一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明提供一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有盐酸左旋氧氟沙星的缓释眼用制剂及其制备方法。
背景技术：
目前在临床上用于治疗眼部感染的药物中最为常用的两种剂型为溶液剂和眼膏剂。溶液型滴眼液，其作用原理是滴入眼睛后随泪液分泌进行药物的传递，其特点是分布均匀，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，使其在结膜囊内滞留时间很短，因此眼内生物利用度很低。需频繁给药以维持正常药物浓度，给病人带来很大不便，且给药次数的增多大大增加了引起交叉感染的可能性。眼膏剂疗效较持久，但由于使用辅料和工艺方法的限制使其难以实现均匀给药，且使用不方便。因此，改进眼科用药剂型，研制发明出方便实用的长效控缓释成为目前国内外研究的方向。
氧氟沙星(Ofloxacin)是继诺氟沙星后研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好的第三代喹诺酮类抗菌药，盐酸左旋氧氟沙星为氧氟沙星的左旋活性本体，与氧氟沙星相比，盐酸左旋氧氟沙星具有水溶性高、抑菌作用强、毒副作用低，临床疗效高，不易产生耐药性等特点，特别对葡萄球菌属、痤疮丙酸杆菌等引起的眼科感染症及眼睑炎、麦粒肿等有良好的疗效。氧氟沙星滴眼液已广泛用于眼部感染的主要致病菌，显示很强的抗菌活性，其作用具有抗菌谱广、疗效好、不良反应小的特点。目前市售的盐酸左氧氟沙星滴眼液为溶液型滴眼液，药物在眼内滞留时间短，生物利用度低，需频繁给药，易污染。专利文献CN1374085A公开了“左旋氧氟沙星外用及眼用凝胶制剂”，该凝胶制剂以壳聚糖为凝胶基质，主药盐酸左旋氧氟沙星含量高。体外为凝胶，凝胶状态不稳定，制剂的质量标准可控性差，使用方法是每次少量涂于下结膜囊内，它不是一次性的而是多剂量，多次使用，反复的涂抹易造成被外界污染，在使用过程易被污染，且由于涂抹于下结膜囊内，难以实现均匀给药，造成用药不定量和涂抹不均匀，使用不方便，且易造成浪费。
发明内容
针对上述情况，本发明所要解决的技术方案是提供一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，它是含有盐酸左旋氧氟沙星的新制剂，即提供含有盐酸左旋氧氟沙星的缓释眼用制剂。
本发明的另一技术方案是提供该药物组合物的制备方法。
本发明提供一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，它是由盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。
所述的卡波姆是卡波姆940、941、934，具体地，所述的卡波姆是卡波姆940。
卡波姆(Carboxgpolmethylene)是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物。卡波姆为白色，疏松状；具酸性、吸湿性和微有特殊臭味，能溶于水、乙醇、甘油。常用浓度(重量体积百分比)为0.1％～3.0％w/v。卡波姆在水中溶胀后成为pH为3左右的胶体溶液，用碱中和后粘度迅速增高。卡波姆对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应，当pH值和浓度合适时，对眼、鼻粘膜等均无刺激性。卡波姆根据其聚合度的不同，有各种型号的产品，本发明原料选用卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934，因其粘度高，稳定性好，纯度高。优先卡波姆940，其粘度高、增粘效果好。
其中盐酸左旋氧氟沙星的重量体积百分比为0.05％～0.15％w/v。
所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.2～0.4∶1.0～2.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素的重量体积百分比为1.2％～2.4％w/v。具体地，所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.25∶1.40，卡波姆与羟丙甲基纤维素的重量体积百分比为1.65％w/v。
所述的眼用缓释制剂为滴眼液，该滴眼液的PH值为5～6.5。
所述眼用制剂常用的辅料是等渗调节剂为氯化钠、硼砂；防腐剂为尼泊金乙酯、苯乙醇、杜灭芬、硼酸、双氯苯双胍己烷或氯化苯甲烃胺；pH调节剂为碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠；注射用水。具体地，本发明药物的原料由下述成分组成，其重量体积百分比为0.05-0.15％w/v盐酸左旋氧氟沙星、0.2％～0.4％w/v卡波姆、1.0％～2.0％w/v羟丙甲基纤维素、0.20％～0.30％w/v碳酸氢二钠、0.4％～0.6％w/v碳酸二氢钠、0.4％～0.6％w/v氯化钠、0.02％～0.04％w/v尼泊金乙酯、适量氢氧化钠，余量为注射用水。
本发明还提供该药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀；b、将盐酸左旋氧氟沙星与a步骤所得的溶胀物与眼用制剂常用的辅料溶于注射用水中，混合均匀，加入氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
本发明方法制备的滴眼液，在使用前为澄明液体，采用定量泵滴头包装，患者使用时方便，药物滴入眼内均匀分布后形成凝胶临床使用时由眼部生理环境的作用，转变为凝胶剂，使药物长时间缓慢释放。
大多数滴眼液的pH值通常与人泪液的pH值相同，偏碱性，pH值在7.3～7.5之间，若pH值不当，可引起对眼部的刺激，增加泪液的分泌，导致药物被冲洗流失，甚至损伤角膜。本发明的pH值为5～6.5，偏酸性，是由于本发明采用原位胶化技术制备滴眼液，使该药物剂型在酸性条件下为溶液形式，药液滴入眼中均匀分布后在眼部特有的生理环境作用下受泪液的pH影响，形成凝胶，覆盖于眼球表面，且不影响眼睛的正常视觉，药物缓慢释放，达到长效缓释的作用并可以减少使用中对制剂本身的污染。
通过药理学、药效学临床验证均表明使用该工艺制备的本发明药物对于提高药物的使用效果、内在质量，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著。
本发明药物，主药盐酸左旋氧氟沙星含量小，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，生物利用度高，对眼的刺激性小，减少给药频率，其制备工艺科学，制剂的质量标准可控性高，定量使用，使用方便，在生产中由于最终制剂为溶液剂涉及的配料、灌装等流通过程可以相对减少浪费，易形成工业生产，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1盐酸左旋氧氟沙星0.05g；卡波姆9400.20g；羟丙甲基纤维素1.50g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按本发明的制备工艺制备的a、取碳酸氢二钠及碳酸二氢钠及羟丙甲基纤维素，溶于适量注射用水中，形成透明溶液。
b、取卡波姆加入到适量注射用水中溶涨，待溶涨完全后，加入到上述步骤1的透明溶液中，不停搅拌，形成溶液1。
c、取盐酸左旋氧氟沙星、氯化钠加入到适量注射用水中，不停搅拌，溶解后，形成淡黄色透明溶液。
d、取尼泊金乙酯、加入到适量注射用水中，至完全溶解，并搅拌均匀，加入到上述步骤c淡黄色透明溶液中，形成溶液2。
e、将溶液1与溶液2混合均匀后，注射用水加至100ml，用氢氧化钠调节pH为5～6.5。
实施例2盐酸左旋氧氟沙星0.10g；卡波姆9400.25g；羟丙甲基纤维素1.40g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例3盐酸左旋氧氟沙星0.10g；卡波姆9400.40g；羟丙甲基纤维素1.30g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例4
盐酸左旋氧氟沙星0.10g；卡波姆9400.30g；羟丙甲基纤维素1.00g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例5盐酸左旋氧氟沙星0.15g；卡波姆9400.25g；羟丙甲基纤维素2.00g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠调节各处方pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例6最佳配比实验通过对上述5组实施例以成品的澄明度、pH值、原位凝胶形成能力及盐酸左旋氧氟沙星含量为指标，对不同的处方和工艺进行考察和评价。
表1不同配方考察结果考察结果 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5盐酸左旋氧氟沙星98.68 99.35 99.86 100.2 98.91(标示量％)PH6.06.06.06.06.0澄明度合格 合格 合格 合格 合格原位凝胶形成能力 - + ++ - ++结论确定实施例2为最佳配方。
注澄明度判断标准见卫生部颁布的《澄明度检查细则和判断标准》(WB1-362(B-121)-91)。
实施例7盐酸左旋氧氟沙星的测定方法使用高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录VD)测定本发明药物中盐酸左氧氟沙星含量。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L枸橼酸-乙腈(79∶21)(用三乙胺调节pH值至4.0)为流动相，流速为1.2ml/min，检测波长为293nm。理论塔板数按盐酸左氧氟沙星峰计算应不低于2000。
盐酸左氧氟沙星 精密量取实施例1至例6制得的本发明药物适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含盐酸左氧氟沙星0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸左氧氟沙星对照品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含盐酸左氧氟沙星0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得，计算结果为盐酸左旋氧氟沙星的重量体积百分比为0.05％～0.15％w/v。
以下通过药效学实验证明本发明的有益效果。
试验例一本发明药物眼刺激试验1、实验材料1.1动物成年健康家兔4只；1.2药品本研究样品及样品的空白对照品。
2、实验方法2.1将受试物直接滴入眼睛，每只眼睛滴入0.1ml；2.2给药及观察试验时将本研究样品滴入家兔一只眼睛结膜囊内，另一侧滴入空白对照品。给药后使眼睛被动闭合5～10秒。记录给药后6、24、48、72小时至7天眼的局部反应情况。
3、结果判断与评价按《眼刺激反映评分》标准，将每只家兔眼角膜合结膜的刺激反映的分值相加，为一只家兔的刺激反映总积分。把每个家兔的积分和除以动物数，就是该家兔对该药的眼刺激最后分值，按《眼刺激性评价标准》，判定动物眼刺激程度。
表2盐酸左旋氧氟沙星缓释滴眼液和空白基质眼刺激反应评分结果组别 6小时 24小时 48小时 72小时 7天空白基制 0.35 0.300 0 0盐酸左旋氧氟沙0.35 0.200 0 0星缓释滴眼液试验结果本发明药物对眼部基本无刺激。
通过药理学、药效学试验表明使用盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制备的本发明药物眼用缓释制剂对本领域技术人员并非显而易见，本发明药物眼用缓释制剂为液态澄明液体，定量使用，主药盐酸左旋氧氟沙星用量小，生物利用度高，内在质量可控，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著，充分说明本发明提供的以盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制备的本发明药物眼用缓释制剂是一种安全、有效的用药途径，为临床提供了一种新的用药方式。
权利要求
1.一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于它是由盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。
2.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。
3.根据权利要求2所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940。
4.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于其中盐酸左旋氧氟沙星的重量体积百分比为0.05％～0.15％w/v。
5.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.2～0.4∶1.0～2.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合的重量体积百分比为1.2％～2.4％w/v。
6.根据权利要求5所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.25∶1.40，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合的重量体积百分比为1.65％w/v。
7.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的眼用缓释制剂为滴眼液。
8.根据权利要求7所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的滴眼液的pH值为5～6.5。
9.权利要求7所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀；b、将盐酸左旋氧氟沙星与a步骤所得的溶胀物与眼用制剂常用的辅料溶于注射用水中，混合均匀，加入氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有盐酸左旋氧氟沙星的缓释眼用制剂及其制备方法。本发明采用原位胶化技术制备的滴眼液，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，提高生物利用度，减小对眼的刺激性，减少给药频率，使用方便，其制备工艺可控性高，易形成工业生产能力，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
文档编号A61K31/5375GK1579402SQ0313552
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月4日 优先权日2003年8月4日
发明者高申, 储藏, 阳向波 申请人:成都三明药物研究所
技术领域：
本发明提供一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有盐酸左旋氧氟沙星的缓释眼用制剂及其制备方法。
背景技术：
目前在临床上用于治疗眼部感染的药物中最为常用的两种剂型为溶液剂和眼膏剂。溶液型滴眼液，其作用原理是滴入眼睛后随泪液分泌进行药物的传递，其特点是分布均匀，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，使其在结膜囊内滞留时间很短，因此眼内生物利用度很低。需频繁给药以维持正常药物浓度，给病人带来很大不便，且给药次数的增多大大增加了引起交叉感染的可能性。眼膏剂疗效较持久，但由于使用辅料和工艺方法的限制使其难以实现均匀给药，且使用不方便。因此，改进眼科用药剂型，研制发明出方便实用的长效控缓释成为目前国内外研究的方向。
氧氟沙星(Ofloxacin)是继诺氟沙星后研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好的第三代喹诺酮类抗菌药，盐酸左旋氧氟沙星为氧氟沙星的左旋活性本体，与氧氟沙星相比，盐酸左旋氧氟沙星具有水溶性高、抑菌作用强、毒副作用低，临床疗效高，不易产生耐药性等特点，特别对葡萄球菌属、痤疮丙酸杆菌等引起的眼科感染症及眼睑炎、麦粒肿等有良好的疗效。氧氟沙星滴眼液已广泛用于眼部感染的主要致病菌，显示很强的抗菌活性，其作用具有抗菌谱广、疗效好、不良反应小的特点。目前市售的盐酸左氧氟沙星滴眼液为溶液型滴眼液，药物在眼内滞留时间短，生物利用度低，需频繁给药，易污染。专利文献CN1374085A公开了“左旋氧氟沙星外用及眼用凝胶制剂”，该凝胶制剂以壳聚糖为凝胶基质，主药盐酸左旋氧氟沙星含量高。体外为凝胶，凝胶状态不稳定，制剂的质量标准可控性差，使用方法是每次少量涂于下结膜囊内，它不是一次性的而是多剂量，多次使用，反复的涂抹易造成被外界污染，在使用过程易被污染，且由于涂抹于下结膜囊内，难以实现均匀给药，造成用药不定量和涂抹不均匀，使用不方便，且易造成浪费。
发明内容
针对上述情况，本发明所要解决的技术方案是提供一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，它是含有盐酸左旋氧氟沙星的新制剂，即提供含有盐酸左旋氧氟沙星的缓释眼用制剂。
本发明的另一技术方案是提供该药物组合物的制备方法。
本发明提供一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，它是由盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。
所述的卡波姆是卡波姆940、941、934，具体地，所述的卡波姆是卡波姆940。
卡波姆(Carboxgpolmethylene)是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物。卡波姆为白色，疏松状；具酸性、吸湿性和微有特殊臭味，能溶于水、乙醇、甘油。常用浓度(重量体积百分比)为0.1％～3.0％w/v。卡波姆在水中溶胀后成为pH为3左右的胶体溶液，用碱中和后粘度迅速增高。卡波姆对人安全，无刺激性、过敏性或变态反应，当pH值和浓度合适时，对眼、鼻粘膜等均无刺激性。卡波姆根据其聚合度的不同，有各种型号的产品，本发明原料选用卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934，因其粘度高，稳定性好，纯度高。优先卡波姆940，其粘度高、增粘效果好。
其中盐酸左旋氧氟沙星的重量体积百分比为0.05％～0.15％w/v。
所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.2～0.4∶1.0～2.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素的重量体积百分比为1.2％～2.4％w/v。具体地，所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.25∶1.40，卡波姆与羟丙甲基纤维素的重量体积百分比为1.65％w/v。
所述的眼用缓释制剂为滴眼液，该滴眼液的PH值为5～6.5。
所述眼用制剂常用的辅料是等渗调节剂为氯化钠、硼砂；防腐剂为尼泊金乙酯、苯乙醇、杜灭芬、硼酸、双氯苯双胍己烷或氯化苯甲烃胺；pH调节剂为碳酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、氢氧化钠；注射用水。具体地，本发明药物的原料由下述成分组成，其重量体积百分比为0.05-0.15％w/v盐酸左旋氧氟沙星、0.2％～0.4％w/v卡波姆、1.0％～2.0％w/v羟丙甲基纤维素、0.20％～0.30％w/v碳酸氢二钠、0.4％～0.6％w/v碳酸二氢钠、0.4％～0.6％w/v氯化钠、0.02％～0.04％w/v尼泊金乙酯、适量氢氧化钠，余量为注射用水。
本发明还提供该药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀；b、将盐酸左旋氧氟沙星与a步骤所得的溶胀物与眼用制剂常用的辅料溶于注射用水中，混合均匀，加入氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
本发明方法制备的滴眼液，在使用前为澄明液体，采用定量泵滴头包装，患者使用时方便，药物滴入眼内均匀分布后形成凝胶临床使用时由眼部生理环境的作用，转变为凝胶剂，使药物长时间缓慢释放。
大多数滴眼液的pH值通常与人泪液的pH值相同，偏碱性，pH值在7.3～7.5之间，若pH值不当，可引起对眼部的刺激，增加泪液的分泌，导致药物被冲洗流失，甚至损伤角膜。本发明的pH值为5～6.5，偏酸性，是由于本发明采用原位胶化技术制备滴眼液，使该药物剂型在酸性条件下为溶液形式，药液滴入眼中均匀分布后在眼部特有的生理环境作用下受泪液的pH影响，形成凝胶，覆盖于眼球表面，且不影响眼睛的正常视觉，药物缓慢释放，达到长效缓释的作用并可以减少使用中对制剂本身的污染。
通过药理学、药效学临床验证均表明使用该工艺制备的本发明药物对于提高药物的使用效果、内在质量，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著。
本发明药物，主药盐酸左旋氧氟沙星含量小，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，生物利用度高，对眼的刺激性小，减少给药频率，其制备工艺科学，制剂的质量标准可控性高，定量使用，使用方便，在生产中由于最终制剂为溶液剂涉及的配料、灌装等流通过程可以相对减少浪费，易形成工业生产，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式
，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例方式
实施例1盐酸左旋氧氟沙星0.05g；卡波姆9400.20g；羟丙甲基纤维素1.50g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按本发明的制备工艺制备的a、取碳酸氢二钠及碳酸二氢钠及羟丙甲基纤维素，溶于适量注射用水中，形成透明溶液。
b、取卡波姆加入到适量注射用水中溶涨，待溶涨完全后，加入到上述步骤1的透明溶液中，不停搅拌，形成溶液1。
c、取盐酸左旋氧氟沙星、氯化钠加入到适量注射用水中，不停搅拌，溶解后，形成淡黄色透明溶液。
d、取尼泊金乙酯、加入到适量注射用水中，至完全溶解，并搅拌均匀，加入到上述步骤c淡黄色透明溶液中，形成溶液2。
e、将溶液1与溶液2混合均匀后，注射用水加至100ml，用氢氧化钠调节pH为5～6.5。
实施例2盐酸左旋氧氟沙星0.10g；卡波姆9400.25g；羟丙甲基纤维素1.40g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例3盐酸左旋氧氟沙星0.10g；卡波姆9400.40g；羟丙甲基纤维素1.30g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例4
盐酸左旋氧氟沙星0.10g；卡波姆9400.30g；羟丙甲基纤维素1.00g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠适量调节pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例5盐酸左旋氧氟沙星0.15g；卡波姆9400.25g；羟丙甲基纤维素2.00g；碳酸氢二钠0.25g；碳酸二氢钠0.50g；氯化钠0.5g；尼泊金乙酯0.03g；氢氧化钠调节各处方pH值为6.0。将上述配方按实施例1的制备工艺进行配制成100ml溶液，检验合格后灌装，热压灭菌备用。
实施例6最佳配比实验通过对上述5组实施例以成品的澄明度、pH值、原位凝胶形成能力及盐酸左旋氧氟沙星含量为指标，对不同的处方和工艺进行考察和评价。
表1不同配方考察结果考察结果 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5盐酸左旋氧氟沙星98.68 99.35 99.86 100.2 98.91(标示量％)PH6.06.06.06.06.0澄明度合格 合格 合格 合格 合格原位凝胶形成能力 - + ++ - ++结论确定实施例2为最佳配方。
注澄明度判断标准见卫生部颁布的《澄明度检查细则和判断标准》(WB1-362(B-121)-91)。
实施例7盐酸左旋氧氟沙星的测定方法使用高效液相色谱法(《中国药典》2000年版二部附录VD)测定本发明药物中盐酸左氧氟沙星含量。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.05mol/L枸橼酸-乙腈(79∶21)(用三乙胺调节pH值至4.0)为流动相，流速为1.2ml/min，检测波长为293nm。理论塔板数按盐酸左氧氟沙星峰计算应不低于2000。
盐酸左氧氟沙星 精密量取实施例1至例6制得的本发明药物适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含盐酸左氧氟沙星0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸左氧氟沙星对照品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中含盐酸左氧氟沙星0.1mg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得，计算结果为盐酸左旋氧氟沙星的重量体积百分比为0.05％～0.15％w/v。
以下通过药效学实验证明本发明的有益效果。
试验例一本发明药物眼刺激试验1、实验材料1.1动物成年健康家兔4只；1.2药品本研究样品及样品的空白对照品。
2、实验方法2.1将受试物直接滴入眼睛，每只眼睛滴入0.1ml；2.2给药及观察试验时将本研究样品滴入家兔一只眼睛结膜囊内，另一侧滴入空白对照品。给药后使眼睛被动闭合5～10秒。记录给药后6、24、48、72小时至7天眼的局部反应情况。
3、结果判断与评价按《眼刺激反映评分》标准，将每只家兔眼角膜合结膜的刺激反映的分值相加，为一只家兔的刺激反映总积分。把每个家兔的积分和除以动物数，就是该家兔对该药的眼刺激最后分值，按《眼刺激性评价标准》，判定动物眼刺激程度。
表2盐酸左旋氧氟沙星缓释滴眼液和空白基质眼刺激反应评分结果组别 6小时 24小时 48小时 72小时 7天空白基制 0.35 0.300 0 0盐酸左旋氧氟沙0.35 0.200 0 0星缓释滴眼液试验结果本发明药物对眼部基本无刺激。
通过药理学、药效学试验表明使用盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制备的本发明药物眼用缓释制剂对本领域技术人员并非显而易见，本发明药物眼用缓释制剂为液态澄明液体，定量使用，主药盐酸左旋氧氟沙星用量小，生物利用度高，内在质量可控，增加制剂的稳定性，减少药物对眼睛的刺激，效果显著，充分说明本发明提供的以盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制备的本发明药物眼用缓释制剂是一种安全、有效的用药途径，为临床提供了一种新的用药方式。
权利要求
1.一种治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于它是由盐酸左旋氧氟沙星、卡波姆、羟丙甲基纤维素与药学上常用的眼用制剂辅料为原料制成的眼用缓释制剂。
2.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940、卡波姆941、卡波姆934。
3.根据权利要求2所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆是卡波姆940。
4.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于其中盐酸左旋氧氟沙星的重量体积百分比为0.05％～0.15％w/v。
5.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.2～0.4∶1.0～2.0，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合的重量体积百分比为1.2％～2.4％w/v。
6.根据权利要求5所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的卡波姆与羟丙甲基纤维素，其重量配比为0.25∶1.40，卡波姆与羟丙甲基纤维素混合的重量体积百分比为1.65％w/v。
7.根据权利要求1所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的眼用缓释制剂为滴眼液。
8.根据权利要求7所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物，其特征在于所述的滴眼液的pH值为5～6.5。
9.权利要求7所述的治疗细菌性结膜炎、角膜炎的药物组合物的制备方法，其特征在于a、将卡波姆加入注射用水溶胀；b、将盐酸左旋氧氟沙星与a步骤所得的溶胀物与眼用制剂常用的辅料溶于注射用水中，混合均匀，加入氢氧化钠调节pH值，经检验合格后灭菌分装，即得。
全文摘要
本发明提供一种药物组合物及其制备方法，具体地说，是含有盐酸左旋氧氟沙星的缓释眼用制剂及其制备方法。本发明采用原位胶化技术制备的滴眼液，质量稳定，能够在较长时间内保持有效药物浓度，提高生物利用度，减小对眼的刺激性，减少给药频率，使用方便，其制备工艺可控性高，易形成工业生产能力，降低生产成本，为临床提供一种新的用药选择。
文档编号A61K31/5375GK1579402SQ0313552
公开日2005年2月16日 申请日期2003年8月4日 优先权日2003年8月4日
发明者高申, 储藏, 阳向波 申请人:成都三明药物研究所
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