反应温度优选在室温左右。
式II化合物，其中Y是卤素，R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团，且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式II化合物，其中Y是卤素，R2是氢，且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与式R2-OH化合物反应，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团，其中该取代的低级烷基或杂环基团分别经该低级烷基部分的碳原子或者经该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接，反应例如在Mitsunobu反应条件下进行，例如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，第1-27页所述的条件。
式II化合物，其中Y是-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VI化合物 其中R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与3-氯过苯甲酸在CHCl3中反应，反应例如在Klutchko等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1998，第41卷，第17期，3276-3292中的类似工艺所述那些条件下进行。
式II化合物，其中Y是-S(＝O)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VI化合物与3-氯过苯甲酸反应，反应例如在M.P.Zawistoski，Journal of Heterocyclic Chemistry，1991，第28卷，第657-665页所述条件下进行。
式IV化合物或其反应活性羧酸衍生物，其中R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式II化合物，其中Y是离去基团，例如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与氨基-苯甲酸反应，反应例如在式II化合物与式III化合物的反应所述的条件下进行，然后活化苯甲酸的羧基。
式VI化合物，其中R2是氢或低级烷基且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式V化合物，其中R6是-S-CH3且Z具有如式I化合物中所定义的含义，分别与肼(H2N-NH2)或N-低级烷基-肼(低级烷基-NH-NH2)在适宜的溶剂如低级醇、例如乙醇中反应，反应温度优选在室温左右。
式VI化合物，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VI化合物，其中R2是氢且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与式R2-OH化合物反应，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团，其中该取代的低级烷基或杂环基团分别经该低级烷基部分的碳原子或者经该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接，反应例如在Mitsunobu反应条件下进行，例如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，第1-27页所述那些。
式V化合物，其中R6是卤素或-S-CH3且Z具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VII化合物
其中R6分别是卤素或-S-CH3，且Z具有如式I化合物中所定义的含义，与N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛反应，反应在高温下进行，优选100℃左右。
式VII化合物，其中R6是卤素且Z具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VIII化合物 其中Z具有如式I化合物中所定义的含义，与式IX化合物反应， 其中R6是卤素，反应条件为，在二异丙基氨基锂的存在下，在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中，优选在低温、优选-75℃左右开始反应，任由其达到室温。
式VII化合物，其中R6是-S-CH3且Z具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式X化合物 其中Z具有如式I化合物中所定义的含义，
与式IX化合物反应，其中R6是-S-CH3，反应条件为，在二异丙基氨基锂的存在下，在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中，优选在低温、优选-75℃左右开始反应，任由其达到室温。
式X化合物可如下制备例如使式XI化合物 其中Hal是卤素，例如氯，且Z具有如式I化合物中所定义的含义，与N-O-二甲基羟胺HCl在CH2Cl2中反应，反应例如在Nahm，Steven；Weinreb，Steven M.；Tetrahedron Lett.；1981；22(39)；3815-3818中的类似工艺所述那些条件下进行。
其余原料是已知的、能够按照已知方法制备或者可自商业途径获得；或者具体而言，它们可以利用如实施例所述方法制备。
药物组合物、方法和用途本发明还涉及药物组合物，它包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分，并且可以尤其用于治疗在本文开头提到的疾病。对温血动物、尤其是人经肠内给药(例如经鼻、口腔、直肠或者尤其是口服给药)和胃肠道外给药(例如静脉内、肌内或皮下给药)的组合物是尤其优选的。组合物含有单独的活性成分或者优选还含有可药用载体。活性成分的剂量依赖于所治疗的疾病和个体的品种、年龄、体重与条件、个体药动学数据和给药方式。
本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前体药物。因此，如果适当和有利，任何对式(I)化合物的称谓均应理解为还表示相应的式(I)化合物的前体药物。
本发明还涉及用在人或动物体的预防性或尤其是治疗性处置方法中的式I化合物或其可药用盐本身或药物组合物的形式，涉及它们的制备方法(尤其是治疗肿瘤的组合物形式)，还涉及治疗增殖性疾病的方法，主要为肿瘤疾病，尤其是上文提到的那些。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐或者尤其是式Ib化合物或其可药用盐制备药物组合物的方法和用途，该组合物包含式I化合物或其可药用盐或者优选式Ib化合物或其可药用盐作为活性组分(活性成分)。
如果需要的话，所述药物组合物还可以含有其它活性组分，例如细胞抑制剂，和/或可以与已知的治疗方法组合使用，例如施用激素或放射。
优选这样一种药物组合物，它适宜于对患有对IGF-1R抑制有响应的疾病的温血动物、尤其是人或由商业价值的哺乳动物给药，其包含式I化合物、优选式Ib化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
用于预防性或者尤其是治疗性控制需要这类处置、尤其是患有瘤形成和其它增殖性疾病的温血动物、尤其是人或由商业价值的哺乳动物的该疾病的药物组合物同样是优选的，其包含对所述疾病有预防或者尤其是治疗活性的量的式Ib化合物或其可药用盐作为活性成分。
药物组合物包含大约1％至大约95％活性成分，单一剂量给药形式在优选的实施方案中包含大约20％至大约90％活性成分，非单一剂量类型的形式在优选的实施方案中包含大约5％至大约20％活性成分。单元剂型例如是包衣和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。实例有含有约0.05g至约1.0g活性物质的胶囊。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法。
本发明同样涉及治疗上文提到的病理条件之一的操作或方法，尤其是对IGF-1R抑制有响应的疾病，尤其是相应的瘤形成疾病。
因而，本发明涉及治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ia化合物或其可药用盐，
其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
在具体的实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ib化合物或其可药用盐，
其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
上面关于化合物所规定的优选定义还适用于使用这些化合物的方法。
式Ia或Ib化合物或其可药用盐可以被本身或者以药物组合物的形式对需要这类治疗的温血动物、例如人预防性或治疗性给药，优选以有效对抗所述疾病的量给予，这些化合物尤其以药物组合物的形式被使用。对于体重约70kg的个体，日给药剂量为约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g本发明的化合物。
本发明还尤其涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐、尤其是被称为优选的式Ib化合物或其可药用盐本身或者与至少一种可药用载体的药物组合物形式用于治疗性以及预防性控制上文提到的一种或多种疾病的用途。
本发明还尤其涉及还尤其涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐、尤其是被称为优选的式Ib化合物或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗性以及预防性控制上文提到的一种或多种疾病，尤其瘤形成疾病，特别是对IGF-1R抑制有响应的疾病。
式(I)化合物还可以有利地用于与其它抗增殖剂组合。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；法呢基转移酶抑制剂；COX-2抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；促性激素释放素激动剂、抗雄激素剂、bengamide、双膦酸类、抗增殖性抗体和替莫唑胺(TEMODAL)。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是依西美坦和福美司坦，以及特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和非常特别是来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASINTM市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARONTM市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMATM市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEXTM市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARATM或FEMARTM市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETENTM市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的抗肿瘤剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素剂”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEXTM市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTATM市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEXTM市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSARTM市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTINTM市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOSTM市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOLTM市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTINTM市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICINTM市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOSTM市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRONTM市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)的紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱且尤其是硫酸长春碱、长春新碱且尤其硫酸长春新碱和长春烯碱；dis-codermolides；和埃坡霉素类，例如埃坡霉素B或D。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERETM市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.TM市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTINTM市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLO-STINTM市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXANTM市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”表示抑制法呢基转移酶且具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”表示抑制环加氧酶2型酶(COX-2)且具有抗增殖活性的化合物，例如塞来考昔(Celebrex)、罗非考昔(Vioxx)和鲁米考昔(COX189)。
术语“MMP抑制剂”表示抑制基质金属蛋白酶(MMP)且具有抗增殖活性的化合物。
“术语mTOR抑制剂”表示抑制雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、喃呋啶、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这类化合物的盐，此外还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLATTM市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATINTM市售的形式施用。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物”包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的化合物，和具有不同于降低蛋白激酶活性的另一种作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物，特别是在下列文献中概括和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；M.Prewett等人，Cancer Research59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等人，CancerRes.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999；WO 00/37502和WO 94/10202；AngiostatinTM，由M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中描述；和EndostatinTM，由M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述；降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与EGF结合的化合物，特别是在下列文献中概括和具体公开的那些化合物WO 97/02266(描述式IV化合物)、EP 0 564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/33980；降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如在WO 97/07131和WO 97/08193中公开的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构种类的化合物吡咯并嘧啶，尤其是吡咯并[2，3-d]嘧啶；嘌呤；吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶；和吡啶并嘧啶，尤其是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选该术语涉及在WO96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中公开的那些化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是在EP 0 296 110中公开的那些星孢素衍生物(在WO 00/48571中所述的药物制剂)，这些化合物是蛋白激酶C抑制剂；
降低蛋白激酶活性且还可以与本发明化合物组合使用的其它具体化合物是伊马替尼(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；具有不同于降低蛋白激酶活性的另一种作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来考昔(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEXTM市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“抗雄激素剂”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
术语“bengamide”涉及具有抗增殖性质的bengamide及其衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONELTM市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOSTM市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELIDTM市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAXTM市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANATTM市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONELTM市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETATM市售的形式施用。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
本发明化合物作为IGF-1R酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可以利用细胞“捕获ELISA”加以证明。在这种测定法中，测定本发明化合物对抗胰岛素样生长因子1(IGF-1)诱导的IGF-1R自磷酸化的活性。测定如下进行就测定而言，使用用人IGF-1R cDNA (完整的人IGF-1R cDNAGenBank Acc.No.NM_000875)转染的NIH-3T3小鼠成纤维细胞，如Kato等人，J.Biol.Chem.268，2655-61，1993所述制备。在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco极限必需培养基(DMEM)中培养过表达人IGF-1R的细胞。就测定而言，在第1天将5,000个细胞/孔平板接种在96孔平板(Costar#3595)上的正常生长培养基中，在37℃和标准CO2细胞温育器中温育2天。细胞的密度在第3天不超过70-80％。第3天，弃去培养基，将细胞在极限培养基(DMEM，含有0.5％FCS)中温育24h。加入式I化合物(从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备液开始)至最终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM，以测定IC50值。在式I化合物的存在下将化合物温育90分钟。然后将细胞用50μlIGF-1刺激(IGF-1在小孔中的最终浓度为10ng/ml；IGF-1从Sigma获得，产品代码I 3769)，在37℃下温育10分钟。
弃去培养基，将细胞用PBS/O(无CaCl2的磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，在冰上用50μl/孔RIPA-缓冲液[50mM Tris·HCl，pH＝7.2，120mM NaCl，1mM EDTA，6mM EGTA，1％NP-40，20mM NaF，1mM苄脒，15mM焦磷酸钠，1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)和0.5mM Na3VO4]溶解15分钟，利用96孔平板振荡器振荡10分钟(＝细胞提取物)。
在4℃下，向Packard HTRF-96黑色平板用浓度5μg/ml的50μl IGF-1R单克隆抗体(mAB)(Santa Cruz；目录号SC-462)涂布过夜。将平板用0.05％(v/v)吐温-20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液洗涤两次，用纳米级纯(nanppure)H2O洗涤一次。利用3％牛血清白蛋白(BSA)的TBS-T缓冲溶液(20mM Tris·HCl，pH＝7.6，137mM NaCl，0.05％吐温-20)在室温(RT)下进行封闭2h。封闭后，将平板用纳米级纯水洗涤一次。将细胞提取物(40μl/孔)吸移到预涂布的Packard平板上，和40μl抗磷酸酪氨酸小鼠mAB PY-20与碱性磷酸酶(AP)的缀合物(1∶1000稀释在RIPA缓冲液中；抗体从Transduction Labs获得；目录号P11120)一起。将提取物和二级抗体在4℃下温育2h后，弃去提取物，将平板用0.05％(v/v)吐温-20的PBS溶液洗涤两次，用纳米级纯水洗涤一次。然后加入90μl/孔AP底物(CDP-Star；从Tropix获得；目录号MS100RY)，将平板在RT和暗处温育45分钟，然后在Packard Top Count微量平板闪烁计数器中测量AP活性。利用GraphPad Instat程序(GraphPad Software，USA)，经线性回归分析计算式I化合物的IC50值。发现IC50值在5nM至1μM的范围内，尤其是在5nM至300nM的范围内。
裸鼠异种移植模型中的体内活性在无菌条件下供养雌性BALB/c裸鼠(8-12周龄，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)，自由饮水和进食。向载体小鼠皮下注射肿瘤细胞(人上皮细胞系A-431；美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，USA，目录号ATCC CRL 1555；来自85岁妇女的细胞系；表皮样癌细胞系)，诱发肿瘤。在开始处理之前，所得肿瘤经过至少三次连续移植术。在Forene(Abbott，瑞士)麻醉下，利用13号套管针将肿瘤碎片(约25mg)皮下植入动物左侧。一旦肿瘤达到100mm3的平均体积，即开始用供试化合物处理。通过测定两条垂直轴的长度，每周测量二至三次和在最后一次处理后24小时测量肿瘤生长。按照已公布的方法计算肿瘤体积(参见Evans等人，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)。抗肿瘤功效被测定为经处理动物肿瘤体积的平均增加除以未经处理动物(对照)肿瘤体积的平均增加并乘以100，以T/C％表示。肿瘤消退(以％表示)被报告为相对于处理开始时平均肿瘤体积的最小平均肿瘤体积。供试化合物每日通过管饲法施用。
作为细胞系A-431的替代选择，还可以按照相同方式使用其它细胞系，例如-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC号HTB 22；另见J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)51，1409-16，1973)；和-DU145前列腺癌细胞系(ATCC号HTB 81；另见Cancer Res.37，4049-58，1978)。
在这些研究的基础上，本发明的式I化合物显示出尤其是对抗对IGF-1R酪氨酸激酶抑制有响应的增殖性疾病的治疗功效。
实施例下述实施例用于解释本发明而非限制其范围。
缩写anh.无水DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺ES-MS 电喷雾-质谱min.分钟m.p.熔点NMP N-甲基-2-吡咯烷酮h 小时HPLC高效液相色谱法r.t.室温TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TPTU2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐tR保留时间分析型HPLC的缓冲液A＝水/0.1％TFA，B＝乙腈/0.09％TFA。
Grad 1线性梯度，7分钟从2％B至100％B，3分钟100％B；柱子Nucleosil C18反相，250mm×4.6mm，粒径5μm，100.流速2.0ml/min.检测波长210nm。
Grad 2线性梯度，1.75分钟从2％B至100％B，0.75分钟100％B；柱子Chromolith speedROD，50×4.6mm，流速3ml/min.检测波长215nm。
Grad 3线性梯度，7分钟从20％B至100％B，2分钟100％B；柱子Nucleosil 100-3 C18-HD反相，125×4mm，粒径5μm，100.流速1.0ml/min.检测波长215nm。
实施例1.{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺 在0℃和N2气氛下，将42mg(0.08mmol)(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(实施例1.9)的2ml无水THF中的溶液滴加到48mg(1.2mmol)LiAlH4的5ml无水THF中的溶液中。移去冰浴，将混合物于室温搅拌18h。加入水淬灭反应，混悬液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物分析型HPLCtR＝6.52分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝503.7。
实施例1.1 3-苄氧基-苯甲酸甲酯将54g(0.39mol)K2CO3加入20g(0.13mol)3-羟基-苯甲酸甲酯(Fluka，瑞士)的120ml无水DMF溶液中。将混合物于室温搅拌45分钟，加入17.2ml(0.14mmol)苄基溴(Merck，Dietikon，瑞士)。于室温搅拌50分钟后，加入水，混悬液用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.82分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝243.1。
实施例1.2 3-苄氧基-苯甲酸将12.5g(283mmol)LiOH·H2O的170ml水中的溶液加入23.0g(94.9mmol)3-苄氧基-苯甲酸甲酯(实施例1.1)的200ml THF中的溶液中。将混合物在45℃下搅拌22h。此后，加入4N HCl以达到pH1，然后混悬液用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.87分钟(Grad 2)；ES--MSm/eo＝227.3。
实施例1.3 3-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺将2.73g(9.20mmol)TPTU和5.36ml(31.3mmol)二异丙基乙胺加入2.0g(8.76mmol)3-苄氧基-苯甲酸(实施例1.2)的18ml NMP中的溶液中。将溶液于室温搅拌15分钟后，加入0.94g(9.64mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐(Fluka，Buchs，瑞士)，将溶液搅拌18h。加入乙酸乙酯，混合物用5％NaHCO3、10％抗坏血酸、水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.75分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝272.3。
实施例1.4 2-氯-4-甲基-嘧啶将200g(227mol)2，4-二氯-6-甲基嘧啶(Aldrich，Buchs，瑞士)悬浮在2升水/乙醇(1∶1，v/v)中，在50℃下加热并搅拌。溶解后，加入331.3g(5.07mol)锌粉(Fluka，Buchs，瑞士)，然后加入10粒碘晶体。在50℃下搅拌20h后，混悬液经HYFLO(Hyflo Super Cel；Fluka，Buchs，瑞士)过滤。向滤液中加入水，混合物用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝2.92分钟(Grad3)；m.p.44-47℃实施例1.5 1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮/1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙醇在-10℃和N2气氛下，将4.72ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液加入1.08ml二异丙基乙胺(7.56mmol)的4.8ml无水THF中的溶液中。将溶液在-70℃下冷却，然后滴加900mg(6.93mmol)2-氯-4-甲基-嘧啶(实施例1.4)的3ml无水THF中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌2h后，加入1.71g(6.3mmol)3-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.3)的3ml无水THF中的溶液。将混合物搅拌18h，缓慢达到室温。用水淬灭反应物，加入乙酸乙酯。将有机相用5％NaHCO3、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，得到标题化合物ES+-MSm/eo＝339.4、341.4。
实施例1.6 1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮将5.15g(15.2mmol)1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮(实施例1.5)加入51ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(Fluka，Buchs，瑞士)中，将混合物在80℃下搅拌30分钟，于室温搅拌40分钟。然后将溶液蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.78分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝394.5。
实施例1.7 4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-嘧啶将0.5ml(11.1mmol)一水合肼(98％)加入4.38g(11.1mmol)1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(实施例1.6)的44ml乙醇中的溶液中。将溶液于室温搅拌15分钟，然后蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，该溶液用5％NaHCO3萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.79分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝363.1。
实施例1.8 4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸将800mg(2.2mmol)4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-嘧啶(实施例1.7)和370mg(2.64mmol)4-氨基-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)溶于6ml二烷/异丙醇(1∶1，v/v)。在微波炉(Emrys Optimizer，Personalchemistry，Uppsala，瑞典)中，将溶液在180℃下加热10分钟。加入乙酸乙酯，将溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物分析型HPLCtR＝7.02分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝464.6。
实施例1.9 (4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮将66mg(0.22mmol)2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐和72μl(0.42mmol)二异丙基乙胺加入93mg(0.2mmol)4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸的2ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中。于室温搅拌5分钟后，加入33μl(0.4mmol)吡咯烷，将溶液于室温搅拌15分钟。加入乙酸乙酯，将溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物分析型HPLCtR＝7.24分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝517.1。
实施例2.{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-二甲氨基甲基-苯基)-胺 在步骤1.7中使用二甲胺，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝6.38分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝477.5。
实施例3.(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 在步骤1.9中使用1-甲基-哌嗪，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝6.17分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝546.4。
实施例4.{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺 在步骤1.9中使用1-甲基-哌嗪，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝5.98分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝532.7。
实施例5.4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
在步骤1.9中使用2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝6.46分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝602.5。
实施例1-5的化合物各自在10μM浓度下显示出70％至96％的IGF-1R抑制作用。
实施例6.{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺使用4-(苄氧基)苯甲酸乙酯(MAYBRIDGE 03-1741)和4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基胺，如实施例1所述制备标题化合物，后一种原料分3步从对硝基苯酚制备步骤A向27.83g(0.2Mol)4-硝基苯酚(Fluka 73560)的420mL丙酮中的溶液中加入55.28g(0.4Mol)碳酸钾、143.42g(1Mol)1-溴-2-氯-乙烷、0.55g(0.0033Mol)碘化钾和0.28g(0.00087Mol)四丁基溴化铵(Fluka 86860)。将所得混悬液回流67h。减压除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用粗汽油研制残余物后，滤出晶体，得到1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯。
步骤B将36g(0.178Mol)1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯溶于360mL乙醇，于室温进行催化氢化，使用PtO2(1.5g)作为催化剂。将所得混悬液用CH2Cl2稀释，过滤，浓缩至大约150mL。冷却至0℃后，滤出晶体，洗涤，在60℃真空下干燥，得到4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺。标题化合物m.p.87-91℃；ES-MS172[M+H]+；单峰tR＝2.73分钟(系统1)。
步骤C将11.15g(0.065Mol)4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺悬浮在150mL(1.18Mol)二甲胺(40％水溶液；Fluka 38940)中，在钢制压力反应器中于4巴加热并搅拌21h。冷却后，将反应混合物用150mL 2N NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，得到4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物ES-MS181[M+H]+；单峰tR＝1.10分钟(系统1)。
通过上述方法，实施例6的化合物显示出IGF-1R抑制作用。
实施例7包括式(I)化合物的片剂1利用常规方法制备片剂，其包含50mg前述实施例1-6中提到的任意一种式(I)化合物作为活性成分，组成如下
制备将活性成分与一部分小麦淀粉、乳糖和胶体二氧化硅合并，将混合物过筛。将另一部分小麦淀粉与5倍量水在水浴上混合，形成糊状，将先制成的混合物用该糊状物捏合，直至形成略有塑性的团块。
将干颗粒压过孔径3mm的筛，与预过筛(1mm筛)的其余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的混合物混合，压制成微双凸形片。
实施例8包含式(I)化合物的片剂2按照标准工艺制备片剂，其包含100mg前述实施例1-6中提到的任意一种式(I)化合物作为活性成分，组成如下
制备将活性成分与载体材料混合，通过压片机压制(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)。
实施例9胶囊按照标准工艺制备胶囊，其包含100mg前述实施例1-6中提到的任意一种式(I)化合物作为活性成分，组成如下
制备如下进行混合各组分，填充在1号硬明胶胶囊中。
权利要求
1.式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
2.权利要求1的化合物，为式Ib化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
3.根据权利要求1或2的化合物或所述化合物的盐，其中R1是杂环基团；低级烷基，被单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
4.根据权利要求1、2或3的化合物或所述化合物的盐，其中R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基、烷基取代的5-或6-元杂环基-NH-、杂环基-NH-取代，其中杂环基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是二-取代的氨基；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物或所述化合物的盐，其中R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基、C1-C4烷基取代的哌嗪基或吡咯烷取代；哌啶基，其中哌啶基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是被低级烷基二-取代的氨基；或者R5-C(＝O)-，其中R5是C1-C4烷基-取代的哌嗪基；m是1；R2是氢；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
6.选自下组的化合物{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺；{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-二甲氨基甲基-苯基)-胺；(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；和4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
7.权利要求2的化合物，其中R1是被氨基取代的低级烷基、被杂环基团取代的低级烷基或者R5-C(O)-。
8.权利要求7的化合物，其中R1是被氨基取代的低级烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R1是被杂环基团取代的低级烷基。
10.权利要求9的化合物，其中烷基部分是亚甲基，杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
11.权利要求7的化合物，其中R1是R5-C(O)-。
12.权利要求11的化合物，其中R5是取代的氨基或杂环基团，其中杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
13.权利要求7-12任一项的化合物，其中R2是H。
14.权利要求7-13任一项的化合物，其中m是1。
15.用于医药用途的式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
16.用于医药用途的权利要求1-14或15任一项的化合物。
17.权利要求1-14或15的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗增殖性疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中该疾病选自肿瘤，例如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
19.权利要求1-14或15的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗移植血管疾病或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞。
20.治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ia化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
21.权利要求20的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ib化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
22.根据权利要求1-14或15任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗性和/或预防性管理对IGF-1R抑制有响应的疾病。
23.药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-14或15任一项的化合物和可药用载体。
24.药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-14或15任一项的化合物以及多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂和/或细胞抑制剂；以及可药用载体。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其衍生物。此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途。另外，本发明涉及这类化合物在制备可用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
文档编号A61K31/506GK1906188SQ200580001977
公开日2007年1月31日 申请日期2005年1月7日 优先权日2004年1月9日
发明者C·加西亚-埃切维里亚 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及苯基-[4-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2-基]-胺衍生物和包含这类衍生物的药物组合物，以及这类衍生物单独或与一种或多种其它药学活性化合物的组合在制备药物组合物中的用途，该药物组合物尤其用于治疗增殖性疾病，例如肿瘤。
本发明涉及式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；
Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
除非另有指明，上下文中所用的一般术语在本公开文本中优选具有下述含义在复数形式用于化合物、盐等时，它还指单一化合物、盐等。
式(I)化合物中任选存在的不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式-(＝E-)形式存在。因此，化合物可以作为异构体的混合物或优选作为纯的异构体存在。
优选烷基含有至多20个碳原子，最优选是低级烷基。
前缀“低级”表示具有最多且包括7个、尤其是最多且包括4个碳原子的基团，所述的基团为直链或具有单个或多个分支的支链。
低级烷基例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或正庚基。
低级烷基R2优选是甲基、乙基或异丙基，最优选是甲基。
取代的低级烷基是其中可以存在一个或多个取代基的如上所定义的低级烷基，所述的取代基例如是氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基团。
取代的低级烷基R2优选是被N，N-二-低级烷基氨基或低级烷基-哌啶基取代的低级烷基。
单-或二-取代的氨基-磺酰基是其中氨基被一个或两个基团取代的氨基-磺酰基，所述取代基彼此独立地选自例如未取代或取代的低级烷基或者杂环基团。
未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基R1优选是未取代的氨基-磺酰基。
单-或二-取代的氨基是被一个或两个基团取代的氨基，所述基团彼此独立地选自例如未取代或取代的低级烷基或者杂环基团。
单-或二-取代的氨基R1分别优选是N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
单-或二-取代的氨基R4分别优选是N-低级烷基氨基或N，N-二-低级烷基氨基。
其中R4是卤素的R4-低级烷基-X-包括其中低级烷基部分被一个以上卤原子取代、即被至多三个卤原子取代的R4-低级烷基-X-，优选是三氟-低级烷基-X。
杂环基团尤其含有至多20个碳原子(包括可能的取代基)，它是不饱和、部分不饱和或优选饱和的单环基团，具有4或8个环成员和1至4个、尤其是1至3个、最优选1或2个优选选自氮、氧和硫的杂原子，或者是二环或三环基团，其中例如一个或两个苯基与所述单环基团成环(稠合)。杂环基团任选被一个或多个基团、例如未取代或取代的低级烷基取代。
在杂环基-NH-和杂环基-O-中，杂环基部分如前段杂环基团中所定义，条件是它经碳环原子分别与NH和O键合，优选是被低级烷基取代的哌啶基，尤其是例如2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基或1-甲基-哌啶-4-基。
杂环基团R1优选是低级烷基-哌嗪基，尤其是4-低级烷基-哌嗪-1-基。
由两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起所构成的杂环尤其含有至多20个碳原子(包括可能的取代基)，它是不饱和、部分不饱和或饱和的单环基团，具有4或8个环成员和1至3个优选选自氮、氧和硫的杂原子。杂环任选被一个或多个基团取代，所述基团例如是氧代基(＝O)、硫代基(＝S)或者未取代或取代的低级烷基。优选该环是噻唑、1-氧代-噻唑或二氧杂环戊烯环。
被杂环基团R1取代的低级烷基优选是被低级烷基-哌嗪基、尤其是被4-低级烷基-哌嗪-1-基取代的低级烷基。
杂环基团R4优选是吗啉基，尤其是吗啉-4-基，或者是低级烷基-哌啶基，尤其是1-低级烷基-哌啶-4-基。
杂环基团R5优选是低级烷基-哌嗪基，尤其是4-低级烷基-哌嗪-1-基。
杂环基团R2优选经碳环原子与式I分子的其余部分键合，它尤其是哌啶基(例如哌啶-4-基)、低级烷基-哌啶基(例如1-低级烷基-哌啶-4-基)或四氢-吡喃基(例如四氢-吡喃-4-基)。
醚化羟基例如是烷氧基，尤其是低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
醚化羟基R5优选是低级烷氧基，尤其是乙氧基或叔丁氧基。
酯化羟基优选是被有机羧酸如链烷酸酯化的羟基，例如是低级烷酰氧基。
卤素主要是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
X优选是-O-。
m优选是1至3。
R1优选与苯基环在间位和/或对位连接。
Z优选与苯基环在间位和/或对位、最优选在间位连接。
R4优选是单-或二-取代的氨基或者杂环基团。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。
这类盐例如是从具有碱性氮原子的式I化合物、优选与有机或无机酸所生成的酸加成盐，尤其是可药用盐。
在带负电荷的基团如羧基或磺基的存在下，盐还可以是与碱生成的盐，例如金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，或者与氨或适宜的有机胺、例如三元单胺的铵盐。
当同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物还可生成内盐。
出于分离或纯化的目的，还有可能使用非药用的盐，例如苦味酸盐或高氨酸盐。只有可药用盐或游离化合物(有时为药物组合物的形式)才达到治疗应用，因此它们是优选的。
鉴于新化合物的游离形式与它们盐形式(包括能够用作中间体的盐)之间的密切关系，例如在新化合物的纯化或鉴别中，上下文任何对游离化合物的称谓被理解为还表示相应的盐，只要适当和适宜的话。
式I化合物是胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)的酪氨酸激酶活性的有力抑制剂，它抑制IGF-1R-依赖性细胞。式I化合物例如允许意外的新治疗应用，尤其是对于治疗和预防其中抑制IGF-1R酪氨酸激酶和/或IGF-1R-依赖性细胞增殖显示出有益效果的疾病而言。这类疾病包括增殖性疾病，例如肿瘤，如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
式I化合物还可用于预防或对抗移植血管疾病，例如同种异体或异种移植血管病变，例如移植血管性动脉粥样硬化或者慢性移植排斥，例如在器官、组织或细胞的移植物中，例如心脏、肺、心-肺组合、肝、肾或胰腺(例如胰岛细胞)移植物，或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞，血管损伤例如由插导管术或血管刮除术所致，例如经皮经腔血管成形术、激光处理或其它破坏血管内膜或内皮完整性的侵入性手术。
本发明的化合物可以单独使用，还可以与其它药理活性化合物组合使用，例如多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂(例如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂和/或细胞抑制剂。
关于下述优选的式I化合物，可以合理地使用来自上述一般定义的取代基定义，例如用更具体的定义或者尤其用被表征为优选的定义代替更一般的定义。
本发明提供了式I化合物或所述化合物的盐， 其中，m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；其条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
优选该化合物是下述式Ib化合物或所述化合物的盐， 其中，m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
优选R1是杂环基团；低级烷基，被单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；或所述化合物的盐，条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
更优选R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基、烷基取代的5-或6-元杂环基-NH-、杂环基-NH-取代，其中杂环基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是未取代或二-取代的氨基；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；或所述化合物的盐，条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
甚至更优选R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基或低级烷基取代的哌嗪基或吡咯烷取代；哌啶基，其中哌啶基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是被低级烷基二-取代的氨基；或者R5-C(＝O)-，其中R5是低级烷基-取代的哌嗪基；m是1；R2是氢；或所述化合物的盐，条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
甚至更优选该化合物选自{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺；
{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-二甲氨基甲基-苯基)-胺；(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；和4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
R1优选是被氨基取代的低级烷基、被杂环基团取代的低级烷基或者R5-C(O)-。
更优选R1是被氨基取代的低级烷基。
甚至更优选R1是被杂环基团取代的低级烷基。
优选是上文的化合物，其中烷基部分是亚甲基，杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
R1优选是R5-C(O)-。
R5优选是取代的氨基或杂环基团，其中杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
R2优选是H。
其中m是1的化合物是优选的。
更优选是根据上文的用于医药用途的化合物。一方面，本发明提供了用于医药用途的式I化合物或所述化合物的盐， 其中，m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
更优选上文的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗增殖性疾病。
甚至更优选上文化合物的用途，其中该疾病选自肿瘤，例如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
另一方面，提供了上文的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗移植血管疾病或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞。
另一方面，提供了治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ia化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
优选上文的方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ib化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
更优选提供了权利要求1-14中任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗性和/或预防性管理对IGF-1R抑制有响应的疾病。
另一方面，提供了药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物和可药用载体。
药物组合物优选包含药物有效量的权利要求1-14中任一项的化合物以及多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂(例如TGF-β或IFN-β)、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂和/或细胞抑制剂；以及可药用载体。
本发明化合物或其盐按照本身已知的方法制备，尽管这些已知方法以前没有被描述用于式I化合物的制备，尤其是下述方法a)使式II化合物 其中Y是离去基团，例如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与式III化合物反应， 其中m和R1具有如式I化合物中所定义的含义；b)为了制备式I化合物，其中R1是基团R5-C(＝O)-，其中R5是单-或二-取代的氨基或者经氮环原子与羰基部分键合的杂环基团，使式IV化合物或其反应活性的羧酸衍生物 其中R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，分别与单-或二-取代的胺或者含有至少一个与氢键合的氮环原子的杂环基团反应；或者c)为了制备其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团的式I化合物，使其中R2是氢的式I化合物与其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团的式R2-OH化合物反应，其中取代的低级烷基或杂环基团分别经该低级烷基部分的碳原子或者经该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接；如果必要的话，存在于操作a)至c)的起始化合物中且不打算参加反应的官能团以被保护的形式存在，裂解所存在的保护基团；所述起始化合物还可以以盐形式存在，只要存在成盐基团并且以盐形式反应是可能的；且如果需要的话，将如此得到的式I化合物转化为另一种式I化合物，将游离的式I化合物转化为盐，将所得式I化合物的盐转化为游离化合物或另一种盐，和/或将异构的式I化合物的混合物分离为单一异构体。
操作变化的说明关于操作a)其中Y是卤素的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如二烷中、在酸如HCl的存在下、在升高温度、优选在100℃左右进行。在其中Y是卤素的式II化合物中，卤素优选是氯或溴，尤其是氯。
其中Y是-S(O2)-CH3的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在Klutchko等人，Journal of Medicinal Chemistry，1998，第41卷，第17期，3276-3292中的类似方法所描述的条件下进行。
其中Y是-S(＝O)-CH3的式II化合物与式III化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中、在BF3·Et2O的存在下、在升高温度、优选在100℃左右进行。
关于操作b)反应b)，即酰氨键的生成，优选在肽键生成的标准条件(缩合反应)下进行。在式IV化合物的反应活性羧酸衍生物中，羧基被官能化为活化酯(反应活性形式)。不过，反应活性羧基优选原位被合成(例如利用肽化学惯用的试剂，例如用于制备1-羟基苯并三唑的琥珀酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺酯；或者用缩合剂原位衍生化，例如用碳二亚胺类如二环己基碳二亚胺，用羰基咪唑，用N-[(二甲氨基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐-N-氧化物(HATU)；用2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(HBTU)；用2-(吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)；或者用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)六氟磷酸盐(BOP)，或者类似试剂)。缩合反应优选在缩合剂、尤其是BOP的存在下、在质子惰性极性溶剂、优选N，N-二-(低级烷基)-低级烷酰胺、例如二甲基甲酰胺中、在0至50℃的优选温度、例如室温下进行。
关于操作c)其中R2是氢的式I化合物与式R2-OH化合物之间的反应优选在Mitsunobu反应条件下进行，例如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，第1-27页中所述的那些。
式I化合物可以转化为不同的式I化合物。这类转化包括羰基还原为亚甲基，如实施例32；醚的裂解，如实施例39；硫化物氧化为亚砜，如实施例45；脱氯，如实施例104；烷基化，如实施例117。
其它操作步骤在根据需要进行的其它操作步骤中，起始化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护的形式存在，或者可以例如被一个或多个保护基团所保护。然后按照已知方法之一完全或部分除去保护基团。
保护基团以及引入与除去它们的方式例如参见“有机化学中的保护基团”(Protective Groups in Organic Chemistry，Plenum出版社，伦敦，纽约，1973；“有机化学方法”(Methoden der organischen Chemie，Houben-Weyl，第4版，第15/1卷，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特1974)和Theodora W.Greene的“有机合成中的保护基团”(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sohs，纽约1981)。保护基团的特征是它们能够例如通过溶剂解、还原、光解或者在生理条件下被容易地除去，即，不发生不需要的二次反应。
但是，式(I)的终产物还可以含有这样的取代基，它们还能够用作制备其它式(I)终产物的原料中的保护基团。因此，除非在上下文中另有说明，否则在本文的范围内只有不构成特定所需式(I)终产物的容易除去的基团被称为“保护基团”。
通用操作条件本文所述的所有操作步骤可在已知的反应条件下进行，优选在具体提及的那些条件下进行，不存在或者通常存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型阳离子交换剂，这取决于反应类型和/或反应物；在降低的、正常的或升高的温度下，例如-100℃至约190℃的温度，优选约-80℃至约150℃的温度，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃、0℃至100℃或所用溶剂的沸点；在大气压下或者在密封的容器中，酌情在压力下；和/或在惰性气氛中，例如在氩或氮气氛下。
在优选的实施方案中，式I化合物按照如实施例所定义的操作和操作步骤制备。
式I化合物，包括它们的盐，还可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以包含例如用于结晶的溶剂(以溶剂化物存在)。
原料用在上述操作a)至c)中的原料是已知的，能够按照已知方法制备或者可自商业途径获得；具体而言，它们可以利用实施例所述方法制备。
在原料的制备中，如果必要的话，不参与反应的现有官能团应当被保护。优选的保护基团、它们的引入和它们的除去如上文或实施例所述。还可使用各自的原料和过渡体的盐来代替它们用于反应，条件是存在成盐基团且用盐反应也是可能的。只要合理和可能时，当上下文使用术语“原料”时，总是包括其盐。
式II化合物，其中Y是卤素，R2是氢或低级烷基，且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式V化合物 其中R6是卤素，分别与肼(H2N-NH2)或N-低级烷基-肼(低级烷基-NH-NH2)在适宜的溶剂如低级醇、例如乙醇中反应，反应温度优选在室温左右。
式II化合物，其中Y是卤素，R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团，且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式II化合物，其中Y是卤素，R2是氢，且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与式R2-OH化合物反应，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团，其中该取代的低级烷基或杂环基团分别经该低级烷基部分的碳原子或者经该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接，反应例如在Mitsunobu反应条件下进行，例如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，第1-27页所述的条件。
式II化合物，其中Y是-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VI化合物 其中R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与3-氯过苯甲酸在CHCl3中反应，反应例如在Klutchko等人，Journal ofMedicinal Chemistry，1998，第41卷，第17期，3276-3292中的类似工艺所述那些条件下进行。
式II化合物，其中Y是-S(＝O)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VI化合物与3-氯过苯甲酸反应，反应例如在M.P.Zawistoski，Journal of Heterocyclic Chemistry，1991，第28卷，第657-665页所述条件下进行。
式IV化合物或其反应活性羧酸衍生物，其中R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式II化合物，其中Y是离去基团，例如卤素、-S(＝O)-CH3或-S(O2)-CH3，且R2、R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与氨基-苯甲酸反应，反应例如在式II化合物与式III化合物的反应所述的条件下进行，然后活化苯甲酸的羧基。
式VI化合物，其中R2是氢或低级烷基且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式V化合物，其中R6是-S-CH3且Z具有如式I化合物中所定义的含义，分别与肼(H2N-NH2)或N-低级烷基-肼(低级烷基-NH-NH2)在适宜的溶剂如低级醇、例如乙醇中反应，反应温度优选在室温左右。
式VI化合物，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VI化合物，其中R2是氢且R3和R3’具有如式I化合物中所定义的含义，与式R2-OH化合物反应，其中R2是未取代或取代的低级烷基或者杂环基团，其中该取代的低级烷基或杂环基团分别经该低级烷基部分的碳原子或者经该杂环基团的碳环原子与R2-OH的羟基连接，反应例如在Mitsunobu反应条件下进行，例如Mitsunobu，Oyo；Synthesis 1981，第1-27页所述那些。
式V化合物，其中R6是卤素或-S-CH3且Z具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VII化合物
其中R6分别是卤素或-S-CH3，且Z具有如式I化合物中所定义的含义，与N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛反应，反应在高温下进行，优选100℃左右。
式VII化合物，其中R6是卤素且Z具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式VIII化合物 其中Z具有如式I化合物中所定义的含义，与式IX化合物反应， 其中R6是卤素，反应条件为，在二异丙基氨基锂的存在下，在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中，优选在低温、优选-75℃左右开始反应，任由其达到室温。
式VII化合物，其中R6是-S-CH3且Z具有如式I化合物中所定义的含义，可如下制备例如使式X化合物 其中Z具有如式I化合物中所定义的含义，
与式IX化合物反应，其中R6是-S-CH3，反应条件为，在二异丙基氨基锂的存在下，在适宜的有机溶剂或溶剂混合物中，优选在低温、优选-75℃左右开始反应，任由其达到室温。
式X化合物可如下制备例如使式XI化合物 其中Hal是卤素，例如氯，且Z具有如式I化合物中所定义的含义，与N-O-二甲基羟胺HCl在CH2Cl2中反应，反应例如在Nahm，Steven；Weinreb，Steven M.；Tetrahedron Lett.；1981；22(39)；3815-3818中的类似工艺所述那些条件下进行。
其余原料是已知的、能够按照已知方法制备或者可自商业途径获得；或者具体而言，它们可以利用如实施例所述方法制备。
药物组合物、方法和用途本发明还涉及药物组合物，它包含式I化合物或其可药用盐作为活性成分，并且可以尤其用于治疗在本文开头提到的疾病。对温血动物、尤其是人经肠内给药(例如经鼻、口腔、直肠或者尤其是口服给药)和胃肠道外给药(例如静脉内、肌内或皮下给药)的组合物是尤其优选的。组合物含有单独的活性成分或者优选还含有可药用载体。活性成分的剂量依赖于所治疗的疾病和个体的品种、年龄、体重与条件、个体药动学数据和给药方式。
本发明还涉及在体内转化为式(I)化合物本身的式(I)化合物的前体药物。因此，如果适当和有利，任何对式(I)化合物的称谓均应理解为还表示相应的式(I)化合物的前体药物。
本发明还涉及用在人或动物体的预防性或尤其是治疗性处置方法中的式I化合物或其可药用盐本身或药物组合物的形式，涉及它们的制备方法(尤其是治疗肿瘤的组合物形式)，还涉及治疗增殖性疾病的方法，主要为肿瘤疾病，尤其是上文提到的那些。
本发明还涉及式I化合物或其可药用盐或者尤其是式Ib化合物或其可药用盐制备药物组合物的方法和用途，该组合物包含式I化合物或其可药用盐或者优选式Ib化合物或其可药用盐作为活性组分(活性成分)。
如果需要的话，所述药物组合物还可以含有其它活性组分，例如细胞抑制剂，和/或可以与已知的治疗方法组合使用，例如施用激素或放射。
优选这样一种药物组合物，它适宜于对患有对IGF-1R抑制有响应的疾病的温血动物、尤其是人或由商业价值的哺乳动物给药，其包含式I化合物、优选式Ib化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
用于预防性或者尤其是治疗性控制需要这类处置、尤其是患有瘤形成和其它增殖性疾病的温血动物、尤其是人或由商业价值的哺乳动物的该疾病的药物组合物同样是优选的，其包含对所述疾病有预防或者尤其是治疗活性的量的式Ib化合物或其可药用盐作为活性成分。
药物组合物包含大约1％至大约95％活性成分，单一剂量给药形式在优选的实施方案中包含大约20％至大约90％活性成分，非单一剂量类型的形式在优选的实施方案中包含大约5％至大约20％活性成分。单元剂型例如是包衣和未包衣的片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。实例有含有约0.05g至约1.0g活性物质的胶囊。
本发明的药物组合物按照本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、造粒、包衣、溶解或冻干方法。
本发明同样涉及治疗上文提到的病理条件之一的操作或方法，尤其是对IGF-1R抑制有响应的疾病，尤其是相应的瘤形成疾病。
因而，本发明涉及治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ia化合物或其可药用盐，
其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
在具体的实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ib化合物或其可药用盐，
其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
上面关于化合物所规定的优选定义还适用于使用这些化合物的方法。
式Ia或Ib化合物或其可药用盐可以被本身或者以药物组合物的形式对需要这类治疗的温血动物、例如人预防性或治疗性给药，优选以有效对抗所述疾病的量给予，这些化合物尤其以药物组合物的形式被使用。对于体重约70kg的个体，日给药剂量为约0.1g至约5g、优选约0.5g至约2g本发明的化合物。
本发明还尤其涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐、尤其是被称为优选的式Ib化合物或其可药用盐本身或者与至少一种可药用载体的药物组合物形式用于治疗性以及预防性控制上文提到的一种或多种疾病的用途。
本发明还尤其涉及还尤其涉及式Ia或Ib化合物或其可药用盐、尤其是被称为优选的式Ib化合物或其可药用盐在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗性以及预防性控制上文提到的一种或多种疾病，尤其瘤形成疾病，特别是对IGF-1R抑制有响应的疾病。
式(I)化合物还可以有利地用于与其它抗增殖剂组合。这类抗增殖剂包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷化剂；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；法呢基转移酶抑制剂；COX-2抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤性抗代谢物；铂化合物；降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；促性激素释放素激动剂、抗雄激素剂、bengamide、双膦酸类、抗增殖性抗体和替莫唑胺(TEMODAL)。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和雌二醇转化的化合物。该术语包括但不限于甾族化合物，尤其是依西美坦和福美司坦，以及特别是非甾族化合物，尤其是氨鲁米特、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和非常特别是来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标AROMASINTM市售的形式施用。福美司坦可以例如以其市售形式、例如以商标LENTARONTM市售的形式施用。法曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标AFEMATM市售的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标ARIMIDEXTM市售的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标FEMARATM或FEMARTM市售的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETENTM市售的形式施用。包含为芳香酶抑制剂的抗肿瘤剂的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素剂”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标NOLVADEXTM市售的形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标EVISTATM市售的形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的那样进行配制或者可以例如以其市售形式、例如以商标FASLODEXTM市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标CAMPTOSARTM市售的形式施用。拓扑替康可以例如以其市售形式、例如以商标HYCAMTINTM市售的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标ETOPOPHOSTM市售的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标VM26-BRISTOLTM市售的形式施用。阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标ADRIBLASTINTM市售的形式施用。表阿霉素可以例如以其市售形式、例如以商标FARMORUBICINTM市售的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标ZAVEDOSTM市售的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标NOVANTRONTM市售的形式施用。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)的紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春碱且尤其是硫酸长春碱、长春新碱且尤其硫酸长春新碱和长春烯碱；dis-codermolides；和埃坡霉素类，例如埃坡霉素B或D。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标TAXOTERETM市售的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标VINBLASTIN R.P.TM市售的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标FARMISTINTM市售的形式施用。Discodermolide可以例如如US 5,010,099中所公开的那样得到。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标CYCLO-STINTM市售的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标HOLOXANTM市售的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。
术语“法呢基转移酶抑制剂”表示抑制法呢基转移酶且具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”表示抑制环加氧酶2型酶(COX-2)且具有抗增殖活性的化合物，例如塞来考昔(Celebrex)、罗非考昔(Vioxx)和鲁米考昔(COX189)。
术语“MMP抑制剂”表示抑制基质金属蛋白酶(MMP)且具有抗增殖活性的化合物。
“术语mTOR抑制剂”表示抑制雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、喃呋啶、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷、吉西他滨、6-巯基嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、依达曲沙和这类化合物的盐，此外还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标CARBOPLATTM市售的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标ELOXATINTM市售的形式施用。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管生成的化合物”包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性的化合物，和具有不同于降低蛋白激酶活性的另一种作用机理的抗血管生成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、尤其是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与VEGF结合的化合物，特别是在下列文献中概括和具体公开的那些化合物、蛋白质和单克隆抗体WO 98/35958(描述式I化合物)、WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819、WO 01/55114、WO 01/58899和EP 0769947；M.Prewett等人，Cancer Research59(1999)5209-5218；F.Yuan等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第93卷，第14765-14770页，1996年12月；Z.Zhu等人，CancerRes.58，1998，3209-3214和J.Mordenti等人，Toxicologic Pathology，第27卷，第1期，第14-21页，1999；WO 00/37502和WO 94/10202；AngiostatinTM，由M.S.O’Reilly等人在Cell 79，1994，315-328中描述；和EndostatinTM，由M.S.O’Reilly等人在Cell 88，1997，277-285中描述；降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、尤其是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和与EGF结合的化合物，特别是在下列文献中概括和具体公开的那些化合物WO 97/02266(描述式IV化合物)、EP 0 564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837063、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO 96/33980；降低c-Src活性的化合物包括但不限于如下所定义的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂，例如在WO 97/07131和WO 97/08193中公开的那些；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构种类的化合物吡咯并嘧啶，尤其是吡咯并[2，3-d]嘧啶；嘌呤；吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶；吡唑并嘧啶，尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶；和吡啶并嘧啶，尤其是吡啶并[2，3-d]嘧啶。优选该术语涉及在WO96/10028、WO 97/28161、WO 97/32879和WO 97/49706中公开的那些化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是在EP 0 296 110中公开的那些星孢素衍生物(在WO 00/48571中所述的药物制剂)，这些化合物是蛋白激酶C抑制剂；
降低蛋白激酶活性且还可以与本发明化合物组合使用的其它具体化合物是伊马替尼(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；具有不同于降低蛋白激酶活性的另一种作用机理的抗血管生成化合物包括但不限于例如沙利度胺(THALOMID)、塞来考昔(Celebrex)、SU5416和ZD6126。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式、例如以商标ZOLADEXTM市售的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所公开的那样进行配制。
本文所用的术语“抗雄激素剂”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的那样进行配制。
术语“bengamide”涉及具有抗增殖性质的bengamide及其衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标DIDRONELTM市售的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONEFOSTM市售的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标SKELIDTM市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标AREDIATM市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标FOSAMAXTM市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标BONDRANATTM市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ACTONELTM市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标ZOMETATM市售的形式施用。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、埃罗替尼(erlotinib)(TarcevaTM)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
由代码号、通用名或商品名确定的活性成分的结构可以从标准汇编“默克索引”的现行版本或者从数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)获得。
上述可以与式(I)化合物组合使用的化合物可以如现有技术、例如上文所引用的文献中所描述的那样进行制备和施用。
本发明化合物作为IGF-1R酪氨酸激酶活性抑制剂的功效可以利用细胞“捕获ELISA”加以证明。在这种测定法中，测定本发明化合物对抗胰岛素样生长因子1(IGF-1)诱导的IGF-1R自磷酸化的活性。测定如下进行就测定而言，使用用人IGF-1R cDNA (完整的人IGF-1R cDNAGenBank Acc.No.NM_000875)转染的NIH-3T3小鼠成纤维细胞，如Kato等人，J.Biol.Chem.268，2655-61，1993所述制备。在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco极限必需培养基(DMEM)中培养过表达人IGF-1R的细胞。就测定而言，在第1天将5,000个细胞/孔平板接种在96孔平板(Costar#3595)上的正常生长培养基中，在37℃和标准CO2细胞温育器中温育2天。细胞的密度在第3天不超过70-80％。第3天，弃去培养基，将细胞在极限培养基(DMEM，含有0.5％FCS)中温育24h。加入式I化合物(从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备液开始)至最终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM，以测定IC50值。在式I化合物的存在下将化合物温育90分钟。然后将细胞用50μlIGF-1刺激(IGF-1在小孔中的最终浓度为10ng/ml；IGF-1从Sigma获得，产品代码I 3769)，在37℃下温育10分钟。
弃去培养基，将细胞用PBS/O(无CaCl2的磷酸盐缓冲盐水)洗涤两次，在冰上用50μl/孔RIPA-缓冲液[50mM Tris·HCl，pH＝7.2，120mM NaCl，1mM EDTA，6mM EGTA，1％NP-40，20mM NaF，1mM苄脒，15mM焦磷酸钠，1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)和0.5mM Na3VO4]溶解15分钟，利用96孔平板振荡器振荡10分钟(＝细胞提取物)。
在4℃下，向Packard HTRF-96黑色平板用浓度5μg/ml的50μl IGF-1R单克隆抗体(mAB)(Santa Cruz；目录号SC-462)涂布过夜。将平板用0.05％(v/v)吐温-20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液洗涤两次，用纳米级纯(nanppure)H2O洗涤一次。利用3％牛血清白蛋白(BSA)的TBS-T缓冲溶液(20mM Tris·HCl，pH＝7.6，137mM NaCl，0.05％吐温-20)在室温(RT)下进行封闭2h。封闭后，将平板用纳米级纯水洗涤一次。将细胞提取物(40μl/孔)吸移到预涂布的Packard平板上，和40μl抗磷酸酪氨酸小鼠mAB PY-20与碱性磷酸酶(AP)的缀合物(1∶1000稀释在RIPA缓冲液中；抗体从Transduction Labs获得；目录号P11120)一起。将提取物和二级抗体在4℃下温育2h后，弃去提取物，将平板用0.05％(v/v)吐温-20的PBS溶液洗涤两次，用纳米级纯水洗涤一次。然后加入90μl/孔AP底物(CDP-Star；从Tropix获得；目录号MS100RY)，将平板在RT和暗处温育45分钟，然后在Packard Top Count微量平板闪烁计数器中测量AP活性。利用GraphPad Instat程序(GraphPad Software，USA)，经线性回归分析计算式I化合物的IC50值。发现IC50值在5nM至1μM的范围内，尤其是在5nM至300nM的范围内。
裸鼠异种移植模型中的体内活性在无菌条件下供养雌性BALB/c裸鼠(8-12周龄，Novartis Animal Farm，Sisseln，瑞士)，自由饮水和进食。向载体小鼠皮下注射肿瘤细胞(人上皮细胞系A-431；美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，USA，目录号ATCC CRL 1555；来自85岁妇女的细胞系；表皮样癌细胞系)，诱发肿瘤。在开始处理之前，所得肿瘤经过至少三次连续移植术。在Forene(Abbott，瑞士)麻醉下，利用13号套管针将肿瘤碎片(约25mg)皮下植入动物左侧。一旦肿瘤达到100mm3的平均体积，即开始用供试化合物处理。通过测定两条垂直轴的长度，每周测量二至三次和在最后一次处理后24小时测量肿瘤生长。按照已公布的方法计算肿瘤体积(参见Evans等人，Brit.J.Cancer 45，466-8，1982)。抗肿瘤功效被测定为经处理动物肿瘤体积的平均增加除以未经处理动物(对照)肿瘤体积的平均增加并乘以100，以T/C％表示。肿瘤消退(以％表示)被报告为相对于处理开始时平均肿瘤体积的最小平均肿瘤体积。供试化合物每日通过管饲法施用。
作为细胞系A-431的替代选择，还可以按照相同方式使用其它细胞系，例如-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC号HTB 22；另见J.Natl.Cancer Inst.(Bethesda)51，1409-16，1973)；和-DU145前列腺癌细胞系(ATCC号HTB 81；另见Cancer Res.37，4049-58，1978)。
在这些研究的基础上，本发明的式I化合物显示出尤其是对抗对IGF-1R酪氨酸激酶抑制有响应的增殖性疾病的治疗功效。
实施例下述实施例用于解释本发明而非限制其范围。
缩写anh.无水DCM 二氯甲烷DMF N，N-二甲基甲酰胺ES-MS 电喷雾-质谱min.分钟m.p.熔点NMP N-甲基-2-吡咯烷酮h 小时HPLC高效液相色谱法r.t.室温TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃TPTU2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐tR保留时间分析型HPLC的缓冲液A＝水/0.1％TFA，B＝乙腈/0.09％TFA。
Grad 1线性梯度，7分钟从2％B至100％B，3分钟100％B；柱子Nucleosil C18反相，250mm×4.6mm，粒径5μm，100.流速2.0ml/min.检测波长210nm。
Grad 2线性梯度，1.75分钟从2％B至100％B，0.75分钟100％B；柱子Chromolith speedROD，50×4.6mm，流速3ml/min.检测波长215nm。
Grad 3线性梯度，7分钟从20％B至100％B，2分钟100％B；柱子Nucleosil 100-3 C18-HD反相，125×4mm，粒径5μm，100.流速1.0ml/min.检测波长215nm。
实施例1.{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺 在0℃和N2气氛下，将42mg(0.08mmol)(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮(实施例1.9)的2ml无水THF中的溶液滴加到48mg(1.2mmol)LiAlH4的5ml无水THF中的溶液中。移去冰浴，将混合物于室温搅拌18h。加入水淬灭反应，混悬液用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物分析型HPLCtR＝6.52分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝503.7。
实施例1.1 3-苄氧基-苯甲酸甲酯将54g(0.39mol)K2CO3加入20g(0.13mol)3-羟基-苯甲酸甲酯(Fluka，瑞士)的120ml无水DMF溶液中。将混合物于室温搅拌45分钟，加入17.2ml(0.14mmol)苄基溴(Merck，Dietikon，瑞士)。于室温搅拌50分钟后，加入水，混悬液用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.82分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝243.1。
实施例1.2 3-苄氧基-苯甲酸将12.5g(283mmol)LiOH·H2O的170ml水中的溶液加入23.0g(94.9mmol)3-苄氧基-苯甲酸甲酯(实施例1.1)的200ml THF中的溶液中。将混合物在45℃下搅拌22h。此后，加入4N HCl以达到pH1，然后混悬液用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.87分钟(Grad 2)；ES--MSm/eo＝227.3。
实施例1.3 3-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺将2.73g(9.20mmol)TPTU和5.36ml(31.3mmol)二异丙基乙胺加入2.0g(8.76mmol)3-苄氧基-苯甲酸(实施例1.2)的18ml NMP中的溶液中。将溶液于室温搅拌15分钟后，加入0.94g(9.64mmol)N，O-二甲基羟胺盐酸盐(Fluka，Buchs，瑞士)，将溶液搅拌18h。加入乙酸乙酯，混合物用5％NaHCO3、10％抗坏血酸、水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.75分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝272.3。
实施例1.4 2-氯-4-甲基-嘧啶将200g(227mol)2，4-二氯-6-甲基嘧啶(Aldrich，Buchs，瑞士)悬浮在2升水/乙醇(1∶1，v/v)中，在50℃下加热并搅拌。溶解后，加入331.3g(5.07mol)锌粉(Fluka，Buchs，瑞士)，然后加入10粒碘晶体。在50℃下搅拌20h后，混悬液经HYFLO(Hyflo Super Cel；Fluka，Buchs，瑞士)过滤。向滤液中加入水，混合物用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝2.92分钟(Grad3)；m.p.44-47℃实施例1.5 1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮/1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙醇在-10℃和N2气氛下，将4.72ml 1.6M正丁基锂的己烷溶液加入1.08ml二异丙基乙胺(7.56mmol)的4.8ml无水THF中的溶液中。将溶液在-70℃下冷却，然后滴加900mg(6.93mmol)2-氯-4-甲基-嘧啶(实施例1.4)的3ml无水THF中的溶液。将混合物在-70℃下搅拌2h后，加入1.71g(6.3mmol)3-苄氧基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.3)的3ml无水THF中的溶液。将混合物搅拌18h，缓慢达到室温。用水淬灭反应物，加入乙酸乙酯。将有机相用5％NaHCO3、水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM洗脱，得到标题化合物ES+-MSm/eo＝339.4、341.4。
实施例1.6 1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮将5.15g(15.2mmol)1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-乙酮(实施例1.5)加入51ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(Fluka，Buchs，瑞士)中，将混合物在80℃下搅拌30分钟，于室温搅拌40分钟。然后将溶液蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.78分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝394.5。
实施例1.7 4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-嘧啶将0.5ml(11.1mmol)一水合肼(98％)加入4.38g(11.1mmol)1-(3-苄氧基-苯基)-2-(2-氯-嘧啶-4-基)-3-二甲氨基-丙烯酮(实施例1.6)的44ml乙醇中的溶液中。将溶液于室温搅拌15分钟，然后蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，该溶液用5％NaHCO3萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到标题化合物分析型HPLCtR＝1.79分钟(Grad 2)；ES+-MSm/eo＝363.1。
实施例1.8 4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸将800mg(2.2mmol)4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-2-氯-嘧啶(实施例1.7)和370mg(2.64mmol)4-氨基-苯甲酸(Fluka，Buchs，瑞士)溶于6ml二烷/异丙醇(1∶1，v/v)。在微波炉(Emrys Optimizer，Personalchemistry，Uppsala，瑞典)中，将溶液在180℃下加热10分钟。加入乙酸乙酯，将溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物分析型HPLCtR＝7.02分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝464.6。
实施例1.9 (4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮将66mg(0.22mmol)2-(2-吡啶酮-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐和72μl(0.42mmol)二异丙基乙胺加入93mg(0.2mmol)4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸的2ml N，N-二甲基乙酰胺中的溶液中。于室温搅拌5分钟后，加入33μl(0.4mmol)吡咯烷，将溶液于室温搅拌15分钟。加入乙酸乙酯，将溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。残余物经硅胶色谱法纯化，用DCM/MeOH洗脱，得到标题化合物分析型HPLCtR＝7.24分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝517.1。
实施例2.{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-二甲氨基甲基-苯基)-胺 在步骤1.7中使用二甲胺，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝6.38分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝477.5。
实施例3.(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮 在步骤1.9中使用1-甲基-哌嗪，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝6.17分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝546.4。
实施例4.{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺 在步骤1.9中使用1-甲基-哌嗪，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝5.98分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝532.7。
实施例5.4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
在步骤1.9中使用2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基胺，如实施例1所述制备标题化合物。标题化合物分析型HPLCtR＝6.46分钟(Grad 1)；ES+-MSm/eo＝602.5。
实施例1-5的化合物各自在10μM浓度下显示出70％至96％的IGF-1R抑制作用。
实施例6.{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺使用4-(苄氧基)苯甲酸乙酯(MAYBRIDGE 03-1741)和4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基胺，如实施例1所述制备标题化合物，后一种原料分3步从对硝基苯酚制备步骤A向27.83g(0.2Mol)4-硝基苯酚(Fluka 73560)的420mL丙酮中的溶液中加入55.28g(0.4Mol)碳酸钾、143.42g(1Mol)1-溴-2-氯-乙烷、0.55g(0.0033Mol)碘化钾和0.28g(0.00087Mol)四丁基溴化铵(Fluka 86860)。将所得混悬液回流67h。减压除去溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。用粗汽油研制残余物后，滤出晶体，得到1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯。
步骤B将36g(0.178Mol)1-(2-氯-乙氧基)-4-硝基-苯溶于360mL乙醇，于室温进行催化氢化，使用PtO2(1.5g)作为催化剂。将所得混悬液用CH2Cl2稀释，过滤，浓缩至大约150mL。冷却至0℃后，滤出晶体，洗涤，在60℃真空下干燥，得到4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺。标题化合物m.p.87-91℃；ES-MS172[M+H]+；单峰tR＝2.73分钟(系统1)。
步骤C将11.15g(0.065Mol)4-(2-氯-乙氧基)-苯基胺悬浮在150mL(1.18Mol)二甲胺(40％水溶液；Fluka 38940)中，在钢制压力反应器中于4巴加热并搅拌21h。冷却后，将反应混合物用150mL 2N NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，得到4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基胺。标题化合物ES-MS181[M+H]+；单峰tR＝1.10分钟(系统1)。
通过上述方法，实施例6的化合物显示出IGF-1R抑制作用。
实施例7包括式(I)化合物的片剂1利用常规方法制备片剂，其包含50mg前述实施例1-6中提到的任意一种式(I)化合物作为活性成分，组成如下
制备将活性成分与一部分小麦淀粉、乳糖和胶体二氧化硅合并，将混合物过筛。将另一部分小麦淀粉与5倍量水在水浴上混合，形成糊状，将先制成的混合物用该糊状物捏合，直至形成略有塑性的团块。
将干颗粒压过孔径3mm的筛，与预过筛(1mm筛)的其余玉米淀粉、硬脂酸镁和滑石粉的混合物混合，压制成微双凸形片。
实施例8包含式(I)化合物的片剂2按照标准工艺制备片剂，其包含100mg前述实施例1-6中提到的任意一种式(I)化合物作为活性成分，组成如下
制备将活性成分与载体材料混合，通过压片机压制(Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10mm)。
实施例9胶囊按照标准工艺制备胶囊，其包含100mg前述实施例1-6中提到的任意一种式(I)化合物作为活性成分，组成如下
制备如下进行混合各组分，填充在1号硬明胶胶囊中。
权利要求
1.式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
2.权利要求1的化合物，为式Ib化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
3.根据权利要求1或2的化合物或所述化合物的盐，其中R1是杂环基团；低级烷基，被单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
4.根据权利要求1、2或3的化合物或所述化合物的盐，其中R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基、烷基取代的5-或6-元杂环基-NH-、杂环基-NH-取代，其中杂环基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是二-取代的氨基；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；m是1；R2是氢；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
5.根据权利要求1、2、3或4的化合物或所述化合物的盐，其中R1是低级烷基，被二-低级烷基取代的氨基、C1-C4烷基取代的哌嗪基或吡咯烷取代；哌啶基，其中哌啶基经碳环原子与NH键合；基团R4-低级烷基-O-，其中R4是被低级烷基二-取代的氨基；或者R5-C(＝O)-，其中R5是C1-C4烷基-取代的哌嗪基；m是1；R2是氢；条件是，化合物{4-[3-(4-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-胺除外。
6.选自下组的化合物{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-胺；{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-(4-二甲氨基甲基-苯基)-胺；(4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-胺；和4-{4-[3-(3-苄氧基-苯基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基氨基}-N-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺。
7.权利要求2的化合物，其中R1是被氨基取代的低级烷基、被杂环基团取代的低级烷基或者R5-C(O)-。
8.权利要求7的化合物，其中R1是被氨基取代的低级烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R1是被杂环基团取代的低级烷基。
10.权利要求9的化合物，其中烷基部分是亚甲基，杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
11.权利要求7的化合物，其中R1是R5-C(O)-。
12.权利要求11的化合物，其中R5是取代的氨基或杂环基团，其中杂环基团是含有一或两个氮的五或六元环，并且是未取代的或者在一个或多个碳原子上被低级烷基取代。
13.权利要求7-12任一项的化合物，其中R2是H。
14.权利要求7-13任一项的化合物，其中m是1。
15.用于医药用途的式I化合物或所述化合物的盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
16.用于医药用途的权利要求1-14或15任一项的化合物。
17.权利要求1-14或15的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗增殖性疾病。
18.根据权利要求17的用途，其中该疾病选自肿瘤，例如乳腺、肾脏、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺、子宫和胃肠的肿瘤以及骨肉瘤和黑素瘤。
19.权利要求1-14或15的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗移植血管疾病或者用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后的血管闭塞。
20.治疗哺乳动物的对IGF-1R抑制有响应的疾病的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ia化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
21.权利要求20的方法，该方法包含对该哺乳动物给予IGF-1R抑制有效量的式Ib化合物或其可药用盐， 其中m是1至5；R1是低级烷基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基-磺酰基；未取代或者单-或二-取代的氨基；杂环基团；低级烷基，被氨基、单-或二-低级烷基取代的氨基、杂环基团、杂环基-NH-或杂环基-O-取代，其中杂环基经碳环原子与NH或O键合；基团R4-低级烷基-X-，其中R4是氢、卤素、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团，且X是-S-或-O-；或者基团R5-C(＝O)-，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、游离或醚化的羟基、未取代或者单-或二-取代的氨基或者杂环基团；如果m＞1，R1取代基是彼此独立地选择的；或者两个连位R1取代基与它们所连接的苯基碳原子一起构成杂环；R2是氢、未取代或取代的低级烷基或者杂环基团；Z是苄氧基。
22.根据权利要求1-14或15任一项的化合物在制备药物组合物中的用途，该组合物用于治疗性和/或预防性管理对IGF-1R抑制有响应的疾病。
23.药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-14或15任一项的化合物和可药用载体。
24.药物组合物，其包含药物有效量的权利要求1-14或15任一项的化合物以及多胺合成酶抑制剂、蛋白激酶C抑制剂、其它酪氨酸激酶抑制剂、细胞因子、负性生长调节剂如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂、抗雌激素剂和/或细胞抑制剂；以及可药用载体。
全文摘要
本发明涉及式I化合物及其衍生物。此外，本发明涉及这类化合物作为药物的用途。另外，本发明涉及这类化合物在制备可用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
文档编号A61K31/506GK1906188SQ200580001977
公开日2007年1月31日 申请日期2005年1月7日 优先权日2004年1月9日
发明者C·加西亚-埃切维里亚 申请人:诺瓦提斯公司
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