抗糖尿病的噁唑烷二酮类和噻唑烷二酮类的制作方法
专利名称：抗糖尿病的噁唑烷二酮类和噻唑烷二酮类的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯氧基苯基和苯氧基苄基唑烷-2，4-二酮和噻唑烷-2，4-二酮，包括其药用可接受的盐和前体药物，它们可用作治疗化合物，特别是用于治疗2型糖尿病以及通常与2型糖尿病有关的疾病，包括肥胖和脂紊乱。
背景技术：
糖尿病是一种由多种致病因素引起的疾病，其表现为在禁食状态或在口服葡萄糖耐药试验期间施用葡萄糖以后，血浆葡萄糖水平增高(高血糖症)。普遍公认糖尿病有两种类型。在1型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中患者几乎不产生或完全不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病，或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中患者体内仍能产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者经常具有高胰岛素血症(血浆中的胰岛素水平增高)；然而，这些患者患有胰岛素抵抗，即它们抵抗胰岛素对主要胰岛素敏感组织肌肉、肝脏和脂肪组织中葡萄糖和脂类代谢的刺激作用。胰岛素受体数量的减少不是导致胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是胰岛素后受体的结合缺陷，关于这一点还没有完全了解。这种对胰岛素应激能力的缺乏导致了胰岛素介导的肌肉中葡萄糖吸收、氧化和储存的活化的不足，也导致了胰岛素介导的脂肪组织中脂解抑制的不足和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不足。患有胰岛素抵抗的患者而不是糖尿病患者，通过分泌更多的胰岛素对胰岛素抵抗进行补偿，因此会使血浆中葡萄糖水平增高但尚不足以高到满足2型糖尿病标准，其基于禁食的血浆葡萄糖水平。
伴随糖尿病一起出现的持续性或不可控的高血糖症与发病率的增加的和过早的发病率和死亡率有关。通常，异常的葡萄糖稳态与肥胖、高血压、以及脂类、脂蛋白和载脂蛋白的代谢变化有直接和间接的关系，也与其它的代谢和血液动力学疾病有直接和间接的关系。2型糖尿病患者患大血管和微血管并发症，包括动脉硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖稳态、脂类代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在糖尿病的临床处理和治疗中极其重要。
患有胰岛素抵抗症的患者通常具有好几种统称为X综合症或代谢综合症的症状。根据一种广泛使用的定义，将具有下列5种症状中3种或更多症状的患者定义为患有代谢综合症(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酸酯血症；(3)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)升高的禁食的葡萄糖水平，如果患者也是糖尿病患者，则禁食的葡萄糖水平可以在2型糖尿病的特征范围内。最近出版的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panelon Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panel III，或ATP III)，National Institutesof Health，2001，NIH Publication No.01-3670对上述每一种症状进行了临床定义。患有代谢综合症的患者，不论他们是否患有或明显出现了糖尿病症状，都增加了发生上述所列的与2型糖尿病一起出现的大血管和微血管并发症如动脉硬化和冠心病的风险。
治疗2型糖尿病的方法有几种，每一种方法都有其自身的局限和潜在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著改善糖尿病的状况，是2型糖尿病最好的一线疗法。由于人们很难改变惯有生活方式和吃过量的食物，特别是脂肪含量高的食物，因此该疗法的依从性非常差。普遍采用的药物治疗涉及施用美格替耐和磺酰脲(如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，这些药是胰岛素促泌剂。这些药品通过刺激胰腺的β-细胞分泌更多的胰岛素来增加血浆中的胰岛素水平。它们经常是单独使用或作为治疗2型糖尿病的一线药物疗法，但是它们也可以与其它建议用于治疗2型糖尿病的药物联合使用。当施用磺酰脲或美格替耐变得无效时，体内胰岛素的量可以通过注射胰岛素来补充，以使胰岛素浓度高到足以完全刺激那些完全抗胰岛素的组织。然而，由施用胰岛素和/或胰岛素促泌剂而导致的血浆中低葡萄糖水平是很危险的，同时由于更高的血浆胰岛素水平最终会出现胰岛素抵抗水平增加。
双胍是另一类普遍用于治疗2型糖尿病的药物。最著名的两种双胍——苯乙双胍和二甲双胍可以改善高血糖。双胍可以单独用于治疗或与其它抗糖尿病药物如胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用，而没有增加高血糖的风险。然而，苯乙双胍和二甲双胍会引起乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍引起副作用的风险比苯乙双胍低，被广泛建议用于治疗2型糖尿病。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)是一类较新的、能够改善高血糖症和其它2型糖尿病症状的化合物。这些药剂显著增加了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性，从而部分或完全修正了升高的血浆葡萄糖水平，不再发生高血糖。目前市售的格列酮类(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶增殖物激活型受体(PPAR)γ亚型的激动剂。一般认为PPAR-γ的激动是使用格列酮类观察到的胰岛素致敏性的原因。正在开发用于治疗2型糖尿病和/或血脂障碍的新的PPAR激动剂。很多较新的PPAR化合物是PPARα、γ和δ亚型一种或多种的激动剂。同时为PPARα和PPARγ亚型激动剂(PPARα/γ双激动剂)的化合物非常有价值，因为它们既可降低高血糖又可改善脂类代谢。
目前市售的格列酮PPAR激动剂已经显示出缺点。曲格列酮是最早市售的格列酮，但是最后由于肝毒性而从市场上收回。目前市售的PPAR激动剂的另一个缺点是它们单独治疗2型糖尿病的疗效有限-使平均血浆葡萄糖降低≈20％，使血色素A1C从≈9％下降到≈8％。目前的化合物也不能显著改善脂类代谢，实际上还可能会对血脂曲线有不利影响。这些缺点激励人们开发更好的、通过相似作用机理起作用的治疗2型糖尿病的胰岛素敏化剂。
最近，一直有作为PPARγ拮抗剂或PPAR部分激动剂的化合物的报道。WO01/30343描述一种特定的化合物，其是PPAR部分激动剂/拮抗剂，可用于肥胖症和2型糖尿病的治疗。WO02/08188公开一类PPAR激动剂和部分激动剂，它们是吲哚衍生物，用于2型糖尿病的治疗，其同时降低了与身体和心脏的重量增加有关的副作用。PPARγ部分激动剂通常指的是选择性PPAR调节剂(SPPARM’s)。
发明简述本文所描述的化合物是一类新的有效的PPAR配体，其在生物体外通常为PPARγ激动剂或部分激动剂。该化合物也可以是PPARγ拮抗剂。另外，一些化合物除了有PPARγ活性外还有PPARα活性。该化合物用于治疗PPAR调节的疾病，包括2型糖尿病、高血糖症和胰岛素抵抗。
该化合物也可用于治疗一种或多种脂紊乱，包括混合型或糖尿病型血脂障碍，单独的高胆固醇血症可用LDL-C和/或非HDL-C的升高来表示，高载脂蛋白代蛋白血症(hyperapoBliproteinemia)、高甘油三酯血症、富甘油三酸酯脂蛋白和低HDL胆固醇浓度的增加。它们也可用于治疗或改善肥胖症。它们还可用于治疗或改善动脉硬化症、血管再狭窄、炎症、牛皮癣、以及多囊性卵巢综合症。它们也可用于治疗其他的由PPAR介导的疾病、紊乱和病症。
本发明涉及式I的化合物 及其药用可接受盐和前体药物。
在式I化合物中A是O或S；X是键或CH2；R1选自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个F取代；每个R2独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3；R3是 每个R4独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基任选被1-3个F取代；
每个R5独立地选自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3和-OCF3；R6选自C2-C5烷基、-CH2环丙基和-C(＝O)C1-C3烷基，其中R6任选被1-3个F取代。
m是0或1；n是1-3的整数；p是0-2的整数；和q是0-2的整数。
在上述定义及随后的定义中，除非另外说明，烷基可以是直链或支链。
这些化合物有望能够有效地降低糖尿病患者和具有受损的葡萄糖耐量的和/或处于出现前驱糖尿病症状的非糖尿病患者中的葡萄糖、脂类和胰岛素水平。这些化合物有望能够有效治疗人类和其它哺乳动物患者的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，特别是治疗高血糖以及与NIDDM有关的病症，包括高脂血症、血脂障碍、肥胖、高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症、动脉硬化、血管再狭窄、炎症，以及其他由PPAR介导的疾病、紊乱和病症。
发明详述本发明具有许多实施方案，概述如下。这些实施方案包括化合物、这些化合物的药用可接受盐以及包含这些化合物和药用可接受载体的药物组合物。这些实施方案在治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病以及与2型糖尿病和胰岛素抵抗有关的血脂障碍方面具有特别有益的性能。
本发明的一个实施方案包含式I化合物，其中R1是H或CH3；每个R4基团独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OCHF2和-S(O)qCH3；R5是Cl或F；R6选自n-C3H7、CH2环丙基和C(＝O)C2H5；m是0；n是1或2；p是0或1；和q是0-2的整数。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物具有下列基团，化合物中其它基团的定义如前A是O；R1是CH3；R3如前面所定义；每个R4独立地选自Cl、-OCH3、-OCF3和-S(O)2CH3；R5是F；R6是n-C3H7；m是0；n是1或2；和p是0或1。
在式I化合物的另一个实施方案中，R1是H或CH3，其它基团如上述定义。在优选的实施方案中，R1是CH3。
在很多优选的实施方案中，A是O。其它基团如上述定义。
在另一个优选的实施方案中，A是S。
本发明的另一个实施方案包含式I化合物，其中R4是F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OC2H5、-OC(＝O)CH3或-S(O)qCH3，其中q是0，1或2，同时n是1或2。其它基团如上述定义。
在上述定义的很多本发明化合物中，X是键。
在上述定义的很多本发明化合物中，X是CH2。
如前面所定义的化合物中有益的次级基团具有选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3的R2基团；其中m是0或1。
在如前面所定义的化合物的优选实施方案中，R6选自n-C3H7、-CH2环丙基和-C(＝O)C2H5。在很多优选的化合物和化合物基团中，R6是n-C3H7。
优选的R5取代基选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、CF3和-OCF3，其中p是0或1。
唑烷二酮和噻唑烷二酮环5位上的两种旋光对映异构体(即R型和S型)都是活性的PPARγ激动剂和部分激动剂，均为本发明化合物。通常R型旋光对映异构体的活性更高，优选采用。
实施例公开了特定化合物的结构和制备化合物的合成方法。下表1公开了本发明特定实施例的结构，包括化合物的药用可接受盐。
表1.化合物表
本发明化合物可以按药物组合物的形式使用，药物组合物包括化合物或其药用可接受盐以及一种药用可接受载体。本发明化合物可以以包括一种或多种其它活性药用成分的药物组合物的形式使用。本发明化合物也可以以活性成分只有式I化合物或其药用可接受盐的药物组合物形式使用。
本发明化合物及其药用可接受盐可用于制备治疗人类或其它哺乳动物患者的2型糖尿病的药物。
此处所定义的化合物可依据下列方法治疗疾病，以及治疗在其它下面没有列出的疾病(1)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(2)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制高血糖症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(3)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制代谢综合症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(4)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制肥胖的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(5)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗和控制高胆固醇血症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(6)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制高甘油三酸酯的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(7)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中，治疗或控制一种或多种脂紊乱包括混合型或糖尿病型血脂障碍、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酸酯血症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(8)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中，降低发生有害的、与代谢综合症有关的后遗症的风险的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；和(9)一种在需要此类治疗或存在发生动脉硬化或动脉硬化后遗症的风险的人类或其它哺乳动物患者中，治疗动脉硬化症，降低发生动脉硬化的风险、延缓动脉硬化发作、和/或降低发生动脉硬化后遗症的风险的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物。动脉硬化后遗症包括例如心绞痛、跛行、心脏病发作、中风等。
通过给需要治疗的患者施用治疗有效量的化合物，该化合物特别适合于治疗下述疾病(1)2型糖尿病，特别是高血糖症；(2)代谢综合症；(3)肥胖症；和(4)高胆固醇血症。
定义“Ac”是乙酰基，为CH3C(＝O)-。
“烷基”指饱和碳链，其可以是直链或支链或其组合，除非对碳链有另外的定义。其它具有前缀“烷(alk)”的基团，如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或其组合，除非对碳链有另外的定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的碳链，可以是直链或支链或其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的碳链，可以是直链或支链的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
“环烷基”指单环或双环的饱和碳环，每个环含有3-10个碳原子，除非另外说明。该术语还包括与芳基稠合的单环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。
当用“芳基”(和“亚芳基”)来描述结构中的取代基或基团时，指的是所有环均为芳族环、且仅含有碳环原子的单环、双环或三环化合物。术语“芳基”也可以指与环烷基或杂环稠合的芳基。“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指的是含有至少一个选自N、S和O的杂原子的、完全或部分饱和的单环、双环或三环体系，每个所述的环含有3-10个原子。芳基取代基的实例包括苯基和萘基。与环烷基稠合的芳环可为茚满基、茚基、四氢萘基。与杂环稠合的芳基实例可为2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二烷基等等中。杂环的实例包括四氢呋喃、哌嗪、哌啶和吗啉。优选的芳基为苯基和萘基。苯基通常是最优选的芳基基团。
“杂芳基”(和“杂亚芳基”)指含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环、双环或三环芳族环，每一个环含有5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”代表甲基。
药用组合物中的术语“组合物”，意在包括含有活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或两种组份直接或间接地组合、络合或聚合而得到的产品，或由一种或多种成分经离解而得到的产品，或由一种或多种成分通过其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明的药用组合物包括由本发明化合物与药用可接受载体经混合而制得的任何组合物。
取代基“四唑”意指2H-四唑-5-基取代基和其互变异构体。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此能够以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物以及单独的非对映体的形式存在。本发明意在包括式I化合物的所有这些异构体形式。
此处所描述的某些化合物可以包含烯烃双键，除非另外指明，本发明意在包括E和Z两种几何异构体。
此处所描述的某些化合物可能存在与氢原子的不同连接点，称为互变异构体。实例是酮和它的烯醇形式，公知为酮-烯醇互变异构体。式I化合物包括单独的互变异构体以及它们的混合物。
采用本领域公知的方法可将含有一个或多个不对称中心的式I化合物分离成非对映体、对映体等。
可选地，可使用已知构型光学纯的起始原料和/或的试剂，通过立体定向合成可以合成对映体和其它具有手性中心的化合物。
盐术语“药用可接受盐”是指由药用可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸所制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构形式存在，也可以水合物的形式存在。由药用可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺，以及碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
在本发明化合物呈碱性时，可由药用可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸来制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫磺酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应理解正如此处所使用的，与式I化合物相关的内容也包括药用可接受盐。
代谢物-前体药物具有治疗活性的代谢物也属于本发明化合物之列，代谢物本身落入本发明的权利要求范围。前体药物，它们在给患者施用时或给患者施用后可转变成本发明要求保护的化合物，也属于本发明化合物之列。
应用本发明化合物是对一种或多种过氧化酶增殖体激活受体亚型，特别是PPARγ具有激动剂、部分激动剂或拮抗活性的有效配体。某些化合物也可以是PPARα亚型和PPARγ亚型的激动剂、部分激动剂或拮抗剂，导致混合的PPARα/PPARγ激动。某些化合物(一般很少优选)也可以是PPARδ的配体，并且除了其PPARγ活性外还具有PPARδ活性。本发明化合物用于治疗和控制通过单独的PPAR亚型(如γ)或PPAR亚型(如α/γ)的组合的一种或多种配体所介导的疾病、紊乱和病症。
本发明一方面提供了一种治疗和控制通过施用PPAR激动剂或部分激动剂所介导的疾病，如2型糖尿病的方法。本发明一方面提供了治疗和控制需要治疗的哺乳动物或人类患者中此类疾病、紊乱和病症的方法，包括给这样的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。本发明化合物可用于治疗和控制很多由PPAR介导的疾病、紊乱和病症，包括但不限于(1)2型糖尿病(也就是已知的非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM)，(2)高血糖症，(3)低葡糖耐量，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖症，(6)脂紊乱，(7)血脂障碍，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)动脉硬化及其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)肠易激综合征，(16)炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(17)其它炎症，(18)胰腺炎，(19)腹部肥胖，(20)神经变性疾病，(21)视网膜病变，(22)牛皮癣，(23)代谢综合症，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，其它紊乱，其中胰岛素抵抗是一部分。这些化合物还可用于治疗高血压，肿瘤病，脂肪细胞瘤，脂肪细胞癌如脂肪肉瘤、前列腺癌和其它癌症，包括胃癌、乳房癌、膀胱癌和结肠癌，血管生成，骨质疏松症和阿耳茨海默氏病。
该化合物可用于治疗骨质疏松症。该化合物通过延缓或停止患有骨质疏松症或有发生骨质疏松症危险的患者的骨密度丧失来治疗骨质疏松症或降低发生骨质疏松症的风险。本发明化合物还可以逆转已经开始丧失骨质量的患者的骨质量的丧失。
本发明一方面提供了一种治疗和控制混合型或糖尿病型血脂障碍、高胆固醇血症、动脉硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，包括给需要让治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。该化合物可以单独使用，或有利地与胆固醇生物合成抑制剂一起使用，特别优选与HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastain)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(rivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)或ZD-4522一起使用。有利地，还可将该化合物与其它的降脂类药物如胆固醇吸收抑制剂(如stanol酯、甾醇苷如替奎安和氮杂环丁酮如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(如阿伐麦布)、CEPT抑制剂、烟酸、胆汁酸多价螯合剂、微粒体甘油三酸酯输送抑制剂和胆汁酸再吸收抑制剂一起使用。这些组合疗法对于治疗或控制一种或多种与高胆固醇血症、动脉硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、高LDL、低HDL有关的病症也有效。
本发明另一方面提供了一种治疗炎症包括炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的方法，包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。可以用本发明治疗的其它炎症包括痛风、风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、哮喘、ARDS、牛皮癣、脉管炎、缺血/再灌注损伤、冻伤、以及相关疾病。
用药和剂量范围任何适合的给药途经都可以用来向哺乳动物，特别是人提供有效剂量的本发明化合物。例如可以采用口服、直肠、局部、注射、眼部、肺部、鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、药膏、气雾剂等。优选口服施用式I化合物。
所使用的活性成分的有效剂量依所用的特定化合物、施用方式、所治疗的病症以及病症的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定这些剂量。
在治疗和控制糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它式I化合物适用的疾病时，一般当本发明化合物以每千克动物体重约0.1毫克-约100毫克的日剂量施用时，可以得到令人满意的效果，优选以单一日剂量给药，或将以分剂量在一天中分二至六次给药，或以持续释放的形式给药。对于大多数大的哺乳动物而言，总的日剂量约为1.0至约1000毫克，优选约1至约50毫克。在70kg重的成年人的情况下，总的日剂量一般约为1至约350毫克。对于特别有效的化合物来说，一个成年人的药剂量可以低到0.1mg。可以在该范围内或该范围外对剂量方案进行调整，以提供最佳的治疗反应。
口服施用一般采用片剂进行。片剂的剂量实例有0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。其它的口服形式(如胶囊)也可采取同样的剂量。
药物组合物本发明另一方面提供了药物组合物，其包括式I化合物和药用可接受载体。本发明的药用组合物包括作为活性成分的式I化合物或其药用可接受盐，以及药用可接受载体和任选的其他治疗组分。术语“药用可接受盐”指由药用可接受的无毒碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。如果要施用前体药物，则药用组合物还可包括前体药物或其药用可接受盐。
尽管在任何给定的情况下，最适合的给药途经取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及活性成分的性质，但是本发明组合物包括适合于经口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼(眼用)、肺(鼻或颊吸入)或鼻内施用的组合物。可以以任何制药领域熟知地方法单位剂型方便地提供和制备它们。
在实际使用时，可按照常规的制药混合技术将作为活性成分的式I化合物与药物载体混合为紧密的混合物。根据施用所需的制剂形式，如口服或胃肠外(包括静脉)，可使用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药用介质，例如在为口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，可以使用水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、色素等等；或在为口服固体制剂如粉末、硬胶囊和软胶囊、片剂的情况下，可以使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，相对于液体制剂而言更优选口服固体制剂。
由于片剂和胶囊容易服用，因此它们是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显需要使用固体药物载体。如果需要，可采用标准的水溶液或非水溶液技术对片剂进行包衣。此类组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然可以改变这些药物组合物中活性化合物的百分比，为单位重量的大约2％至大约60％比较方便。调整活性化合物在此类治疗有效组合物中的量以获得有效剂量。活性化合物也可鼻内施用，例如液体滴剂或喷雾剂形式施用。
片剂、丸剂、胶囊等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质外还可含有液体载体如脂肪油。
各种其它物质也可以作为包衣存在，或用于修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者对片剂进行包衣。除了活性成分，糖冰或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖；作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，染料以及调味剂如樱桃或橙香精。
式I化合物也可经胃肠外施用。在水中与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合可制得这些活性化合物的溶液或悬浮液。在也可以甘油液体聚乙二醇以及它们在油中的混合物中制得式I化合物的分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂中都含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于无菌注射溶液或分散液即时配制的无菌粉末。在所有情况下，药物形式必须是无菌的，并且必须具有一定的流动性以保证容易注射。它们必须能在制造和储存的条件下保持稳定，并且能够保存而不受微生物例如细菌和真菌作用的污染。载体可以是溶剂或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
联合治疗可以将式I化合物与也可以用于治疗或改善式I化合物用于治疗的疾病或病症的其它药物联合使用。这些其它药物可以通过常用途径、按常用剂量与式I化合物同时或顺序施用。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这些其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，联合治疗也包括将式I化合物与一种或多种其它药物按不同的重叠的时间表来施用。还可以预期，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它的活性成分可按比它们各自单独使用时更低的剂量来使用。因此，本发明的药物组合物除了包含式I化合物外，还含有一种或多种其它的活性成分。
可与式I化合物联合施用的其它活性成分(单独施用或在同一组合物中共同施用)的实例包括但不限于(a)其它的PPARγ激动剂和部分激动剂，既包括格列酮类也包括非格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone、萘格列酮、T-131、LY-300512和LY-818)；(b)双胍如二甲双胍和苯乙双胍；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(e)胰岛素或类胰岛素；(f)磺酰脲例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、或有关物质；(g)α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；(h)改善患者脂类曲线的治疗剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、伊他伐他汀、ZD-4522和其它他汀类药物)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(二甲苯氧庚酸、降固醇酸、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝，(vi)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如avasimibe，(vii)CETP抑制剂和(viii)酚类抗氧剂如普罗布考(probucol)；(i)PPARα/γ双受体激动剂，如KRP-297、muraglitazar、tesaglitazar、法格立他扎和JT-501；(j)PPARδ激动剂，如WO97/28149中公开的那些；(k)减肥化合物如氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻醇受体1(CB-1)拮抗剂/反相激动剂和β3肾上腺素受体激动剂；(l)回肠胆汁酸输送抑制剂；(m)用于炎症治疗的治疗剂如阿斯匹林、非甾体抗炎药物、肾上腺皮质激素、柳氮磺吡啶、以及环氧酶2选择抑制剂；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1，(p)GIP-1，和(q)GLP-1类似物如exendine，如exenitide。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其他活性化合物的联合，而且包括本发明化合物与两种或两种以上其它活性化合物的联合。非限定性的实例包括具有式I的化合物与两种或两种以上选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和减肥化合物的活性化合物的联合。
生物学试验A)PPAR结合试验重组人类PPARγ、PPARδ和PPARα的制备人类PPARγ2、人类PPARδ和人类PPARα在E.coli中表达为gst熔合蛋白质。将全长度的人的被亚克隆到pGEX-2T表达载体(pharmacia)中。将全长度的人类PPARδ和PPARα的PPARγ2的cDNA被亚克隆到pGEX-KT表达载体(pharmacia)中。使含有各个质粒的E.coli繁殖、诱导并用离心分离收集。在Fench press将重新悬浮的小球破碎，并以12000X g离心除去碎片。用谷胱甘肽琼脂糖凝胶亲合色谱法提纯重组的人类PPAR受体。通过色谱柱后，清洗一次，将受体用谷胱甘肽洗脱。加入丙三醇(10％)来稳定受体，同时在80℃保存等分试样(分装)。
为了与PPARγ结合，将等分的受体在含有0.1％脱脂奶粉和10nM[3H2]AD5075(为21Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL苄脒和0.5mMPMSF)中进行培养，并按Berger等人在Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)和PPARδligands productdistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725中描述的来增加或减少测试化合物。分析试样在4℃下培养约16hr，最终体积为150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明胶的活性炭的在冰镇条件下培养约10min来脱除未结合的配体。以3000rpm在4℃离心10min后，在Topcount中对50μL的上清液级分进行计数。
为了与PPARδ结合，将等分的受体在含有0.1％脱脂奶粉和2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mL β-巯基乙醇、10mM钼酸盐钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中进行培养，并按Berger等人在Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)和PPARδligands productdistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725中描述的来增加或减少测试化合物。L-783483为WO97/28137中的实例203-氯代-4-(3-(7-丙基-3-三氟代甲基-6-苯-[4，5]-异唑氧基)丙基硫代)苯基乙酸。将分析试样在4℃下培养约16hr，最终体积为150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明胶活性炭在冰镇条件下培养约10min来去除未结合的配体。以3000rpm在4℃离心10min后，在Topcount中对50μL的上清液级分进行计数。
为了与PPARα结合，将等分的受体的在含有0.1％脱脂奶粉和5nM[3H2]L-797773(34Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mM EDTA、10％乙二醇、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸盐钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中进行培养。L-797773为WO97/28137中的实例62(3-(4-(3-苯基-7-丙基-6-苯-[4，5]-异唑氧)丁氧基)苯基乙酸。分析试样在4℃下培养约16hr，最终体积为150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明胶活性炭在冰镇条件下培养约10min来去除未结合的配体。以3000rpm在4℃离心10min后，在Topcount中对50μL的上清液级分进行计数。
B)Gal-4hPPAR反式激活试验通将酵母GAL4转录因子DBD分别插入到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配体结合的区域(LBDs)的邻近制备得到嵌合体受体表达构建物pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4。通过在疱疹病毒最小胸苷激酶启动子和荧光素酶报道基因的上游插入5个拷贝的GAL4响应元件产生报道基因构建物pUAS(5X)-tk-luc5。pCMV-lacZ在细胞巨化病毒启动子调节下含有半乳糖苷酶Z基因。在37℃和10％的CO2湿润气氛下，在高葡萄糖的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，以12×103细胞/孔的密度将COS-1细胞接种于96孔细菌培养板中，其中DMEM含有10％活性炭脱色胎牛血清(Gemini Bio-Products Calabasas，CA)、非必需的氨基酸、100单位/ml的青霉素G和100mg/ml链霉素硫酸盐。24小时后，根据生产商的说明用Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)进行转染。简言之，每个孔转染混合物含有0.48μl的Lipofectamine，0.00075μg的pcDNA3-PPAR/GAL4表达载体，0.045μg的pUAS(5X)-tk-luc报告载体和0.0002μg作为反式激活效能内对照的pCMV-lacZ。将细胞在37℃和10％的CO2气氛下，在转染混合物中培养5小时。然后将细胞在新鲜高葡萄糖的DMEM中，培养48小时，其中DMEM含有5％活性炭脱色胎牛血清、非必需的氨基酸、100单位/ml的青霉素G和100mg/ml链霉素硫酸盐±增加浓度的受试化合物。由于将化合物溶解在DMSO中，因此将对照细胞与相等浓度的DMSO一起培养；最终DMSO的浓度≤0.1％，实验表明该浓度不影响处反式激活的活性。根据生产商的说明，用报道基因裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)来生产细胞裂解液。细胞提取物中荧光素酶的活性可在ML3000光度计(Dynatechlaboratories，Chantilly，VA)中用荧光素酶测定缓冲液(Promega，Madsion，WI)进行测定。用β-D-吡喃半乳糖酶苷(Calbiochem，SanDiego，CA)测定β-半乳糖酶苷的活性。
通过比较完全PPAR激动剂如罗格列酮的最大反式激活活性来确定化合物的激动作用。一般来说，如果反式激活的最大刺激作用小于采用完全激动剂时所观察到的效果的50％，则将化合物定为部分激动剂。如果反式激活的最大刺激作用大于采用完全激动剂时所观察到的效果的50％，则将化合物定为完全激动剂。本发明化合物的EC50值在1nM至3000nM的范围内。
C)在活有机体内进行的研究在每个笼子中饲养5只雄性db/db小鼠(10-11周龄C57B1/KFJ，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)，任意提供磨碎的Purina啮齿动物食物和水。每2天将这些动物和其食物进行称重，每天经管饲法强制其服用赋形剂(0.5％羧甲基纤维素)±指定剂量的受试化合物。每天制备药物悬浮液。研究期间每隔3-5天从尾部取血，测定所取血液中血浆葡萄糖和甘油三酯的浓度。在Boehringer MannheimHitachi 911自动分析仪(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用以常规生理盐水以1∶6(v/v)稀释的肝素化血浆测定葡萄糖和甘油三酯。瘦动物为维持在相同的方式下的年龄配对的杂事小鼠。
实施例下面提供的实施例用于说明本发明而决不能认为是对本发明的限制。本发明的保护范围由后续的权利要求来定义。
用下面的图解1对本发明化合物的制备工艺做一般说明。
图解1 合适的α-取代苯基醋酸盐或其同族化合物(如其中X是CH2或一个化学键)I与2-取代苯酚耦合得到二芳基醚衍生物II。然后化合物II中的α-取代醚部分转变成1，3-唑烷-2，4二酮(OZD)或1，3-噻唑烷-2，4二酮(TZD)环而得到化合物III(A是O或S)。化合物III即可以是最终产品，也可以是各种合成转化反应的关键中间体。因此，当R3是羟基基团时，III化合物可通过羟基基团与适当的耦合配体如芳基硼酸、芳基卤化物耦合得到化合物VI。图解1中的L和L’是离去基团。
中间体1 步骤1.1-溴-3-(2-丙烯基)苯的制备将NaHMDS的THF(1.0M，18.0mL，18.0mmol)溶液加入到用冰浴冷却的甲基三苯基膦溴化物(6.4g，18.0mmol)的THF(60mL)悬浮液中。搅拌所得的橙色悬浮液30分钟，然后冷却到-78℃。逐滴加入3-溴苯乙酮(3.0g，15.0mmol)。在-78℃保持30分钟后，将反应混合物加热到25℃并用醋酸(1.0mL)淬灭。脱除溶剂后，将残余物与醋酸乙酯/己烷(3∶7，100mL)一起磨碎，并通过一小段硅胶柱过滤。浓缩滤液得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝2.5Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.22(t，J＝8.5Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.15(s，1H)，2.16(s，3H)。
步骤2.(2R)-2-(3-溴苯基)-1，2-丙二醇的制备在4℃剧烈搅拌步骤1产物(2.9g，15mmol)与AD-mix-β(Aldrich，21.0g)在叔丁醇-H2O(1∶1，150mL)中的混合物16小时。用固体Na2SO3(5.0g)淬灭反应并用醋酸乙酯(150mL)稀释。分离出水相并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相、干燥、并通过一小段硅胶柱过滤。脱除溶剂得到基本纯净的标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(t，J＝2.5Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(t，8.4Hz，1H)，3.75(d，J＝11.8Hz，1H)，3.62(d，J＝11.8Hz，1H)，1.50(s，3H)。
步骤3.甲基(2R)-2-(3-溴苯基)-2-羟基丙酸盐的制备将步骤2制得的二醇(3.3g，15mmol)与负载在1.5g碳上的铂(10％)在0.1M K2HPO4的缓冲液(300mL)中混合。在80℃并用空气流鼓泡的情况下加热反应混合物6小时。热的反应混合物通过Celite垫过滤，然后用含有5％醋酸的醋酸乙酯(100mL)洗涤滤饼。用浓盐酸酸化滤出的水溶液到的pH2，并用醋酸乙酯(3×80mL)萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。将剩余物溶解在7∶1(v/v)的苯-甲醇(75mL)中并用三甲基硅烷重氮甲烷(在庚烷中的浓度为1.0M)处理直到停止放出气体。脱除挥发物，同时剩余物用硅胶色谱提纯，用7∶3的己烷∶醋酸乙酯洗提得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dt，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.72(s，3H)。
MS(ESI，m/z)281.0(M+Na+)。
中间体2 步骤1.甲基(2R)-2-羟基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2基)苯基]丙酸盐的制备将中间体1(2.6g，10mmol)与双(频那氧基)二硼(2.8g，11mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和Pd(dppf)Cl2在DMSO(50mL)中的混合物脱气，并于氮气下在80℃加热2小时。用二乙基醚(100mL)稀释反应混合物，并通过一小段硅胶过滤。滤液用水(2×100mL)洗涤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱提纯，用2∶8的醋酸乙酯∶己烷洗提得到标题化合物。
步骤2.(2R)-2-羟基-2-[3-(硼代)苯基]丙酸盐的制备在25℃搅拌步骤1产物(0.61g，2.0mmol)与高碘酸钠(1.3g，6.0mmol)和醋酸铵(0.31g，4.0mmol)在丙酮-水(1∶1，20mL)中的混合物16小时。过滤掉沉淀物并蒸发滤液。水相用2N HCl酸化到的pH3并用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤有机相、干燥并浓缩得到基本纯净的中间体2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)。
MS(ESI，m/z)247.1(M+Na+)。
中间体3 向中间体2(2.47g，10mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中逐滴加入30％的过氧化氢水溶液(1.7mL，15mmol)。30分钟后，反应混合物用亚硫酸钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。脱除溶剂后，粗产物用硅胶色谱提纯，用7∶3的己烷和醋酸乙酯的混合物洗提得到中间体3。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dt，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.98(t，J＝2Hz，1H)，6.81(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，1.87(s，3H)。
MS(ESI，m/z)208.2(M+1)。
中间体4 步骤1.甲基(2R)-2-羟基-2-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]丙酸盐的制备将中间体1(2.6g，10mmol)与2-丙基苯酚(2.0g，15mmol)、醋酸钯(90mg，0.04mmol)、双(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0.06mmol)和磷酸钾(4.2mg，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物脱气，并于氮气下在100℃加热16小时。用醚(50mL)稀释反应混合物，并通过一小段硅胶过滤得到标题化合物的粗产品，直接用于下一步骤。
步骤2.(2R)-2-羟基-2-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]丙酸酰胺的制备将步骤1粗产品的甲醇溶液(35mL)冷却到0℃并用氨气饱和。该溶液在25℃下保存2天后提浓。剩余物在硅胶上进行色谱层析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。将醋酸乙酯级分进行提浓得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的酰胺(2.1g，7.0mmol)溶于碳酸二乙酯(35mL)。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(3.4g，21mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散液，0.84g，21mmol)。所得到反应混合物在50℃下搅拌2小时，倒入冰水。用浓盐酸酸化含水的混合物至pH 2并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶色谱提纯，用含有1％醋酸的3∶7的己烷∶醋酸乙酯洗提，得到白色的固态中间体4。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5Hz，2.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.13(td，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，7.07(t，J＝2.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0Hz，1Hz，1H)，6.87(m，1H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.60(m，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)326.1(M++1)。
中间体5 步骤1.乙基(E)-2-甲基-3-(3-苄氧基苯基)丙烯盐的制备在回流下加热3-苄氧基苯甲醛(10g，50mmol)和(乙氧甲酰乙缩醛)三苯基正膦(20g，55mmol)的THF(200mL)溶液2小时。浓缩反应混合物，残余物与7∶3的醋酸乙酯∶己烷一起磨碎并通过一小段硅胶过滤。脱除滤液中的溶剂得到标题化合物。
步骤2.乙基(2R，3R)-3-(3-苄氧基苯基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸盐的制备将步骤1产物的混合物(5.9g，20mmol)与AD-mix-α(Aldrich，28.0g)在1∶1的叔丁醇∶H2O(200mL)中混合。所得混合物在4℃搅拌2天，加入Na2SO3水溶液(2N，20ml)淬灭。用醋酸乙酯(200mL)稀释混合物，用盐水(2×100mL)洗涤并干燥。脱除溶剂得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，7.41(m，2H)，7.36(m，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.8(d，J＝7.1Hz，1H)，4.3(m，2H)，3.50(s，1H)，2.70(t，J＝7.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(s，3H)。
步骤3.乙基(2R，3R)-3-(3-苄氧基苯基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸盐2，3-碳酸盐的制备将步骤2产物(6.6g，20mmol)和羰基二咪唑(6.5g，40mmol)的甲苯(100mL)溶液在60℃下加热1小时。冷却到室温后，反应混合物通过一短硅胶柱过滤。滤饼用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗涤，定量得到标题环状碳酸盐。
步骤4.乙基(2R)-2-羟基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸盐的制备在氢气(1atm)下将步骤3产物(7.1g，20mmol)的乙醇(100mL)溶液与10％的Pd/C(1.4g)一起搅拌16小时。脱除催化剂后，提浓溶液，剩余物在硅胶上进行色谱层析，用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到中间体5。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(m，3H)，4.80(br.s，1H)，4.20(m，2H)，3.08(d，J＝15.0Hz，1H)，2.91(d，J＝15.0Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)247.1(M+Na+)。
中间体6 向冷却到-75℃的中间体5(2.2g，10mmol)和乙基二异丙胺(3.5mL，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟酸酐(1.77mL，10.5mmol)。在-75℃搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中(50mL)，并用二氯甲烷(1×20mL)萃取。用盐水洗涤有机相并浓缩。用醚吸收剩余物并通过一小段硅胶进行过滤，得到中间体6。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.69(m，3H)，4.13(m，2H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.86(d，J＝13.5Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)379.0(M+Na+)。
中间体7 步骤1.乙基(2S)-2-羟基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸盐的制备按照与中间体5相同的制备过程来制备标题化合物，只是在步骤1中用AD-mix-β替换AD-mix-α。
步骤2.乙基(2S)-2-羟基-3-[3-(三氟代甲基磺酰基氧)苯基]-2-甲基丙酸盐的制备按照制备其对映异构体(中间体6)的同样过程，将步骤1的产物转变成标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.69(m，3H)，4.13(m，2H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.86(d，J＝13.5Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)379.0(M+Na+)。
中间体8
按照与制备中间体4的1-3步相同的过程来制备标题化合物，只是用中间体6代替步骤1中的中间体1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.17(m，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，3.15(d，J＝14.3Hz，1H)，3.07(d，J＝14.3Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64(m，5H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)340.1(M++1)。
中间体9 步骤1.4-氯代苯氧基苯甲醛的制备在90℃下搅拌4-氯代苯酚(14.1g，0.11mmol)、4-氟代苯甲醛(12.4g，0.1mmol)和Cs2CO3(65.0g，0.20mmol)在DMF(400mL)中的非均相混合物6小时。将反应混合物倒入水中(1.2L)，并用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(2×100mL)洗涤有机相，干燥并浓缩得到基本纯净的4-氯代苯氧基苯甲醛，直接用于下一步骤。
步骤2.4-(4-氯代苯氧基)苯酚的制备将步骤1中得到的粗醛(23.3g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，并加入间氯代过苯甲酸(70％，50.0g，0.20mmol)和重碳酸钠(25.2g，0.30mmol)。搅拌所得到的非均相混合物并在回流下加热2小时，然后用亚硫酸钠水溶液(0.5M，500mL)淬灭。在25℃搅拌30分钟后，分离有机相，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水相。用饱和的重碳酸钠水溶液(2×200mL)洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物进行硅胶色谱层析，用8∶2的己烷和醋酸乙酯混合物洗提，得到标题酚。
步骤3.3-[4-(4-氯代苯氧基)苯氧基]丙烯的制备将步骤2中得到的酚(16.5g，75mmol)、烯丙基溴化物(10.8g，90mmol)和碳酸铯(48.7g，150mmol)在DMF(300mL)中的混合物在25℃加热6小时。将混合物倒入水(1.0L)中，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用水(3×100mL)洗涤混合有机相，干燥并浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
步骤4.4-(4-氯代苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚的制备将步骤3得到的粗烯丙基醚(20.0g)溶解在2，4，6-三氯苯(60mL)中，并在回流下加热4小时。冷却到室温后，该溶液直接装入到硅胶柱中，继续用己烷和8∶2的己烷与醋酸乙酯的混合物洗提，得到4-(4-氯代苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚。
步骤5.4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯酚的制备在氢气下(1atm)搅拌步骤4所得产物(15.7g，60mmol)和10％的Pd/C(3.1g)在醋酸乙酯(300mL)中的混合物。反应完成后(大约30分钟)，该混合物通过寅式盐进行过滤，浓缩滤液得到中间体9，该中间体为不流动就固化的油。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(m，1H)，6.77(m，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
MS(ESI，m/z)263.0(M++1)。
中间体10 中间体10的制备方法与制备中间体9的1-5步相同，只是步骤1中用4-甲氧基苯酚替换4-氯代苯酚。
中间体11 中间体11的制备方法与制备中间体9的1-5步相同，只是在步骤1中用4-甲氧基苯酚和3，4-二氟代苯甲醛分别替换4-氯代苯酚和4-氟代苯甲醛。
实施例1(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.甲基(2R)-2-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-2-羟基丙酸盐的制备对中间体1(2.6g，10mmol)、中间体9(3.9g，15mmol)、醋酸钯(90mg，0.04mmol)、双(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0,06mmol)和磷酸钾(4.2g，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物进行脱气，并于N2下在100℃加热16小时。用醚(50mL)稀释反应混合物并通过一小段硅胶过滤，得到标题粗产物，直接用于下一步骤。
步骤2.(2R)-2-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-2-羟基丙酰胺的制备将步骤1所得粗产物的甲醇(35mL)溶液冷却到0℃并用氨气饱和。该溶液在25℃下保存2天后提浓。剩余物在硅胶上进行色谱层析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。将醋酸乙酯级分进行提浓得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的酰胺(3.0g，7.0mmol)溶液在碳酸二乙酯(35mL)中。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(3.4g，21mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散液，0.84g，21mmol)。所得到反应混合物在50℃下搅拌2小时，倒入冰水。用浓盐酸酸化含水的混合物至pH2并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶色谱提纯，用含有1％醋酸的3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(b r.s，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.20(t，J＝2.5Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)，6.87-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝8.4，2.5，1H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.62(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)494.9(M++1)。
实施例2(5R)-5-{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
标题化合物的制备方法与实施例1的1-3步相同，只是在第一步中用中间体10替换中间体9。
1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝12.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.47(t，J＝7.8Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.54(m，2H)，0.87(t，J＝7.8Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)447.9(M+1)。
实施例3(5R)-5-{3-[5-氟代-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
标题化合物的制备方法与实施例1的1-3步相同，只是在第一步中用中间体11替换中间体9。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.941(s，1H)，6.940(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(d，J＝12Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.55(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)465.0(M+1)。
实施例4(5R)-5-{3-[4-(2，4-二氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.(2R)-5-[3-(4-乙酰基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将中间体4(3.3g，10mmol)和醋酸钠(2.5g，30mmol)溶解在三氟甲磺酸(30mL)中。所得到的深橙色溶液在55℃下搅拌1小时。然后反应混合物用醋酸乙酯稀释并缓慢倒入冰中。分离出有机层并继续用盐水和NaHCO3水溶液洗涤。脱除溶剂得到标题粗产物。
步骤2.(2R)-5-[3-(4-羟基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤1所得粗产物(3.7g，10mol)、间氯代过苯甲酸(70％，4.9g，20mmol)和重碳酸钠(2.5g，30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物倒入亚硫酸钠水溶液(2N，100mL)并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和重碳酸钠水溶液洗涤并浓缩。将剩余物溶解于甲醇(50mL)并用氢氧化钾(5N，10mL)处理。30分钟后，用醋酸酸化甲醇溶液至pH 4并浓缩。剩余物用硅胶色谱提纯，用含1％醋酸的4∶6的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(2，4-二氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的产物(0.34g，1.0mmol)、2，4-二氯代苯基硼酸(0.58g，3mmol)、醋酸铜(0.27g，1.5mmol)、三乙胺(0.68mL，5.0mmol)和4分子筛(0.7g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在于25℃空气下搅拌。16小时后，反应混合物用二乙醚(24mL)稀释并通过一小段硅胶过滤。浓缩滤液，并用准备好的逆向HPLC提纯剩余物，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)7.32(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝4.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.58(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)485.9(M+1)。
实施例5(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
步骤1.乙基(2R)-3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基-苯基]-2-羟基-2-甲基丙酸盐的制备将中间体6(3.6g，10mmol)、中间体9(3.9g，15mmol)、醋酸钯(90mg，0.04mmol)、双(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0.06mmol)和磷酸钾(4.2g，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物进行脱气，并于N2下在100℃加热16小时。反应混合物用醚(50mL)稀释并通过一小段硅胶过滤，得到标题粗产物，直接用于下一步骤。
步骤2.(2R)-3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基-苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备将步骤1所得粗产物的甲醇(35mL)溶液冷却至0℃并用氨气饱和。溶液在密封容器中于55℃下保存2天，然后浓缩。剩余物在硅胶上进行色谱层析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。将醋酸乙酯级分进行提浓得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的酰胺(2.7g，6.0mmol)溶液在碳酸二乙酯(30mL)中。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(2.9g，18mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散液，0.72g，18mmol)。所得到反应混合物在50℃下搅拌2小时，倒入冰水。用浓盐酸酸化含水的混合物至pH2并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物用硅胶色谱提纯，用含有1％醋酸的3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s(br)，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.97(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.80(m，1H)，3.17(d，J＝14.3Hz，1H)，3.09(d，J＝14.3Hz，1H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)466.2(M++1)。
实施例6(5S)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 标题化合物的制备方法与实施例5的1-3步相同，只是在步骤1用中间体7替换中间体6。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s(br)，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.97(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.80(m，1H)，3.17(d，J＝14.3Hz，1H)，3.09(d，J＝14.3Hz，1H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)466.2(M++1)。
实施例7(5R)-5-{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 标题化合物的制备方法与实施例5的1-3步相同，只是在步骤1中用中间体10替换中间体9。
1HNMR(500MHz，CD3OH)δ7.17(t，J＝7.5，1H)，6.95(m，5H)，6.80-6.85(m，3H)，6.74(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.01(d，J＝14.0Hz，1H)，2.95(d，J＝14.0Hz，1H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.44(s，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)462.0(M++1)。
实施例8(5R)-5-{3-{4-[4-(三氟代甲氧基)苯氧基]-2-丙基苯氧基}苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.(5R)-5-[3-(4-羟基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备标题化合物的制备方法与实施例4的1-2步相同，只是在步骤1中用中间体8替换中间体4。
步骤2.将步骤1得到的产物(0.35g，1.0mmol)、4-(三氟代甲基)苯基硼酸(0.57g，3mmol)、醋酸铜(0.27g，1.5mmol)、三乙胺(0.68mL，5.0mmol)和4分子筛(0.7g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在于25℃空气下搅拌。16小时后，反应混合物用二乙醚(24mL)稀释并通过一小段硅胶过滤。浓缩滤液，并用准备好的逆向HPLC提纯剩余物，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(m，3H)，6.73(m，2H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.23(s，3H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)516.1(M++1)实施例9(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-(环丙基甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.5-(4-氯代苯氧基)-2-氟代苯甲醛的制备 向冷却到0℃、含有2，2，6，6-四甲基哌啶(5.1g，40mmol)的THF(150mL)溶液中加入正丁基锂(己烷中的浓度为1.6M，25mL，40mmol)。所得溶液冷却到-75℃，再加入含有4-氯-4’-氟代二苯醚(4.5，20mmol)的THF(40mL)。在-75℃保持1.5小时后，反应混合物用二甲基甲酰胺(4.4g，60mmol)淬灭并加热到0℃。将混合物倒入稀盐酸(0.5N，200mL)并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。脱除溶剂并用硅胶色谱提纯，用1∶9的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.45(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.21(t，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2H)。
步骤2.甲基(2R)-2-羟基-3-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-甲酸基苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸盐的制备 将步骤1产物(2.2g，10mmol)、中间体4(2.5g，10mmol)和Cs2CO3(5.9g，18mmol)在DMF(80mL)中的混合物在85℃下加热6小时。反应混合物倒入水(200mL)中，并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。脱除溶剂并用硅胶色谱提纯剩余物，用2∶8的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-甲酸基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备 按照实施例5的步骤2和步骤3的过程，将步骤2的产物转化成标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，6.89-7.05(m，6H)，3.18(d，J＝14.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.0Hz，1H)，1.68(s，3H)。
MS(ESI，m/z)452.0(M++1)。
步骤4.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-(环丙基甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备向含有步骤3产物(0.45g，1.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入环丙基甲基镁溴化物(Et2O中浓度为1.0M，2.5mL，2.5mmol)。将反应混合物热到0℃并用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。分离出有机相并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，冷却到0℃，用三乙基硅烷(1.6g，10mmol)和三氟代醋酸(0.23mL，3.0mmol)处理。在0℃保持30分钟然后，将混合物缓慢地倒入重碳酸钠饱和水溶液(10mL)，然后按常规操作。用准备好的HPLC提出粗产物，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(m，2H)，6.89(d，J＝8.5，2H)，6.82(m，2H)，6.73(t，J＝8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.61(m，1H)，2.86(d，J＝12.0Hz，1H)，2.82(d，J＝12.0Hz，1H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，1.22(s，3H)，0.85(m，1H)，0.38(m，2H)，0.04(m，2H)。
MS(ESI，m/z)478.0(M++1)。
实施例10(5R)-5-{3-[2-(环丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 按照实施例9的过程来制备标题化合物，只是在步骤1中用4-氟-4’-甲氧基二苯醚替换4-氯-4’-氟代二苯醚，在步骤2中用中间体3替换中间体5。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.94(m，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.75(dd，J＝8.5Hz，3.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.43(d，J＝7.0Hz，2H)，1.70(s，3H)，0.92(m，1H)，0.42(m，2H)，0.10(m，2H)。
MS(ESI，m/z)460.1(M++1)。
权利要求
1.一种式I化合物 或其药用可接受盐，其中A是O或S；X是键或CH2；R1选自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个F取代；每个R2独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3；每个R4独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基任选被1-3个F取代；每个R5独立地选自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3和-OCF3；R6选自C2-C5烷基、-CH2环丙基和-C(＝O)C1-C3烷基，其中所述的R6取代基任选被1-3个F取代。m是0或1；n是1-3的整数；p是0-2的整数；和q是0-2的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是H或CH3。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是CH3。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是O。
5.根据权利要求1的化合物，其中每个R4独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OC2H5、-OC(＝O)CH3和-S(O)qCH3，其中q是0，1或2，和n是1或2。
6.根据权利要求1的化合物，其中X是一键。
7.根据权利要求1的化合物，其中X是CH2。
8.根据权利要求1的化合物，其中R6选自n-C3H7、CH2环丙基和-C(＝O)C2H5。
9.根据权利要求1的化合物，其中R6是n-C3H7。
10.根基据权利要求1的化合物，其中p是0或1。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1是H或CH3；每个R4独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OCHF2和-S(O)qCH3；R5是Cl或F；R6选自n-C3H7、-CH2环丙基和-C(＝O)C2H5；m是0；n是1或2；p是0或1；和q是0-2的整数。
12.根据权利要求1的化合物，其中A是O；R1是CH3；每个R4独立地选自Cl、-OCH3、-OCF3和-S(O)2CH3；R5是F；R6是n-C3H7；m是0n是1或2；p是0或1。
13.药物组合物包含权利要求1的化合物，或其药用可接受盐，以及药用可接受载体。
14.权利要求1的化合物，选自下列化合物或其药用可接受盐。
15.权利要求1的化合物或其药用可接受盐制备治疗2型糖尿病的药物的用途。
16.一种药物组合物，包含(1)权利要求1化合物或其药用可接受盐；(2)选自下组的一种或多种化合物(a)PPARγ激动剂或部分激动剂；(b)双胍；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(e)胰岛素或类胰岛素；(f)磺酰脲(g)α-糖苷酶抑制剂(h)改善患者脂类曲线的治疗剂，所述的治疗剂选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(h)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(i)CETP抑制剂，和(j)酚类抗氧剂；(i)PPARα/γ双受体激动剂；(j)PPARδ激动剂；(k)减肥化合物；(l)回肠胆汁酸输送抑制剂；(m)抗炎症制剂；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1；(p)GIP-1；和(q)GLP-1类似物；和(3)药用可接受载体。
全文摘要
式(I)的苯氧基苯基和苯氧基苄基噁唑烷－2，4－二酮和噻唑烷－2，4－二酮是PPARγ的激动剂或部分激动剂，可用于治疗和控制2型糖尿病的高血糖症，以及通常与2型糖尿病有关血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和肥胖症。
文档编号A61P3/10GK1910163SQ200580002716
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月18日 优先权日2004年1月20日
发明者施国强, P·T·梅因克, J·F·德罗平斯基, 张勇 申请人:默克公司
技术领域：
本发明涉及苯氧基苯基和苯氧基苄基唑烷-2，4-二酮和噻唑烷-2，4-二酮，包括其药用可接受的盐和前体药物，它们可用作治疗化合物，特别是用于治疗2型糖尿病以及通常与2型糖尿病有关的疾病，包括肥胖和脂紊乱。
背景技术：
糖尿病是一种由多种致病因素引起的疾病，其表现为在禁食状态或在口服葡萄糖耐药试验期间施用葡萄糖以后，血浆葡萄糖水平增高(高血糖症)。普遍公认糖尿病有两种类型。在1型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)中患者几乎不产生或完全不产生胰岛素，胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病，或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)中患者体内仍能产生胰岛素。患有2型糖尿病的患者经常具有高胰岛素血症(血浆中的胰岛素水平增高)；然而，这些患者患有胰岛素抵抗，即它们抵抗胰岛素对主要胰岛素敏感组织肌肉、肝脏和脂肪组织中葡萄糖和脂类代谢的刺激作用。胰岛素受体数量的减少不是导致胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是胰岛素后受体的结合缺陷，关于这一点还没有完全了解。这种对胰岛素应激能力的缺乏导致了胰岛素介导的肌肉中葡萄糖吸收、氧化和储存的活化的不足，也导致了胰岛素介导的脂肪组织中脂解抑制的不足和肝脏中葡萄糖产生和分泌的不足。患有胰岛素抵抗的患者而不是糖尿病患者，通过分泌更多的胰岛素对胰岛素抵抗进行补偿，因此会使血浆中葡萄糖水平增高但尚不足以高到满足2型糖尿病标准，其基于禁食的血浆葡萄糖水平。
伴随糖尿病一起出现的持续性或不可控的高血糖症与发病率的增加的和过早的发病率和死亡率有关。通常，异常的葡萄糖稳态与肥胖、高血压、以及脂类、脂蛋白和载脂蛋白的代谢变化有直接和间接的关系，也与其它的代谢和血液动力学疾病有直接和间接的关系。2型糖尿病患者患大血管和微血管并发症，包括动脉硬化、冠心病、中风、外周血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖稳态、脂类代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在糖尿病的临床处理和治疗中极其重要。
患有胰岛素抵抗症的患者通常具有好几种统称为X综合症或代谢综合症的症状。根据一种广泛使用的定义，将具有下列5种症状中3种或更多症状的患者定义为患有代谢综合症(1)腹部肥胖；(2)高甘油三酸酯血症；(3)低高密度脂蛋白胆固醇(HDL)；(4)高血压；和(5)升高的禁食的葡萄糖水平，如果患者也是糖尿病患者，则禁食的葡萄糖水平可以在2型糖尿病的特征范围内。最近出版的ThirdReport of the National Cholesterol Education Program Expert Panelon Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adult Treatment Panel III，或ATP III)，National Institutesof Health，2001，NIH Publication No.01-3670对上述每一种症状进行了临床定义。患有代谢综合症的患者，不论他们是否患有或明显出现了糖尿病症状，都增加了发生上述所列的与2型糖尿病一起出现的大血管和微血管并发症如动脉硬化和冠心病的风险。
治疗2型糖尿病的方法有几种，每一种方法都有其自身的局限和潜在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著改善糖尿病的状况，是2型糖尿病最好的一线疗法。由于人们很难改变惯有生活方式和吃过量的食物，特别是脂肪含量高的食物，因此该疗法的依从性非常差。普遍采用的药物治疗涉及施用美格替耐和磺酰脲(如甲苯磺丁脲或格列吡嗪)，这些药是胰岛素促泌剂。这些药品通过刺激胰腺的β-细胞分泌更多的胰岛素来增加血浆中的胰岛素水平。它们经常是单独使用或作为治疗2型糖尿病的一线药物疗法，但是它们也可以与其它建议用于治疗2型糖尿病的药物联合使用。当施用磺酰脲或美格替耐变得无效时，体内胰岛素的量可以通过注射胰岛素来补充，以使胰岛素浓度高到足以完全刺激那些完全抗胰岛素的组织。然而，由施用胰岛素和/或胰岛素促泌剂而导致的血浆中低葡萄糖水平是很危险的，同时由于更高的血浆胰岛素水平最终会出现胰岛素抵抗水平增加。
双胍是另一类普遍用于治疗2型糖尿病的药物。最著名的两种双胍——苯乙双胍和二甲双胍可以改善高血糖。双胍可以单独用于治疗或与其它抗糖尿病药物如胰岛素或胰岛素促泌剂联合使用，而没有增加高血糖的风险。然而，苯乙双胍和二甲双胍会引起乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。二甲双胍引起副作用的风险比苯乙双胍低，被广泛建议用于治疗2型糖尿病。
格列酮类(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮类)是一类较新的、能够改善高血糖症和其它2型糖尿病症状的化合物。这些药剂显著增加了一些2型糖尿病动物模型的肌肉、肝脏和脂肪组织对胰岛素的敏感性，从而部分或完全修正了升高的血浆葡萄糖水平，不再发生高血糖。目前市售的格列酮类(罗格列酮和吡格列酮)是过氧化物酶增殖物激活型受体(PPAR)γ亚型的激动剂。一般认为PPAR-γ的激动是使用格列酮类观察到的胰岛素致敏性的原因。正在开发用于治疗2型糖尿病和/或血脂障碍的新的PPAR激动剂。很多较新的PPAR化合物是PPARα、γ和δ亚型一种或多种的激动剂。同时为PPARα和PPARγ亚型激动剂(PPARα/γ双激动剂)的化合物非常有价值，因为它们既可降低高血糖又可改善脂类代谢。
目前市售的格列酮PPAR激动剂已经显示出缺点。曲格列酮是最早市售的格列酮，但是最后由于肝毒性而从市场上收回。目前市售的PPAR激动剂的另一个缺点是它们单独治疗2型糖尿病的疗效有限-使平均血浆葡萄糖降低≈20％，使血色素A1C从≈9％下降到≈8％。目前的化合物也不能显著改善脂类代谢，实际上还可能会对血脂曲线有不利影响。这些缺点激励人们开发更好的、通过相似作用机理起作用的治疗2型糖尿病的胰岛素敏化剂。
最近，一直有作为PPARγ拮抗剂或PPAR部分激动剂的化合物的报道。WO01/30343描述一种特定的化合物，其是PPAR部分激动剂/拮抗剂，可用于肥胖症和2型糖尿病的治疗。WO02/08188公开一类PPAR激动剂和部分激动剂，它们是吲哚衍生物，用于2型糖尿病的治疗，其同时降低了与身体和心脏的重量增加有关的副作用。PPARγ部分激动剂通常指的是选择性PPAR调节剂(SPPARM’s)。
发明简述本文所描述的化合物是一类新的有效的PPAR配体，其在生物体外通常为PPARγ激动剂或部分激动剂。该化合物也可以是PPARγ拮抗剂。另外，一些化合物除了有PPARγ活性外还有PPARα活性。该化合物用于治疗PPAR调节的疾病，包括2型糖尿病、高血糖症和胰岛素抵抗。
该化合物也可用于治疗一种或多种脂紊乱，包括混合型或糖尿病型血脂障碍，单独的高胆固醇血症可用LDL-C和/或非HDL-C的升高来表示，高载脂蛋白代蛋白血症(hyperapoBliproteinemia)、高甘油三酯血症、富甘油三酸酯脂蛋白和低HDL胆固醇浓度的增加。它们也可用于治疗或改善肥胖症。它们还可用于治疗或改善动脉硬化症、血管再狭窄、炎症、牛皮癣、以及多囊性卵巢综合症。它们也可用于治疗其他的由PPAR介导的疾病、紊乱和病症。
本发明涉及式I的化合物 及其药用可接受盐和前体药物。
在式I化合物中A是O或S；X是键或CH2；R1选自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个F取代；每个R2独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3；R3是 每个R4独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基任选被1-3个F取代；
每个R5独立地选自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3和-OCF3；R6选自C2-C5烷基、-CH2环丙基和-C(＝O)C1-C3烷基，其中R6任选被1-3个F取代。
m是0或1；n是1-3的整数；p是0-2的整数；和q是0-2的整数。
在上述定义及随后的定义中，除非另外说明，烷基可以是直链或支链。
这些化合物有望能够有效地降低糖尿病患者和具有受损的葡萄糖耐量的和/或处于出现前驱糖尿病症状的非糖尿病患者中的葡萄糖、脂类和胰岛素水平。这些化合物有望能够有效治疗人类和其它哺乳动物患者的非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，特别是治疗高血糖以及与NIDDM有关的病症，包括高脂血症、血脂障碍、肥胖、高胆固醇血症、高甘油三酸酯血症、动脉硬化、血管再狭窄、炎症，以及其他由PPAR介导的疾病、紊乱和病症。
发明详述本发明具有许多实施方案，概述如下。这些实施方案包括化合物、这些化合物的药用可接受盐以及包含这些化合物和药用可接受载体的药物组合物。这些实施方案在治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病以及与2型糖尿病和胰岛素抵抗有关的血脂障碍方面具有特别有益的性能。
本发明的一个实施方案包含式I化合物，其中R1是H或CH3；每个R4基团独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OCHF2和-S(O)qCH3；R5是Cl或F；R6选自n-C3H7、CH2环丙基和C(＝O)C2H5；m是0；n是1或2；p是0或1；和q是0-2的整数。
在本发明的另一个实施方案中，式I化合物具有下列基团，化合物中其它基团的定义如前A是O；R1是CH3；R3如前面所定义；每个R4独立地选自Cl、-OCH3、-OCF3和-S(O)2CH3；R5是F；R6是n-C3H7；m是0；n是1或2；和p是0或1。
在式I化合物的另一个实施方案中，R1是H或CH3，其它基团如上述定义。在优选的实施方案中，R1是CH3。
在很多优选的实施方案中，A是O。其它基团如上述定义。
在另一个优选的实施方案中，A是S。
本发明的另一个实施方案包含式I化合物，其中R4是F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OC2H5、-OC(＝O)CH3或-S(O)qCH3，其中q是0，1或2，同时n是1或2。其它基团如上述定义。
在上述定义的很多本发明化合物中，X是键。
在上述定义的很多本发明化合物中，X是CH2。
如前面所定义的化合物中有益的次级基团具有选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3的R2基团；其中m是0或1。
在如前面所定义的化合物的优选实施方案中，R6选自n-C3H7、-CH2环丙基和-C(＝O)C2H5。在很多优选的化合物和化合物基团中，R6是n-C3H7。
优选的R5取代基选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、CF3和-OCF3，其中p是0或1。
唑烷二酮和噻唑烷二酮环5位上的两种旋光对映异构体(即R型和S型)都是活性的PPARγ激动剂和部分激动剂，均为本发明化合物。通常R型旋光对映异构体的活性更高，优选采用。
实施例公开了特定化合物的结构和制备化合物的合成方法。下表1公开了本发明特定实施例的结构，包括化合物的药用可接受盐。
表1.化合物表
本发明化合物可以按药物组合物的形式使用，药物组合物包括化合物或其药用可接受盐以及一种药用可接受载体。本发明化合物可以以包括一种或多种其它活性药用成分的药物组合物的形式使用。本发明化合物也可以以活性成分只有式I化合物或其药用可接受盐的药物组合物形式使用。
本发明化合物及其药用可接受盐可用于制备治疗人类或其它哺乳动物患者的2型糖尿病的药物。
此处所定义的化合物可依据下列方法治疗疾病，以及治疗在其它下面没有列出的疾病(1)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(2)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制高血糖症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(3)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制代谢综合症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(4)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制肥胖的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(5)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗和控制高胆固醇血症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(6)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中治疗或控制高甘油三酸酯的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(7)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中，治疗或控制一种或多种脂紊乱包括混合型或糖尿病型血脂障碍、低HDL胆固醇、高LDL胆固醇、高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酸酯血症的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；(8)一种在需要此类治疗的人类或其它哺乳动物患者中，降低发生有害的、与代谢综合症有关的后遗症的风险的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物；和(9)一种在需要此类治疗或存在发生动脉硬化或动脉硬化后遗症的风险的人类或其它哺乳动物患者中，治疗动脉硬化症，降低发生动脉硬化的风险、延缓动脉硬化发作、和/或降低发生动脉硬化后遗症的风险的方法，包括给患者施用治疗有效量的式I化合物。动脉硬化后遗症包括例如心绞痛、跛行、心脏病发作、中风等。
通过给需要治疗的患者施用治疗有效量的化合物，该化合物特别适合于治疗下述疾病(1)2型糖尿病，特别是高血糖症；(2)代谢综合症；(3)肥胖症；和(4)高胆固醇血症。
定义“Ac”是乙酰基，为CH3C(＝O)-。
“烷基”指饱和碳链，其可以是直链或支链或其组合，除非对碳链有另外的定义。其它具有前缀“烷(alk)”的基团，如烷氧基和烷酰基，也可以是直链或支链或其组合，除非对碳链有另外的定义。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等等。
“烯基”指含有至少一个碳-碳双键的碳链，可以是直链或支链或其组合。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等等。
“炔基”指含有至少一个碳-碳三键的碳链，可以是直链或支链的或其组合。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等等。
“环烷基”指单环或双环的饱和碳环，每个环含有3-10个碳原子，除非另外说明。该术语还包括与芳基稠合的单环。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。
当用“芳基”(和“亚芳基”)来描述结构中的取代基或基团时，指的是所有环均为芳族环、且仅含有碳环原子的单环、双环或三环化合物。术语“芳基”也可以指与环烷基或杂环稠合的芳基。“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指的是含有至少一个选自N、S和O的杂原子的、完全或部分饱和的单环、双环或三环体系，每个所述的环含有3-10个原子。芳基取代基的实例包括苯基和萘基。与环烷基稠合的芳环可为茚满基、茚基、四氢萘基。与杂环稠合的芳基实例可为2，3-二氢苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二烷基等等中。杂环的实例包括四氢呋喃、哌嗪、哌啶和吗啉。优选的芳基为苯基和萘基。苯基通常是最优选的芳基基团。
“杂芳基”(和“杂亚芳基”)指含有至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环、双环或三环芳族环，每一个环含有5-6个原子。杂芳基的实例包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、呋喃并(2，3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、喹唑啉基、二苯并呋喃基等等。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“Me”代表甲基。
药用组合物中的术语“组合物”，意在包括含有活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或两种组份直接或间接地组合、络合或聚合而得到的产品，或由一种或多种成分经离解而得到的产品，或由一种或多种成分通过其它类型的反应或相互作用而得到的产品。因此，本发明的药用组合物包括由本发明化合物与药用可接受载体经混合而制得的任何组合物。
取代基“四唑”意指2H-四唑-5-基取代基和其互变异构体。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体式I化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此能够以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物以及单独的非对映体的形式存在。本发明意在包括式I化合物的所有这些异构体形式。
此处所描述的某些化合物可以包含烯烃双键，除非另外指明，本发明意在包括E和Z两种几何异构体。
此处所描述的某些化合物可能存在与氢原子的不同连接点，称为互变异构体。实例是酮和它的烯醇形式，公知为酮-烯醇互变异构体。式I化合物包括单独的互变异构体以及它们的混合物。
采用本领域公知的方法可将含有一个或多个不对称中心的式I化合物分离成非对映体、对映体等。
可选地，可使用已知构型光学纯的起始原料和/或的试剂，通过立体定向合成可以合成对映体和其它具有手性中心的化合物。
盐术语“药用可接受盐”是指由药用可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱和无机或有机酸所制备的盐。由无机碱得到的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、正铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构形式存在，也可以水合物的形式存在。由药用可接受的有机无毒碱得到的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺，以及碱性离子交换树脂的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、hydrabamine、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等的盐。
在本发明化合物呈碱性时，可由药用可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸来制备盐。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲基磺酸、粘液酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫磺酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等等。特别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
应理解正如此处所使用的，与式I化合物相关的内容也包括药用可接受盐。
代谢物-前体药物具有治疗活性的代谢物也属于本发明化合物之列，代谢物本身落入本发明的权利要求范围。前体药物，它们在给患者施用时或给患者施用后可转变成本发明要求保护的化合物，也属于本发明化合物之列。
应用本发明化合物是对一种或多种过氧化酶增殖体激活受体亚型，特别是PPARγ具有激动剂、部分激动剂或拮抗活性的有效配体。某些化合物也可以是PPARα亚型和PPARγ亚型的激动剂、部分激动剂或拮抗剂，导致混合的PPARα/PPARγ激动。某些化合物(一般很少优选)也可以是PPARδ的配体，并且除了其PPARγ活性外还具有PPARδ活性。本发明化合物用于治疗和控制通过单独的PPAR亚型(如γ)或PPAR亚型(如α/γ)的组合的一种或多种配体所介导的疾病、紊乱和病症。
本发明一方面提供了一种治疗和控制通过施用PPAR激动剂或部分激动剂所介导的疾病，如2型糖尿病的方法。本发明一方面提供了治疗和控制需要治疗的哺乳动物或人类患者中此类疾病、紊乱和病症的方法，包括给这样的哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。本发明化合物可用于治疗和控制很多由PPAR介导的疾病、紊乱和病症，包括但不限于(1)2型糖尿病(也就是已知的非胰岛素依赖型糖尿病，或NIDDM)，(2)高血糖症，(3)低葡糖耐量，(4)胰岛素抵抗，(5)肥胖症，(6)脂紊乱，(7)血脂障碍，(8)高脂血症，(9)高甘油三酯血症，(10)高胆固醇血症，(11)低HDL水平，(12)高LDL水平，(13)动脉硬化及其后遗症，(14)血管再狭窄，(15)肠易激综合征，(16)炎性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(17)其它炎症，(18)胰腺炎，(19)腹部肥胖，(20)神经变性疾病，(21)视网膜病变，(22)牛皮癣，(23)代谢综合症，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，其它紊乱，其中胰岛素抵抗是一部分。这些化合物还可用于治疗高血压，肿瘤病，脂肪细胞瘤，脂肪细胞癌如脂肪肉瘤、前列腺癌和其它癌症，包括胃癌、乳房癌、膀胱癌和结肠癌，血管生成，骨质疏松症和阿耳茨海默氏病。
该化合物可用于治疗骨质疏松症。该化合物通过延缓或停止患有骨质疏松症或有发生骨质疏松症危险的患者的骨密度丧失来治疗骨质疏松症或降低发生骨质疏松症的风险。本发明化合物还可以逆转已经开始丧失骨质量的患者的骨质量的丧失。
本发明一方面提供了一种治疗和控制混合型或糖尿病型血脂障碍、高胆固醇血症、动脉硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症和/或高甘油三酯血症的方法，包括给需要让治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。该化合物可以单独使用，或有利地与胆固醇生物合成抑制剂一起使用，特别优选与HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀(pravastain)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(rivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)或ZD-4522一起使用。有利地，还可将该化合物与其它的降脂类药物如胆固醇吸收抑制剂(如stanol酯、甾醇苷如替奎安和氮杂环丁酮如依泽替米贝)、ACAT抑制剂(如阿伐麦布)、CEPT抑制剂、烟酸、胆汁酸多价螯合剂、微粒体甘油三酸酯输送抑制剂和胆汁酸再吸收抑制剂一起使用。这些组合疗法对于治疗或控制一种或多种与高胆固醇血症、动脉硬化、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂障碍、高LDL、低HDL有关的病症也有效。
本发明另一方面提供了一种治疗炎症包括炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的方法，包括给需要治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。可以用本发明治疗的其它炎症包括痛风、风湿性关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、哮喘、ARDS、牛皮癣、脉管炎、缺血/再灌注损伤、冻伤、以及相关疾病。
用药和剂量范围任何适合的给药途经都可以用来向哺乳动物，特别是人提供有效剂量的本发明化合物。例如可以采用口服、直肠、局部、注射、眼部、肺部、鼻等途径。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、药膏、气雾剂等。优选口服施用式I化合物。
所使用的活性成分的有效剂量依所用的特定化合物、施用方式、所治疗的病症以及病症的严重程度而变化。本领域技术人员可以容易地确定这些剂量。
在治疗和控制糖尿病和/或高血糖症或高甘油三酯血症或其它式I化合物适用的疾病时，一般当本发明化合物以每千克动物体重约0.1毫克-约100毫克的日剂量施用时，可以得到令人满意的效果，优选以单一日剂量给药，或将以分剂量在一天中分二至六次给药，或以持续释放的形式给药。对于大多数大的哺乳动物而言，总的日剂量约为1.0至约1000毫克，优选约1至约50毫克。在70kg重的成年人的情况下，总的日剂量一般约为1至约350毫克。对于特别有效的化合物来说，一个成年人的药剂量可以低到0.1mg。可以在该范围内或该范围外对剂量方案进行调整，以提供最佳的治疗反应。
口服施用一般采用片剂进行。片剂的剂量实例有0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。其它的口服形式(如胶囊)也可采取同样的剂量。
药物组合物本发明另一方面提供了药物组合物，其包括式I化合物和药用可接受载体。本发明的药用组合物包括作为活性成分的式I化合物或其药用可接受盐，以及药用可接受载体和任选的其他治疗组分。术语“药用可接受盐”指由药用可接受的无毒碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制备的盐。如果要施用前体药物，则药用组合物还可包括前体药物或其药用可接受盐。
尽管在任何给定的情况下，最适合的给药途经取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及活性成分的性质，但是本发明组合物包括适合于经口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉)、眼(眼用)、肺(鼻或颊吸入)或鼻内施用的组合物。可以以任何制药领域熟知地方法单位剂型方便地提供和制备它们。
在实际使用时，可按照常规的制药混合技术将作为活性成分的式I化合物与药物载体混合为紧密的混合物。根据施用所需的制剂形式，如口服或胃肠外(包括静脉)，可使用多种形式的载体。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何常用的药用介质，例如在为口服液体制剂如悬浮液、酏剂和溶液的情况下，可以使用水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂、色素等等；或在为口服固体制剂如粉末、硬胶囊和软胶囊、片剂的情况下，可以使用载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等，相对于液体制剂而言更优选口服固体制剂。
由于片剂和胶囊容易服用，因此它们是最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下明显需要使用固体药物载体。如果需要，可采用标准的水溶液或非水溶液技术对片剂进行包衣。此类组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然可以改变这些药物组合物中活性化合物的百分比，为单位重量的大约2％至大约60％比较方便。调整活性化合物在此类治疗有效组合物中的量以获得有效剂量。活性化合物也可鼻内施用，例如液体滴剂或喷雾剂形式施用。
片剂、丸剂、胶囊等也可以含有粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或凝胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的物质外还可含有液体载体如脂肪油。
各种其它物质也可以作为包衣存在，或用于修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或两者对片剂进行包衣。除了活性成分，糖冰或酏剂还可以含有作为甜味剂的蔗糖；作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯，染料以及调味剂如樱桃或橙香精。
式I化合物也可经胃肠外施用。在水中与表面活性剂例如羟丙基纤维素适当混合可制得这些活性化合物的溶液或悬浮液。在也可以甘油液体聚乙二醇以及它们在油中的混合物中制得式I化合物的分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂中都含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散液，以及用于无菌注射溶液或分散液即时配制的无菌粉末。在所有情况下，药物形式必须是无菌的，并且必须具有一定的流动性以保证容易注射。它们必须能在制造和储存的条件下保持稳定，并且能够保存而不受微生物例如细菌和真菌作用的污染。载体可以是溶剂或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的分散介质。
联合治疗可以将式I化合物与也可以用于治疗或改善式I化合物用于治疗的疾病或病症的其它药物联合使用。这些其它药物可以通过常用途径、按常用剂量与式I化合物同时或顺序施用。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选包含这些其它药物和式I化合物的单位剂量形式的药物组合物。然而，联合治疗也包括将式I化合物与一种或多种其它药物按不同的重叠的时间表来施用。还可以预期，当与一种或多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它的活性成分可按比它们各自单独使用时更低的剂量来使用。因此，本发明的药物组合物除了包含式I化合物外，还含有一种或多种其它的活性成分。
可与式I化合物联合施用的其它活性成分(单独施用或在同一组合物中共同施用)的实例包括但不限于(a)其它的PPARγ激动剂和部分激动剂，既包括格列酮类也包括非格列酮类(如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、balaglitazone、萘格列酮、T-131、LY-300512和LY-818)；(b)双胍如二甲双胍和苯乙双胍；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(e)胰岛素或类胰岛素；(f)磺酰脲例如甲苯磺丁脲和格列吡嗪、或有关物质；(g)α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；(h)改善患者脂类曲线的治疗剂，如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、伊他伐他汀、ZD-4522和其它他汀类药物)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(消胆胺、考来替泊和交联葡聚糖的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂如非诺贝酸衍生物(二甲苯氧庚酸、降固醇酸、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)胆固醇吸收抑制剂，如依泽替米贝，(vi)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，如avasimibe，(vii)CETP抑制剂和(viii)酚类抗氧剂如普罗布考(probucol)；(i)PPARα/γ双受体激动剂，如KRP-297、muraglitazar、tesaglitazar、法格立他扎和JT-501；(j)PPARδ激动剂，如WO97/28149中公开的那些；(k)减肥化合物如氟苯丙胺、右旋氟苯丙胺、phentiramine、subitramine、奥利司他、神经肽Y5抑制剂、Mc4r激动剂、大麻醇受体1(CB-1)拮抗剂/反相激动剂和β3肾上腺素受体激动剂；(l)回肠胆汁酸输送抑制剂；(m)用于炎症治疗的治疗剂如阿斯匹林、非甾体抗炎药物、肾上腺皮质激素、柳氮磺吡啶、以及环氧酶2选择抑制剂；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1，(p)GIP-1，和(q)GLP-1类似物如exendine，如exenitide。
上述联合不仅包括本发明化合物与一种其他活性化合物的联合，而且包括本发明化合物与两种或两种以上其它活性化合物的联合。非限定性的实例包括具有式I的化合物与两种或两种以上选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、其它PPAR激动剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂和减肥化合物的活性化合物的联合。
生物学试验A)PPAR结合试验重组人类PPARγ、PPARδ和PPARα的制备人类PPARγ2、人类PPARδ和人类PPARα在E.coli中表达为gst熔合蛋白质。将全长度的人的被亚克隆到pGEX-2T表达载体(pharmacia)中。将全长度的人类PPARδ和PPARα的PPARγ2的cDNA被亚克隆到pGEX-KT表达载体(pharmacia)中。使含有各个质粒的E.coli繁殖、诱导并用离心分离收集。在Fench press将重新悬浮的小球破碎，并以12000X g离心除去碎片。用谷胱甘肽琼脂糖凝胶亲合色谱法提纯重组的人类PPAR受体。通过色谱柱后，清洗一次，将受体用谷胱甘肽洗脱。加入丙三醇(10％)来稳定受体，同时在80℃保存等分试样(分装)。
为了与PPARγ结合，将等分的受体在含有0.1％脱脂奶粉和10nM[3H2]AD5075(为21Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL苄脒和0.5mMPMSF)中进行培养，并按Berger等人在Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)和PPARδligands productdistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725中描述的来增加或减少测试化合物。分析试样在4℃下培养约16hr，最终体积为150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明胶的活性炭的在冰镇条件下培养约10min来脱除未结合的配体。以3000rpm在4℃离心10min后，在Topcount中对50μL的上清液级分进行计数。
为了与PPARδ结合，将等分的受体在含有0.1％脱脂奶粉和2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mMEDTA、10％甘油、7μL/100mL β-巯基乙醇、10mM钼酸盐钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中进行培养，并按Berger等人在Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)和PPARδligands productdistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725中描述的来增加或减少测试化合物。L-783483为WO97/28137中的实例203-氯代-4-(3-(7-丙基-3-三氟代甲基-6-苯-[4，5]-异唑氧基)丙基硫代)苯基乙酸。将分析试样在4℃下培养约16hr，最终体积为150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明胶活性炭在冰镇条件下培养约10min来去除未结合的配体。以3000rpm在4℃离心10min后，在Topcount中对50μL的上清液级分进行计数。
为了与PPARα结合，将等分的受体的在含有0.1％脱脂奶粉和5nM[3H2]L-797773(34Ci/mmole)的TEGM(10mM Tris、pH7.2、1mM EDTA、10％乙二醇、7μL/100mLβ-巯基乙醇、10mM钼酸盐钠、1mM二硫苏糖醇、5μg/mL抑肽酶、2μg/mL亮抑酶肽、2μg/mL苄脒和0.5mM PMSF)中进行培养。L-797773为WO97/28137中的实例62(3-(4-(3-苯基-7-丙基-6-苯-[4，5]-异唑氧)丁氧基)苯基乙酸。分析试样在4℃下培养约16hr，最终体积为150μL。用100μL涂敷葡聚糖/明胶活性炭在冰镇条件下培养约10min来去除未结合的配体。以3000rpm在4℃离心10min后，在Topcount中对50μL的上清液级分进行计数。
B)Gal-4hPPAR反式激活试验通将酵母GAL4转录因子DBD分别插入到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配体结合的区域(LBDs)的邻近制备得到嵌合体受体表达构建物pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4。通过在疱疹病毒最小胸苷激酶启动子和荧光素酶报道基因的上游插入5个拷贝的GAL4响应元件产生报道基因构建物pUAS(5X)-tk-luc5。pCMV-lacZ在细胞巨化病毒启动子调节下含有半乳糖苷酶Z基因。在37℃和10％的CO2湿润气氛下，在高葡萄糖的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中，以12×103细胞/孔的密度将COS-1细胞接种于96孔细菌培养板中，其中DMEM含有10％活性炭脱色胎牛血清(Gemini Bio-Products Calabasas，CA)、非必需的氨基酸、100单位/ml的青霉素G和100mg/ml链霉素硫酸盐。24小时后，根据生产商的说明用Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)进行转染。简言之，每个孔转染混合物含有0.48μl的Lipofectamine，0.00075μg的pcDNA3-PPAR/GAL4表达载体，0.045μg的pUAS(5X)-tk-luc报告载体和0.0002μg作为反式激活效能内对照的pCMV-lacZ。将细胞在37℃和10％的CO2气氛下，在转染混合物中培养5小时。然后将细胞在新鲜高葡萄糖的DMEM中，培养48小时，其中DMEM含有5％活性炭脱色胎牛血清、非必需的氨基酸、100单位/ml的青霉素G和100mg/ml链霉素硫酸盐±增加浓度的受试化合物。由于将化合物溶解在DMSO中，因此将对照细胞与相等浓度的DMSO一起培养；最终DMSO的浓度≤0.1％，实验表明该浓度不影响处反式激活的活性。根据生产商的说明，用报道基因裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)来生产细胞裂解液。细胞提取物中荧光素酶的活性可在ML3000光度计(Dynatechlaboratories，Chantilly，VA)中用荧光素酶测定缓冲液(Promega，Madsion，WI)进行测定。用β-D-吡喃半乳糖酶苷(Calbiochem，SanDiego，CA)测定β-半乳糖酶苷的活性。
通过比较完全PPAR激动剂如罗格列酮的最大反式激活活性来确定化合物的激动作用。一般来说，如果反式激活的最大刺激作用小于采用完全激动剂时所观察到的效果的50％，则将化合物定为部分激动剂。如果反式激活的最大刺激作用大于采用完全激动剂时所观察到的效果的50％，则将化合物定为完全激动剂。本发明化合物的EC50值在1nM至3000nM的范围内。
C)在活有机体内进行的研究在每个笼子中饲养5只雄性db/db小鼠(10-11周龄C57B1/KFJ，Jackson Labs，Bar Harbor，ME)，任意提供磨碎的Purina啮齿动物食物和水。每2天将这些动物和其食物进行称重，每天经管饲法强制其服用赋形剂(0.5％羧甲基纤维素)±指定剂量的受试化合物。每天制备药物悬浮液。研究期间每隔3-5天从尾部取血，测定所取血液中血浆葡萄糖和甘油三酯的浓度。在Boehringer MannheimHitachi 911自动分析仪(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用以常规生理盐水以1∶6(v/v)稀释的肝素化血浆测定葡萄糖和甘油三酯。瘦动物为维持在相同的方式下的年龄配对的杂事小鼠。
实施例下面提供的实施例用于说明本发明而决不能认为是对本发明的限制。本发明的保护范围由后续的权利要求来定义。
用下面的图解1对本发明化合物的制备工艺做一般说明。
图解1 合适的α-取代苯基醋酸盐或其同族化合物(如其中X是CH2或一个化学键)I与2-取代苯酚耦合得到二芳基醚衍生物II。然后化合物II中的α-取代醚部分转变成1，3-唑烷-2，4二酮(OZD)或1，3-噻唑烷-2，4二酮(TZD)环而得到化合物III(A是O或S)。化合物III即可以是最终产品，也可以是各种合成转化反应的关键中间体。因此，当R3是羟基基团时，III化合物可通过羟基基团与适当的耦合配体如芳基硼酸、芳基卤化物耦合得到化合物VI。图解1中的L和L’是离去基团。
中间体1 步骤1.1-溴-3-(2-丙烯基)苯的制备将NaHMDS的THF(1.0M，18.0mL，18.0mmol)溶液加入到用冰浴冷却的甲基三苯基膦溴化物(6.4g，18.0mmol)的THF(60mL)悬浮液中。搅拌所得的橙色悬浮液30分钟，然后冷却到-78℃。逐滴加入3-溴苯乙酮(3.0g，15.0mmol)。在-78℃保持30分钟后，将反应混合物加热到25℃并用醋酸(1.0mL)淬灭。脱除溶剂后，将残余物与醋酸乙酯/己烷(3∶7，100mL)一起磨碎，并通过一小段硅胶柱过滤。浓缩滤液得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.62(t，J＝2.5Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.41(m，1H)，7.22(t，J＝8.5Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.15(s，1H)，2.16(s，3H)。
步骤2.(2R)-2-(3-溴苯基)-1，2-丙二醇的制备在4℃剧烈搅拌步骤1产物(2.9g，15mmol)与AD-mix-β(Aldrich，21.0g)在叔丁醇-H2O(1∶1，150mL)中的混合物16小时。用固体Na2SO3(5.0g)淬灭反应并用醋酸乙酯(150mL)稀释。分离出水相并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相、干燥、并通过一小段硅胶柱过滤。脱除溶剂得到基本纯净的标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(t，J＝2.5Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(t，8.4Hz，1H)，3.75(d，J＝11.8Hz，1H)，3.62(d，J＝11.8Hz，1H)，1.50(s，3H)。
步骤3.甲基(2R)-2-(3-溴苯基)-2-羟基丙酸盐的制备将步骤2制得的二醇(3.3g，15mmol)与负载在1.5g碳上的铂(10％)在0.1M K2HPO4的缓冲液(300mL)中混合。在80℃并用空气流鼓泡的情况下加热反应混合物6小时。热的反应混合物通过Celite垫过滤，然后用含有5％醋酸的醋酸乙酯(100mL)洗涤滤饼。用浓盐酸酸化滤出的水溶液到的pH2，并用醋酸乙酯(3×80mL)萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。将剩余物溶解在7∶1(v/v)的苯-甲醇(75mL)中并用三甲基硅烷重氮甲烷(在庚烷中的浓度为1.0M)处理直到停止放出气体。脱除挥发物，同时剩余物用硅胶色谱提纯，用7∶3的己烷∶醋酸乙酯洗提得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.71(t，J＝2.0Hz，1H)，7.49(dt，J＝8.0Hz，1.0Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1.0Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.72(s，3H)。
MS(ESI，m/z)281.0(M+Na+)。
中间体2 步骤1.甲基(2R)-2-羟基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2基)苯基]丙酸盐的制备将中间体1(2.6g，10mmol)与双(频那氧基)二硼(2.8g，11mmol)、醋酸钾(2.9g，30mmol)和Pd(dppf)Cl2在DMSO(50mL)中的混合物脱气，并于氮气下在80℃加热2小时。用二乙基醚(100mL)稀释反应混合物，并通过一小段硅胶过滤。滤液用水(2×100mL)洗涤并浓缩。剩余物通过硅胶色谱提纯，用2∶8的醋酸乙酯∶己烷洗提得到标题化合物。
步骤2.(2R)-2-羟基-2-[3-(硼代)苯基]丙酸盐的制备在25℃搅拌步骤1产物(0.61g，2.0mmol)与高碘酸钠(1.3g，6.0mmol)和醋酸铵(0.31g，4.0mmol)在丙酮-水(1∶1，20mL)中的混合物16小时。过滤掉沉淀物并蒸发滤液。水相用2N HCl酸化到的pH3并用醋酸乙酯(3×20mL)萃取。用盐水洗涤有机相、干燥并浓缩得到基本纯净的中间体2。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)。
MS(ESI，m/z)247.1(M+Na+)。
中间体3 向中间体2(2.47g，10mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)中逐滴加入30％的过氧化氢水溶液(1.7mL，15mmol)。30分钟后，反应混合物用亚硫酸钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。脱除溶剂后，粗产物用硅胶色谱提纯，用7∶3的己烷和醋酸乙酯的混合物洗提得到中间体3。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.25(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(dt，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，6.98(t，J＝2Hz，1H)，6.81(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，1.87(s，3H)。
MS(ESI，m/z)208.2(M+1)。
中间体4 步骤1.甲基(2R)-2-羟基-2-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]丙酸盐的制备将中间体1(2.6g，10mmol)与2-丙基苯酚(2.0g，15mmol)、醋酸钯(90mg，0.04mmol)、双(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0.06mmol)和磷酸钾(4.2mg，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物脱气，并于氮气下在100℃加热16小时。用醚(50mL)稀释反应混合物，并通过一小段硅胶过滤得到标题化合物的粗产品，直接用于下一步骤。
步骤2.(2R)-2-羟基-2-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]丙酸酰胺的制备将步骤1粗产品的甲醇溶液(35mL)冷却到0℃并用氨气饱和。该溶液在25℃下保存2天后提浓。剩余物在硅胶上进行色谱层析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。将醋酸乙酯级分进行提浓得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-[3-(2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的酰胺(2.1g，7.0mmol)溶于碳酸二乙酯(35mL)。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(3.4g，21mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散液，0.84g，21mmol)。所得到反应混合物在50℃下搅拌2小时，倒入冰水。用浓盐酸酸化含水的混合物至pH 2并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶色谱提纯，用含有1％醋酸的3∶7的己烷∶醋酸乙酯洗提，得到白色的固态中间体4。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.5Hz，2.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.20(dd，J＝8.0Hz，2.0Hz，1H)，7.13(td，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，7.07(t，J＝2.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.0Hz，1Hz，1H)，6.87(m，1H)，2.56(t，J＝7.5Hz，2H)，1.84(s，3H)，1.60(m，2H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)326.1(M++1)。
中间体5 步骤1.乙基(E)-2-甲基-3-(3-苄氧基苯基)丙烯盐的制备在回流下加热3-苄氧基苯甲醛(10g，50mmol)和(乙氧甲酰乙缩醛)三苯基正膦(20g，55mmol)的THF(200mL)溶液2小时。浓缩反应混合物，残余物与7∶3的醋酸乙酯∶己烷一起磨碎并通过一小段硅胶过滤。脱除滤液中的溶剂得到标题化合物。
步骤2.乙基(2R，3R)-3-(3-苄氧基苯基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸盐的制备将步骤1产物的混合物(5.9g，20mmol)与AD-mix-α(Aldrich，28.0g)在1∶1的叔丁醇∶H2O(200mL)中混合。所得混合物在4℃搅拌2天，加入Na2SO3水溶液(2N，20ml)淬灭。用醋酸乙酯(200mL)稀释混合物，用盐水(2×100mL)洗涤并干燥。脱除溶剂得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(m，2H)，7.41(m，2H)，7.36(m，1H)，7.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，5.1(s，2H)，4.8(d，J＝7.1Hz，1H)，4.3(m，2H)，3.50(s，1H)，2.70(t，J＝7.1Hz，1H)，1.35(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(s，3H)。
步骤3.乙基(2R，3R)-3-(3-苄氧基苯基)-2，3-二羟基-2-甲基丙酸盐2，3-碳酸盐的制备将步骤2产物(6.6g，20mmol)和羰基二咪唑(6.5g，40mmol)的甲苯(100mL)溶液在60℃下加热1小时。冷却到室温后，反应混合物通过一短硅胶柱过滤。滤饼用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗涤，定量得到标题环状碳酸盐。
步骤4.乙基(2R)-2-羟基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸盐的制备在氢气(1atm)下将步骤3产物(7.1g，20mmol)的乙醇(100mL)溶液与10％的Pd/C(1.4g)一起搅拌16小时。脱除催化剂后，提浓溶液，剩余物在硅胶上进行色谱层析，用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到中间体5。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(m，3H)，4.80(br.s，1H)，4.20(m，2H)，3.08(d，J＝15.0Hz，1H)，2.91(d，J＝15.0Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)247.1(M+Na+)。
中间体6 向冷却到-75℃的中间体5(2.2g，10mmol)和乙基二异丙胺(3.5mL，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三氟酸酐(1.77mL，10.5mmol)。在-75℃搅拌30分钟后，将反应混合物倒入水中(50mL)，并用二氯甲烷(1×20mL)萃取。用盐水洗涤有机相并浓缩。用醚吸收剩余物并通过一小段硅胶进行过滤，得到中间体6。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.69(m，3H)，4.13(m，2H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.86(d，J＝13.5Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)379.0(M+Na+)。
中间体7 步骤1.乙基(2S)-2-羟基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸盐的制备按照与中间体5相同的制备过程来制备标题化合物，只是在步骤1中用AD-mix-β替换AD-mix-α。
步骤2.乙基(2S)-2-羟基-3-[3-(三氟代甲基磺酰基氧)苯基]-2-甲基丙酸盐的制备按照制备其对映异构体(中间体6)的同样过程，将步骤1的产物转变成标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，6.62-6.69(m，3H)，4.13(m，2H)，2.95(d，J＝13.5Hz，1H)，2.86(d，J＝13.5Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.23(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)379.0(M+Na+)。
中间体8
按照与制备中间体4的1-3步相同的过程来制备标题化合物，只是用中间体6代替步骤1中的中间体1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(br.s，1H)，7.28(m，1H)，7.25(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.17(m，1H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86(m，2H)，6.80(d，J＝1.6Hz，1H)，3.15(d，J＝14.3Hz，1H)，3.07(d，J＝14.3Hz，1H)，2.60(t，J＝7.6Hz，2H)，1.64(m，5H)，0.94(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)340.1(M++1)。
中间体9 步骤1.4-氯代苯氧基苯甲醛的制备在90℃下搅拌4-氯代苯酚(14.1g，0.11mmol)、4-氟代苯甲醛(12.4g，0.1mmol)和Cs2CO3(65.0g，0.20mmol)在DMF(400mL)中的非均相混合物6小时。将反应混合物倒入水中(1.2L)，并用醋酸乙酯(2×200mL)萃取。用水(2×100mL)洗涤有机相，干燥并浓缩得到基本纯净的4-氯代苯氧基苯甲醛，直接用于下一步骤。
步骤2.4-(4-氯代苯氧基)苯酚的制备将步骤1中得到的粗醛(23.3g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(500mL)，并加入间氯代过苯甲酸(70％，50.0g，0.20mmol)和重碳酸钠(25.2g，0.30mmol)。搅拌所得到的非均相混合物并在回流下加热2小时，然后用亚硫酸钠水溶液(0.5M，500mL)淬灭。在25℃搅拌30分钟后，分离有机相，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取水相。用饱和的重碳酸钠水溶液(2×200mL)洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物进行硅胶色谱层析，用8∶2的己烷和醋酸乙酯混合物洗提，得到标题酚。
步骤3.3-[4-(4-氯代苯氧基)苯氧基]丙烯的制备将步骤2中得到的酚(16.5g，75mmol)、烯丙基溴化物(10.8g，90mmol)和碳酸铯(48.7g，150mmol)在DMF(300mL)中的混合物在25℃加热6小时。将混合物倒入水(1.0L)中，并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。用水(3×100mL)洗涤混合有机相，干燥并浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
步骤4.4-(4-氯代苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚的制备将步骤3得到的粗烯丙基醚(20.0g)溶解在2，4，6-三氯苯(60mL)中，并在回流下加热4小时。冷却到室温后，该溶液直接装入到硅胶柱中，继续用己烷和8∶2的己烷与醋酸乙酯的混合物洗提，得到4-(4-氯代苯氧基)-2-(2-丙烯基)苯酚。
步骤5.4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯酚的制备在氢气下(1atm)搅拌步骤4所得产物(15.7g，60mmol)和10％的Pd/C(3.1g)在醋酸乙酯(300mL)中的混合物。反应完成后(大约30分钟)，该混合物通过寅式盐进行过滤，浓缩滤液得到中间体9，该中间体为不流动就固化的油。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(m，1H)，6.77(m，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.65(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H).
MS(ESI，m/z)263.0(M++1)。
中间体10 中间体10的制备方法与制备中间体9的1-5步相同，只是步骤1中用4-甲氧基苯酚替换4-氯代苯酚。
中间体11 中间体11的制备方法与制备中间体9的1-5步相同，只是在步骤1中用4-甲氧基苯酚和3，4-二氟代苯甲醛分别替换4-氯代苯酚和4-氟代苯甲醛。
实施例1(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.甲基(2R)-2-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-2-羟基丙酸盐的制备对中间体1(2.6g，10mmol)、中间体9(3.9g，15mmol)、醋酸钯(90mg，0.04mmol)、双(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0,06mmol)和磷酸钾(4.2g，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物进行脱气，并于N2下在100℃加热16小时。用醚(50mL)稀释反应混合物并通过一小段硅胶过滤，得到标题粗产物，直接用于下一步骤。
步骤2.(2R)-2-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-2-羟基丙酰胺的制备将步骤1所得粗产物的甲醇(35mL)溶液冷却到0℃并用氨气饱和。该溶液在25℃下保存2天后提浓。剩余物在硅胶上进行色谱层析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。将醋酸乙酯级分进行提浓得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的酰胺(3.0g，7.0mmol)溶液在碳酸二乙酯(35mL)中。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(3.4g，21mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散液，0.84g，21mmol)。所得到反应混合物在50℃下搅拌2小时，倒入冰水。用浓盐酸酸化含水的混合物至pH2并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物通过硅胶色谱提纯，用含有1％醋酸的3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(b r.s，1H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.20(t，J＝2.5Hz，1H)，6.94-6.99(m，3H)，6.87-6.90(m，2H)，6.84(dd，J＝8.4，2.5，1H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.62(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)494.9(M++1)。
实施例2(5R)-5-{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
标题化合物的制备方法与实施例1的1-3步相同，只是在第一步中用中间体10替换中间体9。
1HNMR(600MHz，CD3OD)δ7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(t，J＝1.8Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝12.0Hz，2H)，6.91(dd，J＝7.2Hz，2.4Hz，1H)，6.83(d，J＝3.6Hz，1H)，6.82(d，J＝1.8Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.4Hz，2.4Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，3.77(s，3H)，2.47(t，J＝7.8Hz，2H)，1.69(s，3H)，1.54(m，2H)，0.87(t，J＝7.8Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)447.9(M+1)。
实施例3(5R)-5-{3-[5-氟代-4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
标题化合物的制备方法与实施例1的1-3步相同，只是在第一步中用中间体11替换中间体9。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11(t，J＝2.0Hz，1H)，6.97(d，J＝9.0Hz，2H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.941(s，1H)，6.940(s，1H)，6.93(m，1H)，6.83(d，J＝12Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，1.88(s，3H)，1.55(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)465.0(M+1)。
实施例4(5R)-5-{3-[4-(2，4-二氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.(2R)-5-[3-(4-乙酰基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将中间体4(3.3g，10mmol)和醋酸钠(2.5g，30mmol)溶解在三氟甲磺酸(30mL)中。所得到的深橙色溶液在55℃下搅拌1小时。然后反应混合物用醋酸乙酯稀释并缓慢倒入冰中。分离出有机层并继续用盐水和NaHCO3水溶液洗涤。脱除溶剂得到标题粗产物。
步骤2.(2R)-5-[3-(4-羟基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤1所得粗产物(3.7g，10mol)、间氯代过苯甲酸(70％，4.9g，20mmol)和重碳酸钠(2.5g，30mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物倒入亚硫酸钠水溶液(2N，100mL)并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和重碳酸钠水溶液洗涤并浓缩。将剩余物溶解于甲醇(50mL)并用氢氧化钾(5N，10mL)处理。30分钟后，用醋酸酸化甲醇溶液至pH 4并浓缩。剩余物用硅胶色谱提纯，用含1％醋酸的4∶6的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(2，4-二氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的产物(0.34g，1.0mmol)、2，4-二氯代苯基硼酸(0.58g，3mmol)、醋酸铜(0.27g，1.5mmol)、三乙胺(0.68mL，5.0mmol)和4分子筛(0.7g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在于25℃空气下搅拌。16小时后，反应混合物用二乙醚(24mL)稀释并通过一小段硅胶过滤。浓缩滤液，并用准备好的逆向HPLC提纯剩余物，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz，1H)7.32(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.04(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.95(d，J＝4.0Hz，1H)，6.94(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.83(dd，J＝9Hz，3Hz，1H)，2.53(t，J＝7.5Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.58(m，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)485.9(M+1)。
实施例5(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮
步骤1.乙基(2R)-3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基-苯基]-2-羟基-2-甲基丙酸盐的制备将中间体6(3.6g，10mmol)、中间体9(3.9g，15mmol)、醋酸钯(90mg，0.04mmol)、双(叔丁基)(2-二苯基)膦(179mg，0.06mmol)和磷酸钾(4.2g，20mmol)在甲苯(30mL)中的混合物进行脱气，并于N2下在100℃加热16小时。反应混合物用醚(50mL)稀释并通过一小段硅胶过滤，得到标题粗产物，直接用于下一步骤。
步骤2.(2R)-3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基-苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备将步骤1所得粗产物的甲醇(35mL)溶液冷却至0℃并用氨气饱和。溶液在密封容器中于55℃下保存2天，然后浓缩。剩余物在硅胶上进行色谱层析，先用3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，然后用100％的醋酸乙酯洗提。将醋酸乙酯级分进行提浓得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备将步骤2得到的酰胺(2.7g，6.0mmol)溶液在碳酸二乙酯(30mL)中。逐次加入1，1’-羰基二咪唑(2.9g，18mmol)和氢化钠(60％的矿物油分散液，0.72g，18mmol)。所得到反应混合物在50℃下搅拌2小时，倒入冰水。用浓盐酸酸化含水的混合物至pH2并用醋酸乙酯萃取。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。剩余物用硅胶色谱提纯，用含有1％醋酸的3∶7的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s(br)，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.97(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.80(m，1H)，3.17(d，J＝14.3Hz，1H)，3.09(d，J＝14.3Hz，1H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)466.2(M++1)。
实施例6(5S)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 标题化合物的制备方法与实施例5的1-3步相同，只是在步骤1用中间体7替换中间体6。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(s(br)，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.97(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，6.94(d，J＝2.5Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(m，3H)，6.80(m，1H)，3.17(d，J＝14.3Hz，1H)，3.09(d，J＝14.3Hz，1H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，1.66(s，3H)，1.61(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)466.2(M++1)。
实施例7(5R)-5-{3-[4-(4-甲氧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 标题化合物的制备方法与实施例5的1-3步相同，只是在步骤1中用中间体10替换中间体9。
1HNMR(500MHz，CD3OH)δ7.17(t，J＝7.5，1H)，6.95(m，5H)，6.80-6.85(m，3H)，6.74(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.01(d，J＝14.0Hz，1H)，2.95(d，J＝14.0Hz，1H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，1.57(m，2H)，1.44(s，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)462.0(M++1)。
实施例8(5R)-5-{3-{4-[4-(三氟代甲氧基)苯氧基]-2-丙基苯氧基}苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.(5R)-5-[3-(4-羟基-2-丙基苯氧基)苯基]-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备标题化合物的制备方法与实施例4的1-2步相同，只是在步骤1中用中间体8替换中间体4。
步骤2.将步骤1得到的产物(0.35g，1.0mmol)、4-(三氟代甲基)苯基硼酸(0.57g，3mmol)、醋酸铜(0.27g，1.5mmol)、三乙胺(0.68mL，5.0mmol)和4分子筛(0.7g)在二氯甲烷(8mL)中的混合物在于25℃空气下搅拌。16小时后，反应混合物用二乙醚(24mL)稀释并通过一小段硅胶过滤。浓缩滤液，并用准备好的逆向HPLC提纯剩余物，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(m，1H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，6.84(m，3H)，6.73(m，2H)，6.62(d，J＝7.7Hz，1H)，2.87(m，2H)，2.44(t，J＝7.4Hz，2H)，1.50(m，2H)，1.23(s，3H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)516.1(M++1)实施例9(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-(环丙基甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 步骤1.5-(4-氯代苯氧基)-2-氟代苯甲醛的制备 向冷却到0℃、含有2，2，6，6-四甲基哌啶(5.1g，40mmol)的THF(150mL)溶液中加入正丁基锂(己烷中的浓度为1.6M，25mL，40mmol)。所得溶液冷却到-75℃，再加入含有4-氯-4’-氟代二苯醚(4.5，20mmol)的THF(40mL)。在-75℃保持1.5小时后，反应混合物用二甲基甲酰胺(4.4g，60mmol)淬灭并加热到0℃。将混合物倒入稀盐酸(0.5N，200mL)并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。脱除溶剂并用硅胶色谱提纯，用1∶9的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，7.45(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(m，1H)，7.21(t，J＝8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2H)。
步骤2.甲基(2R)-2-羟基-3-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-甲酸基苯氧基]苯基}-2-甲基丙酸盐的制备 将步骤1产物(2.2g，10mmol)、中间体4(2.5g，10mmol)和Cs2CO3(5.9g，18mmol)在DMF(80mL)中的混合物在85℃下加热6小时。反应混合物倒入水(200mL)中，并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取。脱除溶剂并用硅胶色谱提纯剩余物，用2∶8的醋酸乙酯∶己烷洗提，得到标题化合物。
步骤3.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-甲酸基苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备 按照实施例5的步骤2和步骤3的过程，将步骤2的产物转化成标题化合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25-7.36(m，4H)，6.89-7.05(m，6H)，3.18(d，J＝14.0Hz，1H)，3.12(d，J＝14.0Hz，1H)，1.68(s，3H)。
MS(ESI，m/z)452.0(M++1)。
步骤4.(5R)-5-{3-[4-(4-氯代苯氧基)-2-(环丙基甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮的制备向含有步骤3产物(0.45g，1.0mmol)的THF(10mL)溶液中加入环丙基甲基镁溴化物(Et2O中浓度为1.0M，2.5mL，2.5mmol)。将反应混合物热到0℃并用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭。分离出有机相并用醋酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用盐水洗涤混合有机相，干燥并浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，冷却到0℃，用三乙基硅烷(1.6g，10mmol)和三氟代醋酸(0.23mL，3.0mmol)处理。在0℃保持30分钟然后，将混合物缓慢地倒入重碳酸钠饱和水溶液(10mL)，然后按常规操作。用准备好的HPLC提出粗产物，得到标题化合物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(m，2H)，6.89(d，J＝8.5，2H)，6.82(m，2H)，6.73(t，J＝8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.5Hz，2.5Hz，1H)，6.61(m，1H)，2.86(d，J＝12.0Hz，1H)，2.82(d，J＝12.0Hz，1H)，2.39(d，J＝7.0Hz，2H)，1.22(s，3H)，0.85(m，1H)，0.38(m，2H)，0.04(m，2H)。
MS(ESI，m/z)478.0(M++1)。
实施例10(5R)-5-{3-[2-(环丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯氧基)苯氧基]苯基}-5-甲基-1，3-唑烷-2，4-二酮 按照实施例9的过程来制备标题化合物，只是在步骤1中用4-氟-4’-甲氧基二苯醚替换4-氯-4’-氟代二苯醚，在步骤2中用中间体3替换中间体5。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.07(t，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，6.97(m，2H)，6.94(m，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(m，1H)，6.75(dd，J＝8.5Hz，3.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.43(d，J＝7.0Hz，2H)，1.70(s，3H)，0.92(m，1H)，0.42(m，2H)，0.10(m，2H)。
MS(ESI，m/z)460.1(M++1)。
权利要求
1.一种式I化合物 或其药用可接受盐，其中A是O或S；X是键或CH2；R1选自H和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任选被1-3个F取代；每个R2独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3和-OCF3；每个R4独立地选自卤素、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基，其中C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、-OC(＝O)C1-C3烷基和-S(O)qC1-C3烷基任选被1-3个F取代；每个R5独立地选自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3和-OCF3；R6选自C2-C5烷基、-CH2环丙基和-C(＝O)C1-C3烷基，其中所述的R6取代基任选被1-3个F取代。m是0或1；n是1-3的整数；p是0-2的整数；和q是0-2的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是H或CH3。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是CH3。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是O。
5.根据权利要求1的化合物，其中每个R4独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCHF2、-OC2H5、-OC(＝O)CH3和-S(O)qCH3，其中q是0，1或2，和n是1或2。
6.根据权利要求1的化合物，其中X是一键。
7.根据权利要求1的化合物，其中X是CH2。
8.根据权利要求1的化合物，其中R6选自n-C3H7、CH2环丙基和-C(＝O)C2H5。
9.根据权利要求1的化合物，其中R6是n-C3H7。
10.根基据权利要求1的化合物，其中p是0或1。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1是H或CH3；每个R4独立地选自F、Cl、CH3、CF3、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OC(＝O)CH3、-OCHF2和-S(O)qCH3；R5是Cl或F；R6选自n-C3H7、-CH2环丙基和-C(＝O)C2H5；m是0；n是1或2；p是0或1；和q是0-2的整数。
12.根据权利要求1的化合物，其中A是O；R1是CH3；每个R4独立地选自Cl、-OCH3、-OCF3和-S(O)2CH3；R5是F；R6是n-C3H7；m是0n是1或2；p是0或1。
13.药物组合物包含权利要求1的化合物，或其药用可接受盐，以及药用可接受载体。
14.权利要求1的化合物，选自下列化合物或其药用可接受盐。
15.权利要求1的化合物或其药用可接受盐制备治疗2型糖尿病的药物的用途。
16.一种药物组合物，包含(1)权利要求1化合物或其药用可接受盐；(2)选自下组的一种或多种化合物(a)PPARγ激动剂或部分激动剂；(b)双胍；(c)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；(d)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(e)胰岛素或类胰岛素；(f)磺酰脲(g)α-糖苷酶抑制剂(h)改善患者脂类曲线的治疗剂，所述的治疗剂选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸多价螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(h)酰基CoA胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(i)CETP抑制剂，和(j)酚类抗氧剂；(i)PPARα/γ双受体激动剂；(j)PPARδ激动剂；(k)减肥化合物；(l)回肠胆汁酸输送抑制剂；(m)抗炎症制剂；(n)胰高血糖素受体拮抗剂；(o)GLP-1；(p)GIP-1；和(q)GLP-1类似物；和(3)药用可接受载体。
全文摘要
式(I)的苯氧基苯基和苯氧基苄基噁唑烷－2，4－二酮和噻唑烷－2，4－二酮是PPARγ的激动剂或部分激动剂，可用于治疗和控制2型糖尿病的高血糖症，以及通常与2型糖尿病有关血脂障碍、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和肥胖症。
文档编号A61P3/10GK1910163SQ200580002716
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月18日 优先权日2004年1月20日
发明者施国强, P·T·梅因克, J·F·德罗平斯基, 张勇 申请人:默克公司
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