西地那非组合物及其用途的制作方法
专利名称：西地那非组合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及西地那非组合物及其应用，特别是单独或同时使用冰片、多磺酸戊聚糖酯、泼尼松龙、氢化可的松、利多卡因、克替啶、麝香草酚等成分组成的组合物，在治疗肛裂和疼痛性痔病的药物中应用。
背景技术：
肛裂是指远端肛管皮肤上的裂纹。该疾病常见于青年男女性，发病机率几乎相等。急性肛裂非常普通，大多会自然愈合，但也有些会在肛管内发展为慢性线性溃疡，如果不采取一定的措施就很难痊愈。肛裂的发病机制也未被完全弄清。以往认为是排便时的硬粪团造成了肛裂，故食用高纤维食品等软化粪便以免便秘的方法已被采用多年。临床治疗方面未有十分确切的治疗方法。慢性肛裂的最普通的治疗方法是对肛门内括约肌进行内侧括约肌切开术。但是，该方法需要人院治疗，而且会导致相当数量患者的排便控制能力的削弱(BritishJournalof Surgeryl996，83，1334-1344)。虽然局部注射肉毒杆菌A毒素后显现出初期效果，但至今未发现经过论证的慢性肛裂的非外科治疗方法(Martindale，TheExtra Pharmacopoeia第31版第1516和1517页)。
痔疮(“piles”)是指肛门周围组织的静脉肿胀。齿状线上部的部分(此处肛管外有所变化的皮肤变为肠上皮)通常突入肛管中，将其称为内痔，而在其下的则称作外痔。由于内压的作用，内痔易充血、出血，最终脱垂，而外痔会形成疼痛性血栓。内痔的治疗方法之一还是食用高纤维食品和避免排便过度用力，如使用大容量轻泻剂和粪便软化剂。小的正在出血的痔疮可注射硬化剂，如油状苯酚注射剂，或用橡皮圈结扎。如果发展为脱垂这样更为严重的情况，一般需要进行外科手术。如果是已形成血栓的外痔就需要通过外科切除手术来除去凝血块。
大多数局部用药物能够缓解症状，但在许多病例中其价值并未得到证实。局部麻醉剂可减轻疼痛，在无感染的情况下可使用皮质甾类。含任何一类药物的制剂都只能用于短期治疗。一些制剂包括类似肝素的药物和其它一些因其缓解性能而常被包括在内的药物，如各种铋盐，氧化锌、金缕梅、雷琐辛和秘鲁香脂。
目前已知西地那非化合物为5型磷酸酯酶(PDE5)抑制剂，口服用于阴茎勃起功能障碍(阳痿)的治疗。西地那非的吡唑并嘧啶酮类化合物用于治疗阳痿的功能与用途(CN1124926A/1996.6已经授权)，CN1057464A/1992.1和CN1028758C/1994.1揭示西地那非用于抗心绞痛的功效用途及其制备方法。更早地，Hamilton ET等人于1987年即发表论文公开了西地那非的化学结构和用于降血压的功效。
发明内容
本发明的目的是提供以西地那非及其生理可接受的盐为主要成分配以辅剂成分组成组合物在治疗肛裂和/或痔疮或其他良性肛门疾病的药物中应用。
本发明另一目的利用西地那非及其生理可接受的盐为主要成分配以辅剂成分组成的组合物制成相应剂型以提高在应用中的效果。
西地那非的化学名1-{[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪枸。英文通用名sildenafil。临床常用它的枸橼酸盐或是西地那非的生理可接受的盐在制药学上允许的盐包括与有机酸和无机盐形成的盐，较好的盐包括其与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸形成的盐。使游离状态下的西地那非与适当的酸反应就可制得它的盐。卤化物的盐同样适用。
西地那非及其生理可接受的盐作为主要成分，同时配以其他成分冰片、多磺酸戊聚糖酯、泼尼松龙、氢化可的松和多卡因、克替啶麝香草酚等成分之一或之二或之三组成复方组合物，该组合物中西地那非或它的盐有效含量按游离硷计至少为0.5％w/w，如在0.5％-20％w/w的范围内，较好是在1％-15％w/w的范围内，更好是在3％-10％w/w的范围内，最好约为5％w/w。对初步剂量范围的研究揭示，在约5％w/w时，可获得本发明的最大效果。而高浓度虽能增强效果，但也可能因为吸收量的增加，产生全身性作用。
本发明西地那非组合物的配方如下西那地非及生理可接受的盐(以游离碱计)1-12克(1.0-12.0％w/v)类固醇 0.1-5克局部麻醉剂(冰片)0.1-5克醋酸氯已定 0.1-5克多磺酸戍聚糖酯 1-5克麝香草酚0.1-5克海克替啶1-5克2、5-二羟基苯磺酸钙 1-5克碱式没食子酸铋 0.1-5克辅剂加至100克按上述配方以西地那非及生理可接受的盐为必要成分，对其他主要成分可以是其中之一或之二或之三组成，根据配制的剂型不同要求，同时配以辅剂。
西地那非组合物一般每天施用1-4次，最好是2次，按西地那非游离碱计每次施用5mg-100mg，更好的剂量范围为每次5mg-25mg，最佳为每次20mg。
可局部用于肛管内和/或其周围的医药组合物可制成诸如软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、油剂、气雾剂、栓剂或灌肠剂。
局部用组合物中可包含乳化剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。组合物中最好还包含类固醇(例如，含量为0.1-5％w/w)，如氢化泼尼松、氢化可的松，局部麻醉剂，如利多可因(例如，含量为0.1-5％w/w)。用于治疗现有的肛裂或痔疮的典型成分也可用于本发明的局部用组合物，包括冰片(含量为0.1-5％w/w)、醋酸氯已定(含量为0.1-5％w/w)、2，5-二羟基苯磺酸钙(含量为1-5％w/w)、多磺酸戊聚糖酯(含量为1-5％w/w)、海克替啶(含量为0.1-5％w/w)、麝香草酚(含量为0.1-5％w/w)、氧化锌含量为(1-15％w/w)、苯甲酸苄酯(含量为0.1-5％w/w)、氧化铋(含量为0.1-5％w/w)、碱式没食子酸铋(含量为0.1-5％w/w)。
局部用组合物可包含促进吸收剂，特别是亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)，其含量最好为0.5％-5％w/w、吡咯烷酮、丙二醇、异丙醇、巯基乙酸钙、桉叶油、薄荷油、红花油也都是可选择的促吸收剂。该组合物还可任意选择地包含聚丙烯酸衍生物，最好是卡波姆，它既可作为皮肤的水合剂来帮助药物的渗透，也可用作乳化剂，其含量以w/w计为0.5％-25％。组合物中也可含丙二醇以软化皮肤，增加热力学势能，有利于药物对皮肤的渗透，其含量以w/w计为0.5％-10％。组合物的最终pH值最好为3.5-7.4(pH低于3.5或高于7.4对粘膜有不良刺激)。
本发明揭示了局部用于肛门的包含西地那非和制药学上允许的载体的组合物，以及西地那非作为复方成分之一的复方外用制剂，用于肛裂和痔疮及其他良性肛门疾病的治疗。
对肛裂患者施用西地那非不同剂量的凝胶的开放性研究在15名慢性肛裂患者随机分成三个剂量组，每组5名，肛门处涂抹实施例1的2％，6％，12％三种规格枸橼酸西地那非凝胶剂，每天2次，持续4周(无对照的开放性小规模试验)。
2％组6％组12％组症状完全消失243自觉症状减轻212自觉症状无改善 100
结果显示，西地那非凝胶可以治疗慢性肛裂，6％的浓度即可取得较好的治疗效果。
对内痔患者施用西地那非不同剂量的凝胶的开放性研究在15名I/II期内痔患者随机分成三个剂量组，每组5名，肛门内注入施例1含西地那非2％、6％和12％的凝胶剂500mg，每天2次，持续4周(无对照的开放性小规模试验)。
2％组6％组12％组症状完全消失133自觉症状减轻222自觉症状无改善 100结果显示，西地那非凝胶可以治疗轻中度内痔，6％的浓度即可取得较好的治疗效果。
总之，从上述结果可看出，在肛门处局部使用西地那非能够对良性肛门疾病、特别是肛裂和痔疮进行有效的治疗。而且，由于很小的剂量就可获得疗效，本发明的治疗方法在实质上避免了西地那非通常伴有的副作用。
我们所指的在肛门处局部使用包括将局部用组合物局部施用肛管内或其周围使用，较好的是局部涂敷在肛管内或其周围。
口服和局部施用西地那非均有治疗效果。但是西地那非口服有效剂量下具有较为明显的副反应，诸如头痛、心慌、心率失常等。患部局部施用有效用量的西地那非，较口服剂量减少2到10倍，相应地进入血液循环的药量减少，故显著减少了副反应几率和程度。
临床结果表明本发明提供了一种安全且有效的肛裂和痔疮的非手术治疗方法，已经在该领域取得了新的进步。
我们所指的肛裂包括急性和慢性肛裂或溃疡。任何患者的症状持续2周以上即归人本发明所述的慢性肛裂。
我们所指的痔疮包括内痔和外痔，以及外痔的血栓症。
适用于本发明的西地那非首选为其枸橼酸盐，还可以是西地那非的制药学上允许的盐或游离碱。
实施方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明例1.枸橼酸西地那非凝胶凝胶处方如下所示，其中以实施例3和4中所示的量加入各种量的枸橼酸西地那非形成各种组合物供剂量研究用。
主药和辅剂 用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱1～12g 1.0～12.0％计)卡波姆940 1.0g 1.0％泊洛沙姆 1.0g 1.0％1，2-丙二醇8.25g8.2％尼泊金甲酯 0.1g 0.1％水 加至100g制备工艺取处方量的卡波姆加水500g，快速搅拌30分钟，静置30分钟。取处方量的泊洛沙姆于丙二醇中，使成溶液后，加入处方量的西地那非，搅拌20分钟，一并加至前述卡波姆的溶液中，搅拌20分钟，混合均匀。另取1mol/L氢氧化钠将上述混合溶液pH值调制6左右，搅拌10分钟，使胶凝。最后取处方量的尼泊金甲酯加水约200ml，加热(60℃)使溶解，冷却后加至上述胶凝溶液中，加入剩余处方量的水，搅拌10分钟，使均匀。脱气。测定中间体的含量和pH值。装于15克规格的软管中，装量为10g/支。
例2.枸橼酸西地那非与醋酸氯已定的复方霜剂处方(制成100g)主药和辅剂用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱计)6.0g 6.0％醋酸氯已定2.0g 2.0％硬酯酸7g 7.0％单硬脂酸甘油酯5g 5.0％平平加o 1.77g1.77％液体石蜡 12.2g1.22％甘油 20g 20.0％三乙醇胺 2.4g 2.4％硼砂 0.4g 0.4％亚硫酸氢钠0.2g 0.2％尼泊金甲酯0.025g 0.025％尼泊金丙酯0.018g 0.018％依地酸二钠0.05g0.05％水加至100g制备工艺取处方量的硬酯酸、单硬脂酸甘油酯、平平加o、液体石蜡置于油相锅内，水浴加热至85℃，使融化。将处方量的西地那非加入油相锅内，搅拌至完全溶解，水浴保持5分钟。取处方量的甘油、水置于水相锅内，于水浴加热至60℃。再将醋酸氯已定、三乙醇胺、硼砂、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠加入水相锅内，搅拌至完全溶解，水浴加热至85℃。先将三分之一的水相置于乳化锅内，恒温加入油相，搅拌，再缓缓将余下的水相加入，迅速搅拌。搅拌至室温，脱气，测定软膏的含量。合格后装于10克规格的软管中，装量为10g/支。
例3.枸橼酸西地那非栓剂处方(制成100g)主药和辅剂用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱计)1～12g 1.0～12.0％可可脂加至100g制备工艺取可可脂加热至60℃，加入枸橼酸西地那非，搅拌均匀，注入肛门栓模浇注，冷却即得。
例4.枸橼酸西地那非和碱式没食子酸铋复方栓主药和辅剂 用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱1～12g 1.0～12.0％计)碱式没食子酸铋 2.0g 2.0％冰片 0.1g 0.1％可可脂 加至100g制备工艺取可可脂加热至60℃，加入枸橼酸西地那非、碱式没食子酸铋和冰片，搅拌均匀，趁热注入肛门栓模浇注，冷却即得。
权利要求
1.西地那非组合物，其特征在于以西地那非及其生理可接受的盐为必要成分，加上与其起协同作用的其他主要成分之一或之二或之三加以辅剂组成的西地那非组合物。
2.根据权利要求1所述西地那非组合物的配方如下西那地非及生理可接受的盐(以游离碱计) 1-12克(1.0-12.0％w/v)类固醇 0.1-5克局部麻醉剂(冰片) 0.1-5克醋酸氯己定 0.1-5克多磺酸戍聚糖酯 1-5克麝香草酚 0.1-5克海克替啶 1-5克2、5-二羟基苯磺酸钙1-5克碱式没食子酸铋 0.1-5克辅剂 加至100克
3.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于与游离状态西地那非与有机酸和无机酸形成的盐，包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸形成的盐。卤化物的盐同样适用。
4.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于与其起协同作用的主要成分为冰片、多磺酸戊聚糖酯、醋酸氯克定、2、5-二羟基苯磺酸钙、海克替啶、麝香草酚、氧化锌、苯甲酸卞酯、氧化铋、碱式没食子酸铋。
5.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于其类固醇成分为泼尼松龙、氢化可的松、的塞米松、曲安缩松。
6.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于局部麻醉剂为利多卡因。
7.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于配以的辅剂为卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、液体石蜡、可可脂、半合成脂肪酸酯、丙二醇、异丙醇、巯基乙酸钙、桉叶油、薄荷油、红花油、二甲亚砜(DMSO)、聚丙烯酸衍生物。
8.根据权利要求2所述的西地那非组合物，其特征在于西地那非或它生理可接受的盐含量为0.5％-20％w/w(以游离碱计)，优先3％-10％w/w；协同作用成分含量为0.1％-5％w/w；辅剂含量为70％-95％w/w；优先80％-90％w/w。
9.如权利要求1所述的西地那非组合物的用途，其特征在于它在治疗肛裂和/或痔疮或其他肛门疾病的药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一种西地那非组合物及其用途。该发明以西地那非及它生理可接受的盐为主要成分再与冰片、醋酸氯已定等成分中的之一或之二或之三成分与辅剂例吡咯烷酮、聚丙烯酸衍生物等按一定比例配制成西地那非组合物，该组合物在制备治疗肛裂和疼痛性痔病的药物中应用。
文档编号A61K31/74GK1552348SQ0312896
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者朱勤, 潘俊芳, 王龙, 朱 勤 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司
技术领域：
本发明涉及西地那非组合物及其应用，特别是单独或同时使用冰片、多磺酸戊聚糖酯、泼尼松龙、氢化可的松、利多卡因、克替啶、麝香草酚等成分组成的组合物，在治疗肛裂和疼痛性痔病的药物中应用。
背景技术：
肛裂是指远端肛管皮肤上的裂纹。该疾病常见于青年男女性，发病机率几乎相等。急性肛裂非常普通，大多会自然愈合，但也有些会在肛管内发展为慢性线性溃疡，如果不采取一定的措施就很难痊愈。肛裂的发病机制也未被完全弄清。以往认为是排便时的硬粪团造成了肛裂，故食用高纤维食品等软化粪便以免便秘的方法已被采用多年。临床治疗方面未有十分确切的治疗方法。慢性肛裂的最普通的治疗方法是对肛门内括约肌进行内侧括约肌切开术。但是，该方法需要人院治疗，而且会导致相当数量患者的排便控制能力的削弱(BritishJournalof Surgeryl996，83，1334-1344)。虽然局部注射肉毒杆菌A毒素后显现出初期效果，但至今未发现经过论证的慢性肛裂的非外科治疗方法(Martindale，TheExtra Pharmacopoeia第31版第1516和1517页)。
痔疮(“piles”)是指肛门周围组织的静脉肿胀。齿状线上部的部分(此处肛管外有所变化的皮肤变为肠上皮)通常突入肛管中，将其称为内痔，而在其下的则称作外痔。由于内压的作用，内痔易充血、出血，最终脱垂，而外痔会形成疼痛性血栓。内痔的治疗方法之一还是食用高纤维食品和避免排便过度用力，如使用大容量轻泻剂和粪便软化剂。小的正在出血的痔疮可注射硬化剂，如油状苯酚注射剂，或用橡皮圈结扎。如果发展为脱垂这样更为严重的情况，一般需要进行外科手术。如果是已形成血栓的外痔就需要通过外科切除手术来除去凝血块。
大多数局部用药物能够缓解症状，但在许多病例中其价值并未得到证实。局部麻醉剂可减轻疼痛，在无感染的情况下可使用皮质甾类。含任何一类药物的制剂都只能用于短期治疗。一些制剂包括类似肝素的药物和其它一些因其缓解性能而常被包括在内的药物，如各种铋盐，氧化锌、金缕梅、雷琐辛和秘鲁香脂。
目前已知西地那非化合物为5型磷酸酯酶(PDE5)抑制剂，口服用于阴茎勃起功能障碍(阳痿)的治疗。西地那非的吡唑并嘧啶酮类化合物用于治疗阳痿的功能与用途(CN1124926A/1996.6已经授权)，CN1057464A/1992.1和CN1028758C/1994.1揭示西地那非用于抗心绞痛的功效用途及其制备方法。更早地，Hamilton ET等人于1987年即发表论文公开了西地那非的化学结构和用于降血压的功效。
发明内容
本发明的目的是提供以西地那非及其生理可接受的盐为主要成分配以辅剂成分组成组合物在治疗肛裂和/或痔疮或其他良性肛门疾病的药物中应用。
本发明另一目的利用西地那非及其生理可接受的盐为主要成分配以辅剂成分组成的组合物制成相应剂型以提高在应用中的效果。
西地那非的化学名1-{[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]磺酰基}-4-甲基哌嗪枸。英文通用名sildenafil。临床常用它的枸橼酸盐或是西地那非的生理可接受的盐在制药学上允许的盐包括与有机酸和无机盐形成的盐，较好的盐包括其与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸形成的盐。使游离状态下的西地那非与适当的酸反应就可制得它的盐。卤化物的盐同样适用。
西地那非及其生理可接受的盐作为主要成分，同时配以其他成分冰片、多磺酸戊聚糖酯、泼尼松龙、氢化可的松和多卡因、克替啶麝香草酚等成分之一或之二或之三组成复方组合物，该组合物中西地那非或它的盐有效含量按游离硷计至少为0.5％w/w，如在0.5％-20％w/w的范围内，较好是在1％-15％w/w的范围内，更好是在3％-10％w/w的范围内，最好约为5％w/w。对初步剂量范围的研究揭示，在约5％w/w时，可获得本发明的最大效果。而高浓度虽能增强效果，但也可能因为吸收量的增加，产生全身性作用。
本发明西地那非组合物的配方如下西那地非及生理可接受的盐(以游离碱计)1-12克(1.0-12.0％w/v)类固醇 0.1-5克局部麻醉剂(冰片)0.1-5克醋酸氯已定 0.1-5克多磺酸戍聚糖酯 1-5克麝香草酚0.1-5克海克替啶1-5克2、5-二羟基苯磺酸钙 1-5克碱式没食子酸铋 0.1-5克辅剂加至100克按上述配方以西地那非及生理可接受的盐为必要成分，对其他主要成分可以是其中之一或之二或之三组成，根据配制的剂型不同要求，同时配以辅剂。
西地那非组合物一般每天施用1-4次，最好是2次，按西地那非游离碱计每次施用5mg-100mg，更好的剂量范围为每次5mg-25mg，最佳为每次20mg。
可局部用于肛管内和/或其周围的医药组合物可制成诸如软膏、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、油剂、气雾剂、栓剂或灌肠剂。
局部用组合物中可包含乳化剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。组合物中最好还包含类固醇(例如，含量为0.1-5％w/w)，如氢化泼尼松、氢化可的松，局部麻醉剂，如利多可因(例如，含量为0.1-5％w/w)。用于治疗现有的肛裂或痔疮的典型成分也可用于本发明的局部用组合物，包括冰片(含量为0.1-5％w/w)、醋酸氯已定(含量为0.1-5％w/w)、2，5-二羟基苯磺酸钙(含量为1-5％w/w)、多磺酸戊聚糖酯(含量为1-5％w/w)、海克替啶(含量为0.1-5％w/w)、麝香草酚(含量为0.1-5％w/w)、氧化锌含量为(1-15％w/w)、苯甲酸苄酯(含量为0.1-5％w/w)、氧化铋(含量为0.1-5％w/w)、碱式没食子酸铋(含量为0.1-5％w/w)。
局部用组合物可包含促进吸收剂，特别是亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)，其含量最好为0.5％-5％w/w、吡咯烷酮、丙二醇、异丙醇、巯基乙酸钙、桉叶油、薄荷油、红花油也都是可选择的促吸收剂。该组合物还可任意选择地包含聚丙烯酸衍生物，最好是卡波姆，它既可作为皮肤的水合剂来帮助药物的渗透，也可用作乳化剂，其含量以w/w计为0.5％-25％。组合物中也可含丙二醇以软化皮肤，增加热力学势能，有利于药物对皮肤的渗透，其含量以w/w计为0.5％-10％。组合物的最终pH值最好为3.5-7.4(pH低于3.5或高于7.4对粘膜有不良刺激)。
本发明揭示了局部用于肛门的包含西地那非和制药学上允许的载体的组合物，以及西地那非作为复方成分之一的复方外用制剂，用于肛裂和痔疮及其他良性肛门疾病的治疗。
对肛裂患者施用西地那非不同剂量的凝胶的开放性研究在15名慢性肛裂患者随机分成三个剂量组，每组5名，肛门处涂抹实施例1的2％，6％，12％三种规格枸橼酸西地那非凝胶剂，每天2次，持续4周(无对照的开放性小规模试验)。
2％组6％组12％组症状完全消失243自觉症状减轻212自觉症状无改善 100
结果显示，西地那非凝胶可以治疗慢性肛裂，6％的浓度即可取得较好的治疗效果。
对内痔患者施用西地那非不同剂量的凝胶的开放性研究在15名I/II期内痔患者随机分成三个剂量组，每组5名，肛门内注入施例1含西地那非2％、6％和12％的凝胶剂500mg，每天2次，持续4周(无对照的开放性小规模试验)。
2％组6％组12％组症状完全消失133自觉症状减轻222自觉症状无改善 100结果显示，西地那非凝胶可以治疗轻中度内痔，6％的浓度即可取得较好的治疗效果。
总之，从上述结果可看出，在肛门处局部使用西地那非能够对良性肛门疾病、特别是肛裂和痔疮进行有效的治疗。而且，由于很小的剂量就可获得疗效，本发明的治疗方法在实质上避免了西地那非通常伴有的副作用。
我们所指的在肛门处局部使用包括将局部用组合物局部施用肛管内或其周围使用，较好的是局部涂敷在肛管内或其周围。
口服和局部施用西地那非均有治疗效果。但是西地那非口服有效剂量下具有较为明显的副反应，诸如头痛、心慌、心率失常等。患部局部施用有效用量的西地那非，较口服剂量减少2到10倍，相应地进入血液循环的药量减少，故显著减少了副反应几率和程度。
临床结果表明本发明提供了一种安全且有效的肛裂和痔疮的非手术治疗方法，已经在该领域取得了新的进步。
我们所指的肛裂包括急性和慢性肛裂或溃疡。任何患者的症状持续2周以上即归人本发明所述的慢性肛裂。
我们所指的痔疮包括内痔和外痔，以及外痔的血栓症。
适用于本发明的西地那非首选为其枸橼酸盐，还可以是西地那非的制药学上允许的盐或游离碱。
实施方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明例1.枸橼酸西地那非凝胶凝胶处方如下所示，其中以实施例3和4中所示的量加入各种量的枸橼酸西地那非形成各种组合物供剂量研究用。
主药和辅剂 用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱1～12g 1.0～12.0％计)卡波姆940 1.0g 1.0％泊洛沙姆 1.0g 1.0％1，2-丙二醇8.25g8.2％尼泊金甲酯 0.1g 0.1％水 加至100g制备工艺取处方量的卡波姆加水500g，快速搅拌30分钟，静置30分钟。取处方量的泊洛沙姆于丙二醇中，使成溶液后，加入处方量的西地那非，搅拌20分钟，一并加至前述卡波姆的溶液中，搅拌20分钟，混合均匀。另取1mol/L氢氧化钠将上述混合溶液pH值调制6左右，搅拌10分钟，使胶凝。最后取处方量的尼泊金甲酯加水约200ml，加热(60℃)使溶解，冷却后加至上述胶凝溶液中，加入剩余处方量的水，搅拌10分钟，使均匀。脱气。测定中间体的含量和pH值。装于15克规格的软管中，装量为10g/支。
例2.枸橼酸西地那非与醋酸氯已定的复方霜剂处方(制成100g)主药和辅剂用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱计)6.0g 6.0％醋酸氯已定2.0g 2.0％硬酯酸7g 7.0％单硬脂酸甘油酯5g 5.0％平平加o 1.77g1.77％液体石蜡 12.2g1.22％甘油 20g 20.0％三乙醇胺 2.4g 2.4％硼砂 0.4g 0.4％亚硫酸氢钠0.2g 0.2％尼泊金甲酯0.025g 0.025％尼泊金丙酯0.018g 0.018％依地酸二钠0.05g0.05％水加至100g制备工艺取处方量的硬酯酸、单硬脂酸甘油酯、平平加o、液体石蜡置于油相锅内，水浴加热至85℃，使融化。将处方量的西地那非加入油相锅内，搅拌至完全溶解，水浴保持5分钟。取处方量的甘油、水置于水相锅内，于水浴加热至60℃。再将醋酸氯已定、三乙醇胺、硼砂、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、依地酸二钠加入水相锅内，搅拌至完全溶解，水浴加热至85℃。先将三分之一的水相置于乳化锅内，恒温加入油相，搅拌，再缓缓将余下的水相加入，迅速搅拌。搅拌至室温，脱气，测定软膏的含量。合格后装于10克规格的软管中，装量为10g/支。
例3.枸橼酸西地那非栓剂处方(制成100g)主药和辅剂用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱计)1～12g 1.0～12.0％可可脂加至100g制备工艺取可可脂加热至60℃，加入枸橼酸西地那非，搅拌均匀，注入肛门栓模浇注，冷却即得。
例4.枸橼酸西地那非和碱式没食子酸铋复方栓主药和辅剂 用量(g) 浓度(％)w/v枸橼酸西地那非(用量以游离碱1～12g 1.0～12.0％计)碱式没食子酸铋 2.0g 2.0％冰片 0.1g 0.1％可可脂 加至100g制备工艺取可可脂加热至60℃，加入枸橼酸西地那非、碱式没食子酸铋和冰片，搅拌均匀，趁热注入肛门栓模浇注，冷却即得。
权利要求
1.西地那非组合物，其特征在于以西地那非及其生理可接受的盐为必要成分，加上与其起协同作用的其他主要成分之一或之二或之三加以辅剂组成的西地那非组合物。
2.根据权利要求1所述西地那非组合物的配方如下西那地非及生理可接受的盐(以游离碱计) 1-12克(1.0-12.0％w/v)类固醇 0.1-5克局部麻醉剂(冰片) 0.1-5克醋酸氯己定 0.1-5克多磺酸戍聚糖酯 1-5克麝香草酚 0.1-5克海克替啶 1-5克2、5-二羟基苯磺酸钙1-5克碱式没食子酸铋 0.1-5克辅剂 加至100克
3.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于与游离状态西地那非与有机酸和无机酸形成的盐，包括氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸及羟乙磺酸形成的盐。卤化物的盐同样适用。
4.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于与其起协同作用的主要成分为冰片、多磺酸戊聚糖酯、醋酸氯克定、2、5-二羟基苯磺酸钙、海克替啶、麝香草酚、氧化锌、苯甲酸卞酯、氧化铋、碱式没食子酸铋。
5.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于其类固醇成分为泼尼松龙、氢化可的松、的塞米松、曲安缩松。
6.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于局部麻醉剂为利多卡因。
7.根据权利要求1所述的西地那非组合物，其特征在于配以的辅剂为卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、液体石蜡、可可脂、半合成脂肪酸酯、丙二醇、异丙醇、巯基乙酸钙、桉叶油、薄荷油、红花油、二甲亚砜(DMSO)、聚丙烯酸衍生物。
8.根据权利要求2所述的西地那非组合物，其特征在于西地那非或它生理可接受的盐含量为0.5％-20％w/w(以游离碱计)，优先3％-10％w/w；协同作用成分含量为0.1％-5％w/w；辅剂含量为70％-95％w/w；优先80％-90％w/w。
9.如权利要求1所述的西地那非组合物的用途，其特征在于它在治疗肛裂和/或痔疮或其他肛门疾病的药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一种西地那非组合物及其用途。该发明以西地那非及它生理可接受的盐为主要成分再与冰片、醋酸氯已定等成分中的之一或之二或之三成分与辅剂例吡咯烷酮、聚丙烯酸衍生物等按一定比例配制成西地那非组合物，该组合物在制备治疗肛裂和疼痛性痔病的药物中应用。
文档编号A61K31/74GK1552348SQ0312896
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者朱勤, 潘俊芳, 王龙, 朱 勤 申请人:上海华拓医药科技发展有限公司
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