抗细菌感染的司帕沙星干混悬剂及其制备方法
专利名称：抗细菌感染的司帕沙星干混悬剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药的配制品及其制备方法，具体地说，是司帕沙星干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制药有限公司研制开发的氟喹诺酮类抗菌药，它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基，使该药较其他氟喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强，6位和8位上加氟，7位上有3，5-二甲基哌嗪基，使该药减弱了与芬布芬、茶碱、丙磺舒的相互作用。经过上述结构改变，使其生物利用度提高，半衰期延长，增强了对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性，对现有氟喹诺酮抗菌药作用弱的肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌及非定型抗酸杆菌等也显示很强的抗菌效力。本品口服后消化道吸收良好，组织分布广，细胞内渗透性强，消除半衰期长。一天只需服药一次，便可发挥有效治疗各种细菌感染的作用。
1.药理研究结果表明司帕沙星系广谱抗菌药，对革兰阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌有明显抗菌作用；对革兰阴性菌大肠埃希菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、副溶血弧菌、变形杆菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、奈瑟菌属(淋病奈瑟菌等)亦具有很好的抗菌作用。本品还对支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌包括脆弱类杆菌和分枝杆菌属也有很好的抗菌作用。
司帕沙星的作用机制是通过抑制细菌DNA合成过程中的DNA旋转酶的作用而起杀菌作用。
2.抗菌活性研究2.1 体外抗菌活性 司帕沙星在体外具有广谱抗菌活性。其与同类药物的比较详见表1。
2.2.1 革兰阳性菌 司帕沙星最重要的特点是对革兰阳性菌的抗菌活性增强。其对PSSA、MSSA的MIC90S分别为0.125～0.25及0.06～0.125mg/L，抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，左氟沙星2～8倍，诺氟沙星的32～128倍，略逊于曲伐沙星；对MRSA的MIC90S为8～16mg/L，与左氟沙星相似，其抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的2～4倍，诺氟沙星的4～8倍，稍逊于曲伐沙星。对化脓性链球菌的MIC90S为0.25～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星相近，略强于左氟沙星，为环丙沙星的2～8倍，氧氟沙星和诺氟沙星的4～16倍。对肺炎链球菌的MIC90S为0.125～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星一致，为左氟沙星的4～8倍，环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，诺氟沙星的64～128倍。
2.1.2 革兰阴性菌 司帕沙星对绝大多数革兰阴性菌的抗菌活性与曲伐沙星基本一致，稍逊于环丙沙星，略强于左氟沙星，而优于氧氟沙星、诺氟沙星，其对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、沙门菌属、志贺菌属均表现出很强的抗菌活性。
对嗜肺军团菌，司帕沙星与曲伐沙星的MIC90S均为0.015mg/L，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、诺氟沙星的1/2；对嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌，司帕沙星的抗菌活性与曲伐沙星接近，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星的2～8倍，是诺氟沙星的8～64倍。
2.1.3 厌氧菌 司帕沙星对脆弱类杆菌的MIC90S为1～4mg/L，其抗菌活性明显高于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星，为诺氟沙星的64～128倍，略逊于曲伐沙星。对产气荚膜杆菌司帕沙星的抗菌活性强于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和诺氟沙星。
2.1.4 支原体、衣原体及分枝杆菌 对肺炎支原体，司帕沙星的MIC90S为0.125～0.25mg/L，其敏感性强于环丙沙星(0.78～2mg/L)、氟氧沙星(0.78～2mg/L)，但弱于红霉素和克拉霉素(0.06mg/L)；对沙眼衣原体(MIC90S为0.03～0.125mg/L)的活性分别是环丙沙星、氧氟沙星的16～32倍，红霉素的2～4倍；对结核分枝杆菌的MIC90S为0.5mg/L，明显强于环丙沙星(1～4mg/L)，氧氟沙星(0.5～3mg/L)，诺氟沙星(2～8mg/L).
2.2 体内抗菌活性 司帕沙星对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌感染小鼠的ED50分别为0.828、3.36及6.31mg/kg，其体内活性是环丙沙星的5～10倍，氧氟沙星的3～7倍，依诺沙星的12～39倍，诺氟沙星的33～56倍。
司帕沙星对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染小鼠的ED50为0.478和1.57mg/kg，其体内活性为环丙沙星的1～2倍，氧氟沙星的2～4倍，依诺沙星的5倍，诺氟沙星的10～11倍。对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的小鼠肺部感染，其ED50分别是1.61及2.86mg/kg，其体内活性是环丙沙星、氧氟沙星的2～3倍。
对肺炎支原体、衣原体感染的小鼠，司帕沙星的体内活性与红霉素相似，优于环丙沙星、氧氟沙星和左氟沙星。
2.3抗生素后效应 抗生素后效应(PAE)是指细菌短期暴露于抗菌药物后其生长持续被抑制的生物学效应。PAE与暴露时间、抗菌药物浓度呈正相关。金黄色葡萄球菌受司帕沙星的2mg/L作用15、30、60分钟产生的PAE分别为52.6±2.0、36.5±4.1、51.0±5.3分钟。
2.4 耐药性 DNA旋转酶A亚单位空突是细菌对司帕沙星耐药的主要机制。细菌对药物的渗透性降低，从而减低胞内蓄积浓度是司帕沙星耐药及与其他类抗菌药交叉耐药的原因。金黄色葡萄球菌和各种革兰阴性菌对司帕沙星耐药的自发突变率＜10-9，此为MRSA对其他氟喹诺酮类药物耐药，仍保持对司帕沙星敏感的原因。但已有报道证实耐司帕沙星的金黄色葡萄球菌存在，且由于交叉耐药，耐司帕沙星的MRSA、肺炎链球菌也不断增多。
3.毒理学研究小鼠、大鼠按体表面积口服司帕沙星，剂量为人用剂量(400mg)的3.5～6.2倍，共104周，未见致癌作用。司帕沙星对沙门菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠埃菌株WP2未见致突变作用，但对沙门菌株TA102有致突变作用，会引起大肠埃希菌DNA修补整理；体外细胞毒浓度下可引起中国鼠肺细胞染色体失常。雌雄大鼠按体表面积口服司帕沙星为人用剂量(400mg)的15.4倍，对其生育力、生殖力无明显影响。
表1.司帕沙星与同类药物对临床常见致病菌的抗菌作用(MICs，mg/L)
发明内容本发明的目的是通过制成司帕沙星干混悬剂的方法，使老年患者和吞咽困难患者服药方便，提高溶出速率，充分发挥司帕沙星治疗细菌感染的作用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案以司帕沙星为活性成分，以填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂为制剂配方制成的干混悬剂。
本发明司帕沙星干混悬剂的活性成分司帕沙星，其英文名为Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的填充剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的助流剂包括但不限于微粉硅胶。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的吸附剂包括但不限于微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的混悬剂和/或助悬剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、果胶、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝等。
所述的司帕沙星干混悬剂制备方法为取司帕沙星及辅料干燥、粉碎后过80目筛，用等量递增法将活性成分与填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂充分混合均匀，分装，即得。
下面经过检测说明本发明的有益效果一、检测指标及方法溶出度检测 取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的司帕沙星对照品适量，用0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在291nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量，即得。
二、司帕沙星片(市售普通片)溶出度检测结果83.6％
三、实例1样品溶出度检测结果98.9％。
四、实例2样品溶出度检测结果99.1％。
五、实例3样品溶出度检测结果97.9％。
具体实施例方式
一、实例1司帕沙星 100g微粉硅胶 600g羧甲基淀粉钠 100g微晶纤维素100g聚乙烯吡咯烷酮20g交联聚乙烯吡咯烷酮20g乳糖 50g甜菊素10g硬脂酸镁 适量制成 1000袋二、实例2司帕沙星 100g聚乙烯吡咯烷酮120g羟丙基甲基纤维素 40g羧甲基淀粉钠 140g甜菊素5g氧化镁10g微粉硅胶 20g香精 1g甘露醇 加至 1000g硬脂酸镁 适量制成 1000袋三、实例3司帕沙星 100g甜菊素50g羟丙基甲基纤维素 20g微粉硅胶 20g香精 10g甘露醇 加至 1000g硬脂酸镁 适量制成 1000袋上述实例样品的制备方法取司帕沙星及辅料干燥、粉碎后过80目筛，用等量递增法将活性成分与填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂充分混合均匀，分装，即得。
权利要求
1.司帕沙星干混悬剂配方及其制备方法，其特征在于它是以抗菌药物司帕沙星为活性成分，以填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂为制剂配方制成的干混悬剂。
2.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂的活性成分司帕沙星，其英文名Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-2甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
3.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的填充剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
4.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的助流剂包括但不限于微粉硅胶。
5.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
6.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的吸附剂包括但不限于微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。
7.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
8.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
9.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的混悬剂和/或助悬剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、果胶、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝等。
10.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制备方法，其特征在于取司帕沙星及辅料干燥、粉碎后过80目筛，用等量递增法将活性成分与填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂充分混合均匀，分装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物司帕沙星干混悬剂配方及其制备方法，它是以司帕沙星为活性成分，以填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂为制剂配方制成的干混悬剂，可以提高司帕沙星的溶出速率，便于老年患者和吞咽困难患者服药。
文档编号A61P31/00GK1457782SQ03136149
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月17日 优先权日2003年5月17日
发明者刘智, 钱进, 许军, 彭红, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药的配制品及其制备方法，具体地说，是司帕沙星干混悬剂及其制备方法。
背景技术：
司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制药有限公司研制开发的氟喹诺酮类抗菌药，它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基，使该药较其他氟喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强，6位和8位上加氟，7位上有3，5-二甲基哌嗪基，使该药减弱了与芬布芬、茶碱、丙磺舒的相互作用。经过上述结构改变，使其生物利用度提高，半衰期延长，增强了对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性，对现有氟喹诺酮抗菌药作用弱的肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌及非定型抗酸杆菌等也显示很强的抗菌效力。本品口服后消化道吸收良好，组织分布广，细胞内渗透性强，消除半衰期长。一天只需服药一次，便可发挥有效治疗各种细菌感染的作用。
1.药理研究结果表明司帕沙星系广谱抗菌药，对革兰阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌有明显抗菌作用；对革兰阴性菌大肠埃希菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、副溶血弧菌、变形杆菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、奈瑟菌属(淋病奈瑟菌等)亦具有很好的抗菌作用。本品还对支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌包括脆弱类杆菌和分枝杆菌属也有很好的抗菌作用。
司帕沙星的作用机制是通过抑制细菌DNA合成过程中的DNA旋转酶的作用而起杀菌作用。
2.抗菌活性研究2.1 体外抗菌活性 司帕沙星在体外具有广谱抗菌活性。其与同类药物的比较详见表1。
2.2.1 革兰阳性菌 司帕沙星最重要的特点是对革兰阳性菌的抗菌活性增强。其对PSSA、MSSA的MIC90S分别为0.125～0.25及0.06～0.125mg/L，抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，左氟沙星2～8倍，诺氟沙星的32～128倍，略逊于曲伐沙星；对MRSA的MIC90S为8～16mg/L，与左氟沙星相似，其抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的2～4倍，诺氟沙星的4～8倍，稍逊于曲伐沙星。对化脓性链球菌的MIC90S为0.25～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星相近，略强于左氟沙星，为环丙沙星的2～8倍，氧氟沙星和诺氟沙星的4～16倍。对肺炎链球菌的MIC90S为0.125～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星一致，为左氟沙星的4～8倍，环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，诺氟沙星的64～128倍。
2.1.2 革兰阴性菌 司帕沙星对绝大多数革兰阴性菌的抗菌活性与曲伐沙星基本一致，稍逊于环丙沙星，略强于左氟沙星，而优于氧氟沙星、诺氟沙星，其对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、沙门菌属、志贺菌属均表现出很强的抗菌活性。
对嗜肺军团菌，司帕沙星与曲伐沙星的MIC90S均为0.015mg/L，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、诺氟沙星的1/2；对嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌，司帕沙星的抗菌活性与曲伐沙星接近，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星的2～8倍，是诺氟沙星的8～64倍。
2.1.3 厌氧菌 司帕沙星对脆弱类杆菌的MIC90S为1～4mg/L，其抗菌活性明显高于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星，为诺氟沙星的64～128倍，略逊于曲伐沙星。对产气荚膜杆菌司帕沙星的抗菌活性强于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和诺氟沙星。
2.1.4 支原体、衣原体及分枝杆菌 对肺炎支原体，司帕沙星的MIC90S为0.125～0.25mg/L，其敏感性强于环丙沙星(0.78～2mg/L)、氟氧沙星(0.78～2mg/L)，但弱于红霉素和克拉霉素(0.06mg/L)；对沙眼衣原体(MIC90S为0.03～0.125mg/L)的活性分别是环丙沙星、氧氟沙星的16～32倍，红霉素的2～4倍；对结核分枝杆菌的MIC90S为0.5mg/L，明显强于环丙沙星(1～4mg/L)，氧氟沙星(0.5～3mg/L)，诺氟沙星(2～8mg/L).
2.2 体内抗菌活性 司帕沙星对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌感染小鼠的ED50分别为0.828、3.36及6.31mg/kg，其体内活性是环丙沙星的5～10倍，氧氟沙星的3～7倍，依诺沙星的12～39倍，诺氟沙星的33～56倍。
司帕沙星对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染小鼠的ED50为0.478和1.57mg/kg，其体内活性为环丙沙星的1～2倍，氧氟沙星的2～4倍，依诺沙星的5倍，诺氟沙星的10～11倍。对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的小鼠肺部感染，其ED50分别是1.61及2.86mg/kg，其体内活性是环丙沙星、氧氟沙星的2～3倍。
对肺炎支原体、衣原体感染的小鼠，司帕沙星的体内活性与红霉素相似，优于环丙沙星、氧氟沙星和左氟沙星。
2.3抗生素后效应 抗生素后效应(PAE)是指细菌短期暴露于抗菌药物后其生长持续被抑制的生物学效应。PAE与暴露时间、抗菌药物浓度呈正相关。金黄色葡萄球菌受司帕沙星的2mg/L作用15、30、60分钟产生的PAE分别为52.6±2.0、36.5±4.1、51.0±5.3分钟。
2.4 耐药性 DNA旋转酶A亚单位空突是细菌对司帕沙星耐药的主要机制。细菌对药物的渗透性降低，从而减低胞内蓄积浓度是司帕沙星耐药及与其他类抗菌药交叉耐药的原因。金黄色葡萄球菌和各种革兰阴性菌对司帕沙星耐药的自发突变率＜10-9，此为MRSA对其他氟喹诺酮类药物耐药，仍保持对司帕沙星敏感的原因。但已有报道证实耐司帕沙星的金黄色葡萄球菌存在，且由于交叉耐药，耐司帕沙星的MRSA、肺炎链球菌也不断增多。
3.毒理学研究小鼠、大鼠按体表面积口服司帕沙星，剂量为人用剂量(400mg)的3.5～6.2倍，共104周，未见致癌作用。司帕沙星对沙门菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠埃菌株WP2未见致突变作用，但对沙门菌株TA102有致突变作用，会引起大肠埃希菌DNA修补整理；体外细胞毒浓度下可引起中国鼠肺细胞染色体失常。雌雄大鼠按体表面积口服司帕沙星为人用剂量(400mg)的15.4倍，对其生育力、生殖力无明显影响。
表1.司帕沙星与同类药物对临床常见致病菌的抗菌作用(MICs，mg/L)
发明内容本发明的目的是通过制成司帕沙星干混悬剂的方法，使老年患者和吞咽困难患者服药方便，提高溶出速率，充分发挥司帕沙星治疗细菌感染的作用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案以司帕沙星为活性成分，以填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂为制剂配方制成的干混悬剂。
本发明司帕沙星干混悬剂的活性成分司帕沙星，其英文名为Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的填充剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的助流剂包括但不限于微粉硅胶。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的吸附剂包括但不限于微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
本发明司帕沙星干混悬剂配方所用的混悬剂和/或助悬剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、果胶、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝等。
所述的司帕沙星干混悬剂制备方法为取司帕沙星及辅料干燥、粉碎后过80目筛，用等量递增法将活性成分与填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂充分混合均匀，分装，即得。
下面经过检测说明本发明的有益效果一、检测指标及方法溶出度检测 取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的司帕沙星对照品适量，用0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在291nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量，即得。
二、司帕沙星片(市售普通片)溶出度检测结果83.6％
三、实例1样品溶出度检测结果98.9％。
四、实例2样品溶出度检测结果99.1％。
五、实例3样品溶出度检测结果97.9％。
具体实施例方式
一、实例1司帕沙星 100g微粉硅胶 600g羧甲基淀粉钠 100g微晶纤维素100g聚乙烯吡咯烷酮20g交联聚乙烯吡咯烷酮20g乳糖 50g甜菊素10g硬脂酸镁 适量制成 1000袋二、实例2司帕沙星 100g聚乙烯吡咯烷酮120g羟丙基甲基纤维素 40g羧甲基淀粉钠 140g甜菊素5g氧化镁10g微粉硅胶 20g香精 1g甘露醇 加至 1000g硬脂酸镁 适量制成 1000袋三、实例3司帕沙星 100g甜菊素50g羟丙基甲基纤维素 20g微粉硅胶 20g香精 10g甘露醇 加至 1000g硬脂酸镁 适量制成 1000袋上述实例样品的制备方法取司帕沙星及辅料干燥、粉碎后过80目筛，用等量递增法将活性成分与填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂充分混合均匀，分装，即得。
权利要求
1.司帕沙星干混悬剂配方及其制备方法，其特征在于它是以抗菌药物司帕沙星为活性成分，以填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂为制剂配方制成的干混悬剂。
2.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂的活性成分司帕沙星，其英文名Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-2甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
3.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的填充剂包括但不限于低取代羟丙基纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素等。
4.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的助流剂包括但不限于微粉硅胶。
5.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、油酸钠、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、单月桂蔗糖酸酯、氯化钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁等。
6.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的吸附剂包括但不限于微粉硅胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶、高岭土、碱式碳酸镁、轻质氧化镁、氢氧化铝干燥凝胶等。
7.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸钠、硬脂醇磺酸钠、聚氧乙烯高级脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
8.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精、玫瑰香精等。
9.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制剂配方中的混悬剂和/或助悬剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、辛苯氧基聚乙氧乙醇、四丁酚醛、山梨醇酐聚乙二醇单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯衍生物、吐温80、聚烷基苯磺酸钠、月桂基硫酸酯钠、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶、果胶、明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、瓜耳树胶、微粉硅胶、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、高岭土、海藻酸钠、硅藻土、氢氧化铝等。
10.根据权利要求1所述的司帕沙星干混悬剂制备方法，其特征在于取司帕沙星及辅料干燥、粉碎后过80目筛，用等量递增法将活性成分与填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂充分混合均匀，分装，即得。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物司帕沙星干混悬剂配方及其制备方法，它是以司帕沙星为活性成分，以填充剂、吸附剂、助流剂、混悬剂和/或助悬剂、矫味剂、表面活性剂、润滑剂为制剂配方制成的干混悬剂，可以提高司帕沙星的溶出速率，便于老年患者和吞咽困难患者服药。
文档编号A61P31/00GK1457782SQ03136149
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月17日 优先权日2003年5月17日
发明者刘智, 钱进, 许军, 彭红, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
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