阿司匹林硒肠溶片的制备工艺和抗血栓形成的用途的制作方法
专利名称：阿司匹林硒肠溶片的制备工艺和抗血栓形成的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复方药品的制备工艺和用途，特别涉及阿司匹林硒肠溶片的制备工艺和协同抗血栓形成作用。
背景技术：
目前小剂量阿司匹林是常用抑制血小板聚集、对抗血栓形成，防治心肌梗死和脑栓塞的常用药品。阿司匹林通过抑制环氧酶使TXA2和PGF2a合成减少，抑制血小板聚集和扩张血管，进而发挥抗血栓和抗心脑缺血作用；同时阿司匹林也可通过抑制PGI2合成酶使血管内皮细胞PGI2合成减少，使血小板聚集和收缩血管，发挥不良作用倾向。已有阿司匹林原料药和肠溶片制备工艺的国家药品标准。亚硒酸钠是用于硒缺乏症和日常补硒的药物。硒一方面像阿司匹林那样，抑制花生四烯酸环氧酶通路使TXA2生成减少；同时通过对花生四烯酸脂氧酶通路的抑制使PGI2生成增多；另一方面硒可通过激活GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)，减少氧自由基(OFR)，减少花生四烯酸释放，进而减少TXA2生成，并可激活血管内皮PGI2合成酶，促进PGI2合成。硒是人体必需微量元素，硒制剂抗血小板聚集和血栓形成作用较弱，未见单独应用硒制剂治疗血栓性疾病的报道。亚硒酸钠已有国家药品标准的原料药或者制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单的阿司匹林硒肠溶片的制备工艺。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗抗血栓形成和防治血栓性疾病的新药。
为达到上述目的，本发明采用的制备工艺是首先取0.1份的亚硒酸钠用等体积递增法与过100目筛的33.9份的淀粉充分混匀；然后取15份的过100目筛的淀粉用蒸馏水冲成15％的淀粉浆糊后将0.5份的枸橼酸溶于淀粉浆糊中；再取50份阿司匹林，粉碎并过100目筛，与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后加入含枸橼酸的淀粉浆中，制成软材，过14目筛制粒；将制粒后的湿颗粒于50～60℃干燥，再过14目筛制成整粒；在干颗粒中加入0.5份的月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即可。
有效成份用阿司匹林及亚硒酸钠制备的阿司匹林硒(ASe)肠溶片在抑制血小板聚集、改善血液流变性和抗血栓形成方面具有协同作用，ASe可用于预防和治疗脑栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
本发明通过对阿司匹林和硒的药理作用和作用机制的分析，验证了阿司匹林和硒之间对抑制血小板聚集、抑制血栓形成和改善血液流变性方面具有良好的协同作用和拮抗作用。证明了阿斯匹林硒肠溶片在抗血栓形成和防治血栓性疾病方面具有比阿斯匹林更良好的作用。
具体实施例方式
1.阿司匹林硒(ASe)肠溶片制备工艺研究1)阿司匹林硒(ASe)肠溶片的组方比例研究通过正交设计和抗血栓作用分析，得到阿司匹林和硒的最佳组方比例为1000∶0.912≈1000∶0.9，阿司匹林∶亚硒酸钠＝500∶1。表1.阿司匹林与亚硒酸钠合用对大鼠动静脉分流血栓形成的影响
表1为2因素、3水平的正交设计L9(32)，3水平分别为大、中、小剂量，同步进行了3次实验(一、二、三表示)。表1中Z1、Z2、Z3表示3个水平的积值A+Se(小剂量)＞2A和＞2Se(中剂量)，说明二药合用产生了协同作用。D表示差值。通过极差分析表明，因素A(阿司匹林)的D值大，说明阿司匹林对抑制血栓形成的作用最明显，是主药，且中剂量效果最好；因素S(亚硒酸钠)D值小，作用较阿司匹林小，是辅药，大剂量效果最好。阿司匹林中剂量(14mg/kg)和亚硒酸钠的大、中、小剂量(7μg/kg、14μg/kg、28μg/kg)间均有协同作用，组方范围是阿司匹林∶亚硒酸钠＝500∶1～1500∶1。最佳组方是阿司匹林中剂量(14mg/kg)和亚硒酸钠大剂量(28μg/kg)。组方比例阿司匹林∶亚硒酸钠＝500∶1。正交实验的方差分析得到了同样结论。
2)阿司匹林硒肠溶片的制备工艺将50份阿司匹林粉碎，过100目筛，再将48.9份的淀粉过100目筛，取0.1份的亚硒酸钠用等体积递增法与33.9份干淀粉混合，然后取15份淀粉用水冲成15％的浆糊，将0.5份的枸橼酸溶于淀粉浆糊中。将阿司匹林细粉与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后，再加入含枸橼酸的淀粉浆，制成软材后过14目筛制粒，湿颗粒于50～60℃干燥，再过14目筛制成整粒，干颗粒中加入0.5份的月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即得。
药品规格肠溶片，片重100mg；含阿司匹林50mg；亚硒酸钠0.1mg。
用法长期口服用药，用于预防和治疗心、脑血栓性疾病，1片/次，2～3次/日。
2.阿司匹林硒肠溶片的药效学分析1)血液流变性研究虽然未观察出硒与阿斯匹林合用对血液流变性的协同作用(药物相互作用判断标准如下如果A+Se＞2A和＞2Se，才说明二药合用产生了协同作用)，但研究表明，硒与阿斯匹林合用较单用表现出更良好的作用，特别是，硒与阿斯匹林合用使红细胞变形能力也得到了改善，弥补了阿斯匹林作用的不足，因而较阿斯匹林单用更为合理。(表2，表3)表2 阿斯匹林(A)及硒(Se)对全血粘度、血浆粘度的影响(X±S，n＝10)组别 剂量(/kg) 高切粘度 低切粘度 血浆粘度正常对照组 2.95±0.30* 7.57±1.09* 2.30±0.20*血瘀模型组 6.55±0.99 13.22±1.864.70±0.66A(大剂量) 16mg 3.93±1.13*8.59±2.96*2.71±0.66*A(小剂量) 8mg4.52±1.76* 9.31±3.39* 3.15±1.01* Se(大剂量) 16μg 4.42±1.55* 9.45±4.19+ 3.28±1.03* A+Se(大剂量)16mg+16μg 3.03±0.30*+-+ 6.13±0.46*+++ 2.38±0.20*---A+se(小剂量)8mg+8μg 3.21±0.62*-++ 6.77±1.21*-+- 2.48±0.41*---对比组，与对比组比较(t检验)-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01从表2可看出，将各给药组与血瘀模型组进行组间t检验，阿斯匹林、硒、阿斯匹林与硒合用均能降低血瘀症大鼠全血高切变率粘度、低切变率粘度、血浆粘度。阿斯匹林与硒合用比单用具有更明显的作用，但本实验未观察到阿斯匹林与硒合用的协同作用。
表3 阿斯匹林及硒对红细胞变形性及血栓指数的影响(x±s，n＝10)组别(n＝10) 剂量(/kg) IR值 血栓指数Q值正常对照组 7.07±0.13* 15.63±0.68*血瘀组 9.48±0.65 21.91±2.12A(大剂量) 16mg 8.26±2.82-18.39±1.78*A(小剂量) 8mg 8.79±1.45- 18.78±0.82* Se(大剂量) 16μg 7.87±0.90* 19.52±1.28* A(大剂量)+se 16mg+16μg6.88±0.52*-*17.02±2.15*--+A(小剂量)+se 8mg+8μg 7.33±0.94*-+- 17.48±1.56*-+*对比组，与对比组比较(t检验)-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01从表3可看出，单用阿斯匹林对红细胞变形性指标(IR值)无明显性影响；硒可降低IR值，增加红细胞变形性阿斯匹林与硒合用也可降低IR值，增加红细胞变形性。阿斯匹林、硒单用和合用均可降低血瘀症大鼠血栓指数Q值，阿斯匹林与硒合对Q值的降低虽比单用更明显，但本实验未观察到阿斯匹林与硒合用的协同作用。
2)对血小板聚集性及血浆TXA2、PGI2的影响不同剂量的阿司匹林表现出双向作用，中、小剂量阿斯匹林抑制家兔血小板聚集，使血浆TXA2/PGI2比值降低，此时阿斯匹林主要选择抑制血小板环加氧酶使TXA2生成减少而PGI2无明显改变。大剂量阿斯匹林可促进家兔血小板聚集，使血浆TXA2/PGI2比值增大，这主要是由于大剂量阿斯匹林不仅抑制血小板环加氧酶使TXA2生成减少，同时也抑制血管壁环加氧酶使PGI2生成减少更为明显。硒对使TXA2生成减少，PGI2生成增多导致TXA2/PGI2比值和血小板聚集作用下降。硒与阿斯匹林合用一方面产生协同作用，抑制TXA2生成；另一方面产生拮抗作用，使PGI2生成增多；协同抑制血小板聚集性，研究表明，给药后1min和5min后，在血小板聚集抑制率和TXB2/PGFl2比值方面，A+Se(小剂量)＞2A和＞2Se(中剂量)，说明二药合用产生了协同作用。(表4，表5)表4(1) 阿斯匹林(A)及硒(Se)对血小板聚集抑制率(1′)的影响(X±S)组别 剂量 时间血小板聚集率(％)血小板聚集抑制率(/kg)(min) 给药前给药后对照组 1′ 43.75±4.77 45.16±4.14-3.68±3.0 A(大剂量)20mg 1′ 44.50±4.73 46.11±7.82-4.40±12.19-A(中剂量)10mg 1′ 42.64±3.89 24.9±4.98 41.74±10.37*A(小剂量)5mg1′ 42.26±5.09 30.88±4.4027.02±4.67* Se(中剂量)10μg 1′ 44.18±4.81 38.30±4.7614.80±4.20* A中剂量+Se 1′ 44.48±4.94 21.12±2.6553.15±2.48****(10mg+10μg)A小剂量+Se 1′ 43.07±5.82 25.13±3.8341.82±2.24****(5mg+5μg)表示对比组，-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01。
表4(2)阿斯匹林(A)及硒(Se)对血小板聚集抑制率(5′)的影响(X±S)组别 剂量 时间血小板聚集率(％) 血小板聚集抑制率(/kg)(min)给药前 给药后对照组 5′ 60.60±5.5862.18±3.46 -3.15±8.64A(大剂量)20mg5′ 57.54±5.8664.54±6.49 -13.60±8.34*A(中剂量)10mg5′ 62.29±8.4331.64±7.68 49.43±8.84*A(小剂量)5mg 5′ 61.96±6.8942.70±4.58 30.90±4.61* Se(中剂量)10μg 5′ 59.89±5.5146.41±5.26 22.59±2.87* A中剂量+Se 5′ 60.26±6.8326.89±3.19 55.38±1.75*+**(10mg+10μg)A小剂量+Se 5′ 60.60±6.8 35.96±3.95 40.20±2.58****(5mg+5μg)表示对比组，-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01。
表5 阿斯匹林(A)及硒(Se)用药前后对TXB2/PGFl2的影响(x±s)剂量 TXB2/PGF1a组别(n＝8)TXB2/PGF1a变化率(％)(/kg)给药前给药后对照组 7.78±0.387.80±0.361.78±0.65大剂量A 20mg7.84±0.568.59±1.5110.15±2.16*中剂量A 10mg7.79±0.413.80±0.22-51.22±1.23*小剂量A 5mg 7.69±0.365.14±0.36-33.71±1.98* 中剂量Se10μg 7.82±0.385.92±0.14-24.09±3.75* 中剂量A+se 10mg+10μg 7.56±0.353.02±0.11-60.40±1.69****小剂量A+se 5mg+5μg7.77±0.344.41±0.19-43.31±1.69****对比组，与对比组比较-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01方差分析表明，阿斯匹林与硒合用对血小板聚集性及血浆TXA2、PGI2的影响具有交互作用，说明他们具有协同作用。
3)对动静脉血栓形成和脑塞栓的影响阿斯匹林与硒合对抗动静脉血栓形成和脑栓塞的作用比阿斯匹林单用作用更明显，且A+Se(小剂量)＞2A和＞2Se(中剂量)，表明阿斯匹林与硒合用具有协同抗血栓作用。(表1，表6)表6 阿斯匹林(A)及硒Se)对大鼠实验性脑血栓的影响(X±S，n＝8)组别 剂量(/kg) A/脑重(g)对照 0.113±0.010A(大剂量) 16mg 0.087±0.007*A(小剂量) 8mg 0.093±0.006* Se(大剂量) 16μg0.104±0.005+ A+Se(大剂量)16mg+16μg 0.086±0.006*-+*A+Se(小剂量)8mg+8μg 0.076±0.011*+**对比组，与对比组比较-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.013.阿司匹林硒(ASe)肠溶片毒理学研究通过对阿司匹林、阿司匹林硒急性毒性研究表明，阿司匹林硒肠溶片的LD50与阿司匹林无明显性差异，毒性反应表现一样。说明阿斯匹林与亚硒酸钠合用较阿斯匹林单用急性毒性无明显变化，见表7。
表7 阿斯匹林与亚硒酸钠合用及阿斯匹林单用LD50的比较药物 LD50(g/kg)X50±Sx50统计对比ASA1.87(1.44～2.40) 0.27±0.026P＞0.05ASA+Se 1.86(1.45～2.41) 0.27±0.02权利要求
1.阿司匹林硒肠溶片的制备工艺，其特征在于1)首先取0.1份的亚硒酸钠用等体积递增法与过100目筛的33.9份的淀粉充分混匀；2)取15份的过100目筛的淀粉用蒸馏水冲成15％的淀粉浆糊，然后将0.5份的枸橼酸溶于淀粉浆糊中；3)取50份阿司匹林，粉碎并过100目筛，与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后加入含枸橼酸的淀粉浆中，制成软材，过14目筛制粒；4)将制粒后的湿颗粒于50～60℃温度下干燥，再过14目筛制成整粒；5)在干颗粒中加入0.5份的月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即可。
2.有效成份用阿司匹林及亚硒酸钠制备的阿司匹林硒(ASe)肠溶片在抑制血小板聚集、改善血液流变性和抗血栓形成方面具有协同作用，ASe可用于预防和治疗脑栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
全文摘要
阿司匹林硒肠溶片的制备工艺和抗血栓形成的用途，首先将亚硒酸钠用等体积递增法与一部分淀粉充分混匀；然后取另一部分淀粉用蒸馏水冲成淀粉浆糊后将枸橼酸溶于淀粉浆糊中；再取阿司匹林粉碎后与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后加入含枸橼酸的淀粉浆中，制成软材，将制粒后的湿颗粒进行干燥，制成整粒；在干颗粒中加入月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即可。本发明通过对阿司匹林和硒的药理作用和作用机制的分析，验证了阿司匹林及亚硒酸钠制备的阿司匹林硒(ASe)肠溶片在抑制血小板聚集、改善血液流变性和抗血栓形成方面具有协同作用，ASe可用于预防和治疗脑栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
文档编号A61K9/20GK1491654SQ0313456
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者袁秉祥, 安彩贤, 李萍, 王锦秋 申请人:西安交通大学
技术领域：
本发明涉及一种复方药品的制备工艺和用途，特别涉及阿司匹林硒肠溶片的制备工艺和协同抗血栓形成作用。
背景技术：
目前小剂量阿司匹林是常用抑制血小板聚集、对抗血栓形成，防治心肌梗死和脑栓塞的常用药品。阿司匹林通过抑制环氧酶使TXA2和PGF2a合成减少，抑制血小板聚集和扩张血管，进而发挥抗血栓和抗心脑缺血作用；同时阿司匹林也可通过抑制PGI2合成酶使血管内皮细胞PGI2合成减少，使血小板聚集和收缩血管，发挥不良作用倾向。已有阿司匹林原料药和肠溶片制备工艺的国家药品标准。亚硒酸钠是用于硒缺乏症和日常补硒的药物。硒一方面像阿司匹林那样，抑制花生四烯酸环氧酶通路使TXA2生成减少；同时通过对花生四烯酸脂氧酶通路的抑制使PGI2生成增多；另一方面硒可通过激活GSH-Px(谷胱甘肽过氧化物酶)，减少氧自由基(OFR)，减少花生四烯酸释放，进而减少TXA2生成，并可激活血管内皮PGI2合成酶，促进PGI2合成。硒是人体必需微量元素，硒制剂抗血小板聚集和血栓形成作用较弱，未见单独应用硒制剂治疗血栓性疾病的报道。亚硒酸钠已有国家药品标准的原料药或者制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单的阿司匹林硒肠溶片的制备工艺。
本发明的另一目的在于提供一种用于治疗抗血栓形成和防治血栓性疾病的新药。
为达到上述目的，本发明采用的制备工艺是首先取0.1份的亚硒酸钠用等体积递增法与过100目筛的33.9份的淀粉充分混匀；然后取15份的过100目筛的淀粉用蒸馏水冲成15％的淀粉浆糊后将0.5份的枸橼酸溶于淀粉浆糊中；再取50份阿司匹林，粉碎并过100目筛，与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后加入含枸橼酸的淀粉浆中，制成软材，过14目筛制粒；将制粒后的湿颗粒于50～60℃干燥，再过14目筛制成整粒；在干颗粒中加入0.5份的月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即可。
有效成份用阿司匹林及亚硒酸钠制备的阿司匹林硒(ASe)肠溶片在抑制血小板聚集、改善血液流变性和抗血栓形成方面具有协同作用，ASe可用于预防和治疗脑栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
本发明通过对阿司匹林和硒的药理作用和作用机制的分析，验证了阿司匹林和硒之间对抑制血小板聚集、抑制血栓形成和改善血液流变性方面具有良好的协同作用和拮抗作用。证明了阿斯匹林硒肠溶片在抗血栓形成和防治血栓性疾病方面具有比阿斯匹林更良好的作用。
具体实施例方式
1.阿司匹林硒(ASe)肠溶片制备工艺研究1)阿司匹林硒(ASe)肠溶片的组方比例研究通过正交设计和抗血栓作用分析，得到阿司匹林和硒的最佳组方比例为1000∶0.912≈1000∶0.9，阿司匹林∶亚硒酸钠＝500∶1。表1.阿司匹林与亚硒酸钠合用对大鼠动静脉分流血栓形成的影响
表1为2因素、3水平的正交设计L9(32)，3水平分别为大、中、小剂量，同步进行了3次实验(一、二、三表示)。表1中Z1、Z2、Z3表示3个水平的积值A+Se(小剂量)＞2A和＞2Se(中剂量)，说明二药合用产生了协同作用。D表示差值。通过极差分析表明，因素A(阿司匹林)的D值大，说明阿司匹林对抑制血栓形成的作用最明显，是主药，且中剂量效果最好；因素S(亚硒酸钠)D值小，作用较阿司匹林小，是辅药，大剂量效果最好。阿司匹林中剂量(14mg/kg)和亚硒酸钠的大、中、小剂量(7μg/kg、14μg/kg、28μg/kg)间均有协同作用，组方范围是阿司匹林∶亚硒酸钠＝500∶1～1500∶1。最佳组方是阿司匹林中剂量(14mg/kg)和亚硒酸钠大剂量(28μg/kg)。组方比例阿司匹林∶亚硒酸钠＝500∶1。正交实验的方差分析得到了同样结论。
2)阿司匹林硒肠溶片的制备工艺将50份阿司匹林粉碎，过100目筛，再将48.9份的淀粉过100目筛，取0.1份的亚硒酸钠用等体积递增法与33.9份干淀粉混合，然后取15份淀粉用水冲成15％的浆糊，将0.5份的枸橼酸溶于淀粉浆糊中。将阿司匹林细粉与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后，再加入含枸橼酸的淀粉浆，制成软材后过14目筛制粒，湿颗粒于50～60℃干燥，再过14目筛制成整粒，干颗粒中加入0.5份的月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即得。
药品规格肠溶片，片重100mg；含阿司匹林50mg；亚硒酸钠0.1mg。
用法长期口服用药，用于预防和治疗心、脑血栓性疾病，1片/次，2～3次/日。
2.阿司匹林硒肠溶片的药效学分析1)血液流变性研究虽然未观察出硒与阿斯匹林合用对血液流变性的协同作用(药物相互作用判断标准如下如果A+Se＞2A和＞2Se，才说明二药合用产生了协同作用)，但研究表明，硒与阿斯匹林合用较单用表现出更良好的作用，特别是，硒与阿斯匹林合用使红细胞变形能力也得到了改善，弥补了阿斯匹林作用的不足，因而较阿斯匹林单用更为合理。(表2，表3)表2 阿斯匹林(A)及硒(Se)对全血粘度、血浆粘度的影响(X±S，n＝10)组别 剂量(/kg) 高切粘度 低切粘度 血浆粘度正常对照组 2.95±0.30* 7.57±1.09* 2.30±0.20*血瘀模型组 6.55±0.99 13.22±1.864.70±0.66A(大剂量) 16mg 3.93±1.13*8.59±2.96*2.71±0.66*A(小剂量) 8mg4.52±1.76* 9.31±3.39* 3.15±1.01* Se(大剂量) 16μg 4.42±1.55* 9.45±4.19+ 3.28±1.03* A+Se(大剂量)16mg+16μg 3.03±0.30*+-+ 6.13±0.46*+++ 2.38±0.20*---A+se(小剂量)8mg+8μg 3.21±0.62*-++ 6.77±1.21*-+- 2.48±0.41*---对比组，与对比组比较(t检验)-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01从表2可看出，将各给药组与血瘀模型组进行组间t检验，阿斯匹林、硒、阿斯匹林与硒合用均能降低血瘀症大鼠全血高切变率粘度、低切变率粘度、血浆粘度。阿斯匹林与硒合用比单用具有更明显的作用，但本实验未观察到阿斯匹林与硒合用的协同作用。
表3 阿斯匹林及硒对红细胞变形性及血栓指数的影响(x±s，n＝10)组别(n＝10) 剂量(/kg) IR值 血栓指数Q值正常对照组 7.07±0.13* 15.63±0.68*血瘀组 9.48±0.65 21.91±2.12A(大剂量) 16mg 8.26±2.82-18.39±1.78*A(小剂量) 8mg 8.79±1.45- 18.78±0.82* Se(大剂量) 16μg 7.87±0.90* 19.52±1.28* A(大剂量)+se 16mg+16μg6.88±0.52*-*17.02±2.15*--+A(小剂量)+se 8mg+8μg 7.33±0.94*-+- 17.48±1.56*-+*对比组，与对比组比较(t检验)-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01从表3可看出，单用阿斯匹林对红细胞变形性指标(IR值)无明显性影响；硒可降低IR值，增加红细胞变形性阿斯匹林与硒合用也可降低IR值，增加红细胞变形性。阿斯匹林、硒单用和合用均可降低血瘀症大鼠血栓指数Q值，阿斯匹林与硒合对Q值的降低虽比单用更明显，但本实验未观察到阿斯匹林与硒合用的协同作用。
2)对血小板聚集性及血浆TXA2、PGI2的影响不同剂量的阿司匹林表现出双向作用，中、小剂量阿斯匹林抑制家兔血小板聚集，使血浆TXA2/PGI2比值降低，此时阿斯匹林主要选择抑制血小板环加氧酶使TXA2生成减少而PGI2无明显改变。大剂量阿斯匹林可促进家兔血小板聚集，使血浆TXA2/PGI2比值增大，这主要是由于大剂量阿斯匹林不仅抑制血小板环加氧酶使TXA2生成减少，同时也抑制血管壁环加氧酶使PGI2生成减少更为明显。硒对使TXA2生成减少，PGI2生成增多导致TXA2/PGI2比值和血小板聚集作用下降。硒与阿斯匹林合用一方面产生协同作用，抑制TXA2生成；另一方面产生拮抗作用，使PGI2生成增多；协同抑制血小板聚集性，研究表明，给药后1min和5min后，在血小板聚集抑制率和TXB2/PGFl2比值方面，A+Se(小剂量)＞2A和＞2Se(中剂量)，说明二药合用产生了协同作用。(表4，表5)表4(1) 阿斯匹林(A)及硒(Se)对血小板聚集抑制率(1′)的影响(X±S)组别 剂量 时间血小板聚集率(％)血小板聚集抑制率(/kg)(min) 给药前给药后对照组 1′ 43.75±4.77 45.16±4.14-3.68±3.0 A(大剂量)20mg 1′ 44.50±4.73 46.11±7.82-4.40±12.19-A(中剂量)10mg 1′ 42.64±3.89 24.9±4.98 41.74±10.37*A(小剂量)5mg1′ 42.26±5.09 30.88±4.4027.02±4.67* Se(中剂量)10μg 1′ 44.18±4.81 38.30±4.7614.80±4.20* A中剂量+Se 1′ 44.48±4.94 21.12±2.6553.15±2.48****(10mg+10μg)A小剂量+Se 1′ 43.07±5.82 25.13±3.8341.82±2.24****(5mg+5μg)表示对比组，-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01。
表4(2)阿斯匹林(A)及硒(Se)对血小板聚集抑制率(5′)的影响(X±S)组别 剂量 时间血小板聚集率(％) 血小板聚集抑制率(/kg)(min)给药前 给药后对照组 5′ 60.60±5.5862.18±3.46 -3.15±8.64A(大剂量)20mg5′ 57.54±5.8664.54±6.49 -13.60±8.34*A(中剂量)10mg5′ 62.29±8.4331.64±7.68 49.43±8.84*A(小剂量)5mg 5′ 61.96±6.8942.70±4.58 30.90±4.61* Se(中剂量)10μg 5′ 59.89±5.5146.41±5.26 22.59±2.87* A中剂量+Se 5′ 60.26±6.8326.89±3.19 55.38±1.75*+**(10mg+10μg)A小剂量+Se 5′ 60.60±6.8 35.96±3.95 40.20±2.58****(5mg+5μg)表示对比组，-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01。
表5 阿斯匹林(A)及硒(Se)用药前后对TXB2/PGFl2的影响(x±s)剂量 TXB2/PGF1a组别(n＝8)TXB2/PGF1a变化率(％)(/kg)给药前给药后对照组 7.78±0.387.80±0.361.78±0.65大剂量A 20mg7.84±0.568.59±1.5110.15±2.16*中剂量A 10mg7.79±0.413.80±0.22-51.22±1.23*小剂量A 5mg 7.69±0.365.14±0.36-33.71±1.98* 中剂量Se10μg 7.82±0.385.92±0.14-24.09±3.75* 中剂量A+se 10mg+10μg 7.56±0.353.02±0.11-60.40±1.69****小剂量A+se 5mg+5μg7.77±0.344.41±0.19-43.31±1.69****对比组，与对比组比较-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.01方差分析表明，阿斯匹林与硒合用对血小板聚集性及血浆TXA2、PGI2的影响具有交互作用，说明他们具有协同作用。
3)对动静脉血栓形成和脑塞栓的影响阿斯匹林与硒合对抗动静脉血栓形成和脑栓塞的作用比阿斯匹林单用作用更明显，且A+Se(小剂量)＞2A和＞2Se(中剂量)，表明阿斯匹林与硒合用具有协同抗血栓作用。(表1，表6)表6 阿斯匹林(A)及硒Se)对大鼠实验性脑血栓的影响(X±S，n＝8)组别 剂量(/kg) A/脑重(g)对照 0.113±0.010A(大剂量) 16mg 0.087±0.007*A(小剂量) 8mg 0.093±0.006* Se(大剂量) 16μg0.104±0.005+ A+Se(大剂量)16mg+16μg 0.086±0.006*-+*A+Se(小剂量)8mg+8μg 0.076±0.011*+**对比组，与对比组比较-P＞0.05，+P＜0.05，*P＜0.013.阿司匹林硒(ASe)肠溶片毒理学研究通过对阿司匹林、阿司匹林硒急性毒性研究表明，阿司匹林硒肠溶片的LD50与阿司匹林无明显性差异，毒性反应表现一样。说明阿斯匹林与亚硒酸钠合用较阿斯匹林单用急性毒性无明显变化，见表7。
表7 阿斯匹林与亚硒酸钠合用及阿斯匹林单用LD50的比较药物 LD50(g/kg)X50±Sx50统计对比ASA1.87(1.44～2.40) 0.27±0.026P＞0.05ASA+Se 1.86(1.45～2.41) 0.27±0.02权利要求
1.阿司匹林硒肠溶片的制备工艺，其特征在于1)首先取0.1份的亚硒酸钠用等体积递增法与过100目筛的33.9份的淀粉充分混匀；2)取15份的过100目筛的淀粉用蒸馏水冲成15％的淀粉浆糊，然后将0.5份的枸橼酸溶于淀粉浆糊中；3)取50份阿司匹林，粉碎并过100目筛，与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后加入含枸橼酸的淀粉浆中，制成软材，过14目筛制粒；4)将制粒后的湿颗粒于50～60℃温度下干燥，再过14目筛制成整粒；5)在干颗粒中加入0.5份的月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即可。
2.有效成份用阿司匹林及亚硒酸钠制备的阿司匹林硒(ASe)肠溶片在抑制血小板聚集、改善血液流变性和抗血栓形成方面具有协同作用，ASe可用于预防和治疗脑栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
全文摘要
阿司匹林硒肠溶片的制备工艺和抗血栓形成的用途，首先将亚硒酸钠用等体积递增法与一部分淀粉充分混匀；然后取另一部分淀粉用蒸馏水冲成淀粉浆糊后将枸橼酸溶于淀粉浆糊中；再取阿司匹林粉碎后与亚硒酸钠和淀粉的混合物充分混匀后加入含枸橼酸的淀粉浆中，制成软材，将制粒后的湿颗粒进行干燥，制成整粒；在干颗粒中加入月桂醇硫酸钠后混匀压片，包肠溶衣即可。本发明通过对阿司匹林和硒的药理作用和作用机制的分析，验证了阿司匹林及亚硒酸钠制备的阿司匹林硒(ASe)肠溶片在抑制血小板聚集、改善血液流变性和抗血栓形成方面具有协同作用，ASe可用于预防和治疗脑栓塞和心肌梗死的血栓性疾病。
文档编号A61K9/20GK1491654SQ0313456
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者袁秉祥, 安彩贤, 李萍, 王锦秋 申请人:西安交通大学
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