一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法
专利名称：一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种丙烯胺类抗真菌药物和肾上腺皮质激素类药物组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸特比萘芬(简称特比萘芬，Terbinafine)为丙烯胺类抗真菌药物，其特征是有较高的杀真菌治愈率和短期内较低的复发率，但在临床上有些皮肤真菌病常与皮炎和湿疹等分不清，造成误诊。醋酸曲安奈德(简称曲安奈德，Triamcinoloni)、倍他米松(Betamethasone)和氯氟舒松(Halcincnide)为肾上腺皮质激素类药，具有抗炎等作用，无抑杀真菌作用，上述单一组分具有不能有效治疗皮肤真菌感染、皮炎或湿疹，以及真菌感染、皮炎和湿疹同时致病的缺点。
发明人发现盐酸特比萘芬加入一定量的醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松后，对大多数试验真菌有不同程度的增效作用，并且同时对皮炎和湿疹疗效更好。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法，尤其提供一种丙烯胺类抗真菌药物和肾上腺皮质激素类药物组合物及其制备方法，克服了上述单一组分不能有效治疗皮肤真菌感染、皮炎或湿疹，及其真菌感染、皮炎和湿疹同时致病的缺点本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种治疗皮肤疾病的药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.3～3.0)∶(0.005～0.5)；所述组分配比比例优选为(0.5～2.0)∶(0.01～0.2)；最好为1.0∶0.1；所述组合物还可包括药剂学上可用辅料；所述辅料还可以为选自苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素或环丙沙星的防腐剂。
所述药剂为药剂学上所说的任何一种皮肤给药剂型；所述药物剂型可为软膏剂、乳膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、油剂、喷剂、洗剂、擦剂、涂剂。
本发明的治疗皮肤疾病组合物的制备方法，包括以下步骤按盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.3～3.0)∶(0.005～0.5)的比例称取原料，依常规皮肤用药的制备方法制备即得，所述步骤可加入药剂上可用的辅料。
本发明具有以下的效果和优点1)本发明组分具有明显的协同作用和增效作用。利用盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在抗真菌方面具有协同作用和增效作用，并保留了醋酸曲安奈德、倍他米松和氯氟舒松的抗炎作用。
2)疗效好。经过不同浓度配方抗菌作用的筛选，还发现盐酸特比萘芬与醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松在1∶0.1左右的比例范围，抗真菌作用较强；以所述比例配方，加辅料制成组合物软膏，尤其对治疗豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌和犬小孢子菌疗效好。
3)研制的复方外用局部用药，如软膏剂、乳膏剂和溶液剂等，可治疗皮肤真菌、湿疹或皮炎，及其同时致病的皮肤病。临床初步试验上述组合物软膏，治疗这方面的病人，均获得满意的疗效。
本发明药物组合物的协同作用和增效作用可以通过以下实验室药效学研究和临床病例报告来说明。
一、实验室药效学研究1.本发明药物组合物及其组分体外对几种常见致病(代表菌)的抗菌作用比较，体外实验筛选出有抑真菌作用的组合物各组分配比比例，证明本发明的药物组合物对真菌的抑菌作用及其最小抑菌浓度(MIC)较好。
1.1材料与方法1.1.1菌种真菌引自南京皮肤病研究所、北京医科大学附属一院皮肤科和空军总医院皮肤科。
1.1.2培养基真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由1％蛋白胨和2％葡萄糖等组成，pH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，pH为7。
1.1.3药液培养基的制备按盐酸特比萘芬、醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松各种不同的比例配制(见图表)。各配方先用1ml 95％乙醇溶解药物，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含毛癣菌105-106个或酵母样真菌103-104个。摇匀后放于28℃温箱内培养120-168小时，其中酵母样真菌48小时，观察结果。
1.1.4药效判断标准肉汤清亮同药物空白对照管，为有抑杀菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑杀菌作用。
1.2实验结果1.2.1由盐酸特比萘芬、醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松不同比例配伍体外对4株常见真菌的抑菌试验表明，特比萘芬、曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松按(0.3～3.0)∶(0.005～0.50)的比例下的组合物最小抑菌浓度(MIC)较低，(0.5～2.0)∶(0.01～0.20)作用较好，尤其在1∶0.1的比例下的组合物，最小抑菌浓度(MIC)低，抑菌作用强(见表1、表2、表3)。
表1特比萘芬与曲安奈德不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用-------------------------------------------------------------------------最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)特比萘芬∶曲安奈德-------------------------------------------------------红色毛癣菌 须癣毛癣菌 犬小孢子菌白色念菌株-------------------------------------------------------------------------0.3∶0.005 0.0064 0.048 0.048 2.500.3∶0.5 0.0064 0.048 0.048 2.500.5∶0.005 0.0064 0.048 0.024 2.500.5∶0.01 0.0032 0.024 0.024 2.500.5∶0.1 0.0032 0.012 0.012 1.25
0.5∶0.20.00320.0240.024 1.250.5∶0.50.00320.0240.024 1.251.0∶0.005 0.00320.0120.012 2.501.0∶0.01 0.00160.0120.012 1.251.0∶0.10.00080.0030.006 0.621.0∶0.20.00160.0120.012 1.251.0∶0.50.00160.0120.012 2.502.0∶0.005 0.00160.0060.006 1.252.0∶0.01 0.00080.0060.006 1.252.0∶0.10.00080.0060.003 1.252.0∶0.20.00160.0060.006 1.252.0∶0.50.00160.0060.006 1.254.0∶0.1--- --- ------1.0∶0.0(单药对照) 0.00320.0120.012 2.500.0∶0.1(单药对照) 0.000 0.0000.000 0.00--------------------------------------------------------------------------注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表2特比萘芬与倍他米松不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用--------------------------------------------------------------------------最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)特比萘芬∶倍他米松--------------------------------------------------------红色毛癣菌 须癣毛癣菌 犬小孢子菌 白色念菌株--------------------------------------------------------------------------0.3∶0.005 0.0128 0.0480.048 2.500.3∶0.5 0.0064 0.0480.048 2.500.5∶0.005 0.0064 0.0480.024 2.500.5∶0.010.0032 0.0120.012 1.250.5∶0.1 0.0032 0.0120.012 1.25
0.5∶0.2 0.0064 0.024 0.024 1.250.5∶0.5 0.0064 0.024 0.024 1.251.0∶0.005 0.0032 0.012 0.012 2.501.0∶0.010.0016 0.006 0.012 1.251.0∶0.1 0.0008 0.003 0.006 0.621.0∶0.2 0.0016 0.012 0.012 1.251.0∶0.5 0.0016 0.012 0.012 2.502.0∶0.005 0.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.010.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.1 0.0008 0.006 0.003 0.622.0∶0.2 0.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.5 0.0016 0.006 0.006 1.254.0∶0.1 --- ---------1.0∶0.0(单药对照) 0.0032 0.012 0.012 2.500.0∶0.1(单药对照) 0.000 0.000 0.000 0.00-------------------------------------------------------------------------注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表3特比萘芬与氯氟舒松不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用-------------------------------------------------------------------------最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)特比萘芬∶氯氟舒松-------------------------------------------------------红色毛癣菌须癣毛癣菌 犬小孢子菌白色念菌株-------------------------------------------------------------------------0.3∶0.005 0.01280.0480.096 2.500.3∶0.50.01280.0480.048 2.500.5∶0.005 0.00640.0480.024 2.500.5∶0.01 0.00320.0120.012 1.250.5∶0.10.00320.0120.012 1.25
0.5∶0.2 0.0064 0.024 0.024 1.250.5∶0.5 0.0064 0.024 0.024 2.501.0∶0.005 0.0032 0.012 0.012 1.251.0∶0.010.0016 0.006 0.012 1.251.0∶0.1 0.0008 0.006 0.003 1.251.0∶0.2 0.0016 0.012 0.012 1.251.0∶0.5 0.0016 0.012 0.012 1.252.0∶0.005 0.0008 0.006 0.006 1.252.0∶0.010.0008 0.006 0.006 1.252.0∶0.1 0.0008 0.006 0.003 0.622.0∶0.2 0.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.5 0.0016 0.006 0.006 1.254.0∶0.1 ------------1.0∶0.0(单药对照) 0.0032 0.012 0.012 2.500.0∶0.1(单药对照) 0.000 0.000 0.000 0.00--------------------------------------------------------------注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
2.动物在体试验—组合物及其组分软膏对豚鼠皮肤局部感染真菌疗效比较，进一步证明本发明组合物的显著的抗菌作用。
2.1材料与方法组合物软膏，及其组分盐酸特比萘芬和醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松软膏均为本所药化室配制，用O/W(油/水)剂型，赋形剂为十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、凡士林、甘油和蒸馏水等配制。即用组合物软膏、盐酸特比萘芬软膏、醋酸曲安奈德软膏、倍他米松软膏、氯氟舒松软膏和赋形剂软膏(无药空白霜)进行平行比较试验。
菌种选择豚鼠二种最易感染的真菌菌株须癣毛癣菌和犬小孢子菌感染，菌珠由空军总医院皮肤科提供。
豚鼠(Dunkin-Hartley品系)白色，雄雌各半，体重250g左右，由空军总医院实验动物中心提供。动物房温度27-32℃，相对湿度65-75％。选择豚鼠的背面为感染区，每组10-15只，分别用各种药物治疗。10只为空白霜对照，即观察感染的自然消长。每只豚鼠背面剃毛约3×4CM2，按常规方法人工感染真菌，至第5天局部感染明显形成，并经真菌镜检后培养证实后，才进行药物治疗，每感染处用药量0.15g，1次/天，连续2周。每2天进行一次真菌镜检和皮损观察。临床疗效评价标准为二级标准1、治愈为皮损消退，镜检连续2次真菌阴性；2、无效为皮损未消退，镜检真菌阳性。
2.2实验结果2.2.1组合物及其组分软膏对豚鼠皮肤局部感染须癣毛癣菌的疗效豚鼠皮肤局部感染须癣毛癣菌的豚鼠后，分别用含1％特比萘芬和0.1％醋酸曲安奈德软膏或0.1％倍他米松软膏或0.1％氯氟舒松组合物软膏，以及1％特比萘芬软膏、0.1％醋酸曲安奈德软膏、0.1％倍他米松软膏、0.1％氯氟舒松单组分软膏平行对照治疗，结果表明组合物软膏组治疗效果最好(见表4、表5、表6)。一周治愈率分别经统计学处理，组合物软膏组与其组分药软膏组比较，差别显著(P＜0.01)。
2.2.2组合物及其组分软膏对豚鼠皮肤局部感染犬小孢子菌的疗效豚鼠皮肤局部感染犬小孢子菌的豚鼠，也分别用含1％特比萘芬和0.1％醋酸曲安奈德软膏或0.1％倍他米松软膏或0.1％氯氟舒松组合物软膏，以及1％特比萘芬软膏、0.1％醋酸曲安奈德软膏、0.1％倍他米松软膏和0.1％氯氟舒松软膏平行对照治疗，结果表明组合物软膏组治疗效果最好(见表7、表8、表9)。一周治愈率分别经统计学处理，组合物软膏组与其组分药软膏组比较，差别显著(P＜0.01)。
表4特比萘芬和曲安奈德组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较------------------------------------------------------------------药物分组 动物数 治愈范围 一周二周(天) 治愈(％)治愈(％)------------------------------------------------------------------
特比萘芬和曲安奈德软膏 10 2-1080.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-1250.00 100.000.1％曲安奈德软膏组 10 18-34 0.0010.00赋形剂软膏组(对照) 10 10-28 0.0030.00--------------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和曲安奈德软膏为组合物软膏，含1％特比萘芬和0。1％曲安奈德组合物软膏。
表5特比萘芬和倍他米松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较--------------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周二周(天) 治愈(％)治愈(％)--------------------------------------------------------------------------------特比萘芬和倍他米松软膏 10 2-10 90.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-12 50.00 100.000.1％倍他米松软膏组 10 18-36 0.0020.00赋形剂软膏组(对照) 10 10-28 0.0030.00--------------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和倍他米松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0。1倍他米松软膏。
表6特比萘芬和氯氟舒松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较--------------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周二周(天) 治愈(％)治愈(％)--------------------------------------------------------------------------------特比萘芬和氯氟舒松软膏 10 2-10 80.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-12 50.00 100.000.1％氯氟舒松软膏组 10 18-32 0.0010.00赋形剂软膏组(对照) 10 10-28 0.0030.00
-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和氯氟舒松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％氯氟舒松。
表7特比萘芬和曲安奈德组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较-------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周 二周(天) 治愈(％) 治愈(％)-------------------------------------------------------------------------特比萘芬和曲安奈德软膏 10 2-10 80.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-10 60.00 100.000.1％曲安奈德软膏组 10 18-32 0.0030.00赋形剂软膏组(对照) 10 12-30 0.0030.00-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和曲安奈德软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％曲安奈德。
表8特比萘芬和倍他米松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较-------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周 二周(天) 治愈(％) 治愈(％)-------------------------------------------------------------------------特比萘芬和倍他米松软膏 10 2-10 90.00100.001％特比萘芬软膏组 10 4-10 60.00100.000.1％倍他米松软膏组 10 18-320.00 0.00赋形剂软膏组(对照) 10 12-300.00 30.00-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和倍他米松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％倍他米松。
表9特比萘芬和氯氟舒松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较-------------------------------------------------------------------------药物分组 动物数 治愈范围 一周 二周(天) 治愈(％) 治愈(％)-------------------------------------------------------------------------特比萘芬和氯氟舒松软膏 10 2-10 90.00 100.001％特比萘芬软膏组10 4-10 60.00 100.000.1％氯氟舒松软膏组 10 18-320.00 20.00赋形剂软膏组(对照) 10 12-300.00 30.00-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和氯氟舒松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％氯氟舒松。
二、临床病例报告本发明组合物，即盐酸特比萘芬与醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松配方比例，按0.3～3.0∶0.005～0.5重量份配比比例配制而成的皮肤用药药剂时，对治疗皮肤真菌感染、皮炎和湿疹或真菌感染与皮炎和湿疹同时患病。具有较好的治疗效果。尤其按1.0∶0.1重量份配比比例配制而成的皮肤用药药剂时，疗效显著。
病例1.温XX，女性，25岁，因右颈部皮损伴痒2周就诊，真菌镜检阳性，诊断为体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物软膏外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。
病例2.万XX，男性，28岁，因前胸背部皮损伴痒1年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予组合物溶液治疗，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。
病例3.王XX，女性，46岁，因双小腿部皮损伴痒2年而就诊，诊断为湿疹，遂给予组合物擦剂治疗，连用2周，第3周停药时症状和体征消失，临床判为治愈。
病例4.包XX，男性，50岁，因双肩部皮损伴痒2月而就诊，诊断为真菌感染(体癣)和皮炎。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物乳膏治疗，连用2周，第3周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
病例5.米XX，男性，35岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日病情加重就诊，诊断为趾间型足癣。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌。遂给予组合物喷剂治疗，连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。
病例6.思XX，男性，20岁，因左上手部皮损伴痒5天就诊，诊断为皮炎。治疗前症状和体征明显，遂给予组合物霜剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，临床痊愈。
病例7.尹XX，男性，25岁，因双小腿皮损伴痒2年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为湿疹和真菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，遂给予组合物凝胶剂治疗，连用4周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检为阴性；第5周临床痊愈。
病例8.武XX，男性，25岁，因双股部内侧皮损伴痒2月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物洗剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均阴性，临床痊愈。
病例9.习XX，女，35岁，因双足部皮损老化伴痒2年就诊，真菌镜检阳性，诊断为足癣和皲裂，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物酊剂外用，连用4周，第5周临床和真菌学痊愈。
病例10.李XX，男性，20岁，因双股部内侧皮损伴痒3月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物涂剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
具体实施例方式
实施例1本发明药物软膏剂按1.0∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬1.0克、醋酸曲安奈德0.1克，防腐剂醋酸氯己定0.5克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例2本发明药物乳膏剂按0.5∶0.05配方比例称取盐酸特比萘芬1.5克、倍他米松0.05克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例3本发明药物溶液剂按0.5∶0.08配方比例称取盐酸特比萘芬0.5克、氯氟舒松0.5克，加20ml乙醇，20ml丙二醇，余量蒸馏水配制而成溶液剂100ml。
实施例4本发明药物酊剂按2.0∶0.05的配方比例称取盐酸特比萘芬2.0克、醋酸曲安奈德0.05克，加40ml乙醇，20ml丙二醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成酊剂100ml。
实施例5本发明药物油剂按1.0∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬1.0克、倍他米松0.1克，30ml乙醇，甘油50ml和余量蒸馏水配制而成油剂100ml。
实施例6本发明药物喷剂按0.8∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬0.8克、氯氟舒松0.1克，防腐剂醋酸氯己定0.3克，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例7本发明药物霜剂按1.2∶0.08的配方比例称取盐酸特比萘芬1.2克、氯氟舒松0.08克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成霜剂100克。
实施例8本发明药物乳剂按1.5∶0.05配方比例称取盐酸特比萘芬1.5克、倍他米松0.05克，防腐剂环丙沙星0.1克，先用少量乙醇溶解，硬脂酸2克、甘油ml，三乙醇胺1ml和余量蒸馏水，常规方法配制成乳剂100ml。
实施例9本发明药物洗剂按0.5∶0.02的配方比例称取盐酸特比萘芬0.5克、醋酸曲安奈德0.02克，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成洗剂100ml。
实施例10本发明药物凝胶剂按0.5∶0.2的配方比例称取盐酸特比萘芬0.5克、醋酸曲安奈德0.2克，加少量乙醇溶解，丙二醇20g、聚乙二醇-400 10克，EDTA-2Na 0.1克，吐温-80 3克，三乙醇胺0.6克，余量配制而成凝胶剂100g。
实施例11本发明药物涂剂按1.8∶0.05的配方比例称取盐酸特比萘芬1.8克，醋酸曲安奈德0.5克，加乙醇40ml溶解，丙二醇10ml和余量蒸馏水配制而成涂剂100ml。
实施例13本发明药物擦剂按0.5∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬0.8克，倍他米松0.05克加乙醇30ml溶解，甘油10ml和余量为蒸馏水配制而成擦剂100ml。
权利要求
1.一种治疗皮肤疾病的药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂。盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.3～3.0)∶(0.005～0.5)。
2.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述组分配比比例为盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.5～2.0)∶(0.01～0.2)。
3.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述组分配比比例为盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为1.0∶0.1。
4.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述组合物还包括药剂学上可用辅料。
5.根据权利要求4所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述辅料可以为选自苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素或环丙沙星的防腐剂。
6.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述药剂为药剂学上所说的任何一种皮肤给药剂型。
7.根据权利要求6所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述药物剂型可为软膏剂、乳膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、油剂、喷剂、洗剂、擦剂、涂剂、防腐剂。
8.一种治疗皮肤疾病组合物的制备方法，包括以下步骤按盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为0.3～3.0∶0.005～0.5的比例称取原料，依常规皮肤用药的制备方法制备即得。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，所述步骤还加入药剂上可用的辅料。
全文摘要
本发明涉及一种治疗皮肤疾病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种丙烯胺类抗真菌药物和肾上腺皮质激素类药物组合物及其制备方法，所述组合物包括抗真菌药物盐酸特比萘芬与醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松配比比例为0.3～3.0∶0.005～0.5的药物组合物；所述组合物可制成多种皮肤外用药剂型。本发明克服了上述单一组分不能有效治疗皮肤真菌感染、皮炎或湿疹，及其真菌感染、皮炎和湿疹同时致病的缺点，具有临床疗效显著，无明显副作用的优点。
文档编号A61K31/58GK1565459SQ0313739
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者周红, 黄家章 申请人:北京亚科希药物研究所
技术领域：
本发明涉及一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种丙烯胺类抗真菌药物和肾上腺皮质激素类药物组合物及其制备方法。
背景技术：
盐酸特比萘芬(简称特比萘芬，Terbinafine)为丙烯胺类抗真菌药物，其特征是有较高的杀真菌治愈率和短期内较低的复发率，但在临床上有些皮肤真菌病常与皮炎和湿疹等分不清，造成误诊。醋酸曲安奈德(简称曲安奈德，Triamcinoloni)、倍他米松(Betamethasone)和氯氟舒松(Halcincnide)为肾上腺皮质激素类药，具有抗炎等作用，无抑杀真菌作用，上述单一组分具有不能有效治疗皮肤真菌感染、皮炎或湿疹，以及真菌感染、皮炎和湿疹同时致病的缺点。
发明人发现盐酸特比萘芬加入一定量的醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松后，对大多数试验真菌有不同程度的增效作用，并且同时对皮炎和湿疹疗效更好。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗皮肤病的药物组合物及其制备方法，尤其提供一种丙烯胺类抗真菌药物和肾上腺皮质激素类药物组合物及其制备方法，克服了上述单一组分不能有效治疗皮肤真菌感染、皮炎或湿疹，及其真菌感染、皮炎和湿疹同时致病的缺点本发明的目的是通过以下技术方案来实现的一种治疗皮肤疾病的药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂，盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.3～3.0)∶(0.005～0.5)；所述组分配比比例优选为(0.5～2.0)∶(0.01～0.2)；最好为1.0∶0.1；所述组合物还可包括药剂学上可用辅料；所述辅料还可以为选自苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素或环丙沙星的防腐剂。
所述药剂为药剂学上所说的任何一种皮肤给药剂型；所述药物剂型可为软膏剂、乳膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、油剂、喷剂、洗剂、擦剂、涂剂。
本发明的治疗皮肤疾病组合物的制备方法，包括以下步骤按盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.3～3.0)∶(0.005～0.5)的比例称取原料，依常规皮肤用药的制备方法制备即得，所述步骤可加入药剂上可用的辅料。
本发明具有以下的效果和优点1)本发明组分具有明显的协同作用和增效作用。利用盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松二种药物组分各自的作用，进行组合后发现组合物药物在抗真菌方面具有协同作用和增效作用，并保留了醋酸曲安奈德、倍他米松和氯氟舒松的抗炎作用。
2)疗效好。经过不同浓度配方抗菌作用的筛选，还发现盐酸特比萘芬与醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松在1∶0.1左右的比例范围，抗真菌作用较强；以所述比例配方，加辅料制成组合物软膏，尤其对治疗豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌和犬小孢子菌疗效好。
3)研制的复方外用局部用药，如软膏剂、乳膏剂和溶液剂等，可治疗皮肤真菌、湿疹或皮炎，及其同时致病的皮肤病。临床初步试验上述组合物软膏，治疗这方面的病人，均获得满意的疗效。
本发明药物组合物的协同作用和增效作用可以通过以下实验室药效学研究和临床病例报告来说明。
一、实验室药效学研究1.本发明药物组合物及其组分体外对几种常见致病(代表菌)的抗菌作用比较，体外实验筛选出有抑真菌作用的组合物各组分配比比例，证明本发明的药物组合物对真菌的抑菌作用及其最小抑菌浓度(MIC)较好。
1.1材料与方法1.1.1菌种真菌引自南京皮肤病研究所、北京医科大学附属一院皮肤科和空军总医院皮肤科。
1.1.2培养基真菌培养基为沙氏肉汤培养基，由1％蛋白胨和2％葡萄糖等组成，pH为6-6.5；细菌培养基为普通肉汤，pH为7。
1.1.3药液培养基的制备按盐酸特比萘芬、醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松各种不同的比例配制(见图表)。各配方先用1ml 95％乙醇溶解药物，再加无菌蒸馏水至5ml；然后各吸取上述配液0.2ml，分别加到1.8ml的培养基中，摇匀后对倍稀释出不同浓度的药液培养基。实验时，每管药液培养基1ml中加入菌液0.02ml；1ml含毛癣菌105-106个或酵母样真菌103-104个。摇匀后放于28℃温箱内培养120-168小时，其中酵母样真菌48小时，观察结果。
1.1.4药效判断标准肉汤清亮同药物空白对照管，为有抑杀菌作用；肉汤明显浑浊，或有菌膜生长，则为无抑杀菌作用。
1.2实验结果1.2.1由盐酸特比萘芬、醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松不同比例配伍体外对4株常见真菌的抑菌试验表明，特比萘芬、曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松按(0.3～3.0)∶(0.005～0.50)的比例下的组合物最小抑菌浓度(MIC)较低，(0.5～2.0)∶(0.01～0.20)作用较好，尤其在1∶0.1的比例下的组合物，最小抑菌浓度(MIC)低，抑菌作用强(见表1、表2、表3)。
表1特比萘芬与曲安奈德不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用-------------------------------------------------------------------------最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)特比萘芬∶曲安奈德-------------------------------------------------------红色毛癣菌 须癣毛癣菌 犬小孢子菌白色念菌株-------------------------------------------------------------------------0.3∶0.005 0.0064 0.048 0.048 2.500.3∶0.5 0.0064 0.048 0.048 2.500.5∶0.005 0.0064 0.048 0.024 2.500.5∶0.01 0.0032 0.024 0.024 2.500.5∶0.1 0.0032 0.012 0.012 1.25
0.5∶0.20.00320.0240.024 1.250.5∶0.50.00320.0240.024 1.251.0∶0.005 0.00320.0120.012 2.501.0∶0.01 0.00160.0120.012 1.251.0∶0.10.00080.0030.006 0.621.0∶0.20.00160.0120.012 1.251.0∶0.50.00160.0120.012 2.502.0∶0.005 0.00160.0060.006 1.252.0∶0.01 0.00080.0060.006 1.252.0∶0.10.00080.0060.003 1.252.0∶0.20.00160.0060.006 1.252.0∶0.50.00160.0060.006 1.254.0∶0.1--- --- ------1.0∶0.0(单药对照) 0.00320.0120.012 2.500.0∶0.1(单药对照) 0.000 0.0000.000 0.00--------------------------------------------------------------------------注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表2特比萘芬与倍他米松不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用--------------------------------------------------------------------------最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)特比萘芬∶倍他米松--------------------------------------------------------红色毛癣菌 须癣毛癣菌 犬小孢子菌 白色念菌株--------------------------------------------------------------------------0.3∶0.005 0.0128 0.0480.048 2.500.3∶0.5 0.0064 0.0480.048 2.500.5∶0.005 0.0064 0.0480.024 2.500.5∶0.010.0032 0.0120.012 1.250.5∶0.1 0.0032 0.0120.012 1.25
0.5∶0.2 0.0064 0.024 0.024 1.250.5∶0.5 0.0064 0.024 0.024 1.251.0∶0.005 0.0032 0.012 0.012 2.501.0∶0.010.0016 0.006 0.012 1.251.0∶0.1 0.0008 0.003 0.006 0.621.0∶0.2 0.0016 0.012 0.012 1.251.0∶0.5 0.0016 0.012 0.012 2.502.0∶0.005 0.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.010.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.1 0.0008 0.006 0.003 0.622.0∶0.2 0.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.5 0.0016 0.006 0.006 1.254.0∶0.1 --- ---------1.0∶0.0(单药对照) 0.0032 0.012 0.012 2.500.0∶0.1(单药对照) 0.000 0.000 0.000 0.00-------------------------------------------------------------------------注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
表3特比萘芬与氯氟舒松不同浓度配伍体外对几种常见致病真菌(代表菌)的抑菌作用-------------------------------------------------------------------------最小抑菌浓度(MIC，μg/ml)特比萘芬∶氯氟舒松-------------------------------------------------------红色毛癣菌须癣毛癣菌 犬小孢子菌白色念菌株-------------------------------------------------------------------------0.3∶0.005 0.01280.0480.096 2.500.3∶0.50.01280.0480.048 2.500.5∶0.005 0.00640.0480.024 2.500.5∶0.01 0.00320.0120.012 1.250.5∶0.10.00320.0120.012 1.25
0.5∶0.2 0.0064 0.024 0.024 1.250.5∶0.5 0.0064 0.024 0.024 2.501.0∶0.005 0.0032 0.012 0.012 1.251.0∶0.010.0016 0.006 0.012 1.251.0∶0.1 0.0008 0.006 0.003 1.251.0∶0.2 0.0016 0.012 0.012 1.251.0∶0.5 0.0016 0.012 0.012 1.252.0∶0.005 0.0008 0.006 0.006 1.252.0∶0.010.0008 0.006 0.006 1.252.0∶0.1 0.0008 0.006 0.003 0.622.0∶0.2 0.0016 0.006 0.006 1.252.0∶0.5 0.0016 0.006 0.006 1.254.0∶0.1 ------------1.0∶0.0(单药对照) 0.0032 0.012 0.012 2.500.0∶0.1(单药对照) 0.000 0.000 0.000 0.00--------------------------------------------------------------注1.毛癣菌培养120-168小时，酵母样真菌48小时观察结果。
2.“---”药物溶解度较差，无法观察结果。
2.动物在体试验—组合物及其组分软膏对豚鼠皮肤局部感染真菌疗效比较，进一步证明本发明组合物的显著的抗菌作用。
2.1材料与方法组合物软膏，及其组分盐酸特比萘芬和醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松软膏均为本所药化室配制，用O/W(油/水)剂型，赋形剂为十八醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、凡士林、甘油和蒸馏水等配制。即用组合物软膏、盐酸特比萘芬软膏、醋酸曲安奈德软膏、倍他米松软膏、氯氟舒松软膏和赋形剂软膏(无药空白霜)进行平行比较试验。
菌种选择豚鼠二种最易感染的真菌菌株须癣毛癣菌和犬小孢子菌感染，菌珠由空军总医院皮肤科提供。
豚鼠(Dunkin-Hartley品系)白色，雄雌各半，体重250g左右，由空军总医院实验动物中心提供。动物房温度27-32℃，相对湿度65-75％。选择豚鼠的背面为感染区，每组10-15只，分别用各种药物治疗。10只为空白霜对照，即观察感染的自然消长。每只豚鼠背面剃毛约3×4CM2，按常规方法人工感染真菌，至第5天局部感染明显形成，并经真菌镜检后培养证实后，才进行药物治疗，每感染处用药量0.15g，1次/天，连续2周。每2天进行一次真菌镜检和皮损观察。临床疗效评价标准为二级标准1、治愈为皮损消退，镜检连续2次真菌阴性；2、无效为皮损未消退，镜检真菌阳性。
2.2实验结果2.2.1组合物及其组分软膏对豚鼠皮肤局部感染须癣毛癣菌的疗效豚鼠皮肤局部感染须癣毛癣菌的豚鼠后，分别用含1％特比萘芬和0.1％醋酸曲安奈德软膏或0.1％倍他米松软膏或0.1％氯氟舒松组合物软膏，以及1％特比萘芬软膏、0.1％醋酸曲安奈德软膏、0.1％倍他米松软膏、0.1％氯氟舒松单组分软膏平行对照治疗，结果表明组合物软膏组治疗效果最好(见表4、表5、表6)。一周治愈率分别经统计学处理，组合物软膏组与其组分药软膏组比较，差别显著(P＜0.01)。
2.2.2组合物及其组分软膏对豚鼠皮肤局部感染犬小孢子菌的疗效豚鼠皮肤局部感染犬小孢子菌的豚鼠，也分别用含1％特比萘芬和0.1％醋酸曲安奈德软膏或0.1％倍他米松软膏或0.1％氯氟舒松组合物软膏，以及1％特比萘芬软膏、0.1％醋酸曲安奈德软膏、0.1％倍他米松软膏和0.1％氯氟舒松软膏平行对照治疗，结果表明组合物软膏组治疗效果最好(见表7、表8、表9)。一周治愈率分别经统计学处理，组合物软膏组与其组分药软膏组比较，差别显著(P＜0.01)。
表4特比萘芬和曲安奈德组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较------------------------------------------------------------------药物分组 动物数 治愈范围 一周二周(天) 治愈(％)治愈(％)------------------------------------------------------------------
特比萘芬和曲安奈德软膏 10 2-1080.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-1250.00 100.000.1％曲安奈德软膏组 10 18-34 0.0010.00赋形剂软膏组(对照) 10 10-28 0.0030.00--------------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和曲安奈德软膏为组合物软膏，含1％特比萘芬和0。1％曲安奈德组合物软膏。
表5特比萘芬和倍他米松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较--------------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周二周(天) 治愈(％)治愈(％)--------------------------------------------------------------------------------特比萘芬和倍他米松软膏 10 2-10 90.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-12 50.00 100.000.1％倍他米松软膏组 10 18-36 0.0020.00赋形剂软膏组(对照) 10 10-28 0.0030.00--------------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和倍他米松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0。1倍他米松软膏。
表6特比萘芬和氯氟舒松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较--------------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周二周(天) 治愈(％)治愈(％)--------------------------------------------------------------------------------特比萘芬和氯氟舒松软膏 10 2-10 80.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-12 50.00 100.000.1％氯氟舒松软膏组 10 18-32 0.0010.00赋形剂软膏组(对照) 10 10-28 0.0030.00
-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和氯氟舒松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％氯氟舒松。
表7特比萘芬和曲安奈德组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染须癣毛癣菌的疗效比较-------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周 二周(天) 治愈(％) 治愈(％)-------------------------------------------------------------------------特比萘芬和曲安奈德软膏 10 2-10 80.00 100.001％特比萘芬软膏组 10 4-10 60.00 100.000.1％曲安奈德软膏组 10 18-32 0.0030.00赋形剂软膏组(对照) 10 12-30 0.0030.00-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和曲安奈德软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％曲安奈德。
表8特比萘芬和倍他米松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较-------------------------------------------------------------------------药物分组动物数 治愈范围 一周 二周(天) 治愈(％) 治愈(％)-------------------------------------------------------------------------特比萘芬和倍他米松软膏 10 2-10 90.00100.001％特比萘芬软膏组 10 4-10 60.00100.000.1％倍他米松软膏组 10 18-320.00 0.00赋形剂软膏组(对照) 10 12-300.00 30.00-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和倍他米松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％倍他米松。
表9特比萘芬和氯氟舒松组合物软膏及其组分药软膏对豚鼠皮肤感染犬小孢子菌的疗效比较-------------------------------------------------------------------------药物分组 动物数 治愈范围 一周 二周(天) 治愈(％) 治愈(％)-------------------------------------------------------------------------特比萘芬和氯氟舒松软膏 10 2-10 90.00 100.001％特比萘芬软膏组10 4-10 60.00 100.000.1％氯氟舒松软膏组 10 18-320.00 20.00赋形剂软膏组(对照) 10 12-300.00 30.00-------------------------------------------------------------------------注特比萘芬和氯氟舒松软膏为组合物软膏，含1％盐酸特比萘芬和0.1％氯氟舒松。
二、临床病例报告本发明组合物，即盐酸特比萘芬与醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松配方比例，按0.3～3.0∶0.005～0.5重量份配比比例配制而成的皮肤用药药剂时，对治疗皮肤真菌感染、皮炎和湿疹或真菌感染与皮炎和湿疹同时患病。具有较好的治疗效果。尤其按1.0∶0.1重量份配比比例配制而成的皮肤用药药剂时，疗效显著。
病例1.温XX，女性，25岁，因右颈部皮损伴痒2周就诊，真菌镜检阳性，诊断为体癣，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物软膏外用，连用1周，第2周临床和真菌学痊愈。
病例2.万XX，男性，28岁，因前胸背部皮损伴痒1年而就诊，诊断为花斑癣。治疗前症状和体征积明显，真菌镜检阳性。遂给予组合物溶液治疗，连用1周，第2周停药时症状和体征消失，真菌镜检阴性，临床痊愈。
病例3.王XX，女性，46岁，因双小腿部皮损伴痒2年而就诊，诊断为湿疹，遂给予组合物擦剂治疗，连用2周，第3周停药时症状和体征消失，临床判为治愈。
病例4.包XX，男性，50岁，因双肩部皮损伴痒2月而就诊，诊断为真菌感染(体癣)和皮炎。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物乳膏治疗，连用2周，第3周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
病例5.米XX，男性，35岁，因双足趾间皮损伴痒半年，近日病情加重就诊，诊断为趾间型足癣。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌。遂给予组合物喷剂治疗，连用1周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检阴性；第2周临床和真菌、细菌学检查均痊愈。
病例6.思XX，男性，20岁，因左上手部皮损伴痒5天就诊，诊断为皮炎。治疗前症状和体征明显，遂给予组合物霜剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，临床痊愈。
病例7.尹XX，男性，25岁，因双小腿皮损伴痒2年，近日较痒抓破，病情加重，拌红肿就诊，诊断为湿疹和真菌感染。治疗前症状和体征均较重，镜检培养为须癣毛癣菌，遂给予组合物凝胶剂治疗，连用4周，停药时症状和体征基本消失，真菌镜检为阴性；第5周临床痊愈。
病例8.武XX，男性，25岁，因双股部内侧皮损伴痒2月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物洗剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均阴性，临床痊愈。
病例9.习XX，女，35岁，因双足部皮损老化伴痒2年就诊，真菌镜检阳性，诊断为足癣和皲裂，治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物酊剂外用，连用4周，第5周临床和真菌学痊愈。
病例10.李XX，男性，20岁，因双股部内侧皮损伴痒3月而就诊，诊断为股癣。治疗前症状和体征明显，真菌培养为红色毛癣菌。遂给予组合物涂剂治疗，连用1周，第2周症状和体征消失，真菌镜检和培养均显示阴性，临床痊愈。
具体实施例方式
实施例1本发明药物软膏剂按1.0∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬1.0克、醋酸曲安奈德0.1克，防腐剂醋酸氯己定0.5克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成软膏剂100克。
实施例2本发明药物乳膏剂按0.5∶0.05配方比例称取盐酸特比萘芬1.5克、倍他米松0.05克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸10克、单硬脂酸甘油脂5克、凡士林6克、甘油10克，三乙醇胺0.8克和余量蒸馏水配制成乳膏剂100克。
实施例3本发明药物溶液剂按0.5∶0.08配方比例称取盐酸特比萘芬0.5克、氯氟舒松0.5克，加20ml乙醇，20ml丙二醇，余量蒸馏水配制而成溶液剂100ml。
实施例4本发明药物酊剂按2.0∶0.05的配方比例称取盐酸特比萘芬2.0克、醋酸曲安奈德0.05克，加40ml乙醇，20ml丙二醇，10ml甘油和余量蒸馏水配制而成酊剂100ml。
实施例5本发明药物油剂按1.0∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬1.0克、倍他米松0.1克，30ml乙醇，甘油50ml和余量蒸馏水配制而成油剂100ml。
实施例6本发明药物喷剂按0.8∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬0.8克、氯氟舒松0.1克，防腐剂醋酸氯己定0.3克，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成喷剂100ml。
实施例7本发明药物霜剂按1.2∶0.08的配方比例称取盐酸特比萘芬1.2克、氯氟舒松0.08克，先用少量乙醇溶解，用O/W剂型，赋形剂为十八醇4克、硬脂酸4克、单硬脂酸甘油脂3.5克、凡士林10克、甘油10克，土温-80 2克和余量蒸馏水配制成霜剂100克。
实施例8本发明药物乳剂按1.5∶0.05配方比例称取盐酸特比萘芬1.5克、倍他米松0.05克，防腐剂环丙沙星0.1克，先用少量乙醇溶解，硬脂酸2克、甘油ml，三乙醇胺1ml和余量蒸馏水，常规方法配制成乳剂100ml。
实施例9本发明药物洗剂按0.5∶0.02的配方比例称取盐酸特比萘芬0.5克、醋酸曲安奈德0.02克，加20ml乙醇，20ml甘油和余量蒸馏水配制而成洗剂100ml。
实施例10本发明药物凝胶剂按0.5∶0.2的配方比例称取盐酸特比萘芬0.5克、醋酸曲安奈德0.2克，加少量乙醇溶解，丙二醇20g、聚乙二醇-400 10克，EDTA-2Na 0.1克，吐温-80 3克，三乙醇胺0.6克，余量配制而成凝胶剂100g。
实施例11本发明药物涂剂按1.8∶0.05的配方比例称取盐酸特比萘芬1.8克，醋酸曲安奈德0.5克，加乙醇40ml溶解，丙二醇10ml和余量蒸馏水配制而成涂剂100ml。
实施例13本发明药物擦剂按0.5∶0.1的配方比例称取盐酸特比萘芬0.8克，倍他米松0.05克加乙醇30ml溶解，甘油10ml和余量为蒸馏水配制而成擦剂100ml。
权利要求
1.一种治疗皮肤疾病的药物组合物，是由包括下述配比比例组分制成的药剂。盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.3～3.0)∶(0.005～0.5)。
2.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述组分配比比例为盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为(0.5～2.0)∶(0.01～0.2)。
3.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述组分配比比例为盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为1.0∶0.1。
4.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述组合物还包括药剂学上可用辅料。
5.根据权利要求4所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述辅料可以为选自苯甲酸、醋酸氯己定、新霉素或环丙沙星的防腐剂。
6.根据权利要求1所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述药剂为药剂学上所说的任何一种皮肤给药剂型。
7.根据权利要求6所述的治疗皮肤疾病的药物组合物，所述药物剂型可为软膏剂、乳膏剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、油剂、喷剂、洗剂、擦剂、涂剂、防腐剂。
8.一种治疗皮肤疾病组合物的制备方法，包括以下步骤按盐酸特比萘芬∶醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松为0.3～3.0∶0.005～0.5的比例称取原料，依常规皮肤用药的制备方法制备即得。
9.根据权利要求8所述的药物组合物的制备方法，所述步骤还加入药剂上可用的辅料。
全文摘要
本发明涉及一种治疗皮肤疾病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种丙烯胺类抗真菌药物和肾上腺皮质激素类药物组合物及其制备方法，所述组合物包括抗真菌药物盐酸特比萘芬与醋酸曲安奈德或倍他米松或氯氟舒松配比比例为0.3～3.0∶0.005～0.5的药物组合物；所述组合物可制成多种皮肤外用药剂型。本发明克服了上述单一组分不能有效治疗皮肤真菌感染、皮炎或湿疹，及其真菌感染、皮炎和湿疹同时致病的缺点，具有临床疗效显著，无明显副作用的优点。
文档编号A61K31/58GK1565459SQ0313739
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者周红, 黄家章 申请人:北京亚科希药物研究所
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