咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗hiv整合酶作用的制作方法
专利名称：咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗hiv整合酶作用的制作方法
技术领域：
本发明涉及咖啡酰胺类化合物及其合成与制备方法以及应用，尤其涉及咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗HIV整合酶作用。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)是艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)的致病因子。HIV是单股核糖核酸(RNA)病毒，逆转录酶(Reverse transcriptase)、蛋白酶(Protease)和整合酶(Integrase)是HIV复制过程中的三个关键酶。目前用于临床治疗艾滋病的药物只有逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。经过逆转录酶、蛋白酶抑制剂单独或联合治疗的患者，停药后血清新病毒载量迅速反跳，并且经过化疗的病人大多数都对药物产生了耐药性，特别是不能彻底的根除低水平状态下病毒持续进行的复制，HIV仍然存在于如外周血液的单核细胞或者休眠的T-淋巴细胞等组织中，参见《国外医学药学分册》2002，3157，人免疫缺陷病毒-1整合酶及其抑制剂的研究进展，肖苏龙。HIV整合酶与逆转录酶和蛋白酶一样，是HIVpol基因产物，在人类细胞中又无整合酶的功能类似物，所以整合酶是一个寻找治疗HIV药物的理想靶点。研究开发出整合酶抑制剂类新型抗HIV药物，与目前临床应用的逆转录酶和蛋白酶抑制剂联合使用，不仅可提高疗效，也可延缓耐药性的产生，参见《药物化学杂志》1995，3415111，库士曼等，(Cushman M，et al.J Med Chem，1995，3415111)。
咖啡酸苯乙酯，参见《生物化学和药理学》1994，48(3)595，费森等，(Fessen MR，et al.Biochem Pharmacol，1994，48(3)595)，双咖啡酰奎尼酸，参见《抗微生物药物化疗》1998，42(1)140，麦克斗葛等，(Mcdougall B，et al.Antimicrob AgentsChemother，1998，42(1)140)及多羟基芳香族化合物，参见《药学学报》2002，37(4)253，多羟基芳香族化合物对HIV-1整合酶的抑制作用，郭志敏，陈鸿珊，王琳，均具有HIV整合酶抑制活性。但是将咖啡酰基和萘磺酰基通过一中间链连接起来，设计合成一系列咖啡酰萘磺酰胺类化合物，来增强对HIV整合酶的抑制作用，目前国内外尚未见报道。
发明内容本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与用途。
本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物用下述通式(I)表示
其中R’＝氢，乙酰基R＝苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。
其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基。
其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基。
其中R’代表氢；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基。
本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，步骤如下(1)将氯磺酸加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠中，22～27℃搅拌反应3～4小时，将反应物缓慢滴加到冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得紫色固体；加入胺类化合物，22～27℃反应3～4小时后，加入水，用稀盐酸调pH至5.7～6.5，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得棕色结晶；将此棕色结晶加入到5mol/L氢氧化钠和甲醇体积比为5∶3的混合溶液中，70℃搅拌反应16～24小时，冷却至25～27℃，用1mol/L盐酸调pH至5.7～6.5，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺；(2)将5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺溶于丙酮内，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯的丙酮溶液，混合均匀，加入吡啶，22～27℃搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺；(3)将N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺加入体积比为2∶2∶1的甲醇、四氢呋喃和浓盐酸的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至25～27℃，加蒸馏水，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺。
其中步骤(1)中所述的胺类化合物是指苯胺、苄胺、苯乙胺，对氟苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对甲苯胺、间硝基苯胺、邻甲基苯基、二甲基苯基之一。
其中步骤(1)中所述的pH是6.0。
上述通式(I)表示所述化合物化学合成的反应式如下
上述反应式中合成(I)的中间体是5-(N-取代氨基)-磺酰基-1-萘胺类化合物，具有如下结构通式 其中R＝苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。
本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用，具有显著地抗HIV整合酶活性，其中N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺、N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺、N-[[5-[(N-对氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺对HIV-1整合酶半数抑制浓度(IC50)分别为8.6ug/ml、4.5ug/ml、7.9ug/ml。在医药技术领域有极其重要的应用前景。
HIV整合酶在体内具有3’切割的内切酶活性和链转移活性。即先特异性地在病毒的LTR3’末端各切割掉2个核苷酸，暴露出末端3’-CA羟基(3’-end processing)；再随机切割宿主DNA产生一个交错切口，然后将病毒DNA的3’端与宿主DNA的5’端连接起来(strand transfer)；宿主细胞酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，完成整个整合过程，参见《生物化学杂志》2001，276(26)23213，葛瑞基，(Craigie R.HIVintegrase，a brief overview from chemistry to therapeutics.J Biol Chem，2001，276(26)23213)。
抗HIV整合酶活性体外测定化合物对整合酶3’-加工活性(3’-processing)的抑制作用，采用发表的方法进行，参见《分子细胞》1996，6(1)96-100，展完护等，(Jung-Wan Oh，Cha-Gyun Shin.Purfication and characterization of the humanimmunodeficiency virus type 1 integrase expressed in Escherichia coli.Mol Cells，1996，6(1)96-100)，以互补的二条寡聚核苷酸链作为底物5’-TGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3’(K16，U5-LTR，正链)和5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACA-3’(K17，U5-LTR，负链)，其中同位素32P标记K16链。在待测化合物存在和不存在时，以电泳和放射自显影技术(Image Master VDS，Pharmacia Biotech.)检测基因工程重组HIV-1整合酶(15pmol)的3’加工活性。计算出化合物对HIV-1整合酶活性的抑制程度，得出该待测化合物的半数抑制浓度(IC50)。
与现有技术相比，本发明的优良效果为首次设计并化学合成了咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其制备方法简单，原料单一，产量大，产率高，成本低，十分有利于工业化生产。本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物具有显著地抗HIV整合酶活性，作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂，在医药技术领域有极好的应用前景。
具体实施方式
实施例15-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺(III)的制备将氯磺酸3mL(45mmol)加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠(0.55g，2mmol)中，室温搅拌反应3小时，将反应物缓慢滴加到40mL的冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得紫色固体，加入苯胺3mmol，室温反应3小时后，加入水40mL，用稀盐酸调pH至6，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得棕色结晶。将此棕色结晶(1.57mmol)加入到5mol/L氢氧化钠(5mL)和甲醇(3mL)混合溶液中，70℃搅拌反应过夜，冷却至室温，用1mol/L盐酸调pH至6，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色结晶，收率72％，mp170～172℃，Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3489，3400，3260，3076，3023，1633，1613，1572，1595，1494，1322，1155，918～695；MS297.75(M+-1)。
同法制得5-(N-苄基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色固体，收率72％，mp176～178℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3375，3288，3081，3063，3027，1633，1614，1586，1573，1512，1495，1301，1154，924～697；MS311.57(M+-1)。
5-(N-苯乙基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，棕色结晶，收率90％，mp116～118℃，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3449，3375，3280，3084，3057，1624，1588，1573，1512，1496，1321，1153，933～699；MS325.62(M+-1)。
5-(N-对氟苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色结晶，收率76％，mp168～170℃，Rf＝0.64(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)；3394，3323，3252，3059，3106，1621，1593，1573，1508，1314，1139，937～702；MS315.41(M+-1)。
5-(N-对氯苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色固体，收率75％，mp202～204℃，Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3390，3322，3102，3047，1622，1596，1573，1512，1491，1316，1139，934～681；MS331.49(M+-1)。
5-(N-对溴苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色固体，收率34％，mp212～214℃，Rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3391，3312，3102，3042，1621，1589，1573，1512，1489，1315，1139，935～701；MS375.45(M+-1)。
5-(N-对甲苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色结晶，收率65％，mp194～196℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3447，3393，3272，3104，3025，1632，1589，1573，1510，1298，1153，926～703；MS311.64(M+-1)。
5-(N-间硝基苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，红色结晶，收率47％，mp196～198℃，Rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3470，3387，3283，3095，1643，16131583，1570，1529，1343，1160，949～735；MS342.45(M+-1)。
5-(N-邻甲苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，棕色结晶，收率75％，mp178～180℃，Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3447，3374，3272，3059，3024，1634，1616，1587，1573，1513，1492，1303，1150，921～721；MS311.50(M+-1)。
5-[N-(2，3二甲苯基氨基)-磺酰基]-1-萘胺，黄色固体，收率70％，mp198～200℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3414，3347，3168，1632，1589，1574，1513，1486，1311，1156，936～703；MS325.61(M+-1)。
实施例2.N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺(II)的制备将5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺(0.72mmol)溶于5mL丙酮，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯(0.25g，0.82mmol)的丙酮溶液5mL，混合均匀，加入吡啶1mL，室温搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率63％，mp206～208℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3314，3070，1763，1738，1658，1597，1531，1497，1216，1153，906～693；1H-NMR(DMSO)10.74(s，1H)，10.34(s，1H)8.61(d，1H，J＝8.6Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(t，1H，J＝6.9Hz)，7.76(t，1H，J＝8.2Hz)，7.68～7.59(m，4H)，737(d，1H，J＝8.2Hz)，7.17～7.02(m，5H)，6.93(t，1H，J＝7.4Hz)，2.31(s，6H)。IC50＞100ug/ml。同法制得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率67％，mp188～190℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3288，3031，1770，1665，1622，1595，1527，1500，1207，1151，899～699；1H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.3Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.29Hz)，7.74～7.60(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19～7.15(m，6H)，4.04(s，2H)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率65％，mp212～216℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3318，3061，1771，1668，1629，1596，1532，1499，1205，1150，900～700；1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝9.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.3Hz)，7.73～7.61(m，5H)7.39(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20～7.04(m，6H)，3.04(t，2H，J＝7.1Hz)，2.60(t，2H，J＝7.4Hz)，2.32(s，6H)。IC50＝11.9±2.2ug/ml。
N-[[5-[(N-对氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率57％，mp186～188℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3311，3035，1173，1667，1625，1572，1530，1506，1213，1152，906～703；1H-NMR(DMSO)10.66(s，1H)，10.32(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝6.6Hz)，7.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.76(t，1H，J＝8.8Hz)，7.60～7.59(m，4H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09～7.00(m，5H)，2.31(s，6H)。IC50＝24.6±6.3ug/ml。
N-[[5-[(N-对氯苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率72％，mp190-192℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3254，3047，1770，1667，1630，1596，1532，1496，1224，1185，898～715；1H-NMR(DMSO)10.91(s，1H)，10.35(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.8Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.97(t，1H，J＝7.5Hz)，7.77(t，1H，J＝8.5Hz)，7.68～7.59(m，4H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝4.9Hz)，7.04(t，3H，J＝6.9Hz)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-对溴苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率80％，mp192～194℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3258，3037，1770，1667，1628，1594，1533，1491，1207，1153，901～709；1H-NMR(DMSO)10.89(s，1H)，10.32(s，1H)，8.58(d，1H J＝8.5Hz)，8.42(s，1H J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.98(t，1H，J＝7.4Hz)，7.77(t，1H，J＝8.5Hz)，7.70～7.66(m，4H)7.39~7.34(m，3H)，7.10～6.98(m，3H)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-对甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率70％，mp170～174℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3278，3067，1772，1668，1627，1596，1532，1503，1206，1152，902～704；1H-NMR(DMSO)10.55(s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(d，1H，J＝8.6Hz)，7.97(t，1H，J＝6.8Hz)，7.75(t，1H，J＝8.2Hz)，7.66～7.609(m，4H)，7.37(t，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝15.7Hz)，6.96～6.89(dd，4H J＝9.9，8.5Hz)，2.31(s，6H)，2.11(s，3H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-间硝基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率为56％，mp138～140℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3266，3067，1771，1666，1622，1531，1501，1206，1154，900～696；1H-NMR(DMSO)11.43(s，1H)，10.35(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.5Hz)，8.36(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.7Hz)，7.88(s，1H，)，7.82～7.59(m，6H)，7.47(d，2H，J＝5.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝15.7Hz)，2.31(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-邻甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率55％，mp196～198℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3266，3060，1773，1662，1628，1533，1497，1208，1151，900～712；1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)，9.91(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝6.6Hz)，7.99(t，1H，J＝7.4Hz)，7.71～7.55(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)7.36～6.99(m，4H)，6.90(m，1H)，2.31(s，6H)，1.91(s，31H)。IC50＞100 ug/m1。
N-[[5-[(N-2，3-二甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率60％，mp200～204℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3285，3075，1754，1664，1625，1587，1524，1505，1219，1149，901～737；1H-NMR(DMSO)10.35(s，1H)，9.87(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(t，2H，J＝6.4Hz)，7.72～7.60(m，5H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)6.96(d，1H，J＝7.4Hz)，6.87(t，1H，J＝7.4Hz)，6.61(d，1H，J＝7.9Hz)，2.31(s，6H)，2.10(s，3H)，1.86(d，3H)。IC50＞100ug/ml。
实施例3.N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺(I)的制备将N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺(2.0mmol)加入有甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和浓盐酸(1mL)的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至室温，加蒸馏水(20mL)，用乙酸乙酯提取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp256～258℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚2∶1)；IR(KBr，cm-1)3346，3250，3037，1664，1598，1516，1493，1284，1147，927～687；1H-NMR(DMSO)10.69(s，1H)，10.16(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，7.95(d，1H，J＝6.9Hz)，7.74(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝8.3Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.15(t，2H，J＝6.6Hz)，7.07～6.90(m，5H)，6.80(t，2H，J＝8.2Hz)。IC50＝12.2±1.1ug/ml。同法制得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率78％，mp242～244℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3476，3373，3288，3053，1667，1626，1600，11516，1493，1262，1150，915～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73～7.64(m，4H)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，7.22～7.16(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(m，2H)，4.04(s，2H)。IC50＝8.6±4.8ug/ml。
N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp244～248℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3364，3280，3026，1666，1629，1603，1516，1492，1263，1162，916～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.51(s，1H)，9.22(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.15(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(d，1H，J＝7.4Hz)，7.71～7.66(dd，2H，J＝7.9，8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝15.7Hz)，7.20～6.95(m，8H)，6.82(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.7Hz)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz)。IC50＝4.5±3.4ug/ml。
N-[[5-[(N-对氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp146～150℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3410，3342，3043，1659，1599，1506，1285，1148，975～701；1H-NMR(DMSO)10.66(s，1H)，10.18(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.6Hz)，8.20(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.75(t，1H，J＝8.3Hz)，7.65(t，1H，J＝8.3Hz)7.48(d，1H，J＝15.7Hz)，7.07～6.96(m，6H)，6.81(t，2H，J＝7.9Hz)。IC50＝7.9±4.9ug/ml。
N-[[5-[(N-对氯苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率77％，mp234～236℃，Rf＝0.35(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3450，3330，3057，1656，1603，1516，1490，1285，1148，926～714；1H-NMR(DMSO)10.91(s，1H)，10.21(s，1H)，9.57(s，1H)，9.27(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.2Hz)，8.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.4Hz)，7.76(t，1H，J＝7.2Hz)，7.67(t，1H，J＝8.3Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.05(t，3H，J＝6.3Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(t，2H，J＝6.9Hz)。IC50＝20.4±7.9ug/ml。
N-[[5-[(N-对溴苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率62％，mp162～166℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3346，3246，3027，1656，1597，1516，1488，1270，1150，974～709；1H-NMR(DMSO)10.88(s，1H)，10.18(s，1H)，9.52(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.75(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝8.2Hz)，7.47(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35(d，2H，J＝7.1Hz)，7.07(s，1H)，6.96(t，3H，J＝10.1Hz)，6.80(t，2H，J＝7.9Hz)。IC50＝19.5±4.5ug/ml。
N-[[5-[(N-对甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率78％，mp156～160℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3400，3249，3047，1659，1599，1513，1496，1283，1148，974～701；1H-NMR(DMSO)10.52(s，1H)，10.16(s，1H)，9.52(s，1H)，9.22(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(t，1H，J＝6.6Hz)，7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.63(t，1H，J＝7.7Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.06(s，1H)，6.97～6.89(m，5H)，6.80(t，2H，J＝7.7Hz)，2.11(s，3H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-间硝基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率82％，mp166～170℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3346，3237，3057，1659，1597，1529，1491，1272，1152，972～696；1H-NMR(DMSO)11.40(s，1H)，10.19(s，1H)，8.57(d，1H J＝8.5Hz)，8.43(d，1H J＝8.8Hz)，8.36(d，1H，J＝6.6Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.89(s，1H)，7.81～7.70(m，3H)，7.49～7.45(m，3H)，9.07(s，1H)，6.95(d，1H J＝6.3Hz)，6.82～6.80(m，2H)。IC50＝19.3±3.5ug/ml。
N-[[5-[(N-邻甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率70％，mp172～176℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3331，33057，1655，1596，1522，1494，1270，1151，923～710；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.90(s，1H)，9.52(s，1H)，9.23(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝6.9Hz)，7.69(t，1H，J＝7.7Hz)，7.61(t，1H，J＝7.4Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)，7.07～6.89(m，6H)，6.82(m，2H)1.91(s，3H)。IC50＝20.4±3.7ug/ml。
N-[[5-[(N-2，3-二甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率77％，mp232～235℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3356，3065，1663，1598，1515，1491，1267，1151，935～735；1H-NMR(DMSO)10.22(s，1H)，9.89(s，1H)，9.55(s，1H)，9.26(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01-7.98(m，2H)，7.70(t，1H，J＝7.9Hz)，7.61(t，1H，J＝8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)，7.07(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，6.89-6.80(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.7Hz)，2.10(s，3H)，1.86(s，3H)。IC50＝19.8±4.5ug/ml。
实施例4.N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺的制备将氯磺酸(8mL，120mmol)加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠(1.5g，5.2mmol)中，室温搅拌反应3小时，将反应物缓慢滴加到100mL的冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得N-[5-(氯磺酸基)-1-萘基]-乙酰胺(紫色固体1.4g，收率95％，mp120～124℃，IR(KBr，cm-1)3311，3010，1662，1622，1595，1567，1494，886～714.)。
加入苄胺(0.6ml，6.0mmol)，室温反应3小时后，加入水100mL，用稀盐酸调pH至6，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得N-[[5-[N-苄基氨基]-磺酰基]-1-萘基]乙酰胺[紫色结晶1.1g，收率63％，196～198℃，Rf＝0.75(石油醚/乙酸乙酯1∶1)]。
加入5mol/L氢氧化钠(10mL)和甲醇(6mL)混合溶液中，70℃搅拌反应过夜，冷却至室温，用1mol/L盐酸调pH至6，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苄基-氨基)-磺酰基-1-萘胺[黄色结晶0.7g，收率72％，mp176～178℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3375，3288，3081，3063，3027，1633，1614，1586，1573，1512，1495，1301，1154，924～697；MS311.57(M+-1)]。
加入丙酮10mL溶解后，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯(0.85g，3.0mmol)的丙酮溶液10mL，混合均匀，加入吡啶1mL，室温搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺[(0.8g，收率67％，mp188～190℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3288，3031，1770，1665，1622，1595，1527，1500，1207，1151，899～6991H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.31Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.29Hz)，7.74～7.60(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19～7.15(m，6H)，4.04(s，2H)，2.32(s，6H))。
加入有甲醇(4mL)、四氢呋喃(4mL)和浓盐酸(2mL)的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至室温，加蒸馏水(20mL)，用乙酸乙酯提取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺0.53g，收率78％，mp242～244℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3476，3373，3288，3053，1667，1626，1600，11516，1493，1262，1150，915～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73～7.64(m，4H)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，7.22～7.16(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(m，2H)，4.04(s，2H)。IC50＝8.6±4.8ug/ml。
权利要求
1.咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其特征在于，具有下列通式(I) 其中R’＝氢，乙酰基R ＝苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。
2.按照权利要求1所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基。
3.按照权利要求2所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基。
4.按照权利要求3所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其中R’代表氢；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基。
5.权利要求1～4之一所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，该方法步骤如下(1)将氯磺酸加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠中，22～27℃搅拌反应3～4小时，将反应物缓慢滴加到冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得紫色固体；加入胺类化合物，22～27℃反应3～4小时后，加入水，用稀盐酸调pH至5.7～6.5，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得棕色结晶；将此棕色结晶加入到5mol/L氢氧化钠和甲醇体积比为5∶3的混合溶液中，70℃搅拌反应16～24小时，冷却至25～27℃，用1mol/L盐酸调pH至5.7～6.5，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺；(2)将5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺溶于丙酮内，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯的丙酮溶液，混合均匀，加入吡啶，22～27℃搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺；(3)将N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺加入体积比为2∶2∶1的甲醇、四氢呋喃和浓盐酸的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至25～27℃，加蒸馏水，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺。
6.如权利要求5所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，其中步骤(1)中所述的胺类化合物是指苯胺、苄胺、苯乙胺，对氟苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对甲苯胺、间硝基苯胺、邻甲基苯基、二甲基苯基之一。
7.如权利要求5所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，其中步骤(1)中所述的pH是6.0。
8.权利要求1～4之一所述的化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的咖啡酰萘磺酰胺类化合物。其中R代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。本发明还涉及该化合物的制备方法，即以5－(乙酰氨基)－1－萘磺酸钠(IV)为原料，与氯磺酸反应后，再与胺类化合物反应，得5－(N－取代氨基)－磺酰基－1－萘胺，再与3，4－二乙酰咖啡酰氯反应，得N－[[5－[(N－取代)－氨基]－磺酰基]－1－萘基]－3，4－二乙酰咖啡酰胺，经水解反应，得N－[[5－[(N－取代)－氨基]－磺酰基]－1－萘基]－咖啡酰胺。本发明还涉及该化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用。
文档编号A61P31/18GK1482116SQ03138909
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月24日 优先权日2003年7月24日
发明者赵桂森, 臧恒昌, 徐玉文, 李永淑, 张林娜, 袁玉梅 申请人:山东大学
技术领域：
本发明涉及咖啡酰胺类化合物及其合成与制备方法以及应用，尤其涉及咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与抗HIV整合酶作用。
背景技术：
人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)是艾滋病(Acquiredimmunodeficiency syndrome，AIDS)的致病因子。HIV是单股核糖核酸(RNA)病毒，逆转录酶(Reverse transcriptase)、蛋白酶(Protease)和整合酶(Integrase)是HIV复制过程中的三个关键酶。目前用于临床治疗艾滋病的药物只有逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。经过逆转录酶、蛋白酶抑制剂单独或联合治疗的患者，停药后血清新病毒载量迅速反跳，并且经过化疗的病人大多数都对药物产生了耐药性，特别是不能彻底的根除低水平状态下病毒持续进行的复制，HIV仍然存在于如外周血液的单核细胞或者休眠的T-淋巴细胞等组织中，参见《国外医学药学分册》2002，3157，人免疫缺陷病毒-1整合酶及其抑制剂的研究进展，肖苏龙。HIV整合酶与逆转录酶和蛋白酶一样，是HIVpol基因产物，在人类细胞中又无整合酶的功能类似物，所以整合酶是一个寻找治疗HIV药物的理想靶点。研究开发出整合酶抑制剂类新型抗HIV药物，与目前临床应用的逆转录酶和蛋白酶抑制剂联合使用，不仅可提高疗效，也可延缓耐药性的产生，参见《药物化学杂志》1995，3415111，库士曼等，(Cushman M，et al.J Med Chem，1995，3415111)。
咖啡酸苯乙酯，参见《生物化学和药理学》1994，48(3)595，费森等，(Fessen MR，et al.Biochem Pharmacol，1994，48(3)595)，双咖啡酰奎尼酸，参见《抗微生物药物化疗》1998，42(1)140，麦克斗葛等，(Mcdougall B，et al.Antimicrob AgentsChemother，1998，42(1)140)及多羟基芳香族化合物，参见《药学学报》2002，37(4)253，多羟基芳香族化合物对HIV-1整合酶的抑制作用，郭志敏，陈鸿珊，王琳，均具有HIV整合酶抑制活性。但是将咖啡酰基和萘磺酰基通过一中间链连接起来，设计合成一系列咖啡酰萘磺酰胺类化合物，来增强对HIV整合酶的抑制作用，目前国内外尚未见报道。
发明内容本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种咖啡酰萘磺酰胺类化合物及其制备方法与用途。
本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物用下述通式(I)表示
其中R’＝氢，乙酰基R＝苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。
其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基。
其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基。
其中R’代表氢；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基。
本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，步骤如下(1)将氯磺酸加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠中，22～27℃搅拌反应3～4小时，将反应物缓慢滴加到冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得紫色固体；加入胺类化合物，22～27℃反应3～4小时后，加入水，用稀盐酸调pH至5.7～6.5，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得棕色结晶；将此棕色结晶加入到5mol/L氢氧化钠和甲醇体积比为5∶3的混合溶液中，70℃搅拌反应16～24小时，冷却至25～27℃，用1mol/L盐酸调pH至5.7～6.5，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺；(2)将5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺溶于丙酮内，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯的丙酮溶液，混合均匀，加入吡啶，22～27℃搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺；(3)将N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺加入体积比为2∶2∶1的甲醇、四氢呋喃和浓盐酸的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至25～27℃，加蒸馏水，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺。
其中步骤(1)中所述的胺类化合物是指苯胺、苄胺、苯乙胺，对氟苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对甲苯胺、间硝基苯胺、邻甲基苯基、二甲基苯基之一。
其中步骤(1)中所述的pH是6.0。
上述通式(I)表示所述化合物化学合成的反应式如下
上述反应式中合成(I)的中间体是5-(N-取代氨基)-磺酰基-1-萘胺类化合物，具有如下结构通式 其中R＝苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。
本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用，具有显著地抗HIV整合酶活性，其中N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺、N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺、N-[[5-[(N-对氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺对HIV-1整合酶半数抑制浓度(IC50)分别为8.6ug/ml、4.5ug/ml、7.9ug/ml。在医药技术领域有极其重要的应用前景。
HIV整合酶在体内具有3’切割的内切酶活性和链转移活性。即先特异性地在病毒的LTR3’末端各切割掉2个核苷酸，暴露出末端3’-CA羟基(3’-end processing)；再随机切割宿主DNA产生一个交错切口，然后将病毒DNA的3’端与宿主DNA的5’端连接起来(strand transfer)；宿主细胞酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙，完成整个整合过程，参见《生物化学杂志》2001，276(26)23213，葛瑞基，(Craigie R.HIVintegrase，a brief overview from chemistry to therapeutics.J Biol Chem，2001，276(26)23213)。
抗HIV整合酶活性体外测定化合物对整合酶3’-加工活性(3’-processing)的抑制作用，采用发表的方法进行，参见《分子细胞》1996，6(1)96-100，展完护等，(Jung-Wan Oh，Cha-Gyun Shin.Purfication and characterization of the humanimmunodeficiency virus type 1 integrase expressed in Escherichia coli.Mol Cells，1996，6(1)96-100)，以互补的二条寡聚核苷酸链作为底物5’-TGTGGAAAATCTCTAGCAGT-3’(K16，U5-LTR，正链)和5’-ACTGCTAGAGATTTTCCACA-3’(K17，U5-LTR，负链)，其中同位素32P标记K16链。在待测化合物存在和不存在时，以电泳和放射自显影技术(Image Master VDS，Pharmacia Biotech.)检测基因工程重组HIV-1整合酶(15pmol)的3’加工活性。计算出化合物对HIV-1整合酶活性的抑制程度，得出该待测化合物的半数抑制浓度(IC50)。
与现有技术相比，本发明的优良效果为首次设计并化学合成了咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其制备方法简单，原料单一，产量大，产率高，成本低，十分有利于工业化生产。本发明的咖啡酰萘磺酰胺类化合物具有显著地抗HIV整合酶活性，作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂，在医药技术领域有极好的应用前景。
具体实施方式
实施例15-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺(III)的制备将氯磺酸3mL(45mmol)加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠(0.55g，2mmol)中，室温搅拌反应3小时，将反应物缓慢滴加到40mL的冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得紫色固体，加入苯胺3mmol，室温反应3小时后，加入水40mL，用稀盐酸调pH至6，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得棕色结晶。将此棕色结晶(1.57mmol)加入到5mol/L氢氧化钠(5mL)和甲醇(3mL)混合溶液中，70℃搅拌反应过夜，冷却至室温，用1mol/L盐酸调pH至6，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色结晶，收率72％，mp170～172℃，Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3489，3400，3260，3076，3023，1633，1613，1572，1595，1494，1322，1155，918～695；MS297.75(M+-1)。
同法制得5-(N-苄基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色固体，收率72％，mp176～178℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3375，3288，3081，3063，3027，1633，1614，1586，1573，1512，1495，1301，1154，924～697；MS311.57(M+-1)。
5-(N-苯乙基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，棕色结晶，收率90％，mp116～118℃，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3449，3375，3280，3084，3057，1624，1588，1573，1512，1496，1321，1153，933～699；MS325.62(M+-1)。
5-(N-对氟苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色结晶，收率76％，mp168～170℃，Rf＝0.64(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)；3394，3323，3252，3059，3106，1621，1593，1573，1508，1314，1139，937～702；MS315.41(M+-1)。
5-(N-对氯苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色固体，收率75％，mp202～204℃，Rf＝0.65(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3390，3322，3102，3047，1622，1596，1573，1512，1491，1316，1139，934～681；MS331.49(M+-1)。
5-(N-对溴苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色固体，收率34％，mp212～214℃，Rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3391，3312，3102，3042，1621，1589，1573，1512，1489，1315，1139，935～701；MS375.45(M+-1)。
5-(N-对甲苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，黄色结晶，收率65％，mp194～196℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3447，3393，3272，3104，3025，1632，1589，1573，1510，1298，1153，926～703；MS311.64(M+-1)。
5-(N-间硝基苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，红色结晶，收率47％，mp196～198℃，Rf＝0.7(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3470，3387，3283，3095，1643，16131583，1570，1529，1343，1160，949～735；MS342.45(M+-1)。
5-(N-邻甲苯基-氨基)-磺酰基-1-萘胺，棕色结晶，收率75％，mp178～180℃，Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3447，3374，3272，3059，3024，1634，1616，1587，1573，1513，1492，1303，1150，921～721；MS311.50(M+-1)。
5-[N-(2，3二甲苯基氨基)-磺酰基]-1-萘胺，黄色固体，收率70％，mp198～200℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3414，3347，3168，1632，1589，1574，1513，1486，1311，1156，936～703；MS325.61(M+-1)。
实施例2.N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺(II)的制备将5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺(0.72mmol)溶于5mL丙酮，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯(0.25g，0.82mmol)的丙酮溶液5mL，混合均匀，加入吡啶1mL，室温搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率63％，mp206～208℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3314，3070，1763，1738，1658，1597，1531，1497，1216，1153，906～693；1H-NMR(DMSO)10.74(s，1H)，10.34(s，1H)8.61(d，1H，J＝8.6Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(t，1H，J＝6.9Hz)，7.76(t，1H，J＝8.2Hz)，7.68～7.59(m，4H)，737(d，1H，J＝8.2Hz)，7.17～7.02(m，5H)，6.93(t，1H，J＝7.4Hz)，2.31(s，6H)。IC50＞100ug/ml。同法制得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率67％，mp188～190℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3288，3031，1770，1665，1622，1595，1527，1500，1207，1151，899～699；1H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.3Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.29Hz)，7.74～7.60(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19～7.15(m，6H)，4.04(s，2H)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率65％，mp212～216℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3318，3061，1771，1668，1629，1596，1532，1499，1205，1150，900～700；1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)，8.52(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝9.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.4Hz)，7.87(d，1H，J＝8.3Hz)，7.73～7.61(m，5H)7.39(d，1H，J＝8.2Hz)，7.20～7.04(m，6H)，3.04(t，2H，J＝7.1Hz)，2.60(t，2H，J＝7.4Hz)，2.32(s，6H)。IC50＝11.9±2.2ug/ml。
N-[[5-[(N-对氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率57％，mp186～188℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3311，3035，1173，1667，1625，1572，1530，1506，1213，1152，906～703；1H-NMR(DMSO)10.66(s，1H)，10.32(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝6.6Hz)，7.98(t，1H，J＝7.6Hz)，7.76(t，1H，J＝8.8Hz)，7.60～7.59(m，4H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09～7.00(m，5H)，2.31(s，6H)。IC50＝24.6±6.3ug/ml。
N-[[5-[(N-对氯苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率72％，mp190-192℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3254，3047，1770，1667，1630，1596，1532，1496，1224，1185，898～715；1H-NMR(DMSO)10.91(s，1H)，10.35(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.8Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.97(t，1H，J＝7.5Hz)，7.77(t，1H，J＝8.5Hz)，7.68～7.59(m，4H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，2H，J＝4.9Hz)，7.04(t，3H，J＝6.9Hz)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-对溴苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率80％，mp192～194℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3258，3037，1770，1667，1628，1594，1533，1491，1207，1153，901～709；1H-NMR(DMSO)10.89(s，1H)，10.32(s，1H)，8.58(d，1H J＝8.5Hz)，8.42(s，1H J＝8.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.4Hz)，7.98(t，1H，J＝7.4Hz)，7.77(t，1H，J＝8.5Hz)，7.70～7.66(m，4H)7.39~7.34(m，3H)，7.10～6.98(m，3H)，2.32(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-对甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率70％，mp170～174℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3278，3067，1772，1668，1627，1596，1532，1503，1206，1152，902～704；1H-NMR(DMSO)10.55(s，1H)，10.33(s，1H)，8.61(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(d，1H，J＝8.6Hz)，7.97(t，1H，J＝6.8Hz)，7.75(t，1H，J＝8.2Hz)，7.66～7.609(m，4H)，7.37(t，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝15.7Hz)，6.96～6.89(dd，4H J＝9.9，8.5Hz)，2.31(s，6H)，2.11(s，3H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-间硝基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率为56％，mp138～140℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3266，3067，1771，1666，1622，1531，1501，1206，1154，900～696；1H-NMR(DMSO)11.43(s，1H)，10.35(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.5Hz)，8.36(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.7Hz)，7.88(s，1H，)，7.82～7.59(m，6H)，7.47(d，2H，J＝5.1Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.06(d，1H，J＝15.7Hz)，2.31(s，6H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-邻甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率55％，mp196～198℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3266，3060，1773，1662，1628，1533，1497，1208，1151，900～712；1H-NMR(DMSO)10.34(s，1H)，9.91(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.5Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.05(d，1H，J＝6.6Hz)，7.99(t，1H，J＝7.4Hz)，7.71～7.55(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)7.36～6.99(m，4H)，6.90(m，1H)，2.31(s，6H)，1.91(s，31H)。IC50＞100 ug/m1。
N-[[5-[(N-2，3-二甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺，收率60％，mp200～204℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3285，3075，1754，1664，1625，1587，1524，1505，1219，1149，901～737；1H-NMR(DMSO)10.35(s，1H)，9.87(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(t，2H，J＝6.4Hz)，7.72～7.60(m，5H)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.10(d，1H，J＝8.5Hz)6.96(d，1H，J＝7.4Hz)，6.87(t，1H，J＝7.4Hz)，6.61(d，1H，J＝7.9Hz)，2.31(s，6H)，2.10(s，3H)，1.86(d，3H)。IC50＞100ug/ml。
实施例3.N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺(I)的制备将N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺(2.0mmol)加入有甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)和浓盐酸(1mL)的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至室温，加蒸馏水(20mL)，用乙酸乙酯提取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp256～258℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚2∶1)；IR(KBr，cm-1)3346，3250，3037，1664，1598，1516，1493，1284，1147，927～687；1H-NMR(DMSO)10.69(s，1H)，10.16(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.24(d，1H，J＝6.3Hz)，7.95(d，1H，J＝6.9Hz)，7.74(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝8.3Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.15(t，2H，J＝6.6Hz)，7.07～6.90(m，5H)，6.80(t，2H，J＝8.2Hz)。IC50＝12.2±1.1ug/ml。同法制得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率78％，mp242～244℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3476，3373，3288，3053，1667，1626，1600，11516，1493，1262，1150，915～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73～7.64(m，4H)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，7.22～7.16(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(m，2H)，4.04(s，2H)。IC50＝8.6±4.8ug/ml。
N-[[5-[(N-苯乙基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp244～248℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3364，3280，3026，1666，1629，1603，1516，1492，1263，1162，916～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.51(s，1H)，9.22(s，1H)，8.49(d，1H，J＝8.8Hz)，8.39(d，1H，J＝8.5Hz)，8.15(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(d，1H，J＝7.4Hz)，7.71～7.66(dd，2H，J＝7.9，8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝15.7Hz)，7.20～6.95(m，8H)，6.82(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.7Hz)，2.60(t，2H，J＝7.7Hz)。IC50＝4.5±3.4ug/ml。
N-[[5-[(N-对氟苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率75％，mp146～150℃，Rf＝0.6(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3410，3342，3043，1659，1599，1506，1285，1148，975～701；1H-NMR(DMSO)10.66(s，1H)，10.18(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.6Hz)，8.20(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.75(t，1H，J＝8.3Hz)，7.65(t，1H，J＝8.3Hz)7.48(d，1H，J＝15.7Hz)，7.07～6.96(m，6H)，6.81(t，2H，J＝7.9Hz)。IC50＝7.9±4.9ug/ml。
N-[[5-[(N-对氯苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率77％，mp234～236℃，Rf＝0.35(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3450，3330，3057，1656，1603，1516，1490，1285，1148，926～714；1H-NMR(DMSO)10.91(s，1H)，10.21(s，1H)，9.57(s，1H)，9.27(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.5Hz)，8.40(d，1H，J＝8.2Hz)，8.25(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.4Hz)，7.76(t，1H，J＝7.2Hz)，7.67(t，1H，J＝8.3Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.23(d，1H，J＝8.2Hz)，7.05(t，3H，J＝6.3Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.80(t，2H，J＝6.9Hz)。IC50＝20.4±7.9ug/ml。
N-[[5-[(N-对溴苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率62％，mp162～166℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3346，3246，3027，1656，1597，1516，1488，1270，1150，974～709；1H-NMR(DMSO)10.88(s，1H)，10.18(s，1H)，9.52(s，1H)，8.56(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.75(t，1H，J＝7.7Hz)，7.67(t，1H，J＝8.2Hz)，7.47(d，1H，J＝15.6Hz)，7.35(d，2H，J＝7.1Hz)，7.07(s，1H)，6.96(t，3H，J＝10.1Hz)，6.80(t，2H，J＝7.9Hz)。IC50＝19.5±4.5ug/ml。
N-[[5-[(N-对甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率78％，mp156～160℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3400，3249，3047，1659，1599，1513，1496，1283，1148，974～701；1H-NMR(DMSO)10.52(s，1H)，10.16(s，1H)，9.52(s，1H)，9.22(s，1H)，8.59(d，1H，J＝8.5Hz)，8.37(d，1H，J＝8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(t，1H，J＝6.6Hz)，7.73(t，1H，J＝7.7Hz)，7.63(t，1H，J＝7.7Hz)7.47(d，1H，J＝15.7Hz)，7.06(s，1H)，6.97～6.89(m，5H)，6.80(t，2H，J＝7.7Hz)，2.11(s，3H)。IC50＞100ug/ml。
N-[[5-[(N-间硝基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率82％，mp166～170℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3346，3237，3057，1659，1597，1529，1491，1272，1152，972～696；1H-NMR(DMSO)11.40(s，1H)，10.19(s，1H)，8.57(d，1H J＝8.5Hz)，8.43(d，1H J＝8.8Hz)，8.36(d，1H，J＝6.6Hz)，7.96(t，1H，J＝7.1Hz)，7.89(s，1H)，7.81～7.70(m，3H)，7.49～7.45(m，3H)，9.07(s，1H)，6.95(d，1H J＝6.3Hz)，6.82～6.80(m，2H)。IC50＝19.3±3.5ug/ml。
N-[[5-[(N-邻甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率70％，mp172～176℃，Rf＝0.45(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3331，33057，1655，1596，1522，1494，1270，1151，923～710；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.90(s，1H)，9.52(s，1H)，9.23(s，1H)，8.58(d，1H，J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝8.6Hz)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝6.9Hz)，7.69(t，1H，J＝7.7Hz)，7.61(t，1H，J＝7.4Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)，7.07～6.89(m，6H)，6.82(m，2H)1.91(s，3H)。IC50＝20.4±3.7ug/ml。
N-[[5-[(N-2，3-二甲基苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺，收率77％，mp232～235℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚3∶2)；IR(KBr，cm-1)3356，3065，1663，1598，1515，1491，1267，1151，935～735；1H-NMR(DMSO)10.22(s，1H)，9.89(s，1H)，9.55(s，1H)，9.26(s，1H)，8.57(d，1H，J＝8.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01-7.98(m，2H)，7.70(t，1H，J＝7.9Hz)，7.61(t，1H，J＝8.3Hz)，7.48(d，1H，J＝15.4Hz)，7.07(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7.5Hz)，6.89-6.80(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.7Hz)，2.10(s，3H)，1.86(s，3H)。IC50＝19.8±4.5ug/ml。
实施例4.N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺的制备将氯磺酸(8mL，120mmol)加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠(1.5g，5.2mmol)中，室温搅拌反应3小时，将反应物缓慢滴加到100mL的冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得N-[5-(氯磺酸基)-1-萘基]-乙酰胺(紫色固体1.4g，收率95％，mp120～124℃，IR(KBr，cm-1)3311，3010，1662，1622，1595，1567，1494，886～714.)。
加入苄胺(0.6ml，6.0mmol)，室温反应3小时后，加入水100mL，用稀盐酸调pH至6，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得N-[[5-[N-苄基氨基]-磺酰基]-1-萘基]乙酰胺[紫色结晶1.1g，收率63％，196～198℃，Rf＝0.75(石油醚/乙酸乙酯1∶1)]。
加入5mol/L氢氧化钠(10mL)和甲醇(6mL)混合溶液中，70℃搅拌反应过夜，冷却至室温，用1mol/L盐酸调pH至6，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苄基-氨基)-磺酰基-1-萘胺[黄色结晶0.7g，收率72％，mp176～178℃，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯1∶1)；IR(KBr，cm-1)3451，3375，3288，3081，3063，3027，1633，1614，1586，1573，1512，1495，1301，1154，924～697；MS311.57(M+-1)]。
加入丙酮10mL溶解后，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯(0.85g，3.0mmol)的丙酮溶液10mL，混合均匀，加入吡啶1mL，室温搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺[(0.8g，收率67％，mp188～190℃，Rf＝0.5(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3288，3031，1770，1665，1622，1595，1527，1500，1207，1151，899～6991H-NMR(DMSO)10.33(s，1H)，8.55(d，1H，J＝8.31Hz)，8.38(d，1H，J＝8.8Hz)，8.16(d，1H，J＝7.2Hz)，7.96(t，1H，J＝7.29Hz)，7.74～7.60(m，5H)，7.37(d，1H，J＝8.3Hz)，7.19～7.15(m，6H)，4.04(s，2H)，2.32(s，6H))。
加入有甲醇(4mL)、四氢呋喃(4mL)和浓盐酸(2mL)的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至室温，加蒸馏水(20mL)，用乙酸乙酯提取(20mL×2)，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苄基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺0.53g，收率78％，mp242～244℃，Rf＝0.4(乙酸乙酯/石油醚1∶1)；IR(KBr，cm-1)3476，3373，3288，3053，1667，1626，1600，11516，1493，1262，1150，915～699；1H-NMR(DMSO)10.19(s，1H)，9.53(s，1H)，9.23(s，1H)，8.53(d，1H，J＝8.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.5Hz)，8.16(d，1H，J＝7.1Hz)，7.95(d，1H，J＝7.4Hz)，7.73～7.64(m，4H)，7.50(d，1H，J＝15.7Hz)，7.22～7.16(m，5H)，7.08(s，1H)，6.96(d，1H，J＝6.9Hz)，6.83(m，2H)，4.04(s，2H)。IC50＝8.6±4.8ug/ml。
权利要求
1.咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其特征在于，具有下列通式(I) 其中R’＝氢，乙酰基R ＝苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。
2.按照权利要求1所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基。
3.按照权利要求2所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其中R’代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基。
4.按照权利要求3所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物，其中R’代表氢；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基。
5.权利要求1～4之一所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，该方法步骤如下(1)将氯磺酸加入到5-(乙酰氨基)-1-萘磺酸钠中，22～27℃搅拌反应3～4小时，将反应物缓慢滴加到冰水中，搅拌，将沉淀过滤，干燥，得紫色固体；加入胺类化合物，22～27℃反应3～4小时后，加入水，用稀盐酸调pH至5.7～6.5，有沉淀析出，过滤，用乙醇重结晶，得棕色结晶；将此棕色结晶加入到5mol/L氢氧化钠和甲醇体积比为5∶3的混合溶液中，70℃搅拌反应16～24小时，冷却至25～27℃，用1mol/L盐酸调pH至5.7～6.5，析出沉淀，过滤，抽干，乙醇/水重结晶，得5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺；(2)将5-(N-苯基氨基)-磺酰基-1-萘胺溶于丙酮内，加入3，4-二乙酰咖啡酰氯的丙酮溶液，混合均匀，加入吡啶，22～27℃搅拌40小时，减压蒸除溶剂，加水搅拌，有沉淀析出，乙醇/水重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺；(3)将N-[[5-[(N-苯基)-氨基]-磺酰基]-1-萘基]-3，4-二乙酰咖啡酰胺加入体积比为2∶2∶1的甲醇、四氢呋喃和浓盐酸的混合溶液中，60℃搅拌反应0.5小时，冷却至25～27℃，加蒸馏水，用乙酸乙酯提取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，石油醚/乙酸乙酯重结晶，得N-[[5-[(N-苯基)-胺基]-磺酰基]-1-萘基]-咖啡酰胺。
6.如权利要求5所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，其中步骤(1)中所述的胺类化合物是指苯胺、苄胺、苯乙胺，对氟苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对甲苯胺、间硝基苯胺、邻甲基苯基、二甲基苯基之一。
7.如权利要求5所述的咖啡酰萘磺酰胺类化合物的制备方法，其中步骤(1)中所述的pH是6.0。
8.权利要求1～4之一所述的化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的咖啡酰萘磺酰胺类化合物。其中R代表氢，乙酰基；R代表苯基，苄基，苯乙基，对氟苯基，对氯苯基，对溴苯基，对甲苯基，间硝基苯基，邻甲基苯基，二甲基苯基。本发明还涉及该化合物的制备方法，即以5－(乙酰氨基)－1－萘磺酸钠(IV)为原料，与氯磺酸反应后，再与胺类化合物反应，得5－(N－取代氨基)－磺酰基－1－萘胺，再与3，4－二乙酰咖啡酰氯反应，得N－[[5－[(N－取代)－氨基]－磺酰基]－1－萘基]－3，4－二乙酰咖啡酰胺，经水解反应，得N－[[5－[(N－取代)－氨基]－磺酰基]－1－萘基]－咖啡酰胺。本发明还涉及该化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂的应用。
文档编号A61P31/18GK1482116SQ03138909
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月24日 优先权日2003年7月24日
发明者赵桂森, 臧恒昌, 徐玉文, 李永淑, 张林娜, 袁玉梅 申请人:山东大学
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