一种治疗牙周病的缓释药物的制作方法
专利名称：一种治疗牙周病的缓释药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗牙周病的一种缓释药物，特别是由可生物降解的脂肪簇聚酯、药物均匀分散在有机溶剂中而形成的药物。
牙周病是牙齿支持组织疾病的总称，是口腔最常见的疾病之一。牙周病患病率达80％以上。近年来科学研究的成果证明，几乎所有的牙周病都是由牙龈处的牙菌斑中存在的微生物感染所致，牙菌斑中微生物不仅引起牙周支持组织的原发性感染，同量时也可由牙周组织感染继而导致全身其他组织或器官出现继发性感染，如亚急性细菌性心内膜炎、肾病、胃肠病、类风湿性关节炎以及虹膜睫状体炎等，由此WHO已将牙周组织的健康状况列为人类健康的10项标准之一。大多数引起牙周炎的微生物是厌氧革兰氏阴性细菌，它们分泌胶原酶，破坏韧带，韧带是牙周膜的连接组织，来自上面的反应的代谢物引起牙周炎。
为了防止和治疗晚期牙周病，除去牙周袋中的菌斑是必要的。除去细菌菌斑的方法可以分成仪器治疗和化学治疗。仪器治疗包括洁牙和根面平整，需要病人连续控制菌斑的能力，但是缺点是由于解剖结构的原因对难于刷到牙齿的部分效果有限。为了弥补上面仪器治疗的缺点，已经研究了利用化学治疗控制菌斑，据报道，化学治疗对于除去生长在仪器难于触及的深层部位的细菌是非常有效的。
临床使用上最重要的事情是在细菌侵入部位长时间保持控制菌斑的活性物质的有效浓度而没有副作用。化学方法的例子包括用抗生素溶液冲洗侵入区域，和系统地给药抗生素。众所周知，局部给药抗生素对于除去引起牙周病的细菌的效果有限，因为抗生素不能到达牙龈下区深层部位或者不能保持足够长时间。据报道系统地给药对于治疗牙周病是有效的，但是，在系统给药的情况下，为了在感染区维持有效浓度，需要给药大剂量的药物，随后产生了副作用，例如出现耐药性细菌和对肠道细菌的不需要的作用。所以为了克服这一缺陷，已经进行了直接给药进入牙周袋的研究，据报道，如果局部给药四环素，只要系统给药的1/1000剂量就可以产生同样的效果(Goodson，J.M等人，牙周杂志，56，256-272，1985)。为了产生最大的效果和最小的副作用，已经尝试利用生理活性物质如抗生素的控制释放系统开发局部药物供给系统。
通过局部药物供给系统必须解决几个问题以便治疗牙周炎。首先，对于将生理活性物质如抗生素输送到牙周袋中，载体是必须的。至今开发的大量载体是非生物吸收物质，它们在药物完全释放后必须除去，如果不，它们会使牙周组织发炎，抑制牙周组织的再生。
USP5,599,553报道由二甲四环素盐酸和聚己酸内酯以条带形式组成的药学制剂可以在牙周袋中释放活性物质7天。在这种情况下，在药物完全释放后，聚己酸内酯必须除去，因为在身体内分解它需要时间太长。
USP4,933,182、USP4,938,763、USP5,278,201、WO97/44016等报道以含有一个或多个物质的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的连续相的药学制剂，具有的优点是它能够以独立的方式释放物质并且它不会给病人不愉快的感觉，但是它的缺点是需要经常给药，因为物质的释放在约6小时中结束。
本发明的目的是提供一种制备方法简单，且能使药效维持7-30天的治疗牙周病的缓释药物。
本发明的目的是这样实现的把可生物降解的脂肪族聚酯材料、药物溶解在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，根据剂量要求制备成一定浓度的凝胶状溶液即为治疗牙周病的缓释药物。本发明中所用的可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚二恶烷酮(Polydioxanone)中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.01-5.0dl/g，其中最佳为0.01-2，分子量范围为500-500000，最佳为1000-300000，它在产品中的含量为0.5-90％。本发明中所用药物为替硝唑、甲硝唑、螺旋霉素、红霉素、氧氟沙星、四环素、洗必泰、奥硝唑等抗生素类药物中的一种单独或混合使用，它在产品中的含量为0.5-60％。本发明中所用的可吸收亲水性有机溶剂主要是1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、二甲基甲酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、二氧六环、油酸、丙二醇等，可以是其中的一种单独使用或两种及两种以上混合使用，它在产品中的含量为0.5-80％。聚合物在溶剂中的溶解可以在室温进行，也可以加热或搅拌，总之以完全溶解为原则。
本发明的实施例如下聚合物的特性粘度用乌式粘度计测定，以氯仿为溶剂，在25℃测定。
分子量用凝胶渗透色谱仪(GPC)测定。
产品浓度按聚合物量(w)/溶剂量(v)*100％计算。
实施例一取20克聚DL-乳酸，特性粘度0.9dl/g，分子量6000，15g替硝唑，以50毫升1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例二取30克聚L-乳酸，特性粘度0.25dl/g，分子量2万，10g奥硝唑，以55毫升丙酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例三取55克聚ε-己内酯(PCL)，特性粘度1dl/g，分子量15万，20g四环素，以90毫升乙酸乙酯搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例四取30克聚二恶烷酮(Polydioxanone)，特性粘度0.15dl/g，分子量18万，15g螺旋毒素，10g洗必泰，以90毫升N-甲基-2-吡咯烷酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例五取75克聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)，特性粘度0.5dl/g，分子量6万，35g奥硝唑，以130毫升二甲基甲酰胺搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例六
取80克DL-乳酸(PDLLA)，特性粘度0.17dl/g，分子量18000万，30g甲硝唑，以200毫升2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、及丙酮的混合溶剂搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例七取45克聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，特性粘度4dl/g，分子量60万，20g红霉素，以100毫升四氢呋喃搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例八取60克DL-乳酸-聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)共聚物，特性粘度2.1dl/g，分子量38万，30g甲硝唑，10g氧氟沙星，以160毫升1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮及丁酮的混合溶剂搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
权利要求
1.一种治疗牙周病的缓释药物，特别是由可生物降解的脂肪簇聚酯、药物均匀分散在有机溶剂中而形成的药物。
2.根据权利要求1所述的治疗牙周病的缓释药物，其特征在于，可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚二恶烷酮(Polydioxanone)中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上材料的共混及共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的可生物降解的脂肪族聚酯材料，其特征在于，材料的特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.01-5.0dl/g，其中最佳为0.01-2，分子量范围为500-500000，最佳为1000-300000，它在产品中的含量为0.5-90％。
4.根据权利要求1所述的治疗牙周病的缓释药物，其特征在于，所用药物为替硝唑、甲硝唑、螺旋霉素、红霉素、氧氟沙星、四环素、洗必泰、奥硝唑等抗生素类药物中的一种单独或混合使用，它在产品中的含量为0.5-60％。
5.根据权利要求1所述的治疗牙周病的缓释药物，其特征在于，生物可吸收亲水性有机溶剂，主要是1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、二甲基甲酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、二氧六环、油酸、丙二醇等，可以是其中的一种单独使用或两种及两种以上混合使用，它在产品中的含量为0.5-80％。
全文摘要
一种治疗牙周病的缓释药物，该产品把可生物降解的脂肪族聚酯材料、药物溶解并均匀分散在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，根据剂量要求制备成一定浓度的凝胶状溶液即为治疗牙周病的缓释药物。
文档编号A61P1/00GK1589774SQ03135679
公开日2005年3月9日 申请日期2003年8月27日 优先权日2003年8月27日
发明者袁明龙, 雷蕾, 郑玲, 袁明伟 申请人:四川琢新生物材料研究有限公司
技术领域：
本发明涉及治疗牙周病的一种缓释药物，特别是由可生物降解的脂肪簇聚酯、药物均匀分散在有机溶剂中而形成的药物。
牙周病是牙齿支持组织疾病的总称，是口腔最常见的疾病之一。牙周病患病率达80％以上。近年来科学研究的成果证明，几乎所有的牙周病都是由牙龈处的牙菌斑中存在的微生物感染所致，牙菌斑中微生物不仅引起牙周支持组织的原发性感染，同量时也可由牙周组织感染继而导致全身其他组织或器官出现继发性感染，如亚急性细菌性心内膜炎、肾病、胃肠病、类风湿性关节炎以及虹膜睫状体炎等，由此WHO已将牙周组织的健康状况列为人类健康的10项标准之一。大多数引起牙周炎的微生物是厌氧革兰氏阴性细菌，它们分泌胶原酶，破坏韧带，韧带是牙周膜的连接组织，来自上面的反应的代谢物引起牙周炎。
为了防止和治疗晚期牙周病，除去牙周袋中的菌斑是必要的。除去细菌菌斑的方法可以分成仪器治疗和化学治疗。仪器治疗包括洁牙和根面平整，需要病人连续控制菌斑的能力，但是缺点是由于解剖结构的原因对难于刷到牙齿的部分效果有限。为了弥补上面仪器治疗的缺点，已经研究了利用化学治疗控制菌斑，据报道，化学治疗对于除去生长在仪器难于触及的深层部位的细菌是非常有效的。
临床使用上最重要的事情是在细菌侵入部位长时间保持控制菌斑的活性物质的有效浓度而没有副作用。化学方法的例子包括用抗生素溶液冲洗侵入区域，和系统地给药抗生素。众所周知，局部给药抗生素对于除去引起牙周病的细菌的效果有限，因为抗生素不能到达牙龈下区深层部位或者不能保持足够长时间。据报道系统地给药对于治疗牙周病是有效的，但是，在系统给药的情况下，为了在感染区维持有效浓度，需要给药大剂量的药物，随后产生了副作用，例如出现耐药性细菌和对肠道细菌的不需要的作用。所以为了克服这一缺陷，已经进行了直接给药进入牙周袋的研究，据报道，如果局部给药四环素，只要系统给药的1/1000剂量就可以产生同样的效果(Goodson，J.M等人，牙周杂志，56，256-272，1985)。为了产生最大的效果和最小的副作用，已经尝试利用生理活性物质如抗生素的控制释放系统开发局部药物供给系统。
通过局部药物供给系统必须解决几个问题以便治疗牙周炎。首先，对于将生理活性物质如抗生素输送到牙周袋中，载体是必须的。至今开发的大量载体是非生物吸收物质，它们在药物完全释放后必须除去，如果不，它们会使牙周组织发炎，抑制牙周组织的再生。
USP5,599,553报道由二甲四环素盐酸和聚己酸内酯以条带形式组成的药学制剂可以在牙周袋中释放活性物质7天。在这种情况下，在药物完全释放后，聚己酸内酯必须除去，因为在身体内分解它需要时间太长。
USP4,933,182、USP4,938,763、USP5,278,201、WO97/44016等报道以含有一个或多个物质的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的连续相的药学制剂，具有的优点是它能够以独立的方式释放物质并且它不会给病人不愉快的感觉，但是它的缺点是需要经常给药，因为物质的释放在约6小时中结束。
本发明的目的是提供一种制备方法简单，且能使药效维持7-30天的治疗牙周病的缓释药物。
本发明的目的是这样实现的把可生物降解的脂肪族聚酯材料、药物溶解在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，根据剂量要求制备成一定浓度的凝胶状溶液即为治疗牙周病的缓释药物。本发明中所用的可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚二恶烷酮(Polydioxanone)中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上材料的共混及共聚物，材料的特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.01-5.0dl/g，其中最佳为0.01-2，分子量范围为500-500000，最佳为1000-300000，它在产品中的含量为0.5-90％。本发明中所用药物为替硝唑、甲硝唑、螺旋霉素、红霉素、氧氟沙星、四环素、洗必泰、奥硝唑等抗生素类药物中的一种单独或混合使用，它在产品中的含量为0.5-60％。本发明中所用的可吸收亲水性有机溶剂主要是1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、二甲基甲酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、二氧六环、油酸、丙二醇等，可以是其中的一种单独使用或两种及两种以上混合使用，它在产品中的含量为0.5-80％。聚合物在溶剂中的溶解可以在室温进行，也可以加热或搅拌，总之以完全溶解为原则。
本发明的实施例如下聚合物的特性粘度用乌式粘度计测定，以氯仿为溶剂，在25℃测定。
分子量用凝胶渗透色谱仪(GPC)测定。
产品浓度按聚合物量(w)/溶剂量(v)*100％计算。
实施例一取20克聚DL-乳酸，特性粘度0.9dl/g，分子量6000，15g替硝唑，以50毫升1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例二取30克聚L-乳酸，特性粘度0.25dl/g，分子量2万，10g奥硝唑，以55毫升丙酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例三取55克聚ε-己内酯(PCL)，特性粘度1dl/g，分子量15万，20g四环素，以90毫升乙酸乙酯搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例四取30克聚二恶烷酮(Polydioxanone)，特性粘度0.15dl/g，分子量18万，15g螺旋毒素，10g洗必泰，以90毫升N-甲基-2-吡咯烷酮搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例五取75克聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)，特性粘度0.5dl/g，分子量6万，35g奥硝唑，以130毫升二甲基甲酰胺搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例六
取80克DL-乳酸(PDLLA)，特性粘度0.17dl/g，分子量18000万，30g甲硝唑，以200毫升2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、及丙酮的混合溶剂搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例七取45克聚乳酸-聚乙醇酸共聚物，特性粘度4dl/g，分子量60万，20g红霉素，以100毫升四氢呋喃搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
实施例八取60克DL-乳酸-聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)共聚物，特性粘度2.1dl/g，分子量38万，30g甲硝唑，10g氧氟沙星，以160毫升1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮及丁酮的混合溶剂搅拌溶解，待完全溶解后即得产品。用于治疗牙科疾病，临床效果良好。
权利要求
1.一种治疗牙周病的缓释药物，特别是由可生物降解的脂肪簇聚酯、药物均匀分散在有机溶剂中而形成的药物。
2.根据权利要求1所述的治疗牙周病的缓释药物，其特征在于，可生物降解的脂肪族聚酯材料主要是DL-乳酸(PDLLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚ε-己内酯(PCL)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚二恶烷酮(Polydioxanone)中的任意一种单独使用或使用两种及两种以上材料的共混及共聚物。
3.根据权利要求1或2所述的可生物降解的脂肪族聚酯材料，其特征在于，材料的特性粘度(乌式粘度计，氯仿溶剂，25℃)范围为在0.01-5.0dl/g，其中最佳为0.01-2，分子量范围为500-500000，最佳为1000-300000，它在产品中的含量为0.5-90％。
4.根据权利要求1所述的治疗牙周病的缓释药物，其特征在于，所用药物为替硝唑、甲硝唑、螺旋霉素、红霉素、氧氟沙星、四环素、洗必泰、奥硝唑等抗生素类药物中的一种单独或混合使用，它在产品中的含量为0.5-60％。
5.根据权利要求1所述的治疗牙周病的缓释药物，其特征在于，生物可吸收亲水性有机溶剂，主要是1-十二烷基-氮杂环庚烷-2-酮、丁酮、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、二甲基甲酰胺、己内酰胺、四氢呋喃、二氧六环、油酸、丙二醇等，可以是其中的一种单独使用或两种及两种以上混合使用，它在产品中的含量为0.5-80％。
全文摘要
一种治疗牙周病的缓释药物，该产品把可生物降解的脂肪族聚酯材料、药物溶解并均匀分散在生物可吸收的亲水性有机溶剂中，根据剂量要求制备成一定浓度的凝胶状溶液即为治疗牙周病的缓释药物。
文档编号A61P1/00GK1589774SQ03135679
公开日2005年3月9日 申请日期2003年8月27日 优先权日2003年8月27日
发明者袁明龙, 雷蕾, 郑玲, 袁明伟 申请人:四川琢新生物材料研究有限公司
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