一种中药复方药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
专利名称：一种中药复方药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明提供一种中药复方药物组合物及其制备方法和用途，属中药领域，特别是涉及治疗功能性消化不良的药物组合物。
背景技术：
功能性消化不良(Functional dyspepsia.FD)是一种常见的消化系疾病，因其患病率高而成为近十年来消化界研究的热点。据国内统计，FD约占胃肠专科门诊患者1/3以上，西方国家患病率更高达20～40％，其中98％的患者均需药物治疗。胃肠动力药的出现无疑给一些患者带来了福音，但临床上，仍有近30％的患者服用此类药物无效，甚至不少患者最初用药疗效较好，以后再用就减退，这些均给患者及消化科医师带来困惑。目前应用最多的有多巴胺受体阻滞剂，如胃复安、吗丁啉；胃动素受体激动剂如红霉素；以及作用于胆碱能中间神经元及肌间神经丛运动神经元5-HT4受体的西沙必利。但胃复安有引起椎体外系的副作用；吗丁啉作用仅限于胃、十二指肠区；红霉素可引起强大高振幅不规则的胃窦、十二指肠收缩，产生恶心、呕吐、腹泻等副作用。且临床上有近30％的FD患者服用此类药物无效。临床常用枸橼酸莫沙必利为选择性5-HT4受体激动剂，能激动消化道粘膜下神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而产生上消化道的促动力作用。但服用后临床表现为腹泻、腹痛、口干、皮疹及倦怠、头晕等。也偶见嗜酸性粒细胞增多，甘油三酯升高，谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALT)和γ-谷氨酰转肽酶升高等一系列不良反应，且老年人需慎重服用。
因此中医的整体观念和辨证论治在处理这类疾病方面显示了明显的优势。而据资料显示，目前用于治疗FD的胃肠中成药，除六味木香胶囊、四磨汤口服液等少数几个品种外，还较匮乏。为此，根据中医药理论，从祖国医药宝库中开发一种安全、效高的治疗FD的新药就显得较为迫切和可行。
发明内容
本发明所要解决的技术方案是提供一种新的治疗功能性消化不良的中药复方药物组合物，同时还提供了该组合物的制备方法和用途。
本发明提供一种中药复方药物组合物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香1～10份、枳实1～8份、陈皮1～8份、熟大黄1～5份、炒莱菔子1～8份、法半夏1～8份、白术1～8份。
具体地说，它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香3份、枳实2份、陈皮2份、熟大黄2份、炒莱菔2份、法半夏2份、白术2份。
本发明还提供该药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、将木香、枳实、陈皮、白术提取挥发油或芳香水，药渣备用；b、将熟大黄、法半夏、炒莱菔子与a步骤所得药渣水提醇沉，过滤，浓缩；c、将b步骤所得浓缩液、a步骤所得挥发油或芳香水与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
其中步骤c中将a步骤提取芳香水中加入药学上常用的增溶剂。药学上常用的增溶剂能增加微溶性或不溶性物质的溶解度。
本发明还提供了该药物组合物的另一制备方法，包括下列步骤a、按处方用量称取原料药；b、用水作溶媒，采用煎煮法，提取，浓缩，干燥，与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
所述的药剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。
本发明还提供各重量配比的原料在制备治疗功能性消化不良的药物中的用途。
本发明药物组合物是在治痞古方枳术丸的基础上，由东垣木香枳术丸与《医学入门》橘半枳术丸加熟大黄、炒莱服子组成，意在加强行气导滞功能。主治痞满，气滞食积证(功能性消化不良运动障碍型)；中医认为脾主运化，主升清；胃主受纳，腐熟水谷，主通降，脾胃为人体气机升降的枢纽。本发明药物组合物，原料药物中木香，辛苦温，归脾、胃、大肠、胆经。以其辛香行散，专以行气通滞为功，能升能降，彻里彻外，前人誉称为“气病总药”。《本草纲目》日“木香下气宽中，为三焦气分要药。然三焦则又以中为要，……中宽则上下皆通，是以号为三焦宣滞要剂”。因该药尤善行脾胃之气滞，兼能健脾消食，故本方重用木香行气通滞，消胀止痛为君药。枳实，辛苦微寒，归脾、胃、大肠经，功能破气消积，化痰除痞。因该药苦泄辛散，行气之力较猛，而本方证重在气滞食积，而非气结，自当行气通滞为主，故小其量为臣药。陈皮、辛苦温，归脾、肺经，功能理气调中，燥湿化痰，因其作用较为缓和，故与枳实合用，加强君药行气导滞之功，为臣药。熟大黄即将生大黄用黄酒拌匀，置容器内密闭，隔水加热蒸透，取出干燥而成。因大黄苦寒，故取其少量，且用其熟，意不取其泻下热结，但取其导滞消积之功。炒莱服子即用净莱服子，置锅内，用文火加热炒至微鼓起，有香气逸出，取出放凉而成。其味辛性甘平，归脾、胃、肺经，功擅消食除胀，下气宽中，与大黄合用，消食导滞之功益甚，也为臣药。白术，苦甘温，归脾、胃经，功能补气健脾，燥湿利水，法半夏，味辛性温，长于燥湿和胃，降逆止呕。二味合用，以去脾运失职所致的湿浊中阻，且法半夏为止呕圣药，可治胃气上逆所致的嗳气，恶心、呕吐，共为佐药。因本方所用诸药均归经脾胃，故本方未再用引经之药。如此配合，则在行气导滞，除湿运脾之中，兼具降逆止呕之功，与FD气滞食积病机吻合，故可应用于FD气滞食积证患者。
现代药理研究，木香可增高大鼠离体胃底纵行肌条的张力，在整体情况下，使胃肠血管舒张，改善胃肠道血液供应，从而有助于协调胃肠运动。枳实可使胃肠造瘘术的胃肠收缩节律增强，并有增强人体胃排空功能的作用。在整体情况下，给犬以100％枳实浓缩液灌胃后，可增强小肠平滑肌的紧张度和位相性收缩功能，此效应可被阿托品明显抑制，说明在整体内枳实的作用和M受体有关。大黄水煎剂能促进豚鼠结肠平滑肌细胞膜极化，加快慢波电位和锋电发放，从而促进肠道的收缩运动。其离子基础可能是药物降低了细胞膜上K+通道电导。大黄中的大黄酸蒽酮甙和大黄酸蒽酮在小肠吸收后，经肝脏转化，再作用于骨盆神经丛和粘膜神经丛，使大肠蠕动增加，使Na+向肠腔内移，提高肠内容物而导泻。小剂量的白术水煎剂对豚鼠回肠有轻度抑制效应，较大剂量可使回肠收缩加强并促进在体小鼠胃肠推进运动。上述效应主要通过胆碱能受体的介导，并与肾上腺素能受体有关。1mg/ml水煎剂可明显增高离体大鼠胃底，胃体肌条的张力，增大胃窦环行肌和结肠头端环行肌收缩波平均振幅。
本发明药物具有行气导滞，除湿运脾的功效，疗效好、副作用少，临床试验有效率高；且本发明药物治疗范围广，不仅治疗功能性消化不良疗效显著，而且对其他各种消化不良及手术后肛门排气也有良好疗效。由于本药原料采用天然植物，无毒副作用，既可制成口服液，也可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实验例1 本发明药物口服液的制备a、取木香250g、白术167g、陈皮167g、枳实167g四味加水蒸馏，收得3000ml芳香水，再重蒸馏，收集蒸馏液约500ml，加入聚山梨酯-806g，保存待用，蒸馏后的水溶液另器保存；b、将a步骤的药渣加入其余三味药加水煎煮3次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次和第三次分别加水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，加入乙醇至含醇75％，静置，滤过，减压浓缩至400ml，加入芳香水，搅匀，调节pH值至5.5-6.5，调整总量至1000ml，搅匀，灌封，流通蒸汽100℃，灭菌30分钟，即得。规格10ml/支。
采用上述方法，选用不同量的原料药可制备不同剂量的口服液。
实验例2本发明药物片制备工艺a、称取原料药木 香624g枳实416g陈皮416g 熟大黄208g炒莱菔子416g 法半夏416g 白术416g
制成1000片。
b、制备取方中六味中药加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次用水5倍量，煎煮0.5小时；第三次用水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，浓缩液喷雾干燥得浸膏粉，浸膏粉压片，得1000片，分装，即得。
实验例3 本发明药物胶囊制备工艺a、称取原料药木香624g 枳实416g 陈皮416g 熟大黄208g炒莱菔子416g 法半夏416g 白术416g制成1000粒。
b、制备取方中六味中药加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次用水5倍量，煎煮0.5小时；第三次用水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，浓缩液喷雾干燥得浸膏粉，浸膏粉装囊，得1000粒，分装，即得。
实验例4 本发明药物颗粒剂制备工艺a、称取原料药木香624g 枳实416g 陈皮416g 熟大黄208g炒莱菔子416g 法半夏416g 白术416g制成1000g颗粒。
b、制备取方中六味中药加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次用水5倍量，煎煮0.5小时；第三次用水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，浓缩液喷雾干燥得浸膏粉，浸膏粉与糊精按比例1∶1混合制粒，干燥，整粒，得1000g颗粒，分装，即得。
以下通过药效学实验与临床试验证明本发明药物的有益效果。
实验例1 促进胃排空试验大剂量本发明药物对芬氟拉明或盐酸吗啡所致小鼠胃排空抑制均具有明显的对抗作用(P＜0.05)，中、小剂量亦有一定作用趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)。
本发明药物对硫酸阿托品引起的小鼠胃排空抑制具有一定作用趋势，但统计学不显著(P＞0.05)。说明本品可能对副交感神经无明显兴奋作用。
本发明药物对左旋麻黄碱致小鼠胃排空抑制具有一定对抗作用(P＜0.01)。说明本品促胃动力可能与肾上腺素受体或多巴胺受阻滞有关。
实验例2 本发明药物的大鼠胃液分析试验本发明药物浸膏可显著增加大鼠蛋白酶活性及胃蛋白酶排出总量(P＜0.01)；对游离盐酸酸度及分泌总量、胃液总酸分泌总量有一定增加作用趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)。
实验例3 本发明药物的肠功能试验试验表明大剂量本发明药物能促进小鼠小肠推进运动距离(P＜0.05)；同时，大剂量和中剂量本发明药物还能显著对抗吗啡所致小鼠小肠运动抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，具有一定量效关系。此外，本发明药物能显著增加小鼠排出粪便的数目，具有增强小鼠肠道排便运动作用(P＜0.01)。
本发明药物仅见所试中剂量对阿托品所致小鼠的推进抑制，有一定对抗作用，大剂量和小剂量均未见作用趋势。说明本品可能对阿托品所致小鼠肠道推进抑制无明显影响。
本发明药物所试三个剂量均能对抗左旋麻黄碱所致小鼠肠推进抑制作用，说明本品可能对兴奋的交感神经功能有一定抑制作用。
实验例4 镇痛作用本发明药物所试三个剂量组可显著减少乙酸诱发小鼠扭体次数，(小剂量p＜0.05，中、大剂量p＜0.01)；高、中剂量本发明药物对热板刺激所致的痛阈值，有显著提高作用(p＜0.01，p＜0.05)。
实验例5 抗炎作用大剂量本发明药物对幽门结扎致大鼠胃损伤具有非常明显的对抗作用(p＜0.01)；大、中、小三个剂量对利血平所致小鼠胃溃疡炎性损伤具有明显的对抗作用(p＜0.05)，并有一定剂量依赖关系；对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，本发明药物也有一定对抗作用，但统计差异不显著(p＞0.05)。
通过上述药效学试验证明，本发明药物治疗功能性消化不良，对于胃排空抵制，增加胃蛋白酶活性，加大胃蛋白酶的排出量，推动小肠运动，镇痛，抗炎等方面具有显著的效果。
实验例6 毒理学试验通过对急性毒性和长期毒性试验证明本发明药物浸膏给小鼠一次灌胃最大耐受量MTD＝160g(原生药)/kg，未发现死亡，总给药量相当于一日推荐剂量的133.3倍。测不出LD50。仅部分动物灌胃后10-30分钟可见倦伏、少动、呼吸加快，30分钟后恢复正常。推测此种反应系灌胃药液浓度及体积过大所致。试验结束时肉眼病理解剖未见明显病理改变。从本品的急性毒性所试剂量与毒性表现判断，本品属无明显毒性药物。本发明药物72、36、18g生药/kg(分别相当于临床60kg人每日推荐剂量的60、30、15倍)给大鼠连续灌胃90天。除高剂量组大鼠在给药期前10天内出现轻度腹泻外，剩余给药期及其余各组大鼠在整个给药期外观体征、行为活动、粪便性状均正常。空白对照组比较，大鼠体重增长正常，进食量无异常变化。血液学检测红细胞总数、血红蛋白含量、白细胞总数及分类计数，血液生化学检测血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、葡萄糖及主要脏器的脏器系数，与对照组比较均无明显变化。各组大鼠肉眼尸体解剖，主要脏器未见明显异常。病理组织学检查对照组与高剂量组大鼠15种主要脏器，未见药物引起的病理组织学损伤。停药14天进行迟缓性毒性观察，未发现延迟性毒性反应。本次大鼠长期毒性试验结果表明本发明药物口服液基本无明显毒性作用。临床疗程内每日推荐的剂量安全。
实验例7 本发明药物的临床试验1、本次试验共纳入病例240例，剔除12例，有效病例228例。根据双盲分段随机法进行分组，其中本发明药物口服液组115例，莫沙必利片组(由大西南制药厂生产)113例。治疗前两组在年龄、性别、病程分布、病情程度、中医症状、舌象、脉象、中医证候积分等方面均具有可比性。
2、疗效分析从II期临床资料看，本发明药物口服液治疗功能性消化不良(痞满)气滞食积证候疗效为临床痊愈13例，显效66例，有效32例，无效4例，愈显率68.69％，总有效率96.52％；莫沙必利为有效的促胃肠动力药，治疗功能性消化不良(痞满)气滞食积证，每次5mg、每日三次、连服4周后，临床痊愈14例，显效59例，有效35例，无效5例，愈显率64.60％，总有效率94.57％。两组临床综合疗效比较无统计学意义(p＞0.05)。两组内中医证候积分比较，差异显著性(p＜0.001)。说明本发明药物口服液对功能性消化不良、中医(痞满)气滞食积证有良好的治疗作用，且与莫沙必利疗效相当。
本发明药物口服液对功能性消化不良(痞满)气滞食积证患者症状有明显的缓解作用(p＜0.001)，每次20ml、每日三次，连服4周后，92％患者的脘腹胀满消失或减轻；脘腹疼痛、纳呆、嗳气等症状的减轻及消失率在81-94％。与莫沙必利主症疗效比较无统计学意义(p＞0.05)。说明本发明药物口服液能显著改善功能性消化不良、中医(痞满)气滞食积证的临床症状，疗效与莫沙必利相当。
本试验亦表明本发明药物口服液治疗功能性消化不良(痞满)气滞食积证候疗效与病程、年龄、病情程度间无明显关系。各医院证候疗效比较也无差异性(p＞0.05)。
在钡条胃排空试验中，本发明药物口服液与莫沙必利对功能性消化不良患者均有促进胃排空作用(p＜0.01)，但两组间比较无统计学意义(p＞0.05)，说明两组钡条胃排空疗效相当。
在核素胃排空试验中，本发明药物口服液组治疗后胃排空率明显增加，与治疗前比有显著差别(p＜0.05)。说明本发明药物口服液有促进核素胃排空作用。莫沙必利治疗后胃排空率较治疗前增加，但与治疗前比无显著差别(p＞0.05)。
通过与西药莫沙必利作临床不良发应与副作用的比较，临床试验结果表明1、本发明药物口服液组未发现不良反应。
莫沙必利组患者中，1例出现轻度腹泻，1例每次服药后均出现剑突下轻度阵发性烧灼感，均为一过性。
2、治疗后本发明药物有2例白细胞、1例红细胞、3例血红蛋白轻度降低。
莫沙必利组有5例白细胞、1例红细胞、3例血红蛋白轻度降低、3例ALT(谷丙转氨酶)升高、2例BUN(血清尿素氮)升高。
以下通过3个典型病例说明本发明的临床疗效①、××× 女 28岁。胃镜检查慢性浅表性胃炎。胃排空试验胃排空率10％。病情程度中度。诊断功能性消化不良(痞满)气滞食积证。给予理气服胃口服液(药品规格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服药1周后脘腹疼痛、恶心呕吐消失，脘腹胀满、纳呆、嗳气明显减轻；服药第4周除脘腹偶有胀满外，其余症状全部消失。胃排空试验胃100％排空，功能性消化不良中医证候疗效显效。服药期间未见不良反应。
②、×× 男 23岁。胃镜检查慢性浅表性胃炎，病情程度轻度。诊断功能性消化不良(痞满)气滞食积证。给予理气服胃口服液(药品规格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服药1周后嗳气消失，脘腹胀满、纳呆明显减轻；服药第4周所有症状消失。功能性消化不良中医证候疗效痊愈。服药期间未见不良反应。
③、××× 男 64岁。胃镜检查慢性浅表性胃炎。胃排空试验胃排空5％。病情程度中度。诊断功能性消化不良(痞满)气滞食积证。给予理气服胃口服液(药品规格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服药2周后脘腹疼痛、恶心呕吐消失，脘腹胀满、纳呆、嗳气明显减轻；服药第4周除脘腹偶有胀满外，其余症状全部消失。胃排空试验胃100％排空，功能性消化不良中医证候疗效显效。服药期间未见不良反应。
通过上述临床试验说明，本发明药物与西药具有相同的疗效，且疗效明显，与西药莫沙必利组相比不良发应与副作用明显少于莫沙必利组，充分证明本发明药物其临床使用的安全性，也证明本发明药物可在临床取代西药莫沙必利，为临床提供一种新的用药选择。
以上通过药效学试验、毒理试验及临床试验证明本发明的有益效果，通过试验证明疗效好、副作用少，临床试验有效率高，治疗范围广，不仅治疗功能性消化不良疗效显著，而且对其他各种消化不良及手术后肛门排气也有良好疗效。由于本药原料采用天然植物，无毒副作用，为临床提供了一种新的用药选择。
权利要求
1.一种中药复方药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香1～10份、枳实1～8份、陈皮1～8份、熟大黄1～5份、炒莱菔子1～8份、法半夏1～8份、白术1～8份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香3份、枳实2份、陈皮2份、熟大黄1份、炒莱菔子2份、法半夏2份、白术2份。
3.权利要求1，2所述的的药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、将木香、枳实、陈皮、白术提取挥发油或芳香水，药渣备用；b、将熟大黄、法半夏、炒莱菔子与a步骤所得药渣水提醇沉，过滤，浓缩；c、将b步骤所得浓缩液、a步骤所得挥发油或芳香水与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征是步骤c中将a步骤提取芳香水中加入药学上常用的增溶剂。
5.权利要求1，2所述的的药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、按处方用量称取原料药；b、用水作溶媒，采用煎煮法，提取，浓缩，干燥，与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
6.根据权利要求1，2所述的药物组合物，其特征在于所述的药剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。
7.权利要求1，2所述的各重量配比的原料在制备治疗功能性消化不良的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种中药复方药物组合物及其制备方法和用途，它是由木香、枳实、陈皮、熟大黄、炒莱菔子、法半夏、白术等制备而成，疗效好、副作用少，临床试验有效率高；且本发明药物治疗范围广，不仅治疗功能性消化不良疗效显著，而且对其他各种消化不良及手术后肛门排气也有疗效，可制成口服液，也可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂，为临床提供了一种新的用药选择。
文档编号A61P1/14GK1481877SQ03135479
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月25日 优先权日2003年7月25日
发明者修瑞龄, 蔡力, 孙世明, 吴正中, 胡远, 童荣生, 曾代文, 吴齐贤 申请人:四川正大药物研究所
技术领域：
本发明提供一种中药复方药物组合物及其制备方法和用途，属中药领域，特别是涉及治疗功能性消化不良的药物组合物。
背景技术：
功能性消化不良(Functional dyspepsia.FD)是一种常见的消化系疾病，因其患病率高而成为近十年来消化界研究的热点。据国内统计，FD约占胃肠专科门诊患者1/3以上，西方国家患病率更高达20～40％，其中98％的患者均需药物治疗。胃肠动力药的出现无疑给一些患者带来了福音，但临床上，仍有近30％的患者服用此类药物无效，甚至不少患者最初用药疗效较好，以后再用就减退，这些均给患者及消化科医师带来困惑。目前应用最多的有多巴胺受体阻滞剂，如胃复安、吗丁啉；胃动素受体激动剂如红霉素；以及作用于胆碱能中间神经元及肌间神经丛运动神经元5-HT4受体的西沙必利。但胃复安有引起椎体外系的副作用；吗丁啉作用仅限于胃、十二指肠区；红霉素可引起强大高振幅不规则的胃窦、十二指肠收缩，产生恶心、呕吐、腹泻等副作用。且临床上有近30％的FD患者服用此类药物无效。临床常用枸橼酸莫沙必利为选择性5-HT4受体激动剂，能激动消化道粘膜下神经丛的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而产生上消化道的促动力作用。但服用后临床表现为腹泻、腹痛、口干、皮疹及倦怠、头晕等。也偶见嗜酸性粒细胞增多，甘油三酯升高，谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(ALT)和γ-谷氨酰转肽酶升高等一系列不良反应，且老年人需慎重服用。
因此中医的整体观念和辨证论治在处理这类疾病方面显示了明显的优势。而据资料显示，目前用于治疗FD的胃肠中成药，除六味木香胶囊、四磨汤口服液等少数几个品种外，还较匮乏。为此，根据中医药理论，从祖国医药宝库中开发一种安全、效高的治疗FD的新药就显得较为迫切和可行。
发明内容
本发明所要解决的技术方案是提供一种新的治疗功能性消化不良的中药复方药物组合物，同时还提供了该组合物的制备方法和用途。
本发明提供一种中药复方药物组合物，它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香1～10份、枳实1～8份、陈皮1～8份、熟大黄1～5份、炒莱菔子1～8份、法半夏1～8份、白术1～8份。
具体地说，它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香3份、枳实2份、陈皮2份、熟大黄2份、炒莱菔2份、法半夏2份、白术2份。
本发明还提供该药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、将木香、枳实、陈皮、白术提取挥发油或芳香水，药渣备用；b、将熟大黄、法半夏、炒莱菔子与a步骤所得药渣水提醇沉，过滤，浓缩；c、将b步骤所得浓缩液、a步骤所得挥发油或芳香水与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
其中步骤c中将a步骤提取芳香水中加入药学上常用的增溶剂。药学上常用的增溶剂能增加微溶性或不溶性物质的溶解度。
本发明还提供了该药物组合物的另一制备方法，包括下列步骤a、按处方用量称取原料药；b、用水作溶媒，采用煎煮法，提取，浓缩，干燥，与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
所述的药剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。
本发明还提供各重量配比的原料在制备治疗功能性消化不良的药物中的用途。
本发明药物组合物是在治痞古方枳术丸的基础上，由东垣木香枳术丸与《医学入门》橘半枳术丸加熟大黄、炒莱服子组成，意在加强行气导滞功能。主治痞满，气滞食积证(功能性消化不良运动障碍型)；中医认为脾主运化，主升清；胃主受纳，腐熟水谷，主通降，脾胃为人体气机升降的枢纽。本发明药物组合物，原料药物中木香，辛苦温，归脾、胃、大肠、胆经。以其辛香行散，专以行气通滞为功，能升能降，彻里彻外，前人誉称为“气病总药”。《本草纲目》日“木香下气宽中，为三焦气分要药。然三焦则又以中为要，……中宽则上下皆通，是以号为三焦宣滞要剂”。因该药尤善行脾胃之气滞，兼能健脾消食，故本方重用木香行气通滞，消胀止痛为君药。枳实，辛苦微寒，归脾、胃、大肠经，功能破气消积，化痰除痞。因该药苦泄辛散，行气之力较猛，而本方证重在气滞食积，而非气结，自当行气通滞为主，故小其量为臣药。陈皮、辛苦温，归脾、肺经，功能理气调中，燥湿化痰，因其作用较为缓和，故与枳实合用，加强君药行气导滞之功，为臣药。熟大黄即将生大黄用黄酒拌匀，置容器内密闭，隔水加热蒸透，取出干燥而成。因大黄苦寒，故取其少量，且用其熟，意不取其泻下热结，但取其导滞消积之功。炒莱服子即用净莱服子，置锅内，用文火加热炒至微鼓起，有香气逸出，取出放凉而成。其味辛性甘平，归脾、胃、肺经，功擅消食除胀，下气宽中，与大黄合用，消食导滞之功益甚，也为臣药。白术，苦甘温，归脾、胃经，功能补气健脾，燥湿利水，法半夏，味辛性温，长于燥湿和胃，降逆止呕。二味合用，以去脾运失职所致的湿浊中阻，且法半夏为止呕圣药，可治胃气上逆所致的嗳气，恶心、呕吐，共为佐药。因本方所用诸药均归经脾胃，故本方未再用引经之药。如此配合，则在行气导滞，除湿运脾之中，兼具降逆止呕之功，与FD气滞食积病机吻合，故可应用于FD气滞食积证患者。
现代药理研究，木香可增高大鼠离体胃底纵行肌条的张力，在整体情况下，使胃肠血管舒张，改善胃肠道血液供应，从而有助于协调胃肠运动。枳实可使胃肠造瘘术的胃肠收缩节律增强，并有增强人体胃排空功能的作用。在整体情况下，给犬以100％枳实浓缩液灌胃后，可增强小肠平滑肌的紧张度和位相性收缩功能，此效应可被阿托品明显抑制，说明在整体内枳实的作用和M受体有关。大黄水煎剂能促进豚鼠结肠平滑肌细胞膜极化，加快慢波电位和锋电发放，从而促进肠道的收缩运动。其离子基础可能是药物降低了细胞膜上K+通道电导。大黄中的大黄酸蒽酮甙和大黄酸蒽酮在小肠吸收后，经肝脏转化，再作用于骨盆神经丛和粘膜神经丛，使大肠蠕动增加，使Na+向肠腔内移，提高肠内容物而导泻。小剂量的白术水煎剂对豚鼠回肠有轻度抑制效应，较大剂量可使回肠收缩加强并促进在体小鼠胃肠推进运动。上述效应主要通过胆碱能受体的介导，并与肾上腺素能受体有关。1mg/ml水煎剂可明显增高离体大鼠胃底，胃体肌条的张力，增大胃窦环行肌和结肠头端环行肌收缩波平均振幅。
本发明药物具有行气导滞，除湿运脾的功效，疗效好、副作用少，临床试验有效率高；且本发明药物治疗范围广，不仅治疗功能性消化不良疗效显著，而且对其他各种消化不良及手术后肛门排气也有良好疗效。由于本药原料采用天然植物，无毒副作用，既可制成口服液，也可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实验例1 本发明药物口服液的制备a、取木香250g、白术167g、陈皮167g、枳实167g四味加水蒸馏，收得3000ml芳香水，再重蒸馏，收集蒸馏液约500ml，加入聚山梨酯-806g，保存待用，蒸馏后的水溶液另器保存；b、将a步骤的药渣加入其余三味药加水煎煮3次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次和第三次分别加水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，加入乙醇至含醇75％，静置，滤过，减压浓缩至400ml，加入芳香水，搅匀，调节pH值至5.5-6.5，调整总量至1000ml，搅匀，灌封，流通蒸汽100℃，灭菌30分钟，即得。规格10ml/支。
采用上述方法，选用不同量的原料药可制备不同剂量的口服液。
实验例2本发明药物片制备工艺a、称取原料药木 香624g枳实416g陈皮416g 熟大黄208g炒莱菔子416g 法半夏416g 白术416g
制成1000片。
b、制备取方中六味中药加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次用水5倍量，煎煮0.5小时；第三次用水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，浓缩液喷雾干燥得浸膏粉，浸膏粉压片，得1000片，分装，即得。
实验例3 本发明药物胶囊制备工艺a、称取原料药木香624g 枳实416g 陈皮416g 熟大黄208g炒莱菔子416g 法半夏416g 白术416g制成1000粒。
b、制备取方中六味中药加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次用水5倍量，煎煮0.5小时；第三次用水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，浓缩液喷雾干燥得浸膏粉，浸膏粉装囊，得1000粒，分装，即得。
实验例4 本发明药物颗粒剂制备工艺a、称取原料药木香624g 枳实416g 陈皮416g 熟大黄208g炒莱菔子416g 法半夏416g 白术416g制成1000g颗粒。
b、制备取方中六味中药加水煎煮三次，第一次用水10倍量，煎煮1小时；第二次用水5倍量，煎煮0.5小时；第三次用水5倍量，煎煮0.5小时；合并煎液，滤过，减压浓缩至相对密度1.15(60℃)，浓缩液喷雾干燥得浸膏粉，浸膏粉与糊精按比例1∶1混合制粒，干燥，整粒，得1000g颗粒，分装，即得。
以下通过药效学实验与临床试验证明本发明药物的有益效果。
实验例1 促进胃排空试验大剂量本发明药物对芬氟拉明或盐酸吗啡所致小鼠胃排空抑制均具有明显的对抗作用(P＜0.05)，中、小剂量亦有一定作用趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)。
本发明药物对硫酸阿托品引起的小鼠胃排空抑制具有一定作用趋势，但统计学不显著(P＞0.05)。说明本品可能对副交感神经无明显兴奋作用。
本发明药物对左旋麻黄碱致小鼠胃排空抑制具有一定对抗作用(P＜0.01)。说明本品促胃动力可能与肾上腺素受体或多巴胺受阻滞有关。
实验例2 本发明药物的大鼠胃液分析试验本发明药物浸膏可显著增加大鼠蛋白酶活性及胃蛋白酶排出总量(P＜0.01)；对游离盐酸酸度及分泌总量、胃液总酸分泌总量有一定增加作用趋势，但统计差异不显著(P＞0.05)。
实验例3 本发明药物的肠功能试验试验表明大剂量本发明药物能促进小鼠小肠推进运动距离(P＜0.05)；同时，大剂量和中剂量本发明药物还能显著对抗吗啡所致小鼠小肠运动抑制作用(P＜0.01，P＜0.05)，具有一定量效关系。此外，本发明药物能显著增加小鼠排出粪便的数目，具有增强小鼠肠道排便运动作用(P＜0.01)。
本发明药物仅见所试中剂量对阿托品所致小鼠的推进抑制，有一定对抗作用，大剂量和小剂量均未见作用趋势。说明本品可能对阿托品所致小鼠肠道推进抑制无明显影响。
本发明药物所试三个剂量均能对抗左旋麻黄碱所致小鼠肠推进抑制作用，说明本品可能对兴奋的交感神经功能有一定抑制作用。
实验例4 镇痛作用本发明药物所试三个剂量组可显著减少乙酸诱发小鼠扭体次数，(小剂量p＜0.05，中、大剂量p＜0.01)；高、中剂量本发明药物对热板刺激所致的痛阈值，有显著提高作用(p＜0.01，p＜0.05)。
实验例5 抗炎作用大剂量本发明药物对幽门结扎致大鼠胃损伤具有非常明显的对抗作用(p＜0.01)；大、中、小三个剂量对利血平所致小鼠胃溃疡炎性损伤具有明显的对抗作用(p＜0.05)，并有一定剂量依赖关系；对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀，本发明药物也有一定对抗作用，但统计差异不显著(p＞0.05)。
通过上述药效学试验证明，本发明药物治疗功能性消化不良，对于胃排空抵制，增加胃蛋白酶活性，加大胃蛋白酶的排出量，推动小肠运动，镇痛，抗炎等方面具有显著的效果。
实验例6 毒理学试验通过对急性毒性和长期毒性试验证明本发明药物浸膏给小鼠一次灌胃最大耐受量MTD＝160g(原生药)/kg，未发现死亡，总给药量相当于一日推荐剂量的133.3倍。测不出LD50。仅部分动物灌胃后10-30分钟可见倦伏、少动、呼吸加快，30分钟后恢复正常。推测此种反应系灌胃药液浓度及体积过大所致。试验结束时肉眼病理解剖未见明显病理改变。从本品的急性毒性所试剂量与毒性表现判断，本品属无明显毒性药物。本发明药物72、36、18g生药/kg(分别相当于临床60kg人每日推荐剂量的60、30、15倍)给大鼠连续灌胃90天。除高剂量组大鼠在给药期前10天内出现轻度腹泻外，剩余给药期及其余各组大鼠在整个给药期外观体征、行为活动、粪便性状均正常。空白对照组比较，大鼠体重增长正常，进食量无异常变化。血液学检测红细胞总数、血红蛋白含量、白细胞总数及分类计数，血液生化学检测血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、葡萄糖及主要脏器的脏器系数，与对照组比较均无明显变化。各组大鼠肉眼尸体解剖，主要脏器未见明显异常。病理组织学检查对照组与高剂量组大鼠15种主要脏器，未见药物引起的病理组织学损伤。停药14天进行迟缓性毒性观察，未发现延迟性毒性反应。本次大鼠长期毒性试验结果表明本发明药物口服液基本无明显毒性作用。临床疗程内每日推荐的剂量安全。
实验例7 本发明药物的临床试验1、本次试验共纳入病例240例，剔除12例，有效病例228例。根据双盲分段随机法进行分组，其中本发明药物口服液组115例，莫沙必利片组(由大西南制药厂生产)113例。治疗前两组在年龄、性别、病程分布、病情程度、中医症状、舌象、脉象、中医证候积分等方面均具有可比性。
2、疗效分析从II期临床资料看，本发明药物口服液治疗功能性消化不良(痞满)气滞食积证候疗效为临床痊愈13例，显效66例，有效32例，无效4例，愈显率68.69％，总有效率96.52％；莫沙必利为有效的促胃肠动力药，治疗功能性消化不良(痞满)气滞食积证，每次5mg、每日三次、连服4周后，临床痊愈14例，显效59例，有效35例，无效5例，愈显率64.60％，总有效率94.57％。两组临床综合疗效比较无统计学意义(p＞0.05)。两组内中医证候积分比较，差异显著性(p＜0.001)。说明本发明药物口服液对功能性消化不良、中医(痞满)气滞食积证有良好的治疗作用，且与莫沙必利疗效相当。
本发明药物口服液对功能性消化不良(痞满)气滞食积证患者症状有明显的缓解作用(p＜0.001)，每次20ml、每日三次，连服4周后，92％患者的脘腹胀满消失或减轻；脘腹疼痛、纳呆、嗳气等症状的减轻及消失率在81-94％。与莫沙必利主症疗效比较无统计学意义(p＞0.05)。说明本发明药物口服液能显著改善功能性消化不良、中医(痞满)气滞食积证的临床症状，疗效与莫沙必利相当。
本试验亦表明本发明药物口服液治疗功能性消化不良(痞满)气滞食积证候疗效与病程、年龄、病情程度间无明显关系。各医院证候疗效比较也无差异性(p＞0.05)。
在钡条胃排空试验中，本发明药物口服液与莫沙必利对功能性消化不良患者均有促进胃排空作用(p＜0.01)，但两组间比较无统计学意义(p＞0.05)，说明两组钡条胃排空疗效相当。
在核素胃排空试验中，本发明药物口服液组治疗后胃排空率明显增加，与治疗前比有显著差别(p＜0.05)。说明本发明药物口服液有促进核素胃排空作用。莫沙必利治疗后胃排空率较治疗前增加，但与治疗前比无显著差别(p＞0.05)。
通过与西药莫沙必利作临床不良发应与副作用的比较，临床试验结果表明1、本发明药物口服液组未发现不良反应。
莫沙必利组患者中，1例出现轻度腹泻，1例每次服药后均出现剑突下轻度阵发性烧灼感，均为一过性。
2、治疗后本发明药物有2例白细胞、1例红细胞、3例血红蛋白轻度降低。
莫沙必利组有5例白细胞、1例红细胞、3例血红蛋白轻度降低、3例ALT(谷丙转氨酶)升高、2例BUN(血清尿素氮)升高。
以下通过3个典型病例说明本发明的临床疗效①、××× 女 28岁。胃镜检查慢性浅表性胃炎。胃排空试验胃排空率10％。病情程度中度。诊断功能性消化不良(痞满)气滞食积证。给予理气服胃口服液(药品规格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服药1周后脘腹疼痛、恶心呕吐消失，脘腹胀满、纳呆、嗳气明显减轻；服药第4周除脘腹偶有胀满外，其余症状全部消失。胃排空试验胃100％排空，功能性消化不良中医证候疗效显效。服药期间未见不良反应。
②、×× 男 23岁。胃镜检查慢性浅表性胃炎，病情程度轻度。诊断功能性消化不良(痞满)气滞食积证。给予理气服胃口服液(药品规格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服药1周后嗳气消失，脘腹胀满、纳呆明显减轻；服药第4周所有症状消失。功能性消化不良中医证候疗效痊愈。服药期间未见不良反应。
③、××× 男 64岁。胃镜检查慢性浅表性胃炎。胃排空试验胃排空5％。病情程度中度。诊断功能性消化不良(痞满)气滞食积证。给予理气服胃口服液(药品规格10ml/瓶)每次2瓶，一日三次。病人在服药2周后脘腹疼痛、恶心呕吐消失，脘腹胀满、纳呆、嗳气明显减轻；服药第4周除脘腹偶有胀满外，其余症状全部消失。胃排空试验胃100％排空，功能性消化不良中医证候疗效显效。服药期间未见不良反应。
通过上述临床试验说明，本发明药物与西药具有相同的疗效，且疗效明显，与西药莫沙必利组相比不良发应与副作用明显少于莫沙必利组，充分证明本发明药物其临床使用的安全性，也证明本发明药物可在临床取代西药莫沙必利，为临床提供一种新的用药选择。
以上通过药效学试验、毒理试验及临床试验证明本发明的有益效果，通过试验证明疗效好、副作用少，临床试验有效率高，治疗范围广，不仅治疗功能性消化不良疗效显著，而且对其他各种消化不良及手术后肛门排气也有良好疗效。由于本药原料采用天然植物，无毒副作用，为临床提供了一种新的用药选择。
权利要求
1.一种中药复方药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香1～10份、枳实1～8份、陈皮1～8份、熟大黄1～5份、炒莱菔子1～8份、法半夏1～8份、白术1～8份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂木香3份、枳实2份、陈皮2份、熟大黄1份、炒莱菔子2份、法半夏2份、白术2份。
3.权利要求1，2所述的的药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、将木香、枳实、陈皮、白术提取挥发油或芳香水，药渣备用；b、将熟大黄、法半夏、炒莱菔子与a步骤所得药渣水提醇沉，过滤，浓缩；c、将b步骤所得浓缩液、a步骤所得挥发油或芳香水与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征是步骤c中将a步骤提取芳香水中加入药学上常用的增溶剂。
5.权利要求1，2所述的的药物组合物的制备方法，包括下列步骤a、按处方用量称取原料药；b、用水作溶媒，采用煎煮法，提取，浓缩，干燥，与药学上可接受的辅料混合制成药学上常用的药剂。
6.根据权利要求1，2所述的药物组合物，其特征在于所述的药剂为片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。
7.权利要求1，2所述的各重量配比的原料在制备治疗功能性消化不良的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供一种中药复方药物组合物及其制备方法和用途，它是由木香、枳实、陈皮、熟大黄、炒莱菔子、法半夏、白术等制备而成，疗效好、副作用少，临床试验有效率高；且本发明药物治疗范围广，不仅治疗功能性消化不良疗效显著，而且对其他各种消化不良及手术后肛门排气也有疗效，可制成口服液，也可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂，为临床提供了一种新的用药选择。
文档编号A61P1/14GK1481877SQ03135479
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月25日 优先权日2003年7月25日
发明者修瑞龄, 蔡力, 孙世明, 吴正中, 胡远, 童荣生, 曾代文, 吴齐贤 申请人:四川正大药物研究所
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