CombretastatinA-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用的制作方法
专利名称：Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化合物及其合成方法与应用。特别是Combreta-statin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用。
背景技术：
1971年Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的。肿瘤血管内皮细胞增殖速度较正常组织中的内皮细胞增殖速度大约高50倍以上。因此使用血管抑制因子对肿瘤血管有相对特异性作用，而对正常组织内的血管不会造成明显影响(可能会干扰妊娠和月经的新生血管)。1982年第一个血管生成抑制剂的发现，1984年第一个血管生成活性蛋白的纯化等一系列工作的完成，上述观点为越来越多的证据所支持，并使这一领域成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新策略。
Combretastatin A-4(CA4)为南非Combretum caffrum树干中提取分离的具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物(美国专利，Feb，22，1988；4,996,237)。由于该化合物溶解性差，经磷酸化产生前体药Combretastatin A-4磷酸钠(CA4P)(美国专利，Jul，23，1993；5,561,122)，其体内抗肿瘤活性大大提高，CA4P在体内迅速去磷酸化生成CA4，血浆半衰期为30min。CA4直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。
在小鼠恶性肿瘤模型中，CA4P结合放射性疗法，杀死了老鼠体内85％的癌细胞，且在停止治疗的九个月后，老鼠体内仍未发现有癌症复发的迹象。通过研究证实CA4P可以抑制为癌细胞提供养分的血管组织的生长，但它不会破坏正常的血管。而利用放射性治疗作为补充，则可能彻底摧毁癌细胞，同时这种综合疗法的副作用也很小(Clinical Cancer Research Vol.7，1052-1060，April2001)。
OXiGENE已于2001年完成CA4P接近100例在美国和欧洲三中心的I期临床研究，在爱尔兰癌症临床研究中心(25例)，磁共振成像证实CA4P的安全剂量内能明显的减少恶性肿瘤的血流量。研究人员还证实，静脉滴注CA4P，在4-6h内肿瘤血流量明显减少。在英国34例的临床研究中同样表明CA4P能够减少肿瘤血流量，剂量限度毒性显示有轻微的共济失调。在宾夕法尼亚大学这37例临床研究中，观察非剂量限度心脏毒性，有6例呈现临床关联病症稳定程度，剂量限度毒性有肿瘤疼痛现象。
在糖尿病型增生性视网膜病变的小鼠中，CA4P呈剂量依赖性抑制血管形成，且没有明显的副作用。在角膜和成视网膜细胞瘤动物模型中，CA4P能够抑制其血管生成。在人乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中，CA4P与顺铂或环磷酰胺合用，能够快速的抑制血管生成和广泛的主体瘤的坏死。(Clinical Cancer ResearchVol.7，1052-1060，April 2001)根据美国眼协会(NEI)的统计，在1050万确诊有糖尿病的美国人中，约40-50％的病人患有不同程度的糖尿病性视网膜病变。NEI统计表明情况非常严重，每年足以使60万到70万个美国人视觉丧失，2.4万人失明。CA4P不仅在实体瘤上的研究取得进展，在治疗各种眼科疾病状况下异常血管形成方面亦取得突破性进展，有可能成为治疗增生性视网膜病变的新型药物，派生Combretastatin A-4的工作已经包括形成Combretastatin A-4磷酸盐衍生物。这样的例子如美国专利5,561,122和中国专利01803140所述，虽然这些前体药物盐解决了天然Combretastatin A-4的溶解性和吸湿性等问题，但没有提高Combretastatin A-4的生物利用度，或者说没有提高药物在作用部位的生物有效治疗浓度。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的不足之处提供一种能提高Combretastatin A-4的生物利用度的药物，或者说提高CombretastatinA-4药物在作用部位的生物有效性的Combretastatin A-4前体药物，能够在相同剂量时提高Combretastatin A-4在体内作用部位释放的治疗浓度，同时，在释放时不产生或增加潜在的副作用的前体药物。
本发明提供一种具有通式I的一般结构的化合物 其中
1.n为1～10；2.R1为氢、烷基、烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；3.R2为氢、烷基、烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；4.R3为氢、烷基、烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；5.R1、R2、R3之间形成环烷基，烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；6、通式I能与许多酸成盐，如盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；或者和有机酸或磺酸成盐，例如脂肪族的单一或di-羧酸，例如三氟乙酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，顺一丁烯二酸，反-丁烯二酸，羟基马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸或草酸，或例如精氨酸或赖氨酸的氨基酸，芳族羧酸，例如苯甲酸，2-苯氧的-苯甲酸，2乙酰氧的-苯甲酸，柳酸，4-氨基水杨酸的，芳香族的-脂族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸，异构羧酸，例如碱酸或新菸酸，脂族磺酸，例如甲烷-，乙烷-或2羟乙基磺酸，或芳族磺酸，举例来说苯-，p-甲苯-，2-奈-磺酸等有机酸；7、通式I与能形成金属或者铵盐，例如碱金属或碱土金属等的盐，举例来说与钠，钾，镁或钙成盐，或者与氨或适当的有机胺成盐，例如三取代的一元胺，举例来说三乙胺或tri-(2-羟乙)-胺，或杂环的基的胺，氨基酸等的盐，举例来说N-乙基哌啶或N，N-二乙基-哌嗪。
上述通式I的一般结构的化合物的合成是由结构通式II的化合物，即2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯，其中n为1-10，在摄氏 零下50度到零上100度磷酰化Combretastatin A-4得到如结构通式III的化合物，其中n为1-10
结构通式III的化合物和有机胺在摄氏零度到零上150度开环得到结构通式I的化合物，其中n为1-10 结构通式I的化合物在体内迅速去磷酸化生成Combretastatin A-4(CA4)，血浆半衰期为30min。CA4直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。
本发明与现有技术相比具有如下优点提供了新的、有用的CombretastatinA-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用，比天然的Combretastatin A-4具有更大的溶解性，同时，在人体内有许多主动介导肿瘤靶向性的化合物，这些化合物许多都带有胺基基团，将Combretastatin A-4通过磷酰胆碱类桥梁接上这些主动介导肿瘤靶向性的化合物，容易在体内释放CombretastatinA-4，并在相同剂量时提高Combretastatin A-4在作用部位的浓度，同时，在释放时不产生或增加潜在的副作用。所以本发明的化合物提供了具有相当大优点的药物用途。
具体实施例方式
本发明以下将结合实施例作进一步详述实施例1 Combretastatin A-4磷酰胆碱的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥甲苯15ml，二氧化碳-丙酮冷却到-50℃，于-50到-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥甲苯15ml溶液，约20min滴加完毕，然后升温至20℃反应1小时。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol三甲胺，于0到60℃反应过夜，将反应液冷却到-20℃以下48小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品，(δH200HZ，CDCL3)3.16(9H)，3.69-3.96(12H)，4.2(4H)，6.42(2H)，6.52(2H)，6.81(2H)，6.92(1H)。其结构如下 实施例2.Combretastatin A-4磷酰氧丙基三乙醇铵的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥四氢呋喃15ml，用二氧化碳-丙酮冷却到-20℃，于-20到20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥四氢呋喃15ml溶液，约20min滴加完毕，然后升温至50℃反应2小时。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol三乙醇胺，于100-120℃反应过夜，将反应液冷却到0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下 实施例3.CombretastatinA-4磷酰氧乙基亮氨酸的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥四氢呋喃15ml，用二氧化碳-丙酮冷却到-50℃，于-50到-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥四氢呋喃15ml溶液，约20min滴加完毕，然后自然升温至室温反应过夜。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol亮氨酸，于100-120℃反应过夜，将反应液冷却到-0℃以下1 2小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产 实施例4.Combretastatin A-4磷酰氧乙基哌啶的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥四氢呋喃15ml，冷却到-50℃，于-50到-20℃，在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥四氢呋喃15ml溶液，约20min滴加完毕，然后自然升温至室温反应过夜。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol哌啶，于100-120℃反应过夜，将反应液冷却到-0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下 实施例5.CombretastatinA-4磷酰氧己基(N，N-二甲基)苯胺的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥甲苯15ml，冷却到20℃，于20到50℃，在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥甲苯15ml溶液，约20min滴加完毕，然后升温至100℃反应30min。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml N，N二甲基甲酰胺(N，N二甲基甲酰胺)溶解，加入10mmol N，N-二甲基苯胺，于100-150℃反应过夜，将反应液冷却到0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下 实施例6.CombretastatinA-4磷酰氧己基三乙胺的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥的甲苯15ml，冷却到20℃，于20到50℃，在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥甲苯15ml溶液，约20min滴加完毕，然后自然升温至100℃反应30min。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml N，N二甲基甲酰胺溶解，加入10mmol三乙胺，于100-120℃反应过夜，反应液冷却至0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下
权利要求
1.一种Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，具有通式I的一般结构的化合物 其中(1)n为1到10；(2)R1、R2、R3为氢或烷基，或R1、R2、R3三个基团之间形成环烷基，其烷基或环烷基能被其它基团取代；(3)通式I能与无机酸、有机酸或磺酸成盐；(4)通式I能形成金属或者铵盐，或者与氨或有机胺成盐。
2.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，所述的R1、R2、R3或R1、R2、R3三个基团之间取代烷基的是胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基。
3.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，所述的能与通式I成盐的无机酸、有机酸或磺酸是盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，顺-丁烯二酸，反-丁烯二酸，羟基马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸、草酸，精氨酸或赖氨酸等氨基酸、苯甲酸，2-苯氧的-苯甲酸，2-乙酰氧的-苯甲酸，柳酸，4-氨基水杨酸、扁桃酸、肉桂酸，异构羧酸、碱酸、新菸酸、甲烷-、乙烷-或2-羟乙基磺酸、苯-，p-甲苯-，2-奈磺酸。
4.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，所述的能与通式I形成金属或者铵盐，或者与有机胺成盐，有钠，钾，镁或钙形成的碱金属或碱土金属的盐，三乙胺或tri-(2-羟乙)-胺、N-乙基哌啶、N，N-二乙基-哌嗪的盐。
5.制备权利要求1 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，具有通式I的一般结构的化合物的合成是由结构通式II的化合物，即2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯，其中n为1-10，在摄氏 零下50度到零上100度磷酰化Combretastatin A-4得到如结构通式III的化合物，其中n为1-10 结构通式III的化合物和有机胺在摄氏零度到零上150度开环得到结构通式I的化合物，其中n为1-10
6.权利要求1-4的化合物用于制备血管抑制剂的用途。
全文摘要
本发明涉及Combretastatin A－4磷酰胆碱类前体药物及其合成方法与应用。具有通式I的一般结构的化合物其中n为1～10；R
文档编号A61K31/661GK1526713SQ03135840
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者雍智全, 徐小平 申请人:雍智全, 徐小平
技术领域：
本发明涉及药物化合物及其合成方法与应用。特别是Combreta-statin A-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用。
背景技术：
1971年Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的。肿瘤血管内皮细胞增殖速度较正常组织中的内皮细胞增殖速度大约高50倍以上。因此使用血管抑制因子对肿瘤血管有相对特异性作用，而对正常组织内的血管不会造成明显影响(可能会干扰妊娠和月经的新生血管)。1982年第一个血管生成抑制剂的发现，1984年第一个血管生成活性蛋白的纯化等一系列工作的完成，上述观点为越来越多的证据所支持，并使这一领域成为肿瘤研究的热点及肿瘤治疗的新策略。
Combretastatin A-4(CA4)为南非Combretum caffrum树干中提取分离的具有抗肿瘤活性的二苯乙烯类化合物(美国专利，Feb，22，1988；4,996,237)。由于该化合物溶解性差，经磷酸化产生前体药Combretastatin A-4磷酸钠(CA4P)(美国专利，Jul，23，1993；5,561,122)，其体内抗肿瘤活性大大提高，CA4P在体内迅速去磷酸化生成CA4，血浆半衰期为30min。CA4直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。
在小鼠恶性肿瘤模型中，CA4P结合放射性疗法，杀死了老鼠体内85％的癌细胞，且在停止治疗的九个月后，老鼠体内仍未发现有癌症复发的迹象。通过研究证实CA4P可以抑制为癌细胞提供养分的血管组织的生长，但它不会破坏正常的血管。而利用放射性治疗作为补充，则可能彻底摧毁癌细胞，同时这种综合疗法的副作用也很小(Clinical Cancer Research Vol.7，1052-1060，April2001)。
OXiGENE已于2001年完成CA4P接近100例在美国和欧洲三中心的I期临床研究，在爱尔兰癌症临床研究中心(25例)，磁共振成像证实CA4P的安全剂量内能明显的减少恶性肿瘤的血流量。研究人员还证实，静脉滴注CA4P，在4-6h内肿瘤血流量明显减少。在英国34例的临床研究中同样表明CA4P能够减少肿瘤血流量，剂量限度毒性显示有轻微的共济失调。在宾夕法尼亚大学这37例临床研究中，观察非剂量限度心脏毒性，有6例呈现临床关联病症稳定程度，剂量限度毒性有肿瘤疼痛现象。
在糖尿病型增生性视网膜病变的小鼠中，CA4P呈剂量依赖性抑制血管形成，且没有明显的副作用。在角膜和成视网膜细胞瘤动物模型中，CA4P能够抑制其血管生成。在人乳腺癌和卵巢癌小鼠模型中，CA4P与顺铂或环磷酰胺合用，能够快速的抑制血管生成和广泛的主体瘤的坏死。(Clinical Cancer ResearchVol.7，1052-1060，April 2001)根据美国眼协会(NEI)的统计，在1050万确诊有糖尿病的美国人中，约40-50％的病人患有不同程度的糖尿病性视网膜病变。NEI统计表明情况非常严重，每年足以使60万到70万个美国人视觉丧失，2.4万人失明。CA4P不仅在实体瘤上的研究取得进展，在治疗各种眼科疾病状况下异常血管形成方面亦取得突破性进展，有可能成为治疗增生性视网膜病变的新型药物，派生Combretastatin A-4的工作已经包括形成Combretastatin A-4磷酸盐衍生物。这样的例子如美国专利5,561,122和中国专利01803140所述，虽然这些前体药物盐解决了天然Combretastatin A-4的溶解性和吸湿性等问题，但没有提高Combretastatin A-4的生物利用度，或者说没有提高药物在作用部位的生物有效治疗浓度。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术中的不足之处提供一种能提高Combretastatin A-4的生物利用度的药物，或者说提高CombretastatinA-4药物在作用部位的生物有效性的Combretastatin A-4前体药物，能够在相同剂量时提高Combretastatin A-4在体内作用部位释放的治疗浓度，同时，在释放时不产生或增加潜在的副作用的前体药物。
本发明提供一种具有通式I的一般结构的化合物 其中
1.n为1～10；2.R1为氢、烷基、烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；3.R2为氢、烷基、烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；4.R3为氢、烷基、烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；5.R1、R2、R3之间形成环烷基，烷基能任意被取代，胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基；6、通式I能与许多酸成盐，如盐酸、硫酸、磷酸等无机酸；或者和有机酸或磺酸成盐，例如脂肪族的单一或di-羧酸，例如三氟乙酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，顺一丁烯二酸，反-丁烯二酸，羟基马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸或草酸，或例如精氨酸或赖氨酸的氨基酸，芳族羧酸，例如苯甲酸，2-苯氧的-苯甲酸，2乙酰氧的-苯甲酸，柳酸，4-氨基水杨酸的，芳香族的-脂族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸，异构羧酸，例如碱酸或新菸酸，脂族磺酸，例如甲烷-，乙烷-或2羟乙基磺酸，或芳族磺酸，举例来说苯-，p-甲苯-，2-奈-磺酸等有机酸；7、通式I与能形成金属或者铵盐，例如碱金属或碱土金属等的盐，举例来说与钠，钾，镁或钙成盐，或者与氨或适当的有机胺成盐，例如三取代的一元胺，举例来说三乙胺或tri-(2-羟乙)-胺，或杂环的基的胺，氨基酸等的盐，举例来说N-乙基哌啶或N，N-二乙基-哌嗪。
上述通式I的一般结构的化合物的合成是由结构通式II的化合物，即2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯，其中n为1-10，在摄氏 零下50度到零上100度磷酰化Combretastatin A-4得到如结构通式III的化合物，其中n为1-10
结构通式III的化合物和有机胺在摄氏零度到零上150度开环得到结构通式I的化合物，其中n为1-10 结构通式I的化合物在体内迅速去磷酸化生成Combretastatin A-4(CA4)，血浆半衰期为30min。CA4直接作用于内皮细胞，诱导增殖的内皮细胞凋亡，从而抑制血管生成。
本发明与现有技术相比具有如下优点提供了新的、有用的CombretastatinA-4磷酰胆碱类前体药物以及其合成与应用，比天然的Combretastatin A-4具有更大的溶解性，同时，在人体内有许多主动介导肿瘤靶向性的化合物，这些化合物许多都带有胺基基团，将Combretastatin A-4通过磷酰胆碱类桥梁接上这些主动介导肿瘤靶向性的化合物，容易在体内释放CombretastatinA-4，并在相同剂量时提高Combretastatin A-4在作用部位的浓度，同时，在释放时不产生或增加潜在的副作用。所以本发明的化合物提供了具有相当大优点的药物用途。
具体实施例方式
本发明以下将结合实施例作进一步详述实施例1 Combretastatin A-4磷酰胆碱的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥甲苯15ml，二氧化碳-丙酮冷却到-50℃，于-50到-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥甲苯15ml溶液，约20min滴加完毕，然后升温至20℃反应1小时。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol三甲胺，于0到60℃反应过夜，将反应液冷却到-20℃以下48小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品，(δH200HZ，CDCL3)3.16(9H)，3.69-3.96(12H)，4.2(4H)，6.42(2H)，6.52(2H)，6.81(2H)，6.92(1H)。其结构如下 实施例2.Combretastatin A-4磷酰氧丙基三乙醇铵的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥四氢呋喃15ml，用二氧化碳-丙酮冷却到-20℃，于-20到20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥四氢呋喃15ml溶液，约20min滴加完毕，然后升温至50℃反应2小时。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol三乙醇胺，于100-120℃反应过夜，将反应液冷却到0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下 实施例3.CombretastatinA-4磷酰氧乙基亮氨酸的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥四氢呋喃15ml，用二氧化碳-丙酮冷却到-50℃，于-50到-20℃在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥四氢呋喃15ml溶液，约20min滴加完毕，然后自然升温至室温反应过夜。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol亮氨酸，于100-120℃反应过夜，将反应液冷却到-0℃以下1 2小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产 实施例4.Combretastatin A-4磷酰氧乙基哌啶的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥四氢呋喃15ml，冷却到-50℃，于-50到-20℃，在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥四氢呋喃15ml溶液，约20min滴加完毕，然后自然升温至室温反应过夜。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml乙氰溶解，加入10mmol哌啶，于100-120℃反应过夜，将反应液冷却到-0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下 实施例5.CombretastatinA-4磷酰氧己基(N，N-二甲基)苯胺的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥甲苯15ml，冷却到20℃，于20到50℃，在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥甲苯15ml溶液，约20min滴加完毕，然后升温至100℃反应30min。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml N，N二甲基甲酰胺(N，N二甲基甲酰胺)溶解，加入10mmol N，N-二甲基苯胺，于100-150℃反应过夜，将反应液冷却到0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下 实施例6.CombretastatinA-4磷酰氧己基三乙胺的合成将Combretastin A-4(5.00g，15mmol，相当量)加入100ml反应瓶中，加入三乙胺15mmol，干燥的甲苯15ml，冷却到20℃，于20到50℃，在氩气的保护下，搅拌并滴加2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯15mmol的干燥甲苯15ml溶液，约20min滴加完毕，然后自然升温至100℃反应30min。然后冷却到-20℃，过滤，滤液减压浓缩，然后加入15％的碳酸钠溶液15ml，在室温搅拌反应5min，用70ml的乙醚提取，乙醚层用10％的碳酸钠溶液(2×20ml)洗，干燥并过滤，减压蒸发掉溶剂得黄色油状物。
将上述油状物用50ml N，N二甲基甲酰胺溶解，加入10mmol三乙胺，于100-120℃反应过夜，反应液冷却至0℃以下12小时，析出固体，抽滤，减压干燥得白色结晶产品。其结构如下
权利要求
1.一种Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，具有通式I的一般结构的化合物 其中(1)n为1到10；(2)R1、R2、R3为氢或烷基，或R1、R2、R3三个基团之间形成环烷基，其烷基或环烷基能被其它基团取代；(3)通式I能与无机酸、有机酸或磺酸成盐；(4)通式I能形成金属或者铵盐，或者与氨或有机胺成盐。
2.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，所述的R1、R2、R3或R1、R2、R3三个基团之间取代烷基的是胺基、哌嗪基、哌啶基、羟乙基、羧基、肽链、低烷氧基。
3.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，所述的能与通式I成盐的无机酸、有机酸或磺酸是盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，顺-丁烯二酸，反-丁烯二酸，羟基马来酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸、草酸，精氨酸或赖氨酸等氨基酸、苯甲酸，2-苯氧的-苯甲酸，2-乙酰氧的-苯甲酸，柳酸，4-氨基水杨酸、扁桃酸、肉桂酸，异构羧酸、碱酸、新菸酸、甲烷-、乙烷-或2-羟乙基磺酸、苯-，p-甲苯-，2-奈磺酸。
4.根据权利要求1所述的Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，所述的能与通式I形成金属或者铵盐，或者与有机胺成盐，有钠，钾，镁或钙形成的碱金属或碱土金属的盐，三乙胺或tri-(2-羟乙)-胺、N-乙基哌啶、N，N-二乙基-哌嗪的盐。
5.制备权利要求1 Combretastatin A-4磷酰胆碱类前体药物，其特征在于，具有通式I的一般结构的化合物的合成是由结构通式II的化合物，即2-氯-2-氧代-1，2，3磷酸酯，其中n为1-10，在摄氏 零下50度到零上100度磷酰化Combretastatin A-4得到如结构通式III的化合物，其中n为1-10 结构通式III的化合物和有机胺在摄氏零度到零上150度开环得到结构通式I的化合物，其中n为1-10
6.权利要求1-4的化合物用于制备血管抑制剂的用途。
全文摘要
本发明涉及Combretastatin A－4磷酰胆碱类前体药物及其合成方法与应用。具有通式I的一般结构的化合物其中n为1～10；R
文档编号A61K31/661GK1526713SQ03135840
公开日2004年9月8日 申请日期2003年9月18日 优先权日2003年9月18日
发明者雍智全, 徐小平 申请人:雍智全, 徐小平
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