抗细菌感染的司帕沙星滴丸及其制备方法
专利名称：抗细菌感染的司帕沙星滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物的配制品及其制备方法，具体地说是司帕沙星滴丸配方及其制备方法。
背景技术：
司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制药有限公司研制开发的氟喹诺酮类抗菌药，它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基，使该药较其他氟喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强，6位和8位上加氟，7位上有3，5-二甲基哌嗪基，使该药减弱了与芬布芬、茶碱、丙磺舒的相互作用。经过上述结构改变，使其生物利用度提高，半衰期延长，增强了对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性，对现有氟喹诺酮抗菌药作用弱的肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌及非定型抗酸杆菌等也显示很强的抗菌效力。本品口服后消化道吸收良好，组织分布广，细胞内渗透性强，消除半衰期长。一天只需服药一次，便可发挥有效治疗各种细菌感染的作用。
1.药理研究结果表明司帕沙星系广谱抗菌药，对革兰阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌有明显抗菌作用；对革兰阴性菌大肠埃希菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、副溶血弧菌、变形杆菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、奈瑟菌属(淋病奈瑟菌等)亦具有很好的抗菌作用。本品还对支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌包括脆弱类杆菌和分枝杆菌属也有很好的抗菌作用。
司帕沙星的作用机制是通过抑制细菌DNA合成过程中的DNA旋转酶的作用而起杀菌作用。
2.抗菌活性研究2.1 体外抗菌活性 司帕沙星在体外具有广谱抗菌活性。其与同类药物的比较详见表1。
2.2.1 革兰阳性菌 司帕沙星最重要的特点是对革兰阳性菌的抗菌活性增强。其对PSSA、MSSA的MIC90S分别为0.125～0.25及0.06～0.125mg/L，抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，左氟沙星2～8倍，诺氟沙星的32～128倍，略逊于曲伐沙星；对MRSA的MIC90S为8～16mg/L，与左氟沙星相似，其抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的2～4倍，诺氟沙星的4～8倍，稍逊于曲伐沙星。对化脓性链球菌的MIC90S为0.25～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星相近，略强于左氟沙星，为环丙沙星的2～8倍，氧氟沙星和诺氟沙星的4～16倍。对肺炎链球菌的MIC90S为0.125～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星一致，为左氟沙星的4～8倍，环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，诺氟沙星的64～128倍。
2.1.2 革兰阴性菌 司帕沙星对绝大多数革兰阴性菌的抗菌活性与曲伐沙星基本一致，稍逊于环丙沙星，略强于左氟沙星，而优于氧氟沙星、诺氟沙星，其对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、沙门菌属、志贺菌属均表现出很强的抗菌活性。
对嗜肺军团菌，司帕沙星与曲伐沙星的MIC90S均为0.015mg/L，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、诺氟沙星的1/2；对嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌，司帕沙星的抗菌活性与曲伐沙星接近，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星的2～8倍，是诺氟沙星的8～64倍。
2.1.3 厌氧菌 司帕沙星对脆弱类杆菌的MIC90S为1～4mg/L，其抗菌活性明显高于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星，为诺氟沙星的64～128倍，略逊于曲伐沙星。对产气荚膜杆菌司帕沙星的抗菌活性强于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和诺氟沙星。
2.1.4 支原体、衣原体及分枝杆菌 对肺炎支原体，司帕沙星的MIC90S为0.125～0.25mg/L，其敏感性强于环丙沙星(0.78～2mg/L)、氟氧沙星(0.78～2mg/L)，但弱于红霉素和克拉霉素(0.06mg/L)；对沙眼衣原体(MIC90S为0.03～0.125mg/L)的活性分别是环丙沙星、氧氟沙星的16～32倍，红霉素的2～4倍；对结核分枝杆菌的MIC90S为0.5mg/L，明显强于环丙沙星(1～4mg/L)，氧氟沙星(0.5～3mg/L)，诺氟沙星(2～8mg/L).
2.2 体内抗菌活性 司帕沙星对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌感染小鼠的ED50分别为0.828、3.36及6.31mg/kg，其体内活性是环丙沙星的5～10倍，氧氟沙星的3～7倍，依诺沙星的12～39倍，诺氟沙星的33～56倍。
司帕沙星对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染小鼠的ED50为0.478和1.57mg/kg，其体内活性为环丙沙星的1～2倍，氧氟沙星的2～4倍，依诺沙星的5倍，诺氟沙星的10～11倍。对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的小鼠肺部感染，其ED50分别是1.61及2.86mg/kg，其体内活性是环丙沙星、氧氟沙星的2～3倍。
对肺炎支原体、衣原体感染的小鼠，司帕沙星的体内活性与红霉素相似，优于环丙沙星、氧氟沙星和左氟沙星。
2.3 抗生素后效应 抗生素后效应(PAE)是指细菌短期暴露于抗菌药物后其生长持续被抑制的生物学效应。PAE与暴露时间、抗菌药物浓度呈正相关。金黄色葡萄球菌受司帕沙星的2mg/L作用15、30、60分钟产生的PAE分别为52.6±2.0、36.5±4.1、51.0±5.3分钟。
2.4 耐药性 DNA旋转酶A亚单位空突是细菌对司帕沙星耐药的主要机制。细菌对药物的渗透性降低，从而减低胞内蓄积浓度是司帕沙星耐药及与其他类抗菌药交叉耐药的原因。金黄色葡萄球菌和各种革兰阴性菌对司帕沙星耐药的自发突变率＜10-9，此为MRSA对其他氟喹诺酮类药物耐药，仍保持对司帕沙星敏感的原因。但已有报道证实耐司帕沙星的金黄色葡萄球菌存在，且由于交叉耐药，耐司帕沙星的MRSA、肺炎链球菌也不断增多。
3.毒理学研究小鼠、大鼠按体表面积口服司帕沙星，剂量为人用剂量(400mg)的3.5～6.2倍，共104周，未见致癌作用。司帕沙星对沙门菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠埃菌株WP2未见致突变作用，但对沙门菌株TA102有致突变作用，会引起大肠埃希菌DNA修补整理；体外细胞毒浓度下可引起中国鼠肺细胞染色体失常。雌雄大鼠按体表面积口服司帕沙星为人用剂量(400mg)的15.4倍，对其生育力、生殖力无明显影响。
表1.司帕沙星与同类药物对临床常见致病菌的抗菌作用(MICs，mg/L)
发明内容本发明的目的在于通过制成司帕沙星滴丸，掩敝其苦味，提高药物的稳定性和溶出速率，提高生物利用度，发挥速效、长效的抗菌作用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案将活性成分司帕沙星加入融熔的基质中，搅匀，滴制法制丸，冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明司帕沙星滴丸中活性成分司帕沙星，其英文名为Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
本发明司帕沙星滴丸所用的基质包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。
本发明司帕沙星滴丸所用的冷却剂包括但不限于液体石蜡、植物油、煤油、甲基硅油、水、不同浓度的盐溶液、不同浓度的酸溶液、不同浓度的乙醇溶液等。
下面经过检测说明本发明的有益效果一、检测指标及方法溶出度检测 取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)1000ml为溶剂，转速每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的司帕沙星对照品适量，用0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在291nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量，即得。
二、司帕沙星片(市售普通片)溶出度检测结果82.3％三、实例1样品溶出度检测结果99.2％。
四、实例2样品溶出度检测结果98.9％。
五、实例3样品溶出度检测结果97.3％。
六、实例4样品溶出度检测结果98.1％。
具体实施例方式
一、实例1司帕沙星 100g聚乙二醇6000 900二、实例2司帕沙星 100g硬脂酸钠 600g虫蜡 200g三、实例3司帕沙星 100g聚乙二醇4000 900g四、实例4司帕沙星 100g单硬脂酸甘油酯 900g以上实例制备方法取基质加热使融熔，加入司帕沙星，搅匀，保温条件下滴入冷却剂中冷却成丸，收集滴丸，干燥，即得。
权利要求
1.司帕沙星滴丸及其制备方法，其特征在于它是将活性成分司帕沙星加入融熔的基质中，搅匀，滴制法制丸，冷却剂中冷凝成丸后除冷却剂，干燥而成。
2.根据权利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制备方法中的活性成分司帕沙星，其英文名为Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
3.根据权利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制备方法中的基质包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。
4.根据权利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制备方法中的冷却剂包括但不限于液体石蜡、植物油、煤油、甲基硅油、水、不同浓度的盐溶液、不同浓度的酸溶液、不同浓度的乙醇溶液等。
全文摘要
本发明涉及司帕沙星滴丸及其制备方法，它是将抗菌药物司帕沙星加入融熔的基质中，搅匀，滴制成丸，冷却剂中冷却后干燥而制成的司帕沙星滴丸剂，可以掩蔽司帕沙星的苦味，提高药物的稳定性和溶出速率，提高生物利用度，发挥速效、长效的抗菌作用。
文档编号A61K31/496GK1457783SQ03136150
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月17日 优先权日2003年5月17日
发明者钱进, 许军, 彭红, 刘智, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物的配制品及其制备方法，具体地说是司帕沙星滴丸配方及其制备方法。
背景技术：
司帕沙星(Sparfloxacin)是日本大日本制药有限公司研制开发的氟喹诺酮类抗菌药，它是在母核氧化喹啉骨架的5位上引入氨基，使该药较其他氟喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性菌的抗菌活性增强，6位和8位上加氟，7位上有3，5-二甲基哌嗪基，使该药减弱了与芬布芬、茶碱、丙磺舒的相互作用。经过上述结构改变，使其生物利用度提高，半衰期延长，增强了对革兰氏阳性菌和阴性菌的抗菌活性，对现有氟喹诺酮抗菌药作用弱的肺炎链球菌、支原体、衣原体、嗜肺军团菌、结核杆菌及非定型抗酸杆菌等也显示很强的抗菌效力。本品口服后消化道吸收良好，组织分布广，细胞内渗透性强，消除半衰期长。一天只需服药一次，便可发挥有效治疗各种细菌感染的作用。
1.药理研究结果表明司帕沙星系广谱抗菌药，对革兰阳性细菌包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、粪肠球菌有明显抗菌作用；对革兰阴性菌大肠埃希菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、副溶血弧菌、变形杆菌属、肠杆菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、奈瑟菌属(淋病奈瑟菌等)亦具有很好的抗菌作用。本品还对支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌包括脆弱类杆菌和分枝杆菌属也有很好的抗菌作用。
司帕沙星的作用机制是通过抑制细菌DNA合成过程中的DNA旋转酶的作用而起杀菌作用。
2.抗菌活性研究2.1 体外抗菌活性 司帕沙星在体外具有广谱抗菌活性。其与同类药物的比较详见表1。
2.2.1 革兰阳性菌 司帕沙星最重要的特点是对革兰阳性菌的抗菌活性增强。其对PSSA、MSSA的MIC90S分别为0.125～0.25及0.06～0.125mg/L，抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，左氟沙星2～8倍，诺氟沙星的32～128倍，略逊于曲伐沙星；对MRSA的MIC90S为8～16mg/L，与左氟沙星相似，其抗菌活性为环丙沙星、氧氟沙星的2～4倍，诺氟沙星的4～8倍，稍逊于曲伐沙星。对化脓性链球菌的MIC90S为0.25～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星相近，略强于左氟沙星，为环丙沙星的2～8倍，氧氟沙星和诺氟沙星的4～16倍。对肺炎链球菌的MIC90S为0.125～0.5mg/L，其抗菌活性与曲伐沙星一致，为左氟沙星的4～8倍，环丙沙星、氧氟沙星的8～16倍，诺氟沙星的64～128倍。
2.1.2 革兰阴性菌 司帕沙星对绝大多数革兰阴性菌的抗菌活性与曲伐沙星基本一致，稍逊于环丙沙星，略强于左氟沙星，而优于氧氟沙星、诺氟沙星，其对流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌、沙门菌属、志贺菌属均表现出很强的抗菌活性。
对嗜肺军团菌，司帕沙星与曲伐沙星的MIC90S均为0.015mg/L，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星、诺氟沙星的1/2；对嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌，司帕沙星的抗菌活性与曲伐沙星接近，是环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星的2～8倍，是诺氟沙星的8～64倍。
2.1.3 厌氧菌 司帕沙星对脆弱类杆菌的MIC90S为1～4mg/L，其抗菌活性明显高于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星，为诺氟沙星的64～128倍，略逊于曲伐沙星。对产气荚膜杆菌司帕沙星的抗菌活性强于环丙沙星、氧氟沙星、左氟沙星和诺氟沙星。
2.1.4 支原体、衣原体及分枝杆菌 对肺炎支原体，司帕沙星的MIC90S为0.125～0.25mg/L，其敏感性强于环丙沙星(0.78～2mg/L)、氟氧沙星(0.78～2mg/L)，但弱于红霉素和克拉霉素(0.06mg/L)；对沙眼衣原体(MIC90S为0.03～0.125mg/L)的活性分别是环丙沙星、氧氟沙星的16～32倍，红霉素的2～4倍；对结核分枝杆菌的MIC90S为0.5mg/L，明显强于环丙沙星(1～4mg/L)，氧氟沙星(0.5～3mg/L)，诺氟沙星(2～8mg/L).
2.2 体内抗菌活性 司帕沙星对金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌感染小鼠的ED50分别为0.828、3.36及6.31mg/kg，其体内活性是环丙沙星的5～10倍，氧氟沙星的3～7倍，依诺沙星的12～39倍，诺氟沙星的33～56倍。
司帕沙星对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌感染小鼠的ED50为0.478和1.57mg/kg，其体内活性为环丙沙星的1～2倍，氧氟沙星的2～4倍，依诺沙星的5倍，诺氟沙星的10～11倍。对肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的小鼠肺部感染，其ED50分别是1.61及2.86mg/kg，其体内活性是环丙沙星、氧氟沙星的2～3倍。
对肺炎支原体、衣原体感染的小鼠，司帕沙星的体内活性与红霉素相似，优于环丙沙星、氧氟沙星和左氟沙星。
2.3 抗生素后效应 抗生素后效应(PAE)是指细菌短期暴露于抗菌药物后其生长持续被抑制的生物学效应。PAE与暴露时间、抗菌药物浓度呈正相关。金黄色葡萄球菌受司帕沙星的2mg/L作用15、30、60分钟产生的PAE分别为52.6±2.0、36.5±4.1、51.0±5.3分钟。
2.4 耐药性 DNA旋转酶A亚单位空突是细菌对司帕沙星耐药的主要机制。细菌对药物的渗透性降低，从而减低胞内蓄积浓度是司帕沙星耐药及与其他类抗菌药交叉耐药的原因。金黄色葡萄球菌和各种革兰阴性菌对司帕沙星耐药的自发突变率＜10-9，此为MRSA对其他氟喹诺酮类药物耐药，仍保持对司帕沙星敏感的原因。但已有报道证实耐司帕沙星的金黄色葡萄球菌存在，且由于交叉耐药，耐司帕沙星的MRSA、肺炎链球菌也不断增多。
3.毒理学研究小鼠、大鼠按体表面积口服司帕沙星，剂量为人用剂量(400mg)的3.5～6.2倍，共104周，未见致癌作用。司帕沙星对沙门菌株TA98、TA100、TA1535、TA1537和大肠埃菌株WP2未见致突变作用，但对沙门菌株TA102有致突变作用，会引起大肠埃希菌DNA修补整理；体外细胞毒浓度下可引起中国鼠肺细胞染色体失常。雌雄大鼠按体表面积口服司帕沙星为人用剂量(400mg)的15.4倍，对其生育力、生殖力无明显影响。
表1.司帕沙星与同类药物对临床常见致病菌的抗菌作用(MICs，mg/L)
发明内容本发明的目的在于通过制成司帕沙星滴丸，掩敝其苦味，提高药物的稳定性和溶出速率，提高生物利用度，发挥速效、长效的抗菌作用。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案将活性成分司帕沙星加入融熔的基质中，搅匀，滴制法制丸，冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明司帕沙星滴丸中活性成分司帕沙星，其英文名为Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
本发明司帕沙星滴丸所用的基质包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。
本发明司帕沙星滴丸所用的冷却剂包括但不限于液体石蜡、植物油、煤油、甲基硅油、水、不同浓度的盐溶液、不同浓度的酸溶液、不同浓度的乙醇溶液等。
下面经过检测说明本发明的有益效果一、检测指标及方法溶出度检测 取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以醋酸-醋酸钠缓冲液(pH4.5)1000ml为溶剂，转速每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液3ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取经105℃干燥至恒重的司帕沙星对照品适量，用0.1mol/L氢氧化钠溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含6μg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IV A)，在291nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量，即得。
二、司帕沙星片(市售普通片)溶出度检测结果82.3％三、实例1样品溶出度检测结果99.2％。
四、实例2样品溶出度检测结果98.9％。
五、实例3样品溶出度检测结果97.3％。
六、实例4样品溶出度检测结果98.1％。
具体实施例方式
一、实例1司帕沙星 100g聚乙二醇6000 900二、实例2司帕沙星 100g硬脂酸钠 600g虫蜡 200g三、实例3司帕沙星 100g聚乙二醇4000 900g四、实例4司帕沙星 100g单硬脂酸甘油酯 900g以上实例制备方法取基质加热使融熔，加入司帕沙星，搅匀，保温条件下滴入冷却剂中冷却成丸，收集滴丸，干燥，即得。
权利要求
1.司帕沙星滴丸及其制备方法，其特征在于它是将活性成分司帕沙星加入融熔的基质中，搅匀，滴制法制丸，冷却剂中冷凝成丸后除冷却剂，干燥而成。
2.根据权利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制备方法中的活性成分司帕沙星，其英文名为Sparfloxacin，化学名称为5-氨基-1-环丙基-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，结构式为 分子式为C19H22F2N4O3，分子量392.41。
3.根据权利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制备方法中的基质包括但不限于聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、氢化植物油、虫蜡等。
4.根据权利要求1所述的司帕沙星滴丸及其制备方法中的冷却剂包括但不限于液体石蜡、植物油、煤油、甲基硅油、水、不同浓度的盐溶液、不同浓度的酸溶液、不同浓度的乙醇溶液等。
全文摘要
本发明涉及司帕沙星滴丸及其制备方法，它是将抗菌药物司帕沙星加入融熔的基质中，搅匀，滴制成丸，冷却剂中冷却后干燥而制成的司帕沙星滴丸剂，可以掩蔽司帕沙星的苦味，提高药物的稳定性和溶出速率，提高生物利用度，发挥速效、长效的抗菌作用。
文档编号A61K31/496GK1457783SQ03136150
公开日2003年11月26日 申请日期2003年5月17日 优先权日2003年5月17日
发明者钱进, 许军, 彭红, 刘智, 刘孝乐 申请人:南昌弘益科技有限公司
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