含有维生素b的制作方法
专利名称：含有维生素b的制作方法
发明的所属领域本发明涉及维生素B12及其衍生物，特别是涉及含有维生素B12或其衍生物，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂的皮肤或黏膜外用药物组合物。本发明进一步涉及所说的药物组合物在预防和治疗多种皮肤局部损伤或病变中的应用。
当前，放射线、核素已被普遍用于工业、农业、医疗和军事等许多领域。由于放射线、核素的广泛应用，不可避免地对某些直接或间接接触者造成不同程度的损伤，特别是皮肤的放射性损伤。一旦损伤形成，很容易累及皮下组织并造成继发感染，形成经久不愈的顽固性溃疡，其远期生物学效应明显重于一般性烫(烧)伤。
另外，在某些特殊情况下，例如在使用放射方法治疗肿瘤的情况下，被治疗的肿瘤部位甚至要暴露于大约3000-5000拉德(30-50戈瑞)的离子辐射。为了维持整个治疗期间的每日放射剂量，在辐射杀死肿瘤细胞的同时，也常常会引起表皮基底细胞和皮肤微血管内皮细胞的破坏，导致受损部位微血管的阻塞和闭合，进而造成受损部位的红斑、水泡和溃疡，以及周围组织的纤维化，最后留下难以治愈的慢性放射性皮肤损伤。
再者，某些代谢性疾病例如糖尿病和皮肤老化常常伴有难治的皮肤瘙痒症、干性脂溢性皮炎以及皮肤干燥和皲裂等。
目前已公开了一些用于预防和治疗肿瘤放射治疗后引起的放射性损伤的药物，例如二甲基亚砜、胱胺、S-2-(3-氨丙基氨基)硫代磷酸乙酯等。然而，这些化学药物大都是用于全身性放射病的预防和治疗(例如用于保护骨髓干细胞)。特别是，这些药物均具有较大细胞毒性和较严重的付作用，所以往往很难在人体上直接应用。
就辐射诱导的皮肤损伤特别是急性皮肤损伤而言，以前使用的治疗方法主要包括口服大剂量碘化钾或维生素E、局部使用石蜡、硬脂酸锌、氧化锌和动物油，以及局部涂敷酸化的过氧化氢和含有芦荟汁液的软膏等。例如，美国专利4,384,000号公开了使用盐酸二苯氧基酯治疗包括放射性皮炎在内的丘疹鳞屑型和炎性皮肤病方法。美国专利5,538,740号公开了使用含有蜗牛分泌物的药物组合物治疗包括放射性皮炎、日光性皮炎和烧伤在内的多种皮肤病的方法。美国专利5,266,318号公开了使用芦荟胶与尿囊素和熏衣草油的混和物治疗皮肤放射损伤的方法。美国专利6,538,740号公开了使用花粉提取物与植物油的非皂化部分的混合物改善皮肤组织微循环的方法。
然而，迄今为止尚未见使用以维生素B12作为基本活性成分的药物组合物预防和治疗放射性皮炎、日光性皮炎和烧伤等多种皮肤病的报道。
发明的目的本发明的一个目的是提供一种用于预防和治疗局部皮肤损伤和病变的药物组合物，特征在于所说的药物组合物基本上是由维生素B12与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有月见草油。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有庆大霉素。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有一种或多种具有协同或辅助作用的其他活性成分。
根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的局部皮肤损伤和病变可以是放射性或非放射性的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的局部皮肤损伤和病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物是局部外用给药的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物的剂型选自软膏、溶液、乳剂、糊剂和凝胶剂。
本发明的另一个目的是提供维生素B12在生产用于预防和治疗放射性和非放射性局部皮肤损伤或病变的药物中的应用。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的局部皮肤损伤和病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。发明的详细描述本发明涉及维生素B12或其衍生物，特别是涉及含有维生素B12或其衍生物，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂的皮肤或黏膜外用药物组合物。本发明进一步涉及所说的药物组合物在预防和治疗多种皮肤局部病变和损伤中的应用。
维生素B12(又称为氰钴VB12)是一种人类和动物的重要维生素，通常用于治疗恶性贫血和外周神经炎。维生素B12也是一种用于促进动物生长的饲料添加剂。在本说明书中，术语维生素B12是指所有由钴和卟啉环形成的配位化合物，特别是包括氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5’-脱氧腺苷钴胺等在内的被相应残基取代的钴胺素类化合物或其盐。
机体在接受各种来源的非离子辐射照射时，例如肿瘤病人在接受放射性治疗时，或核电工厂、核实验基地或医用放射源发生放射性泄露时，常常可能造成有关人员的放射性损伤，特别是直接暴露于放射源之下的局部皮肤的放射性损伤。根据损伤发生的早晚和严重程度的不同，放射性损伤一般可分为急性和慢性损伤，以及I、II、III度损伤。由于放射源的强大穿透力，放射性损伤常常会造成不同于普通烫伤或烧伤的较深部皮下组织的损伤，从而给这些损伤的治疗带来困难。例如，照射后常常早期出现血管内皮细胞腺粒体肿胀、血管腔狭窄、迂曲以至管腔闭塞、造成局部微血管循环障碍最终导致纤维化。临床上可见皮肤干燥、脱屑、和皮革样变。迄今为止，尚没有治疗放射性皮肤损伤的理想药物。
本发明人在从事放射性损伤防治工作的长期实践中，通过大量实验研究发现，维生素B12对放射性皮肤损伤的预防和治疗具有令人难以预料的功效。基于这一发现，本发明人经过反复摸索终于成功地配制了以维生素B12为基本活性成分的皮肤外用药物组合物。在我们进一步的深入研究中还令人惊奇地发现，该药物组合物不仅可有效地用于放射性皮肤损伤的预防和治疗，而且还可有效地用于其他一些皮肤病例如日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡等原发或继发皮肤病的预防和治疗。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防和治疗局部皮肤病变的药物组合物，特征在于所说的药物组合物含有维生素B12，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
作为本发明药物组合物的基本活性成分，维生素B12包括所有由金属元素钴和卟啉环形成的配位化合物，特别是包括氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5’-脱氧腺苷钴胺等在内的被相应残基取代的钴胺素类化合物或它们的盐。一般说来，本发明药物组合物中维生素B12的含量大约为每10ml溶液含有20-80mg。因放射损伤远后效应多发纤维化故要求软膏呈半乳状为佳，(详见实施例1)。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有月见草油。月见草油是来源于野生植物月见草的植物油，其具有收敛、改善局部循环作用。目前临床上常用月见草油应用于防治冠心病、血栓性心血管疾病等。因此常常被用作本发明药物组合物的主要附加成分。本发明药物组合物中月见草油的含量大约为每100ml溶液含有10-30g。虽然已知维生素B12或其衍生物具有杀菌作用，但对于损伤累及较深部皮下组织并且存在潜在感染特别是绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌感染等，为此，本发明的组合物中还可加入相对小量的庆大霉素。庆大霉素在本发明药物组合物中的含量一般为每10ml溶液(10g软膏中)含8千单位。
本发明的药物组合物除含有上述有效成分外，还可含有其他一些具有协同或辅助作用但互不拮抗的天然、合成或重组产生的化合物。这样的化合物包括但不只限于除庆大霉素以外的其他抗生素、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子等细胞生长因子、白介素和干扰素等免疫增强或调节剂，以及其他角质化细胞溶解剂、紫外光吸收剂等。
可以按照制药工业领域已知的方法(例如参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.，1980)将本发明的药物组合物制成适于局部给药或通过皮肤或粘膜吸收给药的溶液剂、喷雾剂、霜剂、乳剂、软膏或凝胶剂。
在制备溶液剂的情况下，可以使用无菌蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠或葡萄糖溶液，以及含有乙醇或多元醇(如乙二醇、丙二醇及液态聚乙二醇等)的溶剂或分散介质作为载体或稀释剂。在任何情况下，所说的制剂均应是无菌和可流动的。另外，在生产、运输和储存条件下，所说的制剂还必须是稳定的，并能够对抗细菌和真菌等微生物的污染。必要时，还可加入抗氧化剂(如抗坏盐酸)、抗生素(如抗真菌剂)及防腐剂(如苯甲酸钠、三氯叔丁醇、度米酚、山梨酸等)。
为了制备适于外用或局部给药的非流动制剂，可以首先将维生素B12和必要时加入的庆大霉素粉末溶解于含水介质或其他适当的载体或基质中，然后将所得到的溶液与适当的基质或赋形剂均匀混合，以制成适于局部或通过皮肤或粘膜吸收给药的乳剂、霜剂、软膏或凝胶剂。可用于制备这些制剂的基质或赋形剂包括但不只限于甘油、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、胆固醇、卵磷脂、甲基纤维素或羧甲基纤维素、滑石粉、乳糖、葡聚糖、淀粉、甘油酯、丙烯酸脂、石蜡、羟苯甲酸甲酯、羊毛脂、凡士林、尼泊金甲酯和乙酯，以及吐温和司盘等。
必要时，亦可将预制备的维生素B12的溶液与适当的透皮吸收剂如二甲基亚砜或月桂氮卓酮混合，将本发明的药物组合物制成喷雾剂或气雾剂。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗放射性皮炎、II-III度放射性烧伤和放射性色素沉着等放射性皮肤损伤，以及其他非放射性皮肤损伤和病变。所说的其他非放射性皮肤损伤和病变包括但不只限于普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干裂、瘙痒和浅表溃疡等。
虽然有关的确切机理目前尚不完全清楚，但我们的实验观察已初步证实，本发明的以维生素B12为基本活性成分的药物组合物对上述各种放射性和非放射性皮肤损伤的治疗作用可能与维生素B12参与细胞的核酸代谢，增加细胞的RNA合成，促进受损皮肤的血管内皮细胞、间质细胞和肌细胞的更新，进而改善皮肤组织的局部微循环和组织修复能力有关。
作为唯一一种含有微量元素钴的维生素，维生素B12分子中的钴原子通过配价键与卟啉环结合。然而，这种结合是不牢固的，使之很容易被除去或被其他基团取代。因此，维生素B12进入体内可被解离成钴原子和卟啉两个部分，并且这两个部分在体内可发挥协同作用。
维生素VB12作为多种代谢过程的必需辅酶，参于细胞核酸(如DNA、RNA)和核蛋白的合成。因此，维生素VB12具有防止巯基氧化，保持细胞正常的代谢的功能。
放射性辐射作用于水产生氧和氢氧自由基(过氧化物)，尤其是这些自由基对DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)的降解作用，可能是造成放射性损伤的基本原因。VB12中的钴元素具有还原作用，可使自由基重新结合(重新变成水)，从而降低了自由基的活性也减少了其对人体的损害。
另一方面，因为氰钴维生素含有氰基，氰能增加氧消耗量或易于与氧结合，使局部组织形成低氧状态，从而可增强机体的“抗辐射”能力。
我们通过对动物的脑室内、全身和局部应用实验证实，维生素B12具有中枢和外周双重镇痛作用，作用强度差不多相当吗啡的1/4，并且这种作用与其降低痛敏区的痛阈值有关(数据未示出)。
对本发明药物组合物的使用量没有严格限制，一般溶液制剂可每天涂敷1-10次，其他非流体制剂可每天涂敷1-6次。然而，确切的用药次数和剂量将根据损伤的大小和严重程度、是否存在合并感染，以及病人的对药物的敏感性等因素而定。
下列实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明精神和原则的前提下，对本发明个别非必要技术特征所作的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求的范围内。实施例实施例1本发明药物组合物的软膏制剂的制备本实施例举描述本发明药物组合物的软膏制剂的制备方法。
为了制备本发明药物组合物的软膏制剂，首先将50.0g维生素B12(华北北制药集团华廉有限公司)溶解于约30ml蒸馏水中，同时将1.6万单位硫酸庆大霉素溶解于20ml加热到大约60℃的蒸馏水中，分别得到溶液I和II。
然后分别称取25g羊毛脂、5g凡士林、20gγ-月见草油、0.1g维生素E、30ml10％尼泊金甲酯、15g吐温80和5g司盘80并依次加入不锈钢容器内，简单混合并加热(约60℃)熔化后再向其中加入蒸馏水约20ml，得到溶液III。然后充分混合如上得到的溶液I、II和III并持续搅拌约10分钟，得到约100g本发明药物组合物的软膏制剂。
复方维生素B12软膏制备依据表1 基质中各组分对放射性皮肤溃疡愈合的影响(X±SD)组别 动物数(只) 愈合时间(天) 愈合速度(mm2/天)羊毛脂 7 28.6±2.6414.6±2.09**r-月见草油 7 27.3±2.0613.0±1.45**凡士林 7 29.7±3.1510.2±1.82模型对照 7 34.7±2.756.9±1.92与凡士林组比较**P＜0.01从上列表1可见，羊毛脂、γ-月见草油和凡士林对愈合时间无明显影响，三者之间亦无显著性差异；就愈合速度而言，虽然三者与模型组比较，均可加快愈合速度，但羊毛脂、γ-月见草油与凡士林比较，效果更明显，且组间差异显著，P＜0.01。因此确定将羊毛脂、γ-月见草油作为本发明药物组合物(软膏)的主要基质。由于慢性放射性皮肤溃疡和周围纤维化，所以制剂最好为半乳状软膏，以加强引流并使药物在局部作用时间延长。因维生素B12易被氧化，加入0.1％的液体性油剂维生素E，可增加制剂的半流动性，并起到抗氧化作用，加强制剂的稳定性。实施例2本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤的预防作用本实施例旨在观察本发明的药物组合物(软膏)对模型动物(豚鼠)放射性皮肤损伤的预防作用。
将40只平均体重250-300g的健康豚鼠随机分为四组，每组10只(1)只给予等剂量生理盐水的模型组；(2)给予等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组；(3)给予等剂量对照药物的阳性对照组；(4)给予本发明药物组合物(软膏)的实验治疗组。
分组后，在相同条件下用X射线照射所有动物的背部左侧局部(2.5×2.5cm2)皮肤，以造成II度急性放射性皮肤损伤模型。所使用的照射条件是每分钟0.9戈瑞，总剂量60戈瑞。分两次照射并在两次照射之间间隔两天。照射电压为100千伏，电流为10毫伏。辐射源距皮肤表面的距离为30cm，并且中间没有滤板。
自照射开始之日起即对各组动物的局部皮肤涂敷上述药物或对照试剂。其中阳性对照组所使用的对照药物是商品名为“烧烫宁软膏”(天津市津东制药厂生产)的烧伤治疗药物。每天局部涂敷1次约0.5g-1g，连续用药15天。治疗期间，每天观察并记录动物的皮肤损伤出现情况。结果如下列表1所示。表2本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤出现时间的影响(X±SD)组 别 动物数外 用剂量(g)开始给药时间皮损出现时间(天)动物躁动行为模 型 组 10 1.0 射第1天 16.4±1.17 明显阴性对照组 10 1.0 射第1天 17.0±1.56 偶见阳性对照组 10 1.0 照射第1天 22.2±1.75 偶见治 疗 组 10 1.0 照射第1天 28.2±1.48 未出现注治疗组与模型组之比P＜0.05……P＜0.01从表2所示的结果可以看出，模型组动物平均于X射线照射后的大约15-17.5天出现皮肤损伤。同时可见动物躁动不安，并不时地以其受照射部位皮肤摩擦甚至碰撞笼壁。推测动物的这些表现可能是由于受损局部皮肤瘙痒所致。同样，接受等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组动物平均于X射线照射开始后的大约15.5-18.5天出现皮肤损伤，并且在整个观察期间出现相似于模型组动物的行为表现。相反，接受等剂量对照药物的阳性对照组动物则平均于X射线照射开始后的大约20.5-24天出现皮肤损伤，并且动物的躁动明显减少。而接受本发明药物组合物(软膏)的治疗组动物出现局部皮肤损伤的时间甚至延长到X射线照射开始后的大约第26.8-29.6天，并且动物几乎完全没有躁动不安和以受照射部位皮肤摩擦笼壁的行为。
上述这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地延缓大剂量X射线照射引起皮肤损伤的出现时间，并且可有效地减轻放射性损伤的严重程度。另外，实验结果还表明，与已知的烧伤治疗药物相比，本发明的药物组合物对放射性损(烧)伤似乎具有更好的预防效果。实施例3本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤的治疗作用本实施例旨在观察本发明的药物组合物(软膏)对模型动物(豚鼠)皮肤反射性损伤的治疗作用。
基本上按照实施例2中所述的方法进行动物分组、制备动物模型、给药和观察。所不同的是，于造成II度急性放射性皮肤损伤的当日即对动物进行皮肤损伤局部给药，每日1次，直到损伤痊愈为止。结果如下列表3所示。表3 本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤的治疗作用(X±SD)组 别 动物数涂药剂量(g) 开始给药时间皮损治愈天数模 型 组 10 1.0 损伤出现当日16.4±1.17阴性对照组 10 1.0 损伤出现当日17.0±1.56阳性对照组 10 1.0 损伤出现当日22.2±1.75治 疗 组 10 1.0 损伤出现当日28.2±1.48从表3所示的结果可以看出，模型组动物的皮肤损伤平均于X射线照射后的大约27.3-26.6天痊愈。同样，接受等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组动物的皮肤损伤平均于X射线照射后的大约24.7-29.3天痊愈。相反，接受等剂量对照药物的阳性对照组动物的皮肤损伤则平均于X射线照射后的大约23.4-26.6天痊愈。而接受本发明药物组合物(软膏)的实验治疗组动物局部皮肤损伤的治愈时间甚至缩短至X射线照射后的大约第14-11.5天。
上述这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地治疗大剂量X射线照射引起皮肤损伤。而且，与已知的烧伤治疗药物相比，本发明的药物组合物对放射性损(烧)伤表现有更好的治疗效果。实施例4本发明的药物组合物(霜膏)对非放射性烧(烫)伤的治疗作用本实施例使用豚鼠动物模型观察本发明的药物组合物对非放射性皮肤烧伤的治疗作用。
平均体重540g的豚鼠30只，随机分为3组，每组10只模型组、阴性对照组、阳性对照组和治疗组。各组动物腹腔注射2％戊巴比妥钠(p-Na)(30mg/kg)麻醉后，使用75w电烙铁，在剃毛后的背部造成大小约2×2cm的局部皮肤II°烧(烫)伤。
损伤造成后，立即在损伤局部涂敷治疗剂或对照制剂治疗组动物涂敷本发明的药物组合物(软膏)、阳性对照组动物涂敷市售的烧(烫)伤治疗药物烧烫宁乳膏(天津市津东制药厂生产)、阴性对照组动物涂敷不含维生素B12的软膏基质、模型组动物不涂敷任何治疗剂或对照试剂。涂药后，用消毒纱布覆盖并包扎伤口。每日换药一次并且每日观察伤口修复和愈合情况。结果如下列表4所示。表4 本发明的药物组合物(软膏)对非放射性皮肤烫伤的治疗作用(X±SD)组 别 动物数红肿和渗出 继发感染损伤治愈天数模 型 组 1010/10 8/10 19阴性对照组 108/109/10 17阳性对照组 108/105/10 15治 疗 组 105/104/10 12从表4所示的结果可以看出，模型组动物的皮肤损伤平均于烫伤后的大约19天痊愈。同样，接受等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组动物的皮肤损伤平均于烫伤后的大约17天痊愈。相反，接受等剂量对照药物的阳性对照组动物的皮肤损伤则平均于烫伤后的15天痊愈。而接受本发明药物组合物(软膏)的实验治疗组动物局部皮肤损伤的治愈时间甚至缩短至烫伤后的大约第12天。
另外，使用本发明的药物组合物后，动物局部损伤表现(红肿和渗出，以及继发感染)也明显减轻。因此，这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地减轻动物局部皮肤烫伤的症状，加速损伤的愈合，并且具有极好的止痛作用，总体治疗效果明显优于已知的烧伤治疗药物烧烫宁乳膏。实施例5本发明的药物组合物(软膏)对非放射性皮肤损伤或病变的治疗效果本实施例旨在举例说明本发明的药物组合物对多种皮肤非放射性损伤或病变的临床治疗效果。(1)本发明的药物组合物(软膏)对II度非放射性烫(烧)伤的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对110例(年龄5-86岁)II度非放射性烫(烧)伤病人的治疗效果。另有100例病情相似病人则使用市售的烧烫宁乳膏(50例)或抗生素软膏(50例)作为对照。只用生理盐水清洗疮面，采用四层纱布外涂软膏，每天换药2次。结果如下列表5所示。
表5 本发明的药物组合物(软膏)治疗II度非放射性烫(烧)伤病人的疗效观察组 别例数 治愈好转无效 有效率VB12组合物 110 96 14 0 100％烧烫宁乳膏50 24 20 6 88％抗生素软膏50 18 20 12 76.0％(2)本发明的药物组合物(软膏)对湿疹的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对103例(年龄1-48岁)湿疹病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(软膏)的治疗组病人69例；使用对照药物3％硼酸溶液的对照组病人34例。损伤部位涂敷本发明药物组合物软膏制剂。治疗期间病人保持大便通畅，不吃辛辣食物。观察结果如下列表6所示。
表6 本发明的药物组合物(软膏)治疗湿疹病人的疗效观察组 别 例数治愈好转无效 有效率VB12组合物 69 48 13 8 88.4％3％硼酸溶液 34 16 11 7 79.4％(3)本发明的药物组合物(霜剂)对日光性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对84例(年龄15-46岁)日光性皮炎病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(霜剂)的治疗组病人52例；使用对照药物炉甘石洗液的对照组病人32例。观察结果如下列表7所示。表7 本发明的药物组合物(霜剂)治疗日光性皮炎病人的疗效观察组 别 例数痊愈 好转 无效 有效率治疗组B12组合物 52 50 20 100％对照组炉甘石洗液 32 8 13 11 65.6％(4)本发明的药物组合物(乳剂)对足癣的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对81例(年龄24-78岁)足癣病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(乳剂)的治疗组病人45例；使用对照药物新脚气膏的对照组病人36例。局部涂抹2次/日。观察结果如下列表8所示。表8 本发明的药物组合物(乳剂)治疗足癣病人的疗效观察组 别 例数 痊愈好转无效有效率VB12组合物 4540 50 100％新脚气膏3621 96 83.3％(5)本发明的药物组合物(霜剂)对脂溢性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对63例(年龄18-32岁，)脂溢性皮炎病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(霜剂)的治疗组病人41例；使用对照药剂强氧化离子水的对照组病人22例。局部涂抹2次/日并避免使用氧化剂消毒创面。在治疗期间，保持大便通畅，不吃辛辣食物。观察结果如下列表9所示。表9 本发明的药物组合物(霜剂)治疗脂溢性皮炎病人的疗效观察组 别 例数痊愈好转无效 有效率VB12组合物 41 22 11 8 80.5％强氧化离子水 22 10 57 68.1％(6)本发明的药物组合物(软膏)对接触性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对48例(年龄11-44岁，)接触性皮炎病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(软膏)的治疗组病人28例；使用对照药物炉甘石洗液的对照组病人20例。局部涂抹2次/日并避免使用氧化剂消毒创面。在治疗期间尽量不使用各种肥皂洗脸或洗澡。观察结果如下列表10所示。表10 本发明的药物组合物(软膏)治疗接触性皮炎病人的疗效观察组 别例数痊愈好转无效有效率VB12组合物 28 21 4 3 89.2％炉甘石洗液20 10 4 6 70.0％(7)本发明的药物组合物(乳剂)对接触性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对39例(年龄51-82岁，)足底皲裂病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(乳剂)的治疗组病人24例；使用对照药物尿素霜的对照组病人15例。局部涂抹2次/日。观察结果如下列表11所示。表11 本发明的药物组合物(乳剂)治疗足底皲裂病人的疗效观察组 别例数 痊愈好转无效有效率VB12组合物 24 20 4 0 100％尿素霜15 8 4 3 80.0％以上临床治疗观察结果(参见表5-11)有力地证明，本发明的以维生素B12为基本活性成分的外用药物组合物可有效地治疗包括普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂和瘙痒在内的多种非放射性皮肤损伤或病变。
权利要求
1，一种用于预防和治疗局部皮肤病变的药物组合物，特征在于所说的药物组合物基本上是由维生素B12或其衍生物及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
2，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物还可含有月见草油。
3，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物还可含有庆大霉素。
4，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物还可含有一种或多种具有协同或辅助作用但互不拮抗的其他活性成分。
5，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的局部皮肤病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、尿布湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。
6，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物是局部外用给药的。
7，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物的剂型选自软膏、溶液、乳剂、糊剂和凝胶剂。
8，维生素B12在生产用于预防和治疗放射性和非放射性局部皮肤损伤或病变的药物中的应用。
9，根据权利要求8的应用，其中所说的局部皮肤损伤和病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、尿布湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。
全文摘要
本发明涉及维生素B
文档编号A61P17/00GK1456170SQ0312703
公开日2003年11月19日 申请日期2003年5月19日 优先权日2003年5月19日
发明者纪辉, 杨小玉, 杨晓虹 申请人:纪辉
发明的所属领域本发明涉及维生素B12及其衍生物，特别是涉及含有维生素B12或其衍生物，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂的皮肤或黏膜外用药物组合物。本发明进一步涉及所说的药物组合物在预防和治疗多种皮肤局部损伤或病变中的应用。
当前，放射线、核素已被普遍用于工业、农业、医疗和军事等许多领域。由于放射线、核素的广泛应用，不可避免地对某些直接或间接接触者造成不同程度的损伤，特别是皮肤的放射性损伤。一旦损伤形成，很容易累及皮下组织并造成继发感染，形成经久不愈的顽固性溃疡，其远期生物学效应明显重于一般性烫(烧)伤。
另外，在某些特殊情况下，例如在使用放射方法治疗肿瘤的情况下，被治疗的肿瘤部位甚至要暴露于大约3000-5000拉德(30-50戈瑞)的离子辐射。为了维持整个治疗期间的每日放射剂量，在辐射杀死肿瘤细胞的同时，也常常会引起表皮基底细胞和皮肤微血管内皮细胞的破坏，导致受损部位微血管的阻塞和闭合，进而造成受损部位的红斑、水泡和溃疡，以及周围组织的纤维化，最后留下难以治愈的慢性放射性皮肤损伤。
再者，某些代谢性疾病例如糖尿病和皮肤老化常常伴有难治的皮肤瘙痒症、干性脂溢性皮炎以及皮肤干燥和皲裂等。
目前已公开了一些用于预防和治疗肿瘤放射治疗后引起的放射性损伤的药物，例如二甲基亚砜、胱胺、S-2-(3-氨丙基氨基)硫代磷酸乙酯等。然而，这些化学药物大都是用于全身性放射病的预防和治疗(例如用于保护骨髓干细胞)。特别是，这些药物均具有较大细胞毒性和较严重的付作用，所以往往很难在人体上直接应用。
就辐射诱导的皮肤损伤特别是急性皮肤损伤而言，以前使用的治疗方法主要包括口服大剂量碘化钾或维生素E、局部使用石蜡、硬脂酸锌、氧化锌和动物油，以及局部涂敷酸化的过氧化氢和含有芦荟汁液的软膏等。例如，美国专利4,384,000号公开了使用盐酸二苯氧基酯治疗包括放射性皮炎在内的丘疹鳞屑型和炎性皮肤病方法。美国专利5,538,740号公开了使用含有蜗牛分泌物的药物组合物治疗包括放射性皮炎、日光性皮炎和烧伤在内的多种皮肤病的方法。美国专利5,266,318号公开了使用芦荟胶与尿囊素和熏衣草油的混和物治疗皮肤放射损伤的方法。美国专利6,538,740号公开了使用花粉提取物与植物油的非皂化部分的混合物改善皮肤组织微循环的方法。
然而，迄今为止尚未见使用以维生素B12作为基本活性成分的药物组合物预防和治疗放射性皮炎、日光性皮炎和烧伤等多种皮肤病的报道。
发明的目的本发明的一个目的是提供一种用于预防和治疗局部皮肤损伤和病变的药物组合物，特征在于所说的药物组合物基本上是由维生素B12与一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有月见草油。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有庆大霉素。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有一种或多种具有协同或辅助作用的其他活性成分。
根据本发明的一个优选实施方案，其中所说的局部皮肤损伤和病变可以是放射性或非放射性的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的局部皮肤损伤和病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物是局部外用给药的。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物的剂型选自软膏、溶液、乳剂、糊剂和凝胶剂。
本发明的另一个目的是提供维生素B12在生产用于预防和治疗放射性和非放射性局部皮肤损伤或病变的药物中的应用。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的局部皮肤损伤和病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。发明的详细描述本发明涉及维生素B12或其衍生物，特别是涉及含有维生素B12或其衍生物，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂的皮肤或黏膜外用药物组合物。本发明进一步涉及所说的药物组合物在预防和治疗多种皮肤局部病变和损伤中的应用。
维生素B12(又称为氰钴VB12)是一种人类和动物的重要维生素，通常用于治疗恶性贫血和外周神经炎。维生素B12也是一种用于促进动物生长的饲料添加剂。在本说明书中，术语维生素B12是指所有由钴和卟啉环形成的配位化合物，特别是包括氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5’-脱氧腺苷钴胺等在内的被相应残基取代的钴胺素类化合物或其盐。
机体在接受各种来源的非离子辐射照射时，例如肿瘤病人在接受放射性治疗时，或核电工厂、核实验基地或医用放射源发生放射性泄露时，常常可能造成有关人员的放射性损伤，特别是直接暴露于放射源之下的局部皮肤的放射性损伤。根据损伤发生的早晚和严重程度的不同，放射性损伤一般可分为急性和慢性损伤，以及I、II、III度损伤。由于放射源的强大穿透力，放射性损伤常常会造成不同于普通烫伤或烧伤的较深部皮下组织的损伤，从而给这些损伤的治疗带来困难。例如，照射后常常早期出现血管内皮细胞腺粒体肿胀、血管腔狭窄、迂曲以至管腔闭塞、造成局部微血管循环障碍最终导致纤维化。临床上可见皮肤干燥、脱屑、和皮革样变。迄今为止，尚没有治疗放射性皮肤损伤的理想药物。
本发明人在从事放射性损伤防治工作的长期实践中，通过大量实验研究发现，维生素B12对放射性皮肤损伤的预防和治疗具有令人难以预料的功效。基于这一发现，本发明人经过反复摸索终于成功地配制了以维生素B12为基本活性成分的皮肤外用药物组合物。在我们进一步的深入研究中还令人惊奇地发现，该药物组合物不仅可有效地用于放射性皮肤损伤的预防和治疗，而且还可有效地用于其他一些皮肤病例如日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡等原发或继发皮肤病的预防和治疗。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防和治疗局部皮肤病变的药物组合物，特征在于所说的药物组合物含有维生素B12，以及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂。
作为本发明药物组合物的基本活性成分，维生素B12包括所有由金属元素钴和卟啉环形成的配位化合物，特别是包括氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5’-脱氧腺苷钴胺等在内的被相应残基取代的钴胺素类化合物或它们的盐。一般说来，本发明药物组合物中维生素B12的含量大约为每10ml溶液含有20-80mg。因放射损伤远后效应多发纤维化故要求软膏呈半乳状为佳，(详见实施例1)。
根据本发明的一个优选实施方案，所说的药物组合物还可含有月见草油。月见草油是来源于野生植物月见草的植物油，其具有收敛、改善局部循环作用。目前临床上常用月见草油应用于防治冠心病、血栓性心血管疾病等。因此常常被用作本发明药物组合物的主要附加成分。本发明药物组合物中月见草油的含量大约为每100ml溶液含有10-30g。虽然已知维生素B12或其衍生物具有杀菌作用，但对于损伤累及较深部皮下组织并且存在潜在感染特别是绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌感染等，为此，本发明的组合物中还可加入相对小量的庆大霉素。庆大霉素在本发明药物组合物中的含量一般为每10ml溶液(10g软膏中)含8千单位。
本发明的药物组合物除含有上述有效成分外，还可含有其他一些具有协同或辅助作用但互不拮抗的天然、合成或重组产生的化合物。这样的化合物包括但不只限于除庆大霉素以外的其他抗生素、表皮生长因子和成纤维细胞生长因子等细胞生长因子、白介素和干扰素等免疫增强或调节剂，以及其他角质化细胞溶解剂、紫外光吸收剂等。
可以按照制药工业领域已知的方法(例如参见Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Pub.Co.，Easton，Pa.，1980)将本发明的药物组合物制成适于局部给药或通过皮肤或粘膜吸收给药的溶液剂、喷雾剂、霜剂、乳剂、软膏或凝胶剂。
在制备溶液剂的情况下，可以使用无菌蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠或葡萄糖溶液，以及含有乙醇或多元醇(如乙二醇、丙二醇及液态聚乙二醇等)的溶剂或分散介质作为载体或稀释剂。在任何情况下，所说的制剂均应是无菌和可流动的。另外，在生产、运输和储存条件下，所说的制剂还必须是稳定的，并能够对抗细菌和真菌等微生物的污染。必要时，还可加入抗氧化剂(如抗坏盐酸)、抗生素(如抗真菌剂)及防腐剂(如苯甲酸钠、三氯叔丁醇、度米酚、山梨酸等)。
为了制备适于外用或局部给药的非流动制剂，可以首先将维生素B12和必要时加入的庆大霉素粉末溶解于含水介质或其他适当的载体或基质中，然后将所得到的溶液与适当的基质或赋形剂均匀混合，以制成适于局部或通过皮肤或粘膜吸收给药的乳剂、霜剂、软膏或凝胶剂。可用于制备这些制剂的基质或赋形剂包括但不只限于甘油、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚丙烯酰胺、胆固醇、卵磷脂、甲基纤维素或羧甲基纤维素、滑石粉、乳糖、葡聚糖、淀粉、甘油酯、丙烯酸脂、石蜡、羟苯甲酸甲酯、羊毛脂、凡士林、尼泊金甲酯和乙酯，以及吐温和司盘等。
必要时，亦可将预制备的维生素B12的溶液与适当的透皮吸收剂如二甲基亚砜或月桂氮卓酮混合，将本发明的药物组合物制成喷雾剂或气雾剂。
本发明的药物组合物可用于预防和治疗放射性皮炎、II-III度放射性烧伤和放射性色素沉着等放射性皮肤损伤，以及其他非放射性皮肤损伤和病变。所说的其他非放射性皮肤损伤和病变包括但不只限于普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干裂、瘙痒和浅表溃疡等。
虽然有关的确切机理目前尚不完全清楚，但我们的实验观察已初步证实，本发明的以维生素B12为基本活性成分的药物组合物对上述各种放射性和非放射性皮肤损伤的治疗作用可能与维生素B12参与细胞的核酸代谢，增加细胞的RNA合成，促进受损皮肤的血管内皮细胞、间质细胞和肌细胞的更新，进而改善皮肤组织的局部微循环和组织修复能力有关。
作为唯一一种含有微量元素钴的维生素，维生素B12分子中的钴原子通过配价键与卟啉环结合。然而，这种结合是不牢固的，使之很容易被除去或被其他基团取代。因此，维生素B12进入体内可被解离成钴原子和卟啉两个部分，并且这两个部分在体内可发挥协同作用。
维生素VB12作为多种代谢过程的必需辅酶，参于细胞核酸(如DNA、RNA)和核蛋白的合成。因此，维生素VB12具有防止巯基氧化，保持细胞正常的代谢的功能。
放射性辐射作用于水产生氧和氢氧自由基(过氧化物)，尤其是这些自由基对DNA(脱氧核糖核酸)和RNA(核糖核酸)的降解作用，可能是造成放射性损伤的基本原因。VB12中的钴元素具有还原作用，可使自由基重新结合(重新变成水)，从而降低了自由基的活性也减少了其对人体的损害。
另一方面，因为氰钴维生素含有氰基，氰能增加氧消耗量或易于与氧结合，使局部组织形成低氧状态，从而可增强机体的“抗辐射”能力。
我们通过对动物的脑室内、全身和局部应用实验证实，维生素B12具有中枢和外周双重镇痛作用，作用强度差不多相当吗啡的1/4，并且这种作用与其降低痛敏区的痛阈值有关(数据未示出)。
对本发明药物组合物的使用量没有严格限制，一般溶液制剂可每天涂敷1-10次，其他非流体制剂可每天涂敷1-6次。然而，确切的用药次数和剂量将根据损伤的大小和严重程度、是否存在合并感染，以及病人的对药物的敏感性等因素而定。
下列实施例旨在进一步举例说明，而不是限制本发明。在不违背本发明精神和原则的前提下，对本发明个别非必要技术特征所作的任何改动和改变都将落入本发明待批权利要求的范围内。实施例实施例1本发明药物组合物的软膏制剂的制备本实施例举描述本发明药物组合物的软膏制剂的制备方法。
为了制备本发明药物组合物的软膏制剂，首先将50.0g维生素B12(华北北制药集团华廉有限公司)溶解于约30ml蒸馏水中，同时将1.6万单位硫酸庆大霉素溶解于20ml加热到大约60℃的蒸馏水中，分别得到溶液I和II。
然后分别称取25g羊毛脂、5g凡士林、20gγ-月见草油、0.1g维生素E、30ml10％尼泊金甲酯、15g吐温80和5g司盘80并依次加入不锈钢容器内，简单混合并加热(约60℃)熔化后再向其中加入蒸馏水约20ml，得到溶液III。然后充分混合如上得到的溶液I、II和III并持续搅拌约10分钟，得到约100g本发明药物组合物的软膏制剂。
复方维生素B12软膏制备依据表1 基质中各组分对放射性皮肤溃疡愈合的影响(X±SD)组别 动物数(只) 愈合时间(天) 愈合速度(mm2/天)羊毛脂 7 28.6±2.6414.6±2.09**r-月见草油 7 27.3±2.0613.0±1.45**凡士林 7 29.7±3.1510.2±1.82模型对照 7 34.7±2.756.9±1.92与凡士林组比较**P＜0.01从上列表1可见，羊毛脂、γ-月见草油和凡士林对愈合时间无明显影响，三者之间亦无显著性差异；就愈合速度而言，虽然三者与模型组比较，均可加快愈合速度，但羊毛脂、γ-月见草油与凡士林比较，效果更明显，且组间差异显著，P＜0.01。因此确定将羊毛脂、γ-月见草油作为本发明药物组合物(软膏)的主要基质。由于慢性放射性皮肤溃疡和周围纤维化，所以制剂最好为半乳状软膏，以加强引流并使药物在局部作用时间延长。因维生素B12易被氧化，加入0.1％的液体性油剂维生素E，可增加制剂的半流动性，并起到抗氧化作用，加强制剂的稳定性。实施例2本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤的预防作用本实施例旨在观察本发明的药物组合物(软膏)对模型动物(豚鼠)放射性皮肤损伤的预防作用。
将40只平均体重250-300g的健康豚鼠随机分为四组，每组10只(1)只给予等剂量生理盐水的模型组；(2)给予等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组；(3)给予等剂量对照药物的阳性对照组；(4)给予本发明药物组合物(软膏)的实验治疗组。
分组后，在相同条件下用X射线照射所有动物的背部左侧局部(2.5×2.5cm2)皮肤，以造成II度急性放射性皮肤损伤模型。所使用的照射条件是每分钟0.9戈瑞，总剂量60戈瑞。分两次照射并在两次照射之间间隔两天。照射电压为100千伏，电流为10毫伏。辐射源距皮肤表面的距离为30cm，并且中间没有滤板。
自照射开始之日起即对各组动物的局部皮肤涂敷上述药物或对照试剂。其中阳性对照组所使用的对照药物是商品名为“烧烫宁软膏”(天津市津东制药厂生产)的烧伤治疗药物。每天局部涂敷1次约0.5g-1g，连续用药15天。治疗期间，每天观察并记录动物的皮肤损伤出现情况。结果如下列表1所示。表2本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤出现时间的影响(X±SD)组 别 动物数外 用剂量(g)开始给药时间皮损出现时间(天)动物躁动行为模 型 组 10 1.0 射第1天 16.4±1.17 明显阴性对照组 10 1.0 射第1天 17.0±1.56 偶见阳性对照组 10 1.0 照射第1天 22.2±1.75 偶见治 疗 组 10 1.0 照射第1天 28.2±1.48 未出现注治疗组与模型组之比P＜0.05……P＜0.01从表2所示的结果可以看出，模型组动物平均于X射线照射后的大约15-17.5天出现皮肤损伤。同时可见动物躁动不安，并不时地以其受照射部位皮肤摩擦甚至碰撞笼壁。推测动物的这些表现可能是由于受损局部皮肤瘙痒所致。同样，接受等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组动物平均于X射线照射开始后的大约15.5-18.5天出现皮肤损伤，并且在整个观察期间出现相似于模型组动物的行为表现。相反，接受等剂量对照药物的阳性对照组动物则平均于X射线照射开始后的大约20.5-24天出现皮肤损伤，并且动物的躁动明显减少。而接受本发明药物组合物(软膏)的治疗组动物出现局部皮肤损伤的时间甚至延长到X射线照射开始后的大约第26.8-29.6天，并且动物几乎完全没有躁动不安和以受照射部位皮肤摩擦笼壁的行为。
上述这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地延缓大剂量X射线照射引起皮肤损伤的出现时间，并且可有效地减轻放射性损伤的严重程度。另外，实验结果还表明，与已知的烧伤治疗药物相比，本发明的药物组合物对放射性损(烧)伤似乎具有更好的预防效果。实施例3本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤的治疗作用本实施例旨在观察本发明的药物组合物(软膏)对模型动物(豚鼠)皮肤反射性损伤的治疗作用。
基本上按照实施例2中所述的方法进行动物分组、制备动物模型、给药和观察。所不同的是，于造成II度急性放射性皮肤损伤的当日即对动物进行皮肤损伤局部给药，每日1次，直到损伤痊愈为止。结果如下列表3所示。表3 本发明的药物组合物(软膏)对放射性皮肤损伤的治疗作用(X±SD)组 别 动物数涂药剂量(g) 开始给药时间皮损治愈天数模 型 组 10 1.0 损伤出现当日16.4±1.17阴性对照组 10 1.0 损伤出现当日17.0±1.56阳性对照组 10 1.0 损伤出现当日22.2±1.75治 疗 组 10 1.0 损伤出现当日28.2±1.48从表3所示的结果可以看出，模型组动物的皮肤损伤平均于X射线照射后的大约27.3-26.6天痊愈。同样，接受等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组动物的皮肤损伤平均于X射线照射后的大约24.7-29.3天痊愈。相反，接受等剂量对照药物的阳性对照组动物的皮肤损伤则平均于X射线照射后的大约23.4-26.6天痊愈。而接受本发明药物组合物(软膏)的实验治疗组动物局部皮肤损伤的治愈时间甚至缩短至X射线照射后的大约第14-11.5天。
上述这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地治疗大剂量X射线照射引起皮肤损伤。而且，与已知的烧伤治疗药物相比，本发明的药物组合物对放射性损(烧)伤表现有更好的治疗效果。实施例4本发明的药物组合物(霜膏)对非放射性烧(烫)伤的治疗作用本实施例使用豚鼠动物模型观察本发明的药物组合物对非放射性皮肤烧伤的治疗作用。
平均体重540g的豚鼠30只，随机分为3组，每组10只模型组、阴性对照组、阳性对照组和治疗组。各组动物腹腔注射2％戊巴比妥钠(p-Na)(30mg/kg)麻醉后，使用75w电烙铁，在剃毛后的背部造成大小约2×2cm的局部皮肤II°烧(烫)伤。
损伤造成后，立即在损伤局部涂敷治疗剂或对照制剂治疗组动物涂敷本发明的药物组合物(软膏)、阳性对照组动物涂敷市售的烧(烫)伤治疗药物烧烫宁乳膏(天津市津东制药厂生产)、阴性对照组动物涂敷不含维生素B12的软膏基质、模型组动物不涂敷任何治疗剂或对照试剂。涂药后，用消毒纱布覆盖并包扎伤口。每日换药一次并且每日观察伤口修复和愈合情况。结果如下列表4所示。表4 本发明的药物组合物(软膏)对非放射性皮肤烫伤的治疗作用(X±SD)组 别 动物数红肿和渗出 继发感染损伤治愈天数模 型 组 1010/10 8/10 19阴性对照组 108/109/10 17阳性对照组 108/105/10 15治 疗 组 105/104/10 12从表4所示的结果可以看出，模型组动物的皮肤损伤平均于烫伤后的大约19天痊愈。同样，接受等剂量不含维生素B12的软膏基质的阴性对照组动物的皮肤损伤平均于烫伤后的大约17天痊愈。相反，接受等剂量对照药物的阳性对照组动物的皮肤损伤则平均于烫伤后的15天痊愈。而接受本发明药物组合物(软膏)的实验治疗组动物局部皮肤损伤的治愈时间甚至缩短至烫伤后的大约第12天。
另外，使用本发明的药物组合物后，动物局部损伤表现(红肿和渗出，以及继发感染)也明显减轻。因此，这些结果表明，本发明的药物组合物可有效地减轻动物局部皮肤烫伤的症状，加速损伤的愈合，并且具有极好的止痛作用，总体治疗效果明显优于已知的烧伤治疗药物烧烫宁乳膏。实施例5本发明的药物组合物(软膏)对非放射性皮肤损伤或病变的治疗效果本实施例旨在举例说明本发明的药物组合物对多种皮肤非放射性损伤或病变的临床治疗效果。(1)本发明的药物组合物(软膏)对II度非放射性烫(烧)伤的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对110例(年龄5-86岁)II度非放射性烫(烧)伤病人的治疗效果。另有100例病情相似病人则使用市售的烧烫宁乳膏(50例)或抗生素软膏(50例)作为对照。只用生理盐水清洗疮面，采用四层纱布外涂软膏，每天换药2次。结果如下列表5所示。
表5 本发明的药物组合物(软膏)治疗II度非放射性烫(烧)伤病人的疗效观察组 别例数 治愈好转无效 有效率VB12组合物 110 96 14 0 100％烧烫宁乳膏50 24 20 6 88％抗生素软膏50 18 20 12 76.0％(2)本发明的药物组合物(软膏)对湿疹的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对103例(年龄1-48岁)湿疹病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(软膏)的治疗组病人69例；使用对照药物3％硼酸溶液的对照组病人34例。损伤部位涂敷本发明药物组合物软膏制剂。治疗期间病人保持大便通畅，不吃辛辣食物。观察结果如下列表6所示。
表6 本发明的药物组合物(软膏)治疗湿疹病人的疗效观察组 别 例数治愈好转无效 有效率VB12组合物 69 48 13 8 88.4％3％硼酸溶液 34 16 11 7 79.4％(3)本发明的药物组合物(霜剂)对日光性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对84例(年龄15-46岁)日光性皮炎病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(霜剂)的治疗组病人52例；使用对照药物炉甘石洗液的对照组病人32例。观察结果如下列表7所示。表7 本发明的药物组合物(霜剂)治疗日光性皮炎病人的疗效观察组 别 例数痊愈 好转 无效 有效率治疗组B12组合物 52 50 20 100％对照组炉甘石洗液 32 8 13 11 65.6％(4)本发明的药物组合物(乳剂)对足癣的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对81例(年龄24-78岁)足癣病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(乳剂)的治疗组病人45例；使用对照药物新脚气膏的对照组病人36例。局部涂抹2次/日。观察结果如下列表8所示。表8 本发明的药物组合物(乳剂)治疗足癣病人的疗效观察组 别 例数 痊愈好转无效有效率VB12组合物 4540 50 100％新脚气膏3621 96 83.3％(5)本发明的药物组合物(霜剂)对脂溢性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对63例(年龄18-32岁，)脂溢性皮炎病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(霜剂)的治疗组病人41例；使用对照药剂强氧化离子水的对照组病人22例。局部涂抹2次/日并避免使用氧化剂消毒创面。在治疗期间，保持大便通畅，不吃辛辣食物。观察结果如下列表9所示。表9 本发明的药物组合物(霜剂)治疗脂溢性皮炎病人的疗效观察组 别 例数痊愈好转无效 有效率VB12组合物 41 22 11 8 80.5％强氧化离子水 22 10 57 68.1％(6)本发明的药物组合物(软膏)对接触性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对48例(年龄11-44岁，)接触性皮炎病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(软膏)的治疗组病人28例；使用对照药物炉甘石洗液的对照组病人20例。局部涂抹2次/日并避免使用氧化剂消毒创面。在治疗期间尽量不使用各种肥皂洗脸或洗澡。观察结果如下列表10所示。表10 本发明的药物组合物(软膏)治疗接触性皮炎病人的疗效观察组 别例数痊愈好转无效有效率VB12组合物 28 21 4 3 89.2％炉甘石洗液20 10 4 6 70.0％(7)本发明的药物组合物(乳剂)对接触性皮炎的治疗作用临床观察了本发明的药物组合物对39例(年龄51-82岁，)足底皲裂病人的治疗效果。其中使用本发明药物制剂(乳剂)的治疗组病人24例；使用对照药物尿素霜的对照组病人15例。局部涂抹2次/日。观察结果如下列表11所示。表11 本发明的药物组合物(乳剂)治疗足底皲裂病人的疗效观察组 别例数 痊愈好转无效有效率VB12组合物 24 20 4 0 100％尿素霜15 8 4 3 80.0％以上临床治疗观察结果(参见表5-11)有力地证明，本发明的以维生素B12为基本活性成分的外用药物组合物可有效地治疗包括普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂和瘙痒在内的多种非放射性皮肤损伤或病变。
权利要求
1，一种用于预防和治疗局部皮肤病变的药物组合物，特征在于所说的药物组合物基本上是由维生素B12或其衍生物及一种或多种医药上可接受的载体或赋形剂组成的。
2，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物还可含有月见草油。
3，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物还可含有庆大霉素。
4，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物还可含有一种或多种具有协同或辅助作用但互不拮抗的其他活性成分。
5，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的局部皮肤病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、尿布湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。
6，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物是局部外用给药的。
7，根据权利要求1的药物组合物，其中所说的药物组合物的剂型选自软膏、溶液、乳剂、糊剂和凝胶剂。
8，维生素B12在生产用于预防和治疗放射性和非放射性局部皮肤损伤或病变的药物中的应用。
9，根据权利要求8的应用，其中所说的局部皮肤损伤和病变选自放射性皮炎、放射性烧伤、放射性色素沉着、普通烧伤、日光性皮炎、特异性湿疹、尿布湿疹、手足癣和股癣、脂溢性皮炎，以及与代谢障碍和皮肤老化有关的皮肤干燥、皲裂、瘙痒和浅表溃疡。
全文摘要
本发明涉及维生素B
文档编号A61P17/00GK1456170SQ0312703
公开日2003年11月19日 申请日期2003年5月19日 优先权日2003年5月19日
发明者纪辉, 杨小玉, 杨晓虹 申请人:纪辉
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