滴鼻用灵杆菌多糖的制作方法
专利名称：滴鼻用灵杆菌多糖的制作方法
技术领域：
本发明涉及灵杆菌多糖剂型的改进。
背景技术：
灵杆菌多糖作为增强机体抵抗力的激活剂，具有抗感染、抗病毒、抗肿瘤、抗辐射及抗过敏等作用，用其预防和治疗急慢性感染、某些病毒性疾病、功能性白细胞减少以及肿瘤放、化疗引起的白细胞减少等均有满意的临床效果和较高的治愈率。目前已有的灵杆菌多糖制剂只有“注射用灵杆菌素”(即灵杆菌多糖)注射液一种，但它存在以下缺点和不足(1)注射用灵杆菌多糖肌肉注射后，人体会出现某些不良反应，如局部疼痛、低热及头痛等，部分适应症患者不愿接受该药，影响其广泛应用；(2)注射用灵杆菌多糖为肌肉或皮下给药，每次用量由低至高，采用递增的办法效果为好，递增的用药方法临床医护人员多嫌麻烦，故有些该药的生产单位或使用单位把用量改成同剂量，每次都用最大剂量，这样的改动势必影响其药效的发挥；(3)注射用灵杆菌多糖的包装为50活性单位/支，由于每次用药剂量不同，剩余的药液又不能再用，故每个疗程都会有相当的剩余药液被浪费掉；(4)注射用灵杆菌多糖每支的零售价在百元左右，一般经济条件的患者难以接受，这也是该药不能广泛应用的一个原因。
发明内容
本发明的目的是提供一种滴鼻用灵杆菌多糖，它具有给药方便，不会引起人体的不良反应，无痛苦、无不适感，能为适应症患者所接受，可实现递增给药，避免剩余药液的浪费，吸收迅速完全，生物利用度高，成本低，易广泛临床应用的特点。本发明由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖200～400活性单位、溶解液3.0～5.0毫升；其优选方案为灵杆菌多糖240～360活性单位、溶解液3.5～4.5毫升；其最佳方案为灵杆菌多糖320活性单位，溶解液4毫升。本发明的溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂70～100毫升、稳定剂5～15毫升、抗氧化剂10～30毫克、生物相容性粘合剂10～30毫克、防腐剂40～60毫克；其优选方案是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂80～95毫升、稳定剂7～13毫升、抗氧化剂15～25毫克、生物相容性粘合剂15～25毫克、防腐剂45～55毫克；其最佳方案是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂90毫升、稳定剂10毫升、抗氧化剂20毫克、生物相容性粘合剂20毫克、防腐剂50毫克。所述的稀释剂是氯化钠注射液；所述的稳定剂是甘油、丙二醇或吐温-20；所述的抗氧化剂是EDTA-2Na或半胱氨酸；所述的生物相容性粘合剂是聚维酮或羧甲基纤维素钠；所述的防腐剂是尼泊金一乙酯。本发明是用常规方法制备的，其工艺流程是神灵杆菌(标准株，菌株号41003，北京生物研究所菌种库提供)→复苏及鉴定→种子培养→发酵→菌体干粉→提取→透析→质检→制剂→成品。其工艺条件是I、所用辅料必须为医药级，符合药典标准。II、整体生产过程必须符合GMP要求，制剂须在百极环境中进行。III、盛装成品的容器应便于滴鼻，其滴数应与毫升数相符。
滴鼻用灵杆菌多糖的各项试验结果一、鼻内给药的药效观察取三只家兔，药量为50活性单位0.6ml，经鼻腔给药，24小时后家兔的白细胞比给药前明显升高，三只家兔中有两只家兔的白细胞较正常升高0.5～1.0倍，说明鼻内给药是有效的。
二、鼻内给药及肌肉给药的药效比较取六只家兔随机分成两组，每组三只，药量为50活性单位0.6ml，以同剂量的灵杆菌多糖，一组鼻内给药、另一组肌肉给药，给药24小时后两组家兔的白细胞均有明显增加，各组的三只家兔中均有两只白细胞升高0.5～1.0倍，二者无显著差异。从家兔白细胞升高的数量上看，鼻内给药优于肌肉给药的效果。
三、鼻内给药的毒性与刺激性观察将适量灵杆菌多糖滴入18只Wister大白鼠鼻内，观察七天。经肉眼观察和解剖观察证实全部大白鼠均未见局部变化和全身变化，说明灵杆菌多糖鼻内给药对动物呼吸道粘膜和器官无毒性和刺激性，鼻内给药安全可靠。
本发明经检验，完全符合国家药品监督管理局颁布的WS-1001-(HD-0826)-2002“注射用灵杆菌多糖”国家药品标准，除给药途径不同外，其作用与用途、用量等与“注射用灵杆菌多糖完全相同。
本发明在溶解液中加入了稳定剂、抗氧化剂、生物相容性粘合剂和防腐剂，保留了灵杆菌多糖的生物活性、且能通过鼻内给药，又由于药剂有一定的粘度，药液在鼻腔内停留时间延长，利于鼻腔粘膜吸收。
本发明是通过鼻内给药，与肌肉给药相比具有如下优点给药方便，患者可在医护人员的指导下自行给药，减轻了医患负担。由于采用鼻内给药，为递增给药提供了方便，提高了疗效。鼻内给药无痛苦，无不适感，不会引起人体的不良反应，能为适应症患者接受。鼻内给药按用量至滴完为止，不会造成剩余药液的浪费。鼻内给药，由于鼻粘膜面积大、吸收快、吸收完全，生物利用度高，增强了药效。鼻内给药比肌肉给药总体成本降低，易于广泛的临床应用。
具体实施例方式本实施方式由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖380活性单位、溶解液3.8毫升。溶解液由下列物质按容量和重量混溶而成氯化钠注射液84毫升、甘油7毫升、DETA-2Na13毫克、聚维酮16毫克、尼泊金-乙酯49毫克。本实施方式是用常规方法制备的，其工艺流程是神灵杆菌(标准株，菌株号41003，北京生物研究所菌种库提供)→复苏及鉴定→种子培养→发酵→菌体干粉→提取→透析→质检→制剂→成品。其工艺条件是I、所用辅料必须为医药级，符合药典标准。II、整体生产过程必须符合GMP要求，制剂须在百极环境中进行。III、盛装成品的容器应便于滴鼻，其滴数应与毫升数相符。
权利要求
1.滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于它由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖200～400活性单位、溶解液3.0～5.0毫升。
2.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于它由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖240～360活性单位、溶解液3.5～4.5毫升。
3.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于它由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖320活性单位，溶解液4毫升。
4.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂70～100毫升、稳定剂5～15毫升、抗氧化剂10～30毫克、生物相容性粘合剂10～30毫克、防腐剂40～60毫克。
5.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂80～95毫升、稳定剂7～13毫升、抗氧化剂15～25毫克、生物相容性粘合剂15～25毫克、防腐剂45～55毫克。
6.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂90毫升、稳定剂10毫升、抗氧化剂20毫克、生物相容性粘合剂20毫克、防腐剂50毫克。
7.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的稳定剂是甘油、丙二醇或吐温-20。
8.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的抗氧化剂是EDTA-2Na或半胱氨酸。
9.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的生物相容性粘合剂是聚维酮或羧甲基纤维素钠。
10.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的防腐剂是尼泊金-乙酯。
全文摘要
滴鼻用灵杆菌多糖，它涉及灵杆菌多糖剂型的改进。本发明由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖200～400活性单位、溶解液3.0～5.0毫升。本发明是通过鼻内给药，与肌肉给药相比具有如下优点给药方便，患者可在医护人员的指导下自行给药，减轻了医患负担。由于采用鼻内给药，为递增给药提供了方便，提高了疗效。鼻内给药无痛苦，无不适感，不会引起人体的不良反应，能为适应症患者接受。鼻内给药按用量至滴完为止，不会造成剩余药液的浪费。鼻内给药，由于鼻粘膜面积大、吸收快、吸收完全，生物利用度高，增强了药效。鼻内给药比肌肉给药总体成本降低，易于广泛的临床应用。
文档编号A61P31/12GK1460484SQ03132440
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月17日 优先权日2003年6月17日
发明者王衍庆, 王阳, 王晖 申请人:王衍庆
技术领域：
本发明涉及灵杆菌多糖剂型的改进。
背景技术：
灵杆菌多糖作为增强机体抵抗力的激活剂，具有抗感染、抗病毒、抗肿瘤、抗辐射及抗过敏等作用，用其预防和治疗急慢性感染、某些病毒性疾病、功能性白细胞减少以及肿瘤放、化疗引起的白细胞减少等均有满意的临床效果和较高的治愈率。目前已有的灵杆菌多糖制剂只有“注射用灵杆菌素”(即灵杆菌多糖)注射液一种，但它存在以下缺点和不足(1)注射用灵杆菌多糖肌肉注射后，人体会出现某些不良反应，如局部疼痛、低热及头痛等，部分适应症患者不愿接受该药，影响其广泛应用；(2)注射用灵杆菌多糖为肌肉或皮下给药，每次用量由低至高，采用递增的办法效果为好，递增的用药方法临床医护人员多嫌麻烦，故有些该药的生产单位或使用单位把用量改成同剂量，每次都用最大剂量，这样的改动势必影响其药效的发挥；(3)注射用灵杆菌多糖的包装为50活性单位/支，由于每次用药剂量不同，剩余的药液又不能再用，故每个疗程都会有相当的剩余药液被浪费掉；(4)注射用灵杆菌多糖每支的零售价在百元左右，一般经济条件的患者难以接受，这也是该药不能广泛应用的一个原因。
发明内容
本发明的目的是提供一种滴鼻用灵杆菌多糖，它具有给药方便，不会引起人体的不良反应，无痛苦、无不适感，能为适应症患者所接受，可实现递增给药，避免剩余药液的浪费，吸收迅速完全，生物利用度高，成本低，易广泛临床应用的特点。本发明由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖200～400活性单位、溶解液3.0～5.0毫升；其优选方案为灵杆菌多糖240～360活性单位、溶解液3.5～4.5毫升；其最佳方案为灵杆菌多糖320活性单位，溶解液4毫升。本发明的溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂70～100毫升、稳定剂5～15毫升、抗氧化剂10～30毫克、生物相容性粘合剂10～30毫克、防腐剂40～60毫克；其优选方案是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂80～95毫升、稳定剂7～13毫升、抗氧化剂15～25毫克、生物相容性粘合剂15～25毫克、防腐剂45～55毫克；其最佳方案是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂90毫升、稳定剂10毫升、抗氧化剂20毫克、生物相容性粘合剂20毫克、防腐剂50毫克。所述的稀释剂是氯化钠注射液；所述的稳定剂是甘油、丙二醇或吐温-20；所述的抗氧化剂是EDTA-2Na或半胱氨酸；所述的生物相容性粘合剂是聚维酮或羧甲基纤维素钠；所述的防腐剂是尼泊金一乙酯。本发明是用常规方法制备的，其工艺流程是神灵杆菌(标准株，菌株号41003，北京生物研究所菌种库提供)→复苏及鉴定→种子培养→发酵→菌体干粉→提取→透析→质检→制剂→成品。其工艺条件是I、所用辅料必须为医药级，符合药典标准。II、整体生产过程必须符合GMP要求，制剂须在百极环境中进行。III、盛装成品的容器应便于滴鼻，其滴数应与毫升数相符。
滴鼻用灵杆菌多糖的各项试验结果一、鼻内给药的药效观察取三只家兔，药量为50活性单位0.6ml，经鼻腔给药，24小时后家兔的白细胞比给药前明显升高，三只家兔中有两只家兔的白细胞较正常升高0.5～1.0倍，说明鼻内给药是有效的。
二、鼻内给药及肌肉给药的药效比较取六只家兔随机分成两组，每组三只，药量为50活性单位0.6ml，以同剂量的灵杆菌多糖，一组鼻内给药、另一组肌肉给药，给药24小时后两组家兔的白细胞均有明显增加，各组的三只家兔中均有两只白细胞升高0.5～1.0倍，二者无显著差异。从家兔白细胞升高的数量上看，鼻内给药优于肌肉给药的效果。
三、鼻内给药的毒性与刺激性观察将适量灵杆菌多糖滴入18只Wister大白鼠鼻内，观察七天。经肉眼观察和解剖观察证实全部大白鼠均未见局部变化和全身变化，说明灵杆菌多糖鼻内给药对动物呼吸道粘膜和器官无毒性和刺激性，鼻内给药安全可靠。
本发明经检验，完全符合国家药品监督管理局颁布的WS-1001-(HD-0826)-2002“注射用灵杆菌多糖”国家药品标准，除给药途径不同外，其作用与用途、用量等与“注射用灵杆菌多糖完全相同。
本发明在溶解液中加入了稳定剂、抗氧化剂、生物相容性粘合剂和防腐剂，保留了灵杆菌多糖的生物活性、且能通过鼻内给药，又由于药剂有一定的粘度，药液在鼻腔内停留时间延长，利于鼻腔粘膜吸收。
本发明是通过鼻内给药，与肌肉给药相比具有如下优点给药方便，患者可在医护人员的指导下自行给药，减轻了医患负担。由于采用鼻内给药，为递增给药提供了方便，提高了疗效。鼻内给药无痛苦，无不适感，不会引起人体的不良反应，能为适应症患者接受。鼻内给药按用量至滴完为止，不会造成剩余药液的浪费。鼻内给药，由于鼻粘膜面积大、吸收快、吸收完全，生物利用度高，增强了药效。鼻内给药比肌肉给药总体成本降低，易于广泛的临床应用。
具体实施例方式本实施方式由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖380活性单位、溶解液3.8毫升。溶解液由下列物质按容量和重量混溶而成氯化钠注射液84毫升、甘油7毫升、DETA-2Na13毫克、聚维酮16毫克、尼泊金-乙酯49毫克。本实施方式是用常规方法制备的，其工艺流程是神灵杆菌(标准株，菌株号41003，北京生物研究所菌种库提供)→复苏及鉴定→种子培养→发酵→菌体干粉→提取→透析→质检→制剂→成品。其工艺条件是I、所用辅料必须为医药级，符合药典标准。II、整体生产过程必须符合GMP要求，制剂须在百极环境中进行。III、盛装成品的容器应便于滴鼻，其滴数应与毫升数相符。
权利要求
1.滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于它由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖200～400活性单位、溶解液3.0～5.0毫升。
2.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于它由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖240～360活性单位、溶解液3.5～4.5毫升。
3.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于它由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖320活性单位，溶解液4毫升。
4.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂70～100毫升、稳定剂5～15毫升、抗氧化剂10～30毫克、生物相容性粘合剂10～30毫克、防腐剂40～60毫克。
5.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂80～95毫升、稳定剂7～13毫升、抗氧化剂15～25毫克、生物相容性粘合剂15～25毫克、防腐剂45～55毫克。
6.根据权利要求1所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于溶解液是由下列物质按容量和重量混溶而成的稀释剂90毫升、稳定剂10毫升、抗氧化剂20毫克、生物相容性粘合剂20毫克、防腐剂50毫克。
7.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的稳定剂是甘油、丙二醇或吐温-20。
8.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的抗氧化剂是EDTA-2Na或半胱氨酸。
9.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的生物相容性粘合剂是聚维酮或羧甲基纤维素钠。
10.根据权利要求4、5或6所述的滴鼻用灵杆菌多糖，其特征在于所述的防腐剂是尼泊金-乙酯。
全文摘要
滴鼻用灵杆菌多糖，它涉及灵杆菌多糖剂型的改进。本发明由灵杆菌多糖和溶解液混溶而成，灵杆菌多糖200～400活性单位、溶解液3.0～5.0毫升。本发明是通过鼻内给药，与肌肉给药相比具有如下优点给药方便，患者可在医护人员的指导下自行给药，减轻了医患负担。由于采用鼻内给药，为递增给药提供了方便，提高了疗效。鼻内给药无痛苦，无不适感，不会引起人体的不良反应，能为适应症患者接受。鼻内给药按用量至滴完为止，不会造成剩余药液的浪费。鼻内给药，由于鼻粘膜面积大、吸收快、吸收完全，生物利用度高，增强了药效。鼻内给药比肌肉给药总体成本降低，易于广泛的临床应用。
文档编号A61P31/12GK1460484SQ03132440
公开日2003年12月10日 申请日期2003年6月17日 优先权日2003年6月17日
发明者王衍庆, 王阳, 王晖 申请人:王衍庆
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