一种盐酸伪麻黄碱缓释药物的制作方法
专利名称：一种盐酸伪麻黄碱缓释药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种盐酸伪麻黄碱缓释药物。
前景技术盐酸伪麻黄碱(d-pesudoephedine hydrochloride PE-HCL)是一种拟交感胺，主要作用于植物神经系统的α-受体，口服PE-HCL是一种极为有效的粘膜减充血剂，临床上主要用于因感冒、呼吸道感染等引起的急慢性、过敏性鼻炎的治疗，其中枢神经系统(CNS)的副作用比有类似疗效的盐酸麻黄碱、苯丙醇胺等要小得多。国外将盐酸伪麻黄碱与解热镇痛药、抗组胺药、止咳祛痰药配伍成不同的复方制剂，广泛用于治疗感冒，并作为安全性的非处方药(OTC)使用。盐酸伪麻黄碱已有片剂、胶囊剂、糖浆剂、缓释片、缓释微丸等多种剂型，速释制剂通常单剂量为30mg，每日需服用2～3次。
发明内容
市售盐酸伪麻黄碱的主要缓释剂型有缓释微丸、缓释片。缓释微丸多靠多次包裹缓释衣膜达到控释药物释放速度的目的，缓释片多为亲水凝胶骨架片，当制剂要求多种释药速度时，则需要制备多种释放速度的缓释微丸、或制备多层压制片剂或包芯片，这几种剂型的制备方法涉及的生产程序复杂、工艺指标要求高，制备设备昂贵，国内众多厂家一般难以满足其各项技术要求。
本发明要解决的技术问题是现有的盐酸伪麻黄碱类缓释药物生产工艺复杂、生产成本高等问题。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案利用固体分散体技术提供一种具有持续释放有效成分的药物配方，将盐酸伪麻黄碱作为活性成分，并含有至少一种药物上可接受的缓释物质作为骨架材料。
其原理是盐酸伪麻黄碱极易溶于水，利用水不溶性辅料对水中溶解度较大的主药通过固体分散体技术达到控制药物释放速度的目的。固体分散体(SolidDispersion，SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固体载体物质中的体系。
本发明的活性成分的含量范围是10～80％(重量)，药物上可接受的骨架材料的含量范围是20～90％(重量)。
本发明各成份优选的含量是活性成分的含量范围是15～50％(重量)，药物上可接受的骨架材料的含量范围是30～75％(重量)。
上述药物上可接受的骨架材料选自纤维素醚和/或纤维素酯包括乙基纤维素(EC)、乙酸丁酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、卡伯波(Carbopol，Carbomer)；丙烯酸树脂类包括Eudragit E、L、S、RL、RS等，国产II号、III号、IV号聚丙烯酸树脂；脂质类包括胆固醇、β-谷甾醇、硬脂酸、硬脂醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类等。优选的是乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡伯波、硬脂酸、氢化蓖麻油。
此外可加入一些水溶性物质如聚乙二醇类(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯(PEG)、十二烷基硫酸钠(SLS)和糖类等作为制孔剂来调节药物释放速率。
本发明所述的制备方法可根据骨架材料的不同而异，包括以下几种(1)溶剂沉淀法在盐酸伪麻黄碱的乙醇溶液中加入载体物质(纤维素类、丙烯酸树脂类)，搅拌均匀，在沸水浴上蒸去乙醇，将所形成的固体粉碎，即得。(2)熔融法将盐酸伪麻黄碱与载体混匀(脂质类)，用水浴或油浴加热至熔融，搅拌使分散均匀，迅速冷却，即得。
本发明制得的盐酸伪麻黄碱固体分散体可用于制备多种缓释剂型，因为每一个固体分散体颗粒都是一个单独的缓释给药单元，由固体分散体颗粒制成的制剂遇液体即崩散为多剂量单元释药体系，即可避免单剂量单元释药制剂服用后局部刺激的影响，同样能避免出现“剂量倾卸”(指缓释药剂内的活性化合物释放得太快)的风险性。并且其制备工艺远没有需要多次包衣的缓释微丸复杂。固体分散体颗粒可直接制成胶囊剂，或压制成片剂或多层骨架片剂，或制成混悬剂、长效滴丸剂。或者掺杂其他药物粉末或其它方法制成的速、缓释颗粒，可直接制成具有多种释药速度的胶囊剂或片剂。
具体实施例方式
实施例1一种平均装量为240mg的伪麻黄碱缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱60g聚丙烯酸树脂II号60g聚丙烯酸树脂III号 120g1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、聚丙烯酸树脂，加入50ml95％的乙醇溶液，搅拌使完全溶解后，蒸去溶剂，0℃冷却10min，取出固体物质，打碎，取过24～30#筛颗粒装胶囊。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)0.5 60.21173.68280.24488.28696.58
实施例2一种平均装量为120mg的伪麻黄碱缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱 60g乙基纤维素 60g制成1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、乙基纤维素，加入50ml 95％的乙醇溶液，搅拌使完全溶解后，蒸去溶剂，0℃冷却10min，取出固体物质，打碎，取过24～30#筛颗粒装胶囊。释放速度数据如下时间(h)释放度(％)0.529.351 44.102 49.244 50.166 51.78实施例3一种平均装量为182mg的伪麻黄碱缓释片，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱60g聚丙烯酸树脂II号60g羟丙甲基纤维素HPMC K4M 30g乳糖30g硬脂酸镁2g制成1000片按处方量称取盐酸伪麻黄碱、聚丙烯酸树脂II号，加入50ml 95％的乙醇溶液，搅拌使完全溶解后，蒸去溶剂，0℃冷却10min，取出固体物质，粉碎，取过60#筛细粉与HPMC K4M、乳糖、淀粉混合均匀，以5％PVP K30溶液为粘合剂，过24#筛制粒，55℃烘2h，与硬脂酸镁混匀后，压制成片。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)0.5 18.731 35.102 60.424 80.366 88.47实施例4一种平均装量为433mg的伪麻黄碱复方缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱 60g硬脂酸120g卡伯波934P30g羟丙甲基纤维素K100M 100g萘普生钠 120g制成1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、硬脂酸，55℃使熔融，搅拌使混合均匀后，自然冷却，打碎，取过60#筛细粉与处方量卡伯波934P、羟丙甲基纤维素K100M混匀，以7％乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂，过24#筛制粒，除去细粉；萘普生钠以2％的PVP K30醇液制软材，过24#筛制粒。两种颗粒在40℃烘2h，按比例混匀，装胶囊。释放速度数据如下
释放度(％)时间(h) 盐酸伪麻黄碱萘普生钠0.5 30.17 78％1 48.35 82％2 63.41 87％4 75.22 92％6 81.47 97％实施例5一种平均装量为420mg的伪麻黄碱缓释片，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱 60g氢化大豆磷脂 360g制成1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、氢化大豆磷脂，混合均匀，加乙醇至呈糊状，充分搅匀，减压，得到的固体粉碎，取过24～30#筛颗粒，压制成片。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)1 12.442 17.244 26.018 45.651262.53
实施例6一种平均装量为90mg的伪麻黄碱缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱60g蓖麻蜡 30g1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、蓖麻蜡，在沸水浴上混匀，冷却后粉碎取过18～24#筛颗粒装胶囊，高温流化处理。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)0.5 15.841 23.062 44.914 65.226 80.4权利要求
1.一种利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于是以盐酸伪麻黄碱作为活性成分，并含有至少一种药物上可接受的缓释物质作为骨架材料。
2.如权利要求1所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于活性成分的重量含量范围是10～80％，药物上可接受的骨架材料的含量范围是20～90％。
3.如权利要求2所述的利用盐酸盐伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于各成份优选的重量含量是活性成分15～50％、药物上可接受的骨架材料的30～75％。
4.如权利要求1或2或3所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的药物上可接受的骨架材料可以是纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸树脂类、脂质类的一种或一种以上。
5.如权利要求4所述的利用酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的纤维素醚可以是乙基纤维素(EC)、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。
6.如权利要求4所述的利用酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的纤维素酯可以是醋酸纤维素酞酸酯、卡伯波。
7.如权利要求4所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的丙烯酸树脂类包括Eudragit E、L、S、RL、RS等，国产II号、III号、IV号聚丙烯酸树脂。
8.如权利要求4所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的脂质类包括胆固醇、β-谷甾醇、硬脂酸、硬脂醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类等。
9.如权利要求4所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的骨质材料优选采用乙基纤维素或聚丙烯酸树脂类、卡伯波、硬脂酸、氢化蓖麻油。
10.如权利要求2所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的制孔剂可以是聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠和糖类。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸伪麻黄碱缓释药物，它是以盐酸伪麻黄碱作为活性成分，并含有至少一种药物上可接受的缓释物质作为骨架材料。活性成分的重量含量范围是10～80％，药物上可接受的骨架材料的含量范围是20～90％。本发明制备工艺简单，可直接制成胶囊剂，或压制成片剂或多层骨架片剂，或制成混悬剂、长效滴丸剂，或者掺杂其他药物粉末或其它方法制成的速、缓释颗粒，可直接制成具有多种释药速度的胶囊剂或片剂。
文档编号A61P11/02GK1513439SQ0313184
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者李战, 陈静, 黄海燕, 张伟, 李 战 申请人:南京长澳医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种盐酸伪麻黄碱缓释药物。
前景技术盐酸伪麻黄碱(d-pesudoephedine hydrochloride PE-HCL)是一种拟交感胺，主要作用于植物神经系统的α-受体，口服PE-HCL是一种极为有效的粘膜减充血剂，临床上主要用于因感冒、呼吸道感染等引起的急慢性、过敏性鼻炎的治疗，其中枢神经系统(CNS)的副作用比有类似疗效的盐酸麻黄碱、苯丙醇胺等要小得多。国外将盐酸伪麻黄碱与解热镇痛药、抗组胺药、止咳祛痰药配伍成不同的复方制剂，广泛用于治疗感冒，并作为安全性的非处方药(OTC)使用。盐酸伪麻黄碱已有片剂、胶囊剂、糖浆剂、缓释片、缓释微丸等多种剂型，速释制剂通常单剂量为30mg，每日需服用2～3次。
发明内容
市售盐酸伪麻黄碱的主要缓释剂型有缓释微丸、缓释片。缓释微丸多靠多次包裹缓释衣膜达到控释药物释放速度的目的，缓释片多为亲水凝胶骨架片，当制剂要求多种释药速度时，则需要制备多种释放速度的缓释微丸、或制备多层压制片剂或包芯片，这几种剂型的制备方法涉及的生产程序复杂、工艺指标要求高，制备设备昂贵，国内众多厂家一般难以满足其各项技术要求。
本发明要解决的技术问题是现有的盐酸伪麻黄碱类缓释药物生产工艺复杂、生产成本高等问题。
为解决上述问题，本发明采用如下技术方案利用固体分散体技术提供一种具有持续释放有效成分的药物配方，将盐酸伪麻黄碱作为活性成分，并含有至少一种药物上可接受的缓释物质作为骨架材料。
其原理是盐酸伪麻黄碱极易溶于水，利用水不溶性辅料对水中溶解度较大的主药通过固体分散体技术达到控制药物释放速度的目的。固体分散体(SolidDispersion，SD)系指药物以微粒、微晶或分子状态等形式均匀分散在固体载体物质中的体系。
本发明的活性成分的含量范围是10～80％(重量)，药物上可接受的骨架材料的含量范围是20～90％(重量)。
本发明各成份优选的含量是活性成分的含量范围是15～50％(重量)，药物上可接受的骨架材料的含量范围是30～75％(重量)。
上述药物上可接受的骨架材料选自纤维素醚和/或纤维素酯包括乙基纤维素(EC)、乙酸丁酸纤维素、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、卡伯波(Carbopol，Carbomer)；丙烯酸树脂类包括Eudragit E、L、S、RL、RS等，国产II号、III号、IV号聚丙烯酸树脂；脂质类包括胆固醇、β-谷甾醇、硬脂酸、硬脂醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类等。优选的是乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、卡伯波、硬脂酸、氢化蓖麻油。
此外可加入一些水溶性物质如聚乙二醇类(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯(PEG)、十二烷基硫酸钠(SLS)和糖类等作为制孔剂来调节药物释放速率。
本发明所述的制备方法可根据骨架材料的不同而异，包括以下几种(1)溶剂沉淀法在盐酸伪麻黄碱的乙醇溶液中加入载体物质(纤维素类、丙烯酸树脂类)，搅拌均匀，在沸水浴上蒸去乙醇，将所形成的固体粉碎，即得。(2)熔融法将盐酸伪麻黄碱与载体混匀(脂质类)，用水浴或油浴加热至熔融，搅拌使分散均匀，迅速冷却，即得。
本发明制得的盐酸伪麻黄碱固体分散体可用于制备多种缓释剂型，因为每一个固体分散体颗粒都是一个单独的缓释给药单元，由固体分散体颗粒制成的制剂遇液体即崩散为多剂量单元释药体系，即可避免单剂量单元释药制剂服用后局部刺激的影响，同样能避免出现“剂量倾卸”(指缓释药剂内的活性化合物释放得太快)的风险性。并且其制备工艺远没有需要多次包衣的缓释微丸复杂。固体分散体颗粒可直接制成胶囊剂，或压制成片剂或多层骨架片剂，或制成混悬剂、长效滴丸剂。或者掺杂其他药物粉末或其它方法制成的速、缓释颗粒，可直接制成具有多种释药速度的胶囊剂或片剂。
具体实施例方式
实施例1一种平均装量为240mg的伪麻黄碱缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱60g聚丙烯酸树脂II号60g聚丙烯酸树脂III号 120g1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、聚丙烯酸树脂，加入50ml95％的乙醇溶液，搅拌使完全溶解后，蒸去溶剂，0℃冷却10min，取出固体物质，打碎，取过24～30#筛颗粒装胶囊。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)0.5 60.21173.68280.24488.28696.58
实施例2一种平均装量为120mg的伪麻黄碱缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱 60g乙基纤维素 60g制成1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、乙基纤维素，加入50ml 95％的乙醇溶液，搅拌使完全溶解后，蒸去溶剂，0℃冷却10min，取出固体物质，打碎，取过24～30#筛颗粒装胶囊。释放速度数据如下时间(h)释放度(％)0.529.351 44.102 49.244 50.166 51.78实施例3一种平均装量为182mg的伪麻黄碱缓释片，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱60g聚丙烯酸树脂II号60g羟丙甲基纤维素HPMC K4M 30g乳糖30g硬脂酸镁2g制成1000片按处方量称取盐酸伪麻黄碱、聚丙烯酸树脂II号，加入50ml 95％的乙醇溶液，搅拌使完全溶解后，蒸去溶剂，0℃冷却10min，取出固体物质，粉碎，取过60#筛细粉与HPMC K4M、乳糖、淀粉混合均匀，以5％PVP K30溶液为粘合剂，过24#筛制粒，55℃烘2h，与硬脂酸镁混匀后，压制成片。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)0.5 18.731 35.102 60.424 80.366 88.47实施例4一种平均装量为433mg的伪麻黄碱复方缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱 60g硬脂酸120g卡伯波934P30g羟丙甲基纤维素K100M 100g萘普生钠 120g制成1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、硬脂酸，55℃使熔融，搅拌使混合均匀后，自然冷却，打碎，取过60#筛细粉与处方量卡伯波934P、羟丙甲基纤维素K100M混匀，以7％乙基纤维素乙醇溶液作为粘合剂，过24#筛制粒，除去细粉；萘普生钠以2％的PVP K30醇液制软材，过24#筛制粒。两种颗粒在40℃烘2h，按比例混匀，装胶囊。释放速度数据如下
释放度(％)时间(h) 盐酸伪麻黄碱萘普生钠0.5 30.17 78％1 48.35 82％2 63.41 87％4 75.22 92％6 81.47 97％实施例5一种平均装量为420mg的伪麻黄碱缓释片，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱 60g氢化大豆磷脂 360g制成1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、氢化大豆磷脂，混合均匀，加乙醇至呈糊状，充分搅匀，减压，得到的固体粉碎，取过24～30#筛颗粒，压制成片。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)1 12.442 17.244 26.018 45.651262.53
实施例6一种平均装量为90mg的伪麻黄碱缓释胶囊，按下列克数投料盐酸伪麻黄碱60g蓖麻蜡 30g1000粒按处方量称取盐酸伪麻黄碱、蓖麻蜡，在沸水浴上混匀，冷却后粉碎取过18～24#筛颗粒装胶囊，高温流化处理。释放速度数据如下时间(h) 释放度(％)0.5 15.841 23.062 44.914 65.226 80.4权利要求
1.一种利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于是以盐酸伪麻黄碱作为活性成分，并含有至少一种药物上可接受的缓释物质作为骨架材料。
2.如权利要求1所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于活性成分的重量含量范围是10～80％，药物上可接受的骨架材料的含量范围是20～90％。
3.如权利要求2所述的利用盐酸盐伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于各成份优选的重量含量是活性成分15～50％、药物上可接受的骨架材料的30～75％。
4.如权利要求1或2或3所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的药物上可接受的骨架材料可以是纤维素醚、纤维素酯、丙烯酸树脂类、脂质类的一种或一种以上。
5.如权利要求4所述的利用酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的纤维素醚可以是乙基纤维素(EC)、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。
6.如权利要求4所述的利用酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的纤维素酯可以是醋酸纤维素酞酸酯、卡伯波。
7.如权利要求4所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的丙烯酸树脂类包括Eudragit E、L、S、RL、RS等，国产II号、III号、IV号聚丙烯酸树脂。
8.如权利要求4所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的脂质类包括胆固醇、β-谷甾醇、硬脂酸、硬脂醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、氢化蓖麻油、蜂蜡、巴西棕榈酯、微晶蜡及其它脂肪酸的甘油酯类等。
9.如权利要求4所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的骨质材料优选采用乙基纤维素或聚丙烯酸树脂类、卡伯波、硬脂酸、氢化蓖麻油。
10.如权利要求2所述的利用盐酸伪麻黄碱固体分散体制备的缓释药物，其特征在于所述的制孔剂可以是聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠和糖类。
全文摘要
本发明涉及一种盐酸伪麻黄碱缓释药物，它是以盐酸伪麻黄碱作为活性成分，并含有至少一种药物上可接受的缓释物质作为骨架材料。活性成分的重量含量范围是10～80％，药物上可接受的骨架材料的含量范围是20～90％。本发明制备工艺简单，可直接制成胶囊剂，或压制成片剂或多层骨架片剂，或制成混悬剂、长效滴丸剂，或者掺杂其他药物粉末或其它方法制成的速、缓释颗粒，可直接制成具有多种释药速度的胶囊剂或片剂。
文档编号A61P11/02GK1513439SQ0313184
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月5日 优先权日2003年6月5日
发明者李战, 陈静, 黄海燕, 张伟, 李 战 申请人:南京长澳医药科技有限公司
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