治疗妇科疾病的青蒿素制剂的制作方法
专利名称：治疗妇科疾病的青蒿素制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇科疾病的青蒿素药物制剂，属医药的技术领域。
背景技术：
妇科疾病是严重危害妇女身心健康的疾病，在妇科疾病中最为常见的是滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎等，这主要与女性外生殖道的特殊环境有关。青蒿为一种常用中药，其入药最早见于马王堆三号汉墓出土的《五十二病方》。青蒿(Artemisia annua L)，性寒味苦，常用来清热、解暑。据李时珍的《本草纲目》记载青蒿主治皮肤病、鼻出血、痔疮便血、疟疾、虚热等。自二十世纪七十年代，中国科学家首次从青蒿中分离提取出抗疟新药—青蒿素以来，青蒿素引起了医药界的广泛关注。目前已上市的青蒿素及其衍生物有青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿乙醚、蒿醚林酸等，并且国内外都还在不断地研究青蒿素的新的衍生物。青蒿素及其衍生物在医药领域中的应用及研究已有过报道，但在妇科疾病如滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎等的研究与应用则未见报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种质量稳定、安全性好、疗效优越的治疗妇科疾病的青蒿素药物制剂。
本发明根据妇科疾病的特点，结合本发明对青蒿素类药学药效毒理的研究，将药物开发为直接作用在病灶的制剂。
本发明通过下列技术方案实现它由药用辅料以及药物有效成分制成医药上可接受的制剂，其特征在于药物有效成分为青蒿素或其衍生物，且每个最小制剂单元含有青蒿素或其衍生物0.02g-1.0g。
所述药用辅料是羟丙环糊精、聚异丁烯酸甘油酯、乙醇、丙二醇、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG-10000、羟甲基纤维素、可溶性淀粉、明胶、甘油、月见草油、花生油、维生素E、聚乙二醇、羟乙烯聚合物、三乙醇胺中的一种或几种。
上述药用辅料中可加入能调节pH值至4～6的柠檬酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸中的一种或几种，以便于适应阴道内环境，同时有效发挥药物作用。
上述药用辅料中还可加入肉桂油、青蒿油、艾蒿油、山苍子油等天然芳香植物挥发油或其有效单体中的一种或几种，以便用它们化浊。
本发明提供的青蒿素制剂用常规的制备方法制得。
本发明提供的青蒿素制剂对妇科霉菌性阴道炎、滴虫等病原菌有良好的抑制或杀灭作用。
本发明所述青蒿素制剂中的主要活性成分青蒿素或其衍生物，经研究证实，对滴虫和深部霉菌(如白色念珠菌等)具有抑制或杀灭作用，加之使用了柠檬酸等有机酸来调整药物的pH值，使之在病灶所处的酸性环境中也能充分发挥其药效，由于还可配入适宜的芳香剂，使药物更具芳香化浊的效果，同时药物散发出来的宜人清香，适应了人体生理的人性化设计。另本发明还具有内在质量优秀、外在质量宜人等特点，从而可大大提高患者使用的依从性，进而为提高疗效乃至根治疾病打下基础。
实施例1青蒿素羟丙环糊精软膏(40支)，处方青蒿素 0.8g 丙环糊精40g聚异丁烯酸甘油酯10g 乙醇40g丙二醇 60g 柠檬酸 2g肉桂油 2ml 蒸馏水加至 1000g制备先将青蒿素和羟丙环糊精混匀后，进行气流粉碎超细化(粒径＜10μm)，同时完成包结工作。然后与柠檬酸加入500ml蒸馏水中制得水相。余物用乙醇丙二醇溶解得油相，合并，补加蒸馏水至1000g，进行乳化，分装，即得青蒿素软膏每支25g∶20mg的成品。
实施例2蒿甲醚微囊片(1000粒)，处方蒿甲醚80g 乙基纤维素150g
羟丙甲纤维素50g PEG-100002g柠檬酸 6g制备将上述处方量的各物质溶于2200ml异丙醇溶剂中，选择进口温度60～70℃，出口温度50～55℃，经喷雾干燥即得蒿甲醚的微囊，以片重0.29压片，可得1000片含量为80mg蒿甲醚微囊片实施例3青蒿琥酯异型片(1000片)，处方青蒿琥酯160g 羧甲基纤维素10g羟丙甲纤维素20g 可溶性淀粉 200gPEG-10000 2g苹果酸 4g肉桂油 2ml 青蒿油 1ml制备将处方量的各物质混合、打粉、制粒、干燥，以片重0.399压异型片，可得1000片含量为160mg青蒿琥酯异型片实施例4双氢青蒿素栓剂(1000支)，处方双氢青蒿素200g 明胶 600g甘油 2100g PEG-100002g马来酸6g山苍子油 1ml水300g制备将处方量的双氢青蒿素、马来酸和山苍子油溶于甘油，将明胶和PEG-10000溶于水，于50～55℃水浴中加热溶解，混合两个溶液，加入每栓3.2g栓剂模型中成型，得每个栓剂含双氢青蒿素200mg得阴道用栓剂。
实施例5蒿乙醚阴道用软胶囊(1000粒)，处方蒿乙醚 100g 月见草油 400g红花油 200g 维生素E 50g艾蒿油 1ml制备将月见草油和红花油混合，依次加入维生素E、艾蒿油、马来酸、蒿乙醚，搅拌溶解，按每粒771mg内容物用阴道用软胶囊模来加工处理，即得蒿乙醚阴道用软胶囊1000粒、规格为100mg。
实施例6蒿甲醚软膏(100支)，处方蒿甲醚 100.0g 丙二醇 150.0g聚乙二醇 450.0g 羧乙烯聚合物50.0g甘油 100.0g 三乙醇胺10.0g肉桂油 5.0ml 精制水 285.0g制备先将蒿甲醚和肉桂油溶于丙二醇和聚乙二醇的混合物中，加入羧乙烯聚合物的水膨胀液及甘油后，再加入三乙醇胺，搅拌制成软膏，得1150g，分装成每支11.5g的软管包装，可得100支蒿甲醚软膏，规格为1g蒿甲醚/支。
药效学研究1、对滴虫病的作用和止痒效果的观察药物实施例6蒿甲醚软膏 甲硝唑片病人医院确诊的门诊病人8人，分两组。
试验一组病人(试验组)4名用实施例6制备的蒿甲醚软膏；另一组病人(对照组)4名用甲硝唑片。用药方法为早晚各一次，常规清洗外阴后，阴道内给药，7天为一疗程。一个疗程后用[悬滴法]化验检查。并询问病人止痒效果。
结果试验组4名病人检查均为阴性，病人主观感觉止痒效果明显；对照组3名人为阴性，病人主观感觉有一定的止痒效果。表明蒿甲醚软膏对阴道滴虫病具有治疗作用，且对直接的表现症状——瘙痒效果明显。
2、对真菌的作用药物实施例3青蒿琥酯异型片 制霉菌素菌种白色念球菌，试验用第二代新鲜培养物，由中国科学院微生物研究所提供。
培养基自制备用。
液体试管法
取灭菌小试管若干支，用培养基稀释被试药使其浓度为0.5、0.25、0.125、0.06g/ml，每管加入1毫升，再加入200倍稀释的18小时真菌培养物0.1ml，于37℃培养18小时后观察有无真菌生长。真菌不生长的最高药物稀释度为该药的最低抑菌浓度。结果如下
注表中“-”表示细菌没有生长，即有抑菌作用；“+”表示细菌已有生长，即表示没有抑菌作用。
结果表明该制剂对白色念珠菌有较好的抑制或杀灭作用，作用机理有待进一步研究。
3、皮肤黏膜刺激性试验药物实施例5制得的蒿乙醚阴道用软胶囊动物大白兔雌性4只，体重2.1±0.5kg。
方法动物分为对照组和给药组，每组两只，将药液0.2ml注入兔子阴道内，观察小时局部及全身反应，随后处死动物，取出阴道黏膜进行病理学检查。
结果观察结果表明用药后阴道组织无充血、红肿等黏膜受到刺激的现象。
权利要求
1.一种治疗妇科疾病的青蒿素制剂，它由药用辅料以及药物有效成分制成医药上可接受的制剂，其特征在于药物有效成分为青蒿素或其衍生物，且每个最小制剂单元含有青蒿素或其衍生物0.02g-1.0g。
2.根据权利要求1所述的治疗妇科疾病的青蒿素制剂，其特征在于所述药用辅料是羟丙环糊精、聚异丁烯酸甘油酯、乙醇、丙二醇、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG-10000、羟甲基纤维素、可溶性淀粉、明胶、甘油、月见草油、花生油、维生素E、聚乙二醇、羟乙烯聚合物、三乙醇胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的治疗妇科疾病的青蒿素制剂，其特征在于在上述药用辅料中加入能调节pII值至4～6的柠檬酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的治疗妇科疾病的青蒿素制剂，其特征在于在上述药用辅料中还可加入肉桂油、青蒿油、艾蒿油、山苍子油等天然芳香植物挥发油或其有效单体中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种治疗妇科疾病的青蒿素制剂，它由药用辅料以及药物有效成分制成医药上可接受的制剂，其特征在于药物有效成分为青蒿素或其衍生物，且每个最小制剂单元含有青蒿素或其衍生物0.02g－1.0g。对妇科霉菌性阴道炎、滴虫等病原菌有良好的抑制或杀灭作用。加之使用了柠檬酸等有机酸来调整药物的pH值，使之在病灶所处的酸性环境中也能充分发挥其药效，由于还可配入适宜的芳香剂，使药物更具芳香化浊的效果，同时药物散发出来的宜人清香，适应了人体生理的人性化设计。另本发明还具有内在质量优秀、外在质量宜人等特点，从而可大大提高患者使用的依从性，进而为提高疗效乃至根治疾病打下基础。
文档编号A61P33/02GK1602858SQ0313491
公开日2005年4月6日 申请日期2003年9月30日 优先权日2003年9月30日
发明者余娟 申请人:昆明紫健生物技术有限公司
技术领域：
本发明涉及一种治疗妇科疾病的青蒿素药物制剂，属医药的技术领域。
背景技术：
妇科疾病是严重危害妇女身心健康的疾病，在妇科疾病中最为常见的是滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎等，这主要与女性外生殖道的特殊环境有关。青蒿为一种常用中药，其入药最早见于马王堆三号汉墓出土的《五十二病方》。青蒿(Artemisia annua L)，性寒味苦，常用来清热、解暑。据李时珍的《本草纲目》记载青蒿主治皮肤病、鼻出血、痔疮便血、疟疾、虚热等。自二十世纪七十年代，中国科学家首次从青蒿中分离提取出抗疟新药—青蒿素以来，青蒿素引起了医药界的广泛关注。目前已上市的青蒿素及其衍生物有青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素、蒿乙醚、蒿醚林酸等，并且国内外都还在不断地研究青蒿素的新的衍生物。青蒿素及其衍生物在医药领域中的应用及研究已有过报道，但在妇科疾病如滴虫性阴道炎、霉菌性阴道炎等的研究与应用则未见报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种质量稳定、安全性好、疗效优越的治疗妇科疾病的青蒿素药物制剂。
本发明根据妇科疾病的特点，结合本发明对青蒿素类药学药效毒理的研究，将药物开发为直接作用在病灶的制剂。
本发明通过下列技术方案实现它由药用辅料以及药物有效成分制成医药上可接受的制剂，其特征在于药物有效成分为青蒿素或其衍生物，且每个最小制剂单元含有青蒿素或其衍生物0.02g-1.0g。
所述药用辅料是羟丙环糊精、聚异丁烯酸甘油酯、乙醇、丙二醇、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG-10000、羟甲基纤维素、可溶性淀粉、明胶、甘油、月见草油、花生油、维生素E、聚乙二醇、羟乙烯聚合物、三乙醇胺中的一种或几种。
上述药用辅料中可加入能调节pH值至4～6的柠檬酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸中的一种或几种，以便于适应阴道内环境，同时有效发挥药物作用。
上述药用辅料中还可加入肉桂油、青蒿油、艾蒿油、山苍子油等天然芳香植物挥发油或其有效单体中的一种或几种，以便用它们化浊。
本发明提供的青蒿素制剂用常规的制备方法制得。
本发明提供的青蒿素制剂对妇科霉菌性阴道炎、滴虫等病原菌有良好的抑制或杀灭作用。
本发明所述青蒿素制剂中的主要活性成分青蒿素或其衍生物，经研究证实，对滴虫和深部霉菌(如白色念珠菌等)具有抑制或杀灭作用，加之使用了柠檬酸等有机酸来调整药物的pH值，使之在病灶所处的酸性环境中也能充分发挥其药效，由于还可配入适宜的芳香剂，使药物更具芳香化浊的效果，同时药物散发出来的宜人清香，适应了人体生理的人性化设计。另本发明还具有内在质量优秀、外在质量宜人等特点，从而可大大提高患者使用的依从性，进而为提高疗效乃至根治疾病打下基础。
实施例1青蒿素羟丙环糊精软膏(40支)，处方青蒿素 0.8g 丙环糊精40g聚异丁烯酸甘油酯10g 乙醇40g丙二醇 60g 柠檬酸 2g肉桂油 2ml 蒸馏水加至 1000g制备先将青蒿素和羟丙环糊精混匀后，进行气流粉碎超细化(粒径＜10μm)，同时完成包结工作。然后与柠檬酸加入500ml蒸馏水中制得水相。余物用乙醇丙二醇溶解得油相，合并，补加蒸馏水至1000g，进行乳化，分装，即得青蒿素软膏每支25g∶20mg的成品。
实施例2蒿甲醚微囊片(1000粒)，处方蒿甲醚80g 乙基纤维素150g
羟丙甲纤维素50g PEG-100002g柠檬酸 6g制备将上述处方量的各物质溶于2200ml异丙醇溶剂中，选择进口温度60～70℃，出口温度50～55℃，经喷雾干燥即得蒿甲醚的微囊，以片重0.29压片，可得1000片含量为80mg蒿甲醚微囊片实施例3青蒿琥酯异型片(1000片)，处方青蒿琥酯160g 羧甲基纤维素10g羟丙甲纤维素20g 可溶性淀粉 200gPEG-10000 2g苹果酸 4g肉桂油 2ml 青蒿油 1ml制备将处方量的各物质混合、打粉、制粒、干燥，以片重0.399压异型片，可得1000片含量为160mg青蒿琥酯异型片实施例4双氢青蒿素栓剂(1000支)，处方双氢青蒿素200g 明胶 600g甘油 2100g PEG-100002g马来酸6g山苍子油 1ml水300g制备将处方量的双氢青蒿素、马来酸和山苍子油溶于甘油，将明胶和PEG-10000溶于水，于50～55℃水浴中加热溶解，混合两个溶液，加入每栓3.2g栓剂模型中成型，得每个栓剂含双氢青蒿素200mg得阴道用栓剂。
实施例5蒿乙醚阴道用软胶囊(1000粒)，处方蒿乙醚 100g 月见草油 400g红花油 200g 维生素E 50g艾蒿油 1ml制备将月见草油和红花油混合，依次加入维生素E、艾蒿油、马来酸、蒿乙醚，搅拌溶解，按每粒771mg内容物用阴道用软胶囊模来加工处理，即得蒿乙醚阴道用软胶囊1000粒、规格为100mg。
实施例6蒿甲醚软膏(100支)，处方蒿甲醚 100.0g 丙二醇 150.0g聚乙二醇 450.0g 羧乙烯聚合物50.0g甘油 100.0g 三乙醇胺10.0g肉桂油 5.0ml 精制水 285.0g制备先将蒿甲醚和肉桂油溶于丙二醇和聚乙二醇的混合物中，加入羧乙烯聚合物的水膨胀液及甘油后，再加入三乙醇胺，搅拌制成软膏，得1150g，分装成每支11.5g的软管包装，可得100支蒿甲醚软膏，规格为1g蒿甲醚/支。
药效学研究1、对滴虫病的作用和止痒效果的观察药物实施例6蒿甲醚软膏 甲硝唑片病人医院确诊的门诊病人8人，分两组。
试验一组病人(试验组)4名用实施例6制备的蒿甲醚软膏；另一组病人(对照组)4名用甲硝唑片。用药方法为早晚各一次，常规清洗外阴后，阴道内给药，7天为一疗程。一个疗程后用[悬滴法]化验检查。并询问病人止痒效果。
结果试验组4名病人检查均为阴性，病人主观感觉止痒效果明显；对照组3名人为阴性，病人主观感觉有一定的止痒效果。表明蒿甲醚软膏对阴道滴虫病具有治疗作用，且对直接的表现症状——瘙痒效果明显。
2、对真菌的作用药物实施例3青蒿琥酯异型片 制霉菌素菌种白色念球菌，试验用第二代新鲜培养物，由中国科学院微生物研究所提供。
培养基自制备用。
液体试管法
取灭菌小试管若干支，用培养基稀释被试药使其浓度为0.5、0.25、0.125、0.06g/ml，每管加入1毫升，再加入200倍稀释的18小时真菌培养物0.1ml，于37℃培养18小时后观察有无真菌生长。真菌不生长的最高药物稀释度为该药的最低抑菌浓度。结果如下
注表中“-”表示细菌没有生长，即有抑菌作用；“+”表示细菌已有生长，即表示没有抑菌作用。
结果表明该制剂对白色念珠菌有较好的抑制或杀灭作用，作用机理有待进一步研究。
3、皮肤黏膜刺激性试验药物实施例5制得的蒿乙醚阴道用软胶囊动物大白兔雌性4只，体重2.1±0.5kg。
方法动物分为对照组和给药组，每组两只，将药液0.2ml注入兔子阴道内，观察小时局部及全身反应，随后处死动物，取出阴道黏膜进行病理学检查。
结果观察结果表明用药后阴道组织无充血、红肿等黏膜受到刺激的现象。
权利要求
1.一种治疗妇科疾病的青蒿素制剂，它由药用辅料以及药物有效成分制成医药上可接受的制剂，其特征在于药物有效成分为青蒿素或其衍生物，且每个最小制剂单元含有青蒿素或其衍生物0.02g-1.0g。
2.根据权利要求1所述的治疗妇科疾病的青蒿素制剂，其特征在于所述药用辅料是羟丙环糊精、聚异丁烯酸甘油酯、乙醇、丙二醇、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、PEG-10000、羟甲基纤维素、可溶性淀粉、明胶、甘油、月见草油、花生油、维生素E、聚乙二醇、羟乙烯聚合物、三乙醇胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的治疗妇科疾病的青蒿素制剂，其特征在于在上述药用辅料中加入能调节pII值至4～6的柠檬酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸等有机酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的治疗妇科疾病的青蒿素制剂，其特征在于在上述药用辅料中还可加入肉桂油、青蒿油、艾蒿油、山苍子油等天然芳香植物挥发油或其有效单体中的一种或几种。
全文摘要
本发明提供一种治疗妇科疾病的青蒿素制剂，它由药用辅料以及药物有效成分制成医药上可接受的制剂，其特征在于药物有效成分为青蒿素或其衍生物，且每个最小制剂单元含有青蒿素或其衍生物0.02g－1.0g。对妇科霉菌性阴道炎、滴虫等病原菌有良好的抑制或杀灭作用。加之使用了柠檬酸等有机酸来调整药物的pH值，使之在病灶所处的酸性环境中也能充分发挥其药效，由于还可配入适宜的芳香剂，使药物更具芳香化浊的效果，同时药物散发出来的宜人清香，适应了人体生理的人性化设计。另本发明还具有内在质量优秀、外在质量宜人等特点，从而可大大提高患者使用的依从性，进而为提高疗效乃至根治疾病打下基础。
文档编号A61P33/02GK1602858SQ0313491
公开日2005年4月6日 申请日期2003年9月30日 优先权日2003年9月30日
发明者余娟 申请人:昆明紫健生物技术有限公司
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