可局部给药和持续释放的胶浆剂抗菌组合物及其制备方法
专利名称：可局部给药和持续释放的胶浆剂抗菌组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物及其制备方法，该药物能够长时间作用于给药部位，并且没有明显的异物感。本发明尤其涉及对牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳内给药、用于治疗牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的胶浆剂。
为了治疗厌氧菌导致的疾病，特别是为了有效地治疗牙周病及冠周炎，需要采取有效的措施消灭受感染部位的致病菌。
例如，对于牙周病，目前已有的治疗方法包括物理治疗和化学治疗。物理治疗一般需要由口腔医生借助仪器进行，并需要由患者通过坚持刷牙配合治疗，但是这种物理治疗往往难以触及深层部位的细菌，并且受牙齿解剖结构的限制。为了弥补这一缺陷，人们采用化学方法对牙周病进行治疗。目前通常采用的化学治疗方法包括用抗菌素溶液冲洗患处以及全身抗菌素治疗。所用抗菌素包括例如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、氨苄青霉素、阿莫西林、红霉素、四环素等。但是冲洗抗菌素对于杀灭引起牙周病的细菌效果有限，因为抗菌素不能到达深层感染部位或者不能作用足够长的时间，而全身抗菌素治疗虽然对于治疗牙周病是有效的，但是为了在感染区维持有效浓度，需要大剂量给药，这就引起了不希望的副作用，例如出现强烈的胃肠道反应，药物经肝肾代谢引起对肝肾功能的损害，耐药菌和破坏肠道细菌平衡，同时造成药物的相对浪费。同样的问题也出现在冠周炎等厌氧菌感染的治疗中。
为了克服上述缺陷，有人开发出了多种局部治疗方案。例如，US 5599553公开了由二甲四环素盐酸盐和聚己酸内酯以条带形式组成的药物制剂，该制剂可以在牙周袋中释放活性物质7天。但是，待药物完全释放后，必须将聚己酸内酯除去，因为它在体内的分解需要很长时间。US 4933182公开了含有一种或多种物质的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的连续相的药物制剂，其优点是能够独立释放活性物质并且不会使病人感觉不愉快，但是其缺点在于需要经常给药，因为药物释放仅持续6小时。US 4175326公开了由乙酸纤维素组成的中空纤维中含有活性物质的药物制剂，但是将这一制剂对牙周袋定量给药是不便的。
现有技术还公开了其它治疗方案。例如，解放军第518医院曾经将替硝唑制成复方胶浆剂，用于观察其在中老年牙周疾患治疗中的效果(总装备部医学学报，2000年3月第2卷第1期第34-35页；中国药房，2000年第11卷第2期第68页)。所述胶浆剂以替硝唑、醋酸洗必泰为主药，辅以高分子材料PVA17-88和甘油等制成。该药物为具有一定粘附性的缓释剂型，以含漱的方式对患者进行治疗。由其公开的内容可见，该制剂的优点在于两种药物合用对治疗口腔炎症具有协同作用，以PVA为载体制成的胶浆剂可附着于口腔粘膜和牙龈，形成一层薄膜，缓慢释放药物，延长滞留时间。但是，该制剂的用法与漱口水相同，含漱时间为2分钟。为了尽量延长药效，一般每次含漱后，至少30分钟内不喝水，不进食，不用清水复漱。这一制剂的缺点在于制剂中替硝唑的含量仅为0.05％，浓度较低，再加之口腔内唾液的稀释，不能长时间的维持有效的杀菌浓度，导致使用次数较多。另外，PVA为不能降解的高分子，因此，不利于牙周袋的愈合。
针对现有技术存在的上述问题，本发明经过大量深入的研究，开发出一种可供局部给药、作用时间长、无异物感并且无需取出的胶浆剂抗菌组合物，尤其是对牙周袋和冠周盲袋内给药、用于治疗牙周炎和冠周炎的胶浆剂。
发明目的本发明的目的是提供一种可供局部给药、作用时间长、无异物感并且无需取出的胶浆剂抗菌组合物，尤其是对牙周袋、冠周盲袋和耳鼻内给药、用于治疗牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的胶浆剂。
本发明另一目的是提供胶浆剂抗菌组合物的制备方法。
本发明另一目的是提供胶浆剂抗菌组合物在制备治疗牙周、冠周、鼻腔和耳内感染药物中的应用。对本发明的描述本发明提供了可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物，该组合物含有抗厌氧菌活性物质、粘附剂和增溶剂。
本发明还提供了胶浆剂抗菌组合物的制备方法，该方法包括将所述组分按常规方法混合。
在本发明中，所述“抗厌氧菌活性物质”选自例如硝基咪唑类，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其组合；大环内酯类，如螺旋霉素及其衍生物、罗红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、红霉素、克拉霉素等或其组合；头孢菌素类，如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢哌酮、头孢甲肟、氨曲南等或其组合；青霉素类，如阿莫西林等；氨基糖苷类，新霉素、核糖霉素等；四环素类，如土霉素、四环素及其衍生物、米诺环素等或其组合；酰胺醇类，氯霉素、甲砜霉素等；以及其他抗菌活性成分，如阿奇霉素、林可霉素、粘霉素、多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽等，以及上述各活性物质的任意组合。优选的是硝基咪唑类，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其组合。最优选的是替硝唑。在本发明组合物中，活性物质的含量以组合物总重量计，为0.01％至40％重量比，优选0.05％至20％重量比，最优选为0.1％至10％重量比。
在本发明中，所述“粘附剂”为可生物降解粘附剂，选自纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)等或其组合；聚酯类，如聚乳酸、聚羟基乙酸以及他们的共聚物；聚原酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚氨基酸及其衍生物，如聚谷氨酸及其衍生物等，或者上述粘附剂的组合。优选的是羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素以及聚乳酸、聚羟基乙酸以及他们的共聚物等，或其组合。最优选的是羧甲基纤维素钠，其对粘膜的粘附力很强。与PVA17-88相比，PVA17-88是不能被生物降解的，而羧甲基纤维素钠可以被生物降解。在本发明组合物中，粘附剂的含量以组合物总重量计，为0.01％至20％重量比，优选为0.1％至10％重量比，最优选为0.3％至8％重量比。
对于耳鼻内应用的胶浆剂组合物，所用粘附剂可以是可生物降解的和/或非生物降解的粘附剂。
在本发明中，所述“增溶剂”选自十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠、月桂醇聚氧乙烯醚、十四醇聚氧乙烯醚、丁二酸二辛基磺酸钠、对十二烷基苯磺酸钠、氯化十二烷基胺、吐温、司盘。优选的是十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠。最优选的是十二烷基硫酸钠。使用十二烷基硫酸钠可以大大提高本发明硝基咪唑类活性成分的溶解度，使得活性物质可以达到长时间作用的有效浓度。在本发明组合物中，增溶剂的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％重量比，优选为0.5％至8％重量比，最优选为0.5％至6％重量比。
此外，在本发明组合物中还可以含有适量矫味剂，例如薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精、水果香精、草莓香精、苹果香精、西瓜香精等。
在本发明的一个实施方案中，所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、CMC-Na 1.5克至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
在本发明另一实施方案中，所述胶浆剂在1000毫升中含有奥硝唑0.1克至10克、CMC-Na 1.5至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
在本发明特别优选的实施方案中，所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑5克、CMC-Na15克、十二烷基硫酸钠20克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
与已知的含漱用胶浆剂不同，由于本发明的胶浆剂是用于向牙周袋内等病灶深处给药，又需要药物可以长时间发生作用，同时还需要避免造成给药部位的异物感，因此对组合物中活性物质的含量、粘附剂和增溶剂等辅料的选择进行了深入研究。
在本发明的胶浆剂中，为了达到活性成分持续释放的效果，申请人特别选择使用CMC-Na等原料作为粘附剂，这些粘附剂对粘膜的附着力强，同时可以生物降解。此外，选择十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠等作为增溶剂可以大大增加活性物质如替硝唑的溶解度，以提高胶浆剂中活性物质的含量，从而达到活性成分长时间维持有效杀菌浓度的目的。
正是基于上述研究，本发明人完成了本发明。按照本发明制备得到的胶浆剂抗菌组合物可以局部放置到受厌氧菌感染的深部，例如牙周袋、冠周盲袋、鼻腔、耳内等。同时本发明制剂具有良好的延效作用。例如，在将替硝唑胶浆剂直接给到牙周袋中时，其有效杀菌浓度维持在25小时以上。此外，本发明胶浆剂组合物对患处给药不造成异物感，并且无需取出。
本发明的胶浆剂抗菌组合物是通过如下方法制备的将增溶剂溶解在蒸馏水中，加入抗菌活性成分，搅拌，再加入粘附剂，必要时，可以进行加热，并根据需要在搅拌下加入其他辅料，搅拌均匀即得成品。
下面将通过具体的实施例对本发明做进一步说明。
本发明在牙周袋中的有效浓度维持时间在25小时以上，而现有技术只能维持不到4小时。本发明每日给药1次，而现有技术要每日6次含漱。同时治疗效果具有显著性差异。
表1、本发明胶浆剂在牙周袋中不同时间的活性成分含量
本发明在牙周袋中活性成分有效浓度维持时间在25小时以上。治疗牙周脓肿实验方法本实验纳入60例，采用随机分组的方法进行实验。1.纳入标准(1)男女不限，年龄18-70岁。(2)口腔内至少有一处牙周脓肿。(3)在本次患病期间及发病前3天内未使用抗菌或抗炎药物。(4)本次患病前2周内受试牙无局部用药。(5)本次发病不超过5天。(6)没有使用有配伍禁忌的药物。2.给药方法和胶浆剂浓度将本发明胶浆剂给到牙周袋内，每天1次，胶浆剂浓度为0.5％。现有技术每天含漱6次，含漱时间为2分钟，含漱后尽量在30分钟内不再用清水复漱。胶浆剂浓度为0.05％。3.观察指标和方法在用药前和用药第2天(只用2天)及用药后第5天分别在同一部位测量牙周袋深度、脓肿范围、出血指数、自发痛、咬合痛、不良反应等指标。4.疗效评定指标显效疼痛基本消失或脓肿范围(AA)、牙周袋深度(PD)和出血指数(BI)均减少≥30％。有效疼痛减轻或消失或AA、PD、BI均减少≥20％但＜30％，或AA减少≥30％，或PD减少≥30％，或BI均减少≥30％。进步疼痛减轻或AA减少＜20％，或PD减少＜20％，或BI均减少＜20％。无效疼痛没有减轻甚至加重，AA、PD、BI无减少或增加。5.实验结果表2、观察60例牙周脓肿患者用药前后各项指标的变化(X±S)本发明组(n＝30)现有技术组(n＝30)观察指标治疗前 治疗后 治疗前 治疗后PD 5.32±0.23 4.62±0.17 4.73±0.20 4.51±0.19BI 3.82±1.18 1.98±0.69 3.54±1.05 3.25±0.57AA 80.2±27.9 14.2±17.8 73.3±27.0 69.7±16.5自发痛 2.6(80％)0.2(10％)1.82(78％) 1.63(70％)(均值，发生率)咬合痛4.6(100％) 0.6(23％) 4.01(100％) 3.76(92％)(均值，发生率)实验组有明显的疗效，实验组同对照组比较P＜0.05，两组有显著性差异。
表3、两组总疗效比较组别 例数 显效有效 进步 无效实验组 30 25(83.3％) 3(10％)1(3.3％)1(3.3％)对照组 30 1(3.3％)5(16.7％) 12(40％)12(40％)治疗急性冠周炎实验方法本实验纳入68例，采用随机分组的方法进行实验。1.纳入标准(1)男女不限，年龄18-40岁。(2)下颌第三磨牙阻生。牙冠完整。(3)患有急性下颌第三磨牙冠周炎。(4)本次患病期间及发病前3天内未使用抗菌及抗炎药物。(5)本次患病前2周内受试牙无局部用药。(6)本次发病不超过5天。(7)具有明显描述不适症状的能力。2.给药方法和胶浆剂浓度将本发明胶浆剂给到冠周盲袋内，每天1次，胶浆剂浓度为0.5％。现有技术每天含漱6次，含漱时间为2分钟，含漱后尽量在30分钟内不再用清水复漱。胶浆剂浓度为0.05％。3.观察指标和方法在用药前和用药第2天(只用2天)及用药后第5天分别观测疼痛、吞咽痛、肿胀、盲袋溢脓、压痛等指标。4.疗效评定标准(1)痊愈所有症状及体征完全消失，患者无不适反应。(2)显效疼痛、压痛、肿胀、溢脓缓解度达二级别或有两项完全消失。(3)有效疼痛、压痛、肿胀、溢脓缓解度达一级别，或盲袋溢脓消失。(4)无效各项观察指标无明显缓解或加重。5.实验结果表4、观察68例急性冠周炎患者用药前后各项指标的变化
注表4中1表示按照患者主诉疼痛的感觉和耐受程度划分的级别进行统计的均值，分值越高表示疼痛越严重。
实验组有明显的疗效，实验组同对照组比较P＜0.05，两组有显著性差异。
使用本发明胶浆剂治疗组的患者，在治疗前肿胀程度平均为+++，肿胀发生率为100％，经治疗后，所有患者肿胀程度减轻，其中30％肿胀消除。使用现有技术胶浆剂治疗组的患者，在治疗前肿胀程度平均为+++，肿胀发生率为100％，经治疗后，该组患者的肿胀程度没有显著变化。
使用本发明胶浆剂治疗组的患者，在治疗前溢脓程度平均为++，溢脓发生率为100％，经治疗后，所有患者溢脓程度减轻，其中70％溢脓消除。使用现有技术胶浆剂治疗组的患者，在治疗前溢脓程度平均为++，溢脓发生率为100％，经治疗后，该组患者的溢脓程度没有显著变化。
表5、两组总疗效比较组别 例数 痊愈 显效 有效 无效实验组3611(30.56％) 24(66.67％) 1(2.8％) 0对照组32 0 2(6.25％)6(18.75％) 24(75％)表6、本发明胶浆剂与现有技术胶浆剂的比较
实验结果表明对于牙周炎中牙周脓肿急性期病人，单独使用本发明产品，每天给药1次，连续给药2天，显效率83.3％。有效率为96.7％。对于急性冠周炎患者，连续给药2天，总有效率为100％。通过用本发明胶浆剂治疗，绝大部分冠周炎患者免于切开引流手术，不用再全身给药。
此外，实验结果表明，本发明的胶浆剂对牙周袋和冠周袋内给药不会造成异物感，并且将药物放入牙周袋和冠周袋内后无需取出，从而避免了对病患部位的刺激。
权利要求
1.可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物，该组合物含有抗厌氧菌活性物质、粘附剂和增溶剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质选自替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑或班硝唑及其组合。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.01％至40％。
4.权利要求3的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.05％至20％。
5.权利要求4的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％。
6.权利要求1-5中任何一项的组合物，其中所述粘附剂为可生物降解的粘附剂。
7.权利要求1-5中任何一项的组合物，其中所述粘附剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素以及聚乳酸、聚羟基乙酸以及他们的共聚物，或其组合。
8.权利要求7的组合物，其中所述粘附剂选自羧甲基纤维素钠。
9.权利要求8的组合物，其中所述粘附剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.01％至20％。
10.权利要求9的组合物，其中所述粘附剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％。
11.权利要求10的组合物，其中所述粘附剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.3％至8％。
12.权利要求1-5中任何一项的组合物，其中所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠。
13.权利要求12的组合物，其中所述增溶剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％。
14.权利要求13的组合物，其中所述增溶剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.5％至8％。
15.权利要求14的组合物，其中所述增溶剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.5％至6％。
16.权利要求1-15中任何一项的组合物，所述组合物还含有矫味剂。
17.权利要求1的组合物，其中所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、羧甲基纤维素钠1.5克至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
18.权利要求1的组合物，其中所述胶浆剂在1000毫升中含有奥硝唑0.1克至10克、羧甲基纤维素钠1.5至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
19.权利要求1的组合物，其中所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑5克、羧甲基纤维素钠15克、十二烷基硫酸钠20克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
20.权利要求1-19中任何一项的胶浆剂抗菌组合物的制备方法，该方法包括将所述组分按常规方法混合。
21.权利要求1-19中任何一项的胶浆剂抗菌组合物在制备治疗牙周、冠周、鼻腔和耳内感染药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物及其制备方法，该药物能够长时间作用于给药部位，并且没有明显的异物感。本发明尤其涉及对牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳内给药、用于治疗牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的胶浆剂。
文档编号A61P31/00GK1457766SQ03137728
公开日2003年11月26日 申请日期2003年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者李丽 申请人:李丽
技术领域：
本发明涉及可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物及其制备方法，该药物能够长时间作用于给药部位，并且没有明显的异物感。本发明尤其涉及对牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳内给药、用于治疗牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的胶浆剂。
为了治疗厌氧菌导致的疾病，特别是为了有效地治疗牙周病及冠周炎，需要采取有效的措施消灭受感染部位的致病菌。
例如，对于牙周病，目前已有的治疗方法包括物理治疗和化学治疗。物理治疗一般需要由口腔医生借助仪器进行，并需要由患者通过坚持刷牙配合治疗，但是这种物理治疗往往难以触及深层部位的细菌，并且受牙齿解剖结构的限制。为了弥补这一缺陷，人们采用化学方法对牙周病进行治疗。目前通常采用的化学治疗方法包括用抗菌素溶液冲洗患处以及全身抗菌素治疗。所用抗菌素包括例如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、氨苄青霉素、阿莫西林、红霉素、四环素等。但是冲洗抗菌素对于杀灭引起牙周病的细菌效果有限，因为抗菌素不能到达深层感染部位或者不能作用足够长的时间，而全身抗菌素治疗虽然对于治疗牙周病是有效的，但是为了在感染区维持有效浓度，需要大剂量给药，这就引起了不希望的副作用，例如出现强烈的胃肠道反应，药物经肝肾代谢引起对肝肾功能的损害，耐药菌和破坏肠道细菌平衡，同时造成药物的相对浪费。同样的问题也出现在冠周炎等厌氧菌感染的治疗中。
为了克服上述缺陷，有人开发出了多种局部治疗方案。例如，US 5599553公开了由二甲四环素盐酸盐和聚己酸内酯以条带形式组成的药物制剂，该制剂可以在牙周袋中释放活性物质7天。但是，待药物完全释放后，必须将聚己酸内酯除去，因为它在体内的分解需要很长时间。US 4933182公开了含有一种或多种物质的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的连续相的药物制剂，其优点是能够独立释放活性物质并且不会使病人感觉不愉快，但是其缺点在于需要经常给药，因为药物释放仅持续6小时。US 4175326公开了由乙酸纤维素组成的中空纤维中含有活性物质的药物制剂，但是将这一制剂对牙周袋定量给药是不便的。
现有技术还公开了其它治疗方案。例如，解放军第518医院曾经将替硝唑制成复方胶浆剂，用于观察其在中老年牙周疾患治疗中的效果(总装备部医学学报，2000年3月第2卷第1期第34-35页；中国药房，2000年第11卷第2期第68页)。所述胶浆剂以替硝唑、醋酸洗必泰为主药，辅以高分子材料PVA17-88和甘油等制成。该药物为具有一定粘附性的缓释剂型，以含漱的方式对患者进行治疗。由其公开的内容可见，该制剂的优点在于两种药物合用对治疗口腔炎症具有协同作用，以PVA为载体制成的胶浆剂可附着于口腔粘膜和牙龈，形成一层薄膜，缓慢释放药物，延长滞留时间。但是，该制剂的用法与漱口水相同，含漱时间为2分钟。为了尽量延长药效，一般每次含漱后，至少30分钟内不喝水，不进食，不用清水复漱。这一制剂的缺点在于制剂中替硝唑的含量仅为0.05％，浓度较低，再加之口腔内唾液的稀释，不能长时间的维持有效的杀菌浓度，导致使用次数较多。另外，PVA为不能降解的高分子，因此，不利于牙周袋的愈合。
针对现有技术存在的上述问题，本发明经过大量深入的研究，开发出一种可供局部给药、作用时间长、无异物感并且无需取出的胶浆剂抗菌组合物，尤其是对牙周袋和冠周盲袋内给药、用于治疗牙周炎和冠周炎的胶浆剂。
发明目的本发明的目的是提供一种可供局部给药、作用时间长、无异物感并且无需取出的胶浆剂抗菌组合物，尤其是对牙周袋、冠周盲袋和耳鼻内给药、用于治疗牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的胶浆剂。
本发明另一目的是提供胶浆剂抗菌组合物的制备方法。
本发明另一目的是提供胶浆剂抗菌组合物在制备治疗牙周、冠周、鼻腔和耳内感染药物中的应用。对本发明的描述本发明提供了可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物，该组合物含有抗厌氧菌活性物质、粘附剂和增溶剂。
本发明还提供了胶浆剂抗菌组合物的制备方法，该方法包括将所述组分按常规方法混合。
在本发明中，所述“抗厌氧菌活性物质”选自例如硝基咪唑类，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其组合；大环内酯类，如螺旋霉素及其衍生物、罗红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、红霉素、克拉霉素等或其组合；头孢菌素类，如头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢哌酮、头孢甲肟、氨曲南等或其组合；青霉素类，如阿莫西林等；氨基糖苷类，新霉素、核糖霉素等；四环素类，如土霉素、四环素及其衍生物、米诺环素等或其组合；酰胺醇类，氯霉素、甲砜霉素等；以及其他抗菌活性成分，如阿奇霉素、林可霉素、粘霉素、多粘菌素类、万古霉素、杆菌肽等，以及上述各活性物质的任意组合。优选的是硝基咪唑类，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其组合。最优选的是替硝唑。在本发明组合物中，活性物质的含量以组合物总重量计，为0.01％至40％重量比，优选0.05％至20％重量比，最优选为0.1％至10％重量比。
在本发明中，所述“粘附剂”为可生物降解粘附剂，选自纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基羟乙基纤维素(MHEC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)等或其组合；聚酯类，如聚乳酸、聚羟基乙酸以及他们的共聚物；聚原酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚氨基酸及其衍生物，如聚谷氨酸及其衍生物等，或者上述粘附剂的组合。优选的是羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素以及聚乳酸、聚羟基乙酸以及他们的共聚物等，或其组合。最优选的是羧甲基纤维素钠，其对粘膜的粘附力很强。与PVA17-88相比，PVA17-88是不能被生物降解的，而羧甲基纤维素钠可以被生物降解。在本发明组合物中，粘附剂的含量以组合物总重量计，为0.01％至20％重量比，优选为0.1％至10％重量比，最优选为0.3％至8％重量比。
对于耳鼻内应用的胶浆剂组合物，所用粘附剂可以是可生物降解的和/或非生物降解的粘附剂。
在本发明中，所述“增溶剂”选自十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠、月桂醇聚氧乙烯醚、十四醇聚氧乙烯醚、丁二酸二辛基磺酸钠、对十二烷基苯磺酸钠、氯化十二烷基胺、吐温、司盘。优选的是十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠。最优选的是十二烷基硫酸钠。使用十二烷基硫酸钠可以大大提高本发明硝基咪唑类活性成分的溶解度，使得活性物质可以达到长时间作用的有效浓度。在本发明组合物中，增溶剂的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％重量比，优选为0.5％至8％重量比，最优选为0.5％至6％重量比。
此外，在本发明组合物中还可以含有适量矫味剂，例如薄荷香精、柠檬香精、香蕉香精、水果香精、草莓香精、苹果香精、西瓜香精等。
在本发明的一个实施方案中，所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、CMC-Na 1.5克至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
在本发明另一实施方案中，所述胶浆剂在1000毫升中含有奥硝唑0.1克至10克、CMC-Na 1.5至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
在本发明特别优选的实施方案中，所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑5克、CMC-Na15克、十二烷基硫酸钠20克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
与已知的含漱用胶浆剂不同，由于本发明的胶浆剂是用于向牙周袋内等病灶深处给药，又需要药物可以长时间发生作用，同时还需要避免造成给药部位的异物感，因此对组合物中活性物质的含量、粘附剂和增溶剂等辅料的选择进行了深入研究。
在本发明的胶浆剂中，为了达到活性成分持续释放的效果，申请人特别选择使用CMC-Na等原料作为粘附剂，这些粘附剂对粘膜的附着力强，同时可以生物降解。此外，选择十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠等作为增溶剂可以大大增加活性物质如替硝唑的溶解度，以提高胶浆剂中活性物质的含量，从而达到活性成分长时间维持有效杀菌浓度的目的。
正是基于上述研究，本发明人完成了本发明。按照本发明制备得到的胶浆剂抗菌组合物可以局部放置到受厌氧菌感染的深部，例如牙周袋、冠周盲袋、鼻腔、耳内等。同时本发明制剂具有良好的延效作用。例如，在将替硝唑胶浆剂直接给到牙周袋中时，其有效杀菌浓度维持在25小时以上。此外，本发明胶浆剂组合物对患处给药不造成异物感，并且无需取出。
本发明的胶浆剂抗菌组合物是通过如下方法制备的将增溶剂溶解在蒸馏水中，加入抗菌活性成分，搅拌，再加入粘附剂，必要时，可以进行加热，并根据需要在搅拌下加入其他辅料，搅拌均匀即得成品。
下面将通过具体的实施例对本发明做进一步说明。
本发明在牙周袋中的有效浓度维持时间在25小时以上，而现有技术只能维持不到4小时。本发明每日给药1次，而现有技术要每日6次含漱。同时治疗效果具有显著性差异。
表1、本发明胶浆剂在牙周袋中不同时间的活性成分含量
本发明在牙周袋中活性成分有效浓度维持时间在25小时以上。治疗牙周脓肿实验方法本实验纳入60例，采用随机分组的方法进行实验。1.纳入标准(1)男女不限，年龄18-70岁。(2)口腔内至少有一处牙周脓肿。(3)在本次患病期间及发病前3天内未使用抗菌或抗炎药物。(4)本次患病前2周内受试牙无局部用药。(5)本次发病不超过5天。(6)没有使用有配伍禁忌的药物。2.给药方法和胶浆剂浓度将本发明胶浆剂给到牙周袋内，每天1次，胶浆剂浓度为0.5％。现有技术每天含漱6次，含漱时间为2分钟，含漱后尽量在30分钟内不再用清水复漱。胶浆剂浓度为0.05％。3.观察指标和方法在用药前和用药第2天(只用2天)及用药后第5天分别在同一部位测量牙周袋深度、脓肿范围、出血指数、自发痛、咬合痛、不良反应等指标。4.疗效评定指标显效疼痛基本消失或脓肿范围(AA)、牙周袋深度(PD)和出血指数(BI)均减少≥30％。有效疼痛减轻或消失或AA、PD、BI均减少≥20％但＜30％，或AA减少≥30％，或PD减少≥30％，或BI均减少≥30％。进步疼痛减轻或AA减少＜20％，或PD减少＜20％，或BI均减少＜20％。无效疼痛没有减轻甚至加重，AA、PD、BI无减少或增加。5.实验结果表2、观察60例牙周脓肿患者用药前后各项指标的变化(X±S)本发明组(n＝30)现有技术组(n＝30)观察指标治疗前 治疗后 治疗前 治疗后PD 5.32±0.23 4.62±0.17 4.73±0.20 4.51±0.19BI 3.82±1.18 1.98±0.69 3.54±1.05 3.25±0.57AA 80.2±27.9 14.2±17.8 73.3±27.0 69.7±16.5自发痛 2.6(80％)0.2(10％)1.82(78％) 1.63(70％)(均值，发生率)咬合痛4.6(100％) 0.6(23％) 4.01(100％) 3.76(92％)(均值，发生率)实验组有明显的疗效，实验组同对照组比较P＜0.05，两组有显著性差异。
表3、两组总疗效比较组别 例数 显效有效 进步 无效实验组 30 25(83.3％) 3(10％)1(3.3％)1(3.3％)对照组 30 1(3.3％)5(16.7％) 12(40％)12(40％)治疗急性冠周炎实验方法本实验纳入68例，采用随机分组的方法进行实验。1.纳入标准(1)男女不限，年龄18-40岁。(2)下颌第三磨牙阻生。牙冠完整。(3)患有急性下颌第三磨牙冠周炎。(4)本次患病期间及发病前3天内未使用抗菌及抗炎药物。(5)本次患病前2周内受试牙无局部用药。(6)本次发病不超过5天。(7)具有明显描述不适症状的能力。2.给药方法和胶浆剂浓度将本发明胶浆剂给到冠周盲袋内，每天1次，胶浆剂浓度为0.5％。现有技术每天含漱6次，含漱时间为2分钟，含漱后尽量在30分钟内不再用清水复漱。胶浆剂浓度为0.05％。3.观察指标和方法在用药前和用药第2天(只用2天)及用药后第5天分别观测疼痛、吞咽痛、肿胀、盲袋溢脓、压痛等指标。4.疗效评定标准(1)痊愈所有症状及体征完全消失，患者无不适反应。(2)显效疼痛、压痛、肿胀、溢脓缓解度达二级别或有两项完全消失。(3)有效疼痛、压痛、肿胀、溢脓缓解度达一级别，或盲袋溢脓消失。(4)无效各项观察指标无明显缓解或加重。5.实验结果表4、观察68例急性冠周炎患者用药前后各项指标的变化
注表4中1表示按照患者主诉疼痛的感觉和耐受程度划分的级别进行统计的均值，分值越高表示疼痛越严重。
实验组有明显的疗效，实验组同对照组比较P＜0.05，两组有显著性差异。
使用本发明胶浆剂治疗组的患者，在治疗前肿胀程度平均为+++，肿胀发生率为100％，经治疗后，所有患者肿胀程度减轻，其中30％肿胀消除。使用现有技术胶浆剂治疗组的患者，在治疗前肿胀程度平均为+++，肿胀发生率为100％，经治疗后，该组患者的肿胀程度没有显著变化。
使用本发明胶浆剂治疗组的患者，在治疗前溢脓程度平均为++，溢脓发生率为100％，经治疗后，所有患者溢脓程度减轻，其中70％溢脓消除。使用现有技术胶浆剂治疗组的患者，在治疗前溢脓程度平均为++，溢脓发生率为100％，经治疗后，该组患者的溢脓程度没有显著变化。
表5、两组总疗效比较组别 例数 痊愈 显效 有效 无效实验组3611(30.56％) 24(66.67％) 1(2.8％) 0对照组32 0 2(6.25％)6(18.75％) 24(75％)表6、本发明胶浆剂与现有技术胶浆剂的比较
实验结果表明对于牙周炎中牙周脓肿急性期病人，单独使用本发明产品，每天给药1次，连续给药2天，显效率83.3％。有效率为96.7％。对于急性冠周炎患者，连续给药2天，总有效率为100％。通过用本发明胶浆剂治疗，绝大部分冠周炎患者免于切开引流手术，不用再全身给药。
此外，实验结果表明，本发明的胶浆剂对牙周袋和冠周袋内给药不会造成异物感，并且将药物放入牙周袋和冠周袋内后无需取出，从而避免了对病患部位的刺激。
权利要求
1.可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物，该组合物含有抗厌氧菌活性物质、粘附剂和增溶剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质选自替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奥硝唑或班硝唑及其组合。
3.权利要求2的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.01％至40％。
4.权利要求3的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.05％至20％。
5.权利要求4的组合物，其中所述抗厌氧菌活性物质在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％。
6.权利要求1-5中任何一项的组合物，其中所述粘附剂为可生物降解的粘附剂。
7.权利要求1-5中任何一项的组合物，其中所述粘附剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素以及聚乳酸、聚羟基乙酸以及他们的共聚物，或其组合。
8.权利要求7的组合物，其中所述粘附剂选自羧甲基纤维素钠。
9.权利要求8的组合物，其中所述粘附剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.01％至20％。
10.权利要求9的组合物，其中所述粘附剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％。
11.权利要求10的组合物，其中所述粘附剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.3％至8％。
12.权利要求1-5中任何一项的组合物，其中所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、硬脂酸钾、辛烷基磺酸钠、辛烷基硫酸钠、油酸钾、月桂酸钾、十二烷基磺酸钠。
13.权利要求12的组合物，其中所述增溶剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.1％至10％。
14.权利要求13的组合物，其中所述增溶剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.5％至8％。
15.权利要求14的组合物，其中所述增溶剂在本发明组合物中的含量以组合物总重量计，为0.5％至6％。
16.权利要求1-15中任何一项的组合物，所述组合物还含有矫味剂。
17.权利要求1的组合物，其中所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、羧甲基纤维素钠1.5克至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
18.权利要求1的组合物，其中所述胶浆剂在1000毫升中含有奥硝唑0.1克至10克、羧甲基纤维素钠1.5至150克、十二烷基硫酸钠10克至40克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
19.权利要求1的组合物，其中所述胶浆剂在1000毫升中含有替硝唑5克、羧甲基纤维素钠15克、十二烷基硫酸钠20克、矫味剂适量和余量的蒸馏水。
20.权利要求1-19中任何一项的胶浆剂抗菌组合物的制备方法，该方法包括将所述组分按常规方法混合。
21.权利要求1-19中任何一项的胶浆剂抗菌组合物在制备治疗牙周、冠周、鼻腔和耳内感染药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及可局部给药并持续释放的胶浆剂抗菌组合物及其制备方法，该药物能够长时间作用于给药部位，并且没有明显的异物感。本发明尤其涉及对牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳内给药、用于治疗牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的胶浆剂。
文档编号A61P31/00GK1457766SQ03137728
公开日2003年11月26日 申请日期2003年6月23日 优先权日2003年6月23日
发明者李丽 申请人:李丽
最新回复(0)