氢异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的制作方法
专利名称：氢异二氢吲哚速激肽受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
物质P是一种自然存在的十一肽，属于速激肽类肽，后者由于其对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而被如此命名。速激肽的特征在于所保留的羧基-末端顺序。除了物质P，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前命名法将用于物质P，神经激肽A，和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)，神经激肽-2(NK-2)，和神经激肽-3(NK-3)。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂可用于治疗特征在于存在过量速激肽，尤其是物质P活性的临床状况，包括中枢神经系统病症，伤害和疼痛，胃肠病症，膀胱功能病症和呼吸疾病。
发明概述本发明涉及可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，和速激肽和尤其是物质P的抑制剂的某些氢异二氢吲哚化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药物配方和该化合物和其配方在治疗某些病症(包括呕吐，尿失禁，抑郁，和焦虑)的用途。
本发明的详细描述本发明涉及具有结构式I的化合物 其中
R1选自(1)氢，(2)C1-6烷基，它是未取代的或用卤素，羟基或苯基取代，(3)环戊酮，它是未取代的或用羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，和(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；X独立地选自(1)氢，(2)氟，和(3)甲基；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括具有结构式Ia的化合物 其中R1和X如本文所定义；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括具有结构式Ib的化合物 其中R1和X如本文所定义；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)C1-3烷基，它是未取代的或用羟基或苯基取代，(3)环戊-2-烯-1-酮，它是未取代的或用羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-3烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-3烷基，和(7)-(CO)-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)。
在该实施方案内，本发明包括这样的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)甲基，(3)2-苯基乙基，(4)2-羟基乙基，(5)环戊-2-烯-1-酮，(6)5-羟基环戊-2-烯-1-酮，(7)4-羟基环戊-2-烯-1-酮，(8)2-甲基环戊-2-烯-1-酮，(9)乙酰基，(10)乙酰氨基，(11)甲基-乙酰氨基，和(12)二甲基-乙酰氨基。
进一步在该实施方案内，本发明涉及其中R1是氢的化合物。
更进一步在该实施方案内，本发明涉及其中R1是甲基，2-苯基乙基或2-羟基乙基的化合物。
更进一步在该实施方案内，本发明涉及这样的化合物，其中R1是 它是未取代的或用羟基或甲基取代。
更进一步在该实施方案内，本发明涉及其中R1是乙酰基，乙酰氨基，甲基-乙酰氨基或二甲基-乙酰氨基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是氟的化合物。本发明的一个实施方案包括其中X是甲基的化合物。
本发明的特定实施方案包括选自本文实施例的主体化合物的化合物和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明化合物可包含一个或多个非对称中心和可因此作为消旋体和外消旋混合物，单个对映异构体，非对映体混合物和各个非对映体出现。可存在其它的非对称中心，这取决于分子上的各种取代基的性质。这些非对称中心分别独立地产生两种光学异构体和本发明范围内预期包括所有的可能光学异构体和非对映体和作为混合物和作为纯或部分纯化化合物。本发明意味着包括这些化合物的所有这些异构体形式。结构式I显示没有优选的立体化学的那种化合物的结构。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可通过对本文所公开的方法的合适的改变而实现，这是本领域已知的。其绝对立体化学可通过对结晶产物或所衍生的结晶中间体的x-射线晶体学而确定，如果需要，使用包含已知的绝对构型的非对称中心的试剂。如果需要，该化合物的外消旋混合物可分离使得分离出各个对映异构体。分离可通过本领域熟知的方法而进行，如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯化合物上以形成非对映体混合物，随后通过标准方法，如分级结晶或色谱分离各个非对映体。偶联反应通常使用对映异构体纯酸或碱形成盐。非对映异构体衍生物可随后通过使所加的手性残基分裂而被转化成纯对映异构体。该化合物的外消旋混合物也可直接通过采用手性固定相的色谱方法而分离，这种方法是本领域熟知的。另外，化合物的任何对映异构体可通过立体选择合成使用光学纯起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域熟知的方法而得到。
有几种可接受的对本文所讨论的化合物的命名方法。
例如，以上化合物可被命名为“(3aR，4R，5S，7aR)叔丁基-5-羟基-4-苯基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯”或“叔丁基(3aR，4R，5S，7aR)-5-羟基-4-苯基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯”。核结构一般可称作八氢异吲哚，六氢异二氢吲哚，全氢异二氢吲哚，氢异二氢吲哚，或氢异吲哚化合物。
本领域熟练技术人员可以理解，本文所用的卤代或卤素意味着包括氟，氯，溴和碘。类似地，如同C1-6烷基，C1-6被定义为表示在直链或支链排列中具有1，2，3，4，5或6个碳的基团，使得C1-8烷基具体地包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，叔丁基，戊基，和己基。被指定为独立地被取代基取代的基团可独立地被多个这些取代基取代。
术语“药物可接受盐”是指由药物可接受无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，高铁，亚铁，锂，镁，锰盐，亚锰，钾，钠，锌，和类似物。尤其优选的是铵，钙，镁，钾，和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，和也可以是水合物的形式。衍生自药物可接受有机无毒碱的盐包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代的胺)，环状胺，和基本离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基-二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基-乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，卡巴胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多元胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和类似物的盐。如果本发明化合物是碱性的，盐可由药物可接受无毒酸(包括无机和有机酸)制成。这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖，谷氨酸，氢溴酸，氢氯酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，p-甲苯磺酸，和类似物。尤其优选的是柠檬酸，氢溴酸，氢氯酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，和酒石酸。可以理解，本文所用的本发明化合物还包括药物可接受盐。
本发明使用在实施例和此处所公开的化合物而例证。在本发明之内的特定化合物包括选自公开于以下实施例的化合物和其药物可接受盐和其各个非对映体的化合物。
本发明化合物可用于预防和治疗特征在于存在过量速激肽，尤其是物质P活性的各种各样的临床状况。因此，例如，过量的速激肽，尤其是物质P活性涉及在各种中枢神经系统病症。这些病症包括心情病症，如抑郁或更尤其是抑郁病症，例如，单个偶发或复发主抑郁病症和精神抑郁病症，或双极病症，例如，双极I病症，双极II病症和循环性精神病症；焦虑病症，如有或没有广场恐怖的恐慌病症，没有恐慌病症历史的广场恐怖，特定恐怖症，例如，特定动物恐怖症，社会恐怖症，强迫性-强制病症，压迫病症(包括创后压迫病症和急性压迫病症)，和一般性焦虑病症；精神分裂症和其它精神病症，例如，精神分裂症病症，分裂情感性精神病症，妄想病症，短暂精神病症，具有错觉或幻觉的共享精神病症和精神病症；谵妄，痴呆，和健忘和其它认知或神经变性病症，如阿耳茨海默氏疾病，老年痴呆，阿耳茨海默氏型痴呆，血管痴呆，和其它痴呆，例如，由于HIV疾病，头创伤，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病，Pick′s疾病，Creutzfeldt-Jakob疾病，或由于多个病因学；帕金森氏疾病和其它超金字塔形运动病症如药物诱导的运动病症，例如，安定药诱导的帕金森病，安定药恶性综合症，安定药诱导的急性张力障碍，安定药诱导的急性静坐不能，安定药诱导的延迟运动障碍和药物诱导的体位颤抖；源自使用醇，苯丙胺(或苯丙胺状物质)咖啡因，大麻，可卡因，迷幻剂，吸入剂和气溶胶推进剂，尼古丁，类阿片，苯基glycidine衍生物，镇静剂，安眠剂，和抗焦虑药的物质有关的病症，所述物质有关的病症包括依赖性和滥用，中毒，戒除，中毒谵妄，戒除谵妄，持续痴呆，精神病症，心情病症，焦虑病症，性功能障碍和睡眠病症；癫痫症；Down′s综合症；脱髓鞘疾病如MS和ALS和其它神经病理病症如周围神经病，例如糖尿病和化学治疗诱导的神经病，和带状疱疹神经痛，三叉神经痛，分节或胸壁神经瘤和其它神经痛；和由于急性或慢性脑血管损害如小脑梗塞，蛛网膜下出血或小脑水肿而导致的小脑血管病症。
速激肽，尤其是物质P活性还涉及伤害和疼痛。本发明化合物因此用于预防或治疗其中以疼痛为主的疾病和状况，包括软组织和周围损害，如急性创伤，骨关节炎，内风湿关节炎，肌-骨架疼痛，尤其在创伤之后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛综合症，头痛，外阴切开术疼痛，和燃烧；深和内脏疼痛，如心疼痛，肌肉疼痛，眼疼痛，口面部疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如，经期，和劳动疼痛；与神经和根损害有关的疼痛，如与周围神经病症有关的疼痛，例如，神经包埋和臂丛撕脱，截肢术，周围神经病，三叉神经痛，非典型面部疼痛，神经根损害，和蜘网膜炎；与癌有关的疼痛，通常称作癌疼痛；中枢神经系统疼痛，如由于脊柱带或脑干损害而导致的疼痛；下腰痛；坐骨神经痛；僵硬脊椎炎，痛风；和伤痕疼痛。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗呼吸疾病，尤其与过量粘液分泌有关的那些，如慢性阻塞性航线疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，胆囊纤维化和哮喘，成人呼吸痛苦综合症，和支气管痉挛；炎症疾病如炎症肠疾病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，内风湿关节炎，搔痒和晒伤；变应性如湿疹和鼻炎；过敏感病症如毒藤；眼睛疾病如结膜炎，春季结膜炎，和类似疾病；与细胞增生有关的眼睛状况如增生玻璃视网膜病；皮肤疾病如接触皮炎，湿疹皮炎，荨麻疹，和其它湿疹样皮炎。速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗肿瘤，包括胸肿瘤，成神经节细胞瘤和小细胞癌如小细胞肺癌。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗胃肠(GI)病症，包括GI道的炎症病症和疾病如胃炎，胃十二指肠溃疡，胃癌，胃淋巴瘤，与内脏的神经元控制有关的疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏疾病，过敏性肠综合征和呕吐，包括急性，延迟或早发呕吐如通过化学治疗，辐射，毒素，病毒或细菌感染，怀孕所引起的呕吐，前庭病症，例如，运动呕吐，眩晕，头晕和梅尼埃尔氏疾病，外科，偏头风，头间压力的变化，胃-食管回流疾病，酸消化不良，食品或饮料的过度嗜好，胃酸过多，胃灼热或反胃，心痛，例如，偶发，夜间或膳食诱导的心痛，和消化不良。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗各种其它状况，包括压迫相关躯体病症；反射交感神经营养不良如肩/手综合症；不利免疫反应如移植组织的排异和涉及免疫增加或抑制的病症如体系红斑狼疮；源自细胞活素化学治疗的血浆外渗，膀胱功能病症如膀胱炎，膀胱逼肌过反射，尿频和尿失禁，包括预防或治疗具有急迫尿失禁，紧急，和频繁症状的过活性膀胱；纤维化和胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病；血管舒张和血管痉挛疾病所引起的血液流动病症如咽痛，血管头痛，偏头风和Reynaud′s疾病；和可归因于或与任何前述状况，尤其偏头风中的痛的传输有关的疼痛或伤害。本发明化合物还可用于治疗以上状况的组合，尤其是治疗组合的术后疼痛和术后反胃和呕吐。
本发明化合物尤其可用于预防或治疗呕吐，包括急性，延迟或早发呕吐，如通过化学治疗，辐射，毒素，怀孕所引起的呕吐，前庭病症，运动，外科，偏头风，和头间压力的变化。例如，本发明化合物视需要与其它抗催吐药剂结合使用，用于预防与中度或高度催吐癌化学治疗的起始和重复过程有关的急性和延迟反胃和呕吐，包括高剂量顺铂。最尤其，本发明化合物用于治疗抗肿瘤(细胞毒性)剂，包括常用于癌化学治疗的那些所引起的呕吐，和其它药理剂，例如，咯利普兰所引起的呕吐。这些化学治疗剂的例子包括烷基化剂，例如，亚乙基亚胺化合物，烷基磺酸盐和具有烷基化作用的其它化合物如亚硝基尿素，顺铂和达卡巴嗪；抗代谢药，例如，叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼臼毒的衍生物；和细胞毒性抗生素。化学治疗剂的具体例子，例如，由D.J.Stewart描述于反胃和呕吐最新研究和临床进展，Eds.J.Kucharczyk等人，CRC PressInc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203页，尤其188页。常用的化学治疗剂包括顺铂，达卡巴嗪(DTIC)，放线菌素D，氮芥，链佐星，环磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，多柔比星(多柔比星)，柔红霉素，丙卡巴肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春碱，长春新碱，博来霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等人在癌症治疗报告(1984)68(1)，163-172]。本发明的另一方面包括本发明化合物在哺乳动物中用于获得生物寿命(近昼夜节律相变)作用和减轻近昼夜节律病症的用途。本发明进一步涉及本发明化合物在哺乳动物中用于阻断光的相变作用的用途。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药物可接受盐在哺乳动物中用于增加或提高睡眠质量以及防止和治疗睡眠病症和睡眠障碍的用途。尤其是，本发明提供一种通过增加睡眠效率和加强睡眠维持而用于增加或提高睡眠质量的方法。另外，本发明提供了一种在哺乳动物中用于防止和治疗睡眠病症和睡眠障碍的方法，包括给药本发明化合物或其药物可接受盐。本发明可用于治疗睡眠病症，包括开始和保持睡眠的病症(失眠症)(“DIMS”)，所述疾病可源自精神病学病症(尤其涉及焦虑)所导致的心理生理原因，源自药物和醇使用和滥用(尤其在戒除阶段)，儿童初起DIMS，夜间肌阵挛，纤维肌痛，肌肉疼痛，睡眠窒息和多动腿和例如在变老过程中看到的非特定REM障碍。
本发明尤其优选的实施方案是通过向需要治疗的主体(人或动物)供给本发明化合物而治疗呕吐，尿失禁，抑郁或焦虑。
本发明涉及一种制造在哺乳动物中用于在其受体位拮抗物质P的作用或用于阻断神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。本发明进一步涉及一种制造在哺乳动物中用于治疗与过量速激肽有关的生理病症的药物的方法，包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。
本发明还提供了一种用于治疗或预防与过量速激肽，尤其物质P有关的生理病症的方法，所述方法包括向需要的病人供给速激肽减少量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。本文所用的术语“治疗”或“用于治疗”是指给药本发明化合物以在经受所述状况或显示其临床指标的主体(人或动物)中减少，改善，或消除所述疾病状况的症状或基本病因。术语“预防”或“用于防止”是指给药本发明化合物以在易受所述状况影响的或易感染的主体(人或动物)中减少，改善，或消除出现所述疾病状况的危险或可能性。
本发明化合物可在治疗胃肠病症，中枢神经系统病症，炎症疾病，疼痛或偏头风和哮喘时在需要这些治疗的哺乳动物中用于拮抗速激肽，尤其是物质P。该活性可通过以下分析而说明。
COS中的受体表达为了短暂地在COS中表达克隆人神经激肽-1受体(NK1R)，将用于人NK1R的cDNA克隆到通过将氨苄西林耐性基因(核苷酸1973至2964，来自BLUESCRIPT SK+)插入Sac II位而得自pCDM8(INVITROGEN)的表达载体pCDM9。通过在260V和950uF下使用IBI基因ZAP/(IBI，New Haven，CT)在800μl转染缓冲剂(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH 7.4)中电穿孔而实现将20μg质粒DNA转染到一千万个COS细胞中。细胞在10％胎畜牛血清，2mM谷酰胺，100U/ml青霉素-链霉素，和90％DMEM介质(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2中在37摄氏度下培养2天，然后分析。
在CHO中的稳定的表达为了建立表达克隆人NK1R的稳定的细胞系，将cDNA亚克隆到载体pRcCMV(INVITROGEN)中。通过在补充以0.625mg/ml鱼精子DNA的800μl转染缓冲剂中在300V和950uF下使用IBI基因ZAPPER(IBI)电穿孔而将20μg质粒DNA转染到CHO细胞中。转染细胞在CHO介质[10％胎畜牛血清，100U/ml青霉素-链霉素，2mM谷酰胺，1/500次黄嘌呤-胸腺啶(ATCC)，90％IMDM介质(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中在5％CO2中在37摄氏度下培养直至可看见菌落。将每个菌落分离和传播。将具有最高数目标人NK1R的细胞无性系选择用于随后场合如药物筛选。
使用COS或CHO的分析程序在COS或CHO细胞中表达的人NK1R的结合分析基于125I-物质P(125I-SP，来自DU PONT，Boston，MA)作为放射性标记配体的应用，该配体与未标记物质P或用于结合至人NK1R上的任何其它配体竞争。COS或CHO的单层细胞培养物通过无酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)而分离和再悬浮在合适的体积的结合缓冲剂(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mMNaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml leupeptin，0.2mg/ml BSA，0.01mM磷酰胺)中，使得200μl细胞悬浮液得到约10,000cpm的特定125I-SP结合(约50,000至200,000个细胞)。在结合分析中，将200μl细胞加入包含20μl 1.5至2.5nM125I-SP和20μl未标记物质P或任何其它试验化合物的管中。将管在轻微振动下在4摄氏度或在室温下培养1小时。通过被0.1％聚亚乙基亚胺预润湿的GF/C过滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将键接放射性从未键接放射性中分离。将过滤器用3毫升洗涤缓冲剂(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗涤三次并通过γ粒子计数管确定其放射性。NK1R对磷脂肪酶C的活化也可在表达人NK1R的CHO细胞中通过确定肌醇单磷酸盐(是IP3的降解产物)的聚集而测定。将CHO细胞在12-井板中在250,000个细胞/井下接种。在CHO介质中培养4天之后，将细胞通过过夜培养而加载以0.025μCi/ml3H-肌醇。细胞外放射性通过用磷酸盐缓冲盐水洗涤而去除。将LiCl在最终浓度0.1mM下在有或没有试验化合物的情况下加入井中，和在37摄氏度下继续培养15min。将物质P在最终浓度0.3nM下加入井中以活化人NK1R。在37摄氏度下培养30min之后，去除介质并加入0.1 NHCl。将每个井在4摄氏度下声处理并用CHCl3/甲醇(1∶1)提取。将水相施加到1毫升Dowex AG 1X8离子交换柱上。将柱用0.1N甲酸随后用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。将肌醇单磷酸酯用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸冲洗并通过β计数管测定数量。尤其是，本发明化合物的本征速激肽受体拮抗剂活性可通过这些分析而说明。
以下实施例的化合物在前述分析中0.05nM至10μM下具有活性。本化合物的活性也可通过Lei，等人所公开的分析(BritishJ.Pharmacol.，105，261-262(1992))而说明。
根据进一步或可选的方面，本发明提供作为组合物使用的本发明化合物，该组合物可向需要减少其体内速激肽或物质P的量的主体给药。
本文所用的术语“组合物”意味着包括包含预定量或比例的特定的成分的产物，以及直接或间接得自特定量的特定的成分的组合的任何产物。涉及药物组合物的该术语意味着包括包含一种或多种活性成分，和可有可无的载体(包含惰性成分)的产物，以及直接或间接得自任何两种或多种成分的组合，配合或聚集，或得自一种或多种成分的分解，或得自一种或多种成分的其它种类的反应或相互作用的产物。一般来说，药物组合物通过使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀和紧密结合，并随后，如果需要，使产物成型为所需配方而制成。在药物组合物中，活性目标化合物具有足够的含量以针对疾病的过程或状况产生所需作用。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物和药物可接受载体混合而制成的任何组合物。“药物可接受”是指，载体，稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容和不对其受者有害。
设计用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法而制成且这些组合物可包含一种或多种选自增甜剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药物雅致的和可口的制剂。片剂包含与适用于制造片剂的无毒药物可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，谷类淀粉，或藻酸；结合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或它们可通过已知的技术涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，这样提供较长时间的持续作用。用于口服使用的组合物也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，钙磷酸盐或白陶土混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液状石蜡，或橄榄油混合的软明胶胶囊出现。含水悬浮液包含与适用于制造含水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。油状悬浮液可通过将活性成分悬浮在合适的油中而配制。也可采用水包油乳液。适用于通过加入水而制备含水悬浮液的可分散的粉末和粒剂提供与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。
本化合物的药物组合物可以是无菌可注射含水或油状悬浮液的形式。本发明化合物也可以用于直肠给药的栓剂的形式给药。对于局部使用，可使用包含本发明化合物的膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液，等。本发明化合物也可被配制成用于吸入给药。本发明化合物也可通过本领域已知的方法通过透皮贴而给药。
包含本发明化合物的组合物可以单元剂型存在和可通过任何药物领域熟知的方法而制成。术语“单元剂型”是指单剂量，其中所有的活性和惰性成分被组合在合适的体系中，使得病人或向病人给药的人可打开其中包含整个剂量的单个容器或包装，且不必混合来自两个或多个容器或包装的任何组分。单元剂型的典型实例是用于口服给药的片剂或胶囊，用于注射的单剂量小瓶，或用于直肠给药的栓剂。对单元剂型的这种列举无意于以任何方式进行限定，而只是表示单元剂型的药学领域中的典型实例。包含本发明化合物的组合物也可作为成套工具存在，这样两种或多种组分(可以是活性或惰性成分，载体，稀释剂，和类似物)配有指导病人或向病人给药的人制备实际的剂型的指示。
这些成套工具可配有包含其中的所有的必需的材料和成分，或它们可包含用于使用或制造必须由病人或向病人给药的人独立地得到的材料或组分的指示。
“药物可接受”是指，载体，稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容不对其受者有害。
术语化合物的“给药”或“给药”应该理解为是指，将本发明化合物以可被引入个体体内的形式以治疗有用的形式和治疗有效量提供给需要治疗的个体，包括，但不限于口服剂型，如片剂，胶囊，糖浆，悬浮液，和类似物；可注射剂型，如IV，IM，或IP，和类似物；透皮剂型，包括膏，胶冻，粉末，或贴；口腔剂型；吸入粉末，喷雾，悬浮液，和类似物；和直肠栓剂。术语“治疗有效量”是指本发明化合物在合适的组合物，和在合适的剂型中足以治疗或防止所述疾病状况的量。
本发明化合物可与对本发明速激肽和物质P抑制剂具有互补作用的另一物质相结合给药。因此，在预防或治疗呕吐时，本发明化合物可与其它抗催吐药剂，尤其5HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼，格拉司琼，托烷司琼，palenosetron和zatisetron，皮质类固醇，如地塞米松，或GABAB受体激动剂，如巴氯芬结合使用。同样，为了预防或治疗偏头风，本发明化合物可与其它抗偏头风剂，如麦角胺或5HT1激动剂，尤其舒马普坦，那拉曲坦，zolmatriptan或利扎曲普坦结合使用。
可以理解，为了治疗抑郁或焦虑，本发明化合物可与其它抗抑郁剂或抗焦虑剂，如去甲肾上腺素再吸收抑制剂，选择5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)，α-肾上腺受体拮抗剂，典型的抗抑郁剂，苯并地西泮，5-HTIA激动剂或拮抗剂，尤其5-HTIA部分激动剂，促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂，和药物可接受其盐结合使用。为了治疗或预防饮食病症，包括肥胖，神经性食欲过盛和强制饮食病症，本发明化合物可与其它厌食剂结合使用。可以理解，为了治疗或预防疼痛或伤害或炎症疾病，本发明化合物可与抗炎症或止痛药剂如鸦片剂激动剂，脂氧合酶抑制剂，如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或合成一氧化氮的抑制剂，非甾族抗炎症剂，或细胞活素-抑制抗炎症剂结合使用。
可以理解，如果使用本文所述的任何组合，本发明化合物和其它活性剂在合理的时间内向病人给药。该化合物可处于相同的药物可接受载体和因此被同时给药。它们可处于不同的药物载体如被同时摄取的常规口服剂型。术语“组合”也表示其中化合物被提供在不同的剂型中且被顺序给药的情况。
因此，例如，一种活性组分可作为片剂给药并随后在合理的时间内可将第二活性组分作为口服剂型如片剂或快速溶解口服剂型给药。“快速溶解口服配方”是指在被放置在病人的舌头上时在约10秒内溶解的口服传输形式。“合理的时间”是指不超过约1小时的时间。
即，例如，如果第一活性组分作为片剂被提供，那么在1小时内，第二活性组分应该以相同类型的剂型，或提供有效的药物传输的另一剂型给药。
本发明化合物可向需要这些治疗的病人(动物和人)以提供最佳药物效力的剂量给药。可以理解，用于任何特殊场合所需的剂量对不同的病人是不同的，这不仅取决于所选的特殊化合物或组合物，而且取决于给药路径，正在治疗的状况的性质，病人的年龄和状况，同时发生的药物或特殊饮食，随后是病人，和本领域熟练技术人员认识到的其它因子，其中合适的剂量最终取决于在场医师的意思。
在治疗与过量速激肽有关的状况时，本发明化合物，或药物可接受其盐的合适的剂量水平是约0.001至50mg/kg/天，尤其是约0.01至约25mg/kg，如约0.05至约10mg/kg/天。剂量范围一般是约0.5至1000mg/病人/天，可在单个或多个剂量给药。优选，剂量范围是约0.5mg至500mg/病人/天；更优选约0.5mg至200mg/病人/天；和甚至更优选约5mg至50mg/病人/天。本发明化合物，或其药物可接受盐用于给药的特定剂量包括1mg，5mg，10mg，30mg，100mg，和500mg。本发明的药物组合物可以包含约0.5mg至1000mg活性成分；更优选包含约0.5mg至500mg活性成分；或0.5mg至250mg活性成分；或1mg至100mg活性成分的配方提供。用于治疗或预防过量速激肽的特定药物组合物包含约1mg，5mg，10mg，30mg，100mg，和500mg活性成分。
用于制备本发明化合物的几种方法在以下实施例中说明。起始原料和必要的中间体在一些情况下是市售的，或可根据文献步骤或本文所述而制备。所有的1H NMR光谱在场强度400或500MHz下在仪器上得到。
实施例1 (3aR，4R，5S，7aR)-5-{1(S)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚和(3aS，4S，5R，7aS)-5-{1(S)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚步骤A2-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在氮气氛下向16.7g(108.4mmol)(4-氟苯基)乙酸在干二氯甲烷中的溶液加入13.8g(141.5mmol)N，O-二甲基-羟基胺，20mL三乙基胺，14.2g(119.3mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和27g(140.6mmol)EDC。反应混合物在RT下搅拌2hr随后转移至分离漏斗。将混合物顺序用2N aq.HCl，盐水，饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤。将有机层在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到21g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(2H，m)，7.02(2H，m)，3.77(2H，s)，3.65(3H，s)，3.21(3H，s).
步骤B1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮在氮气氛下在0摄氏度下向220mL(1.0M，220mmol)乙烯基溴化镁在100mL THF中的溶液滴加21g(106.6mmol)2-(4-氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(步骤A)在约150mL干醚中的溶液。反应混合物在0摄氏度下搅拌0.5hr，随后慢慢倒入冰/2N aq HCl混合物中。将所得混合物用醚和盐水稀释，转移至分离漏斗并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到14.2g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，m)，7.02(2H，t，J＝9.5Hz)，6.42(1H，dd，J1＝14.2Hz，J2＝11Hz).6.34(1H，d，J＝14.2Hz)，5.86(1H，d，J＝11Hz)，3.87(2H，s).
步骤C1E和1Z叔丁基{[1-(4-氟亚苄基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷在氮气氛下在-78摄氏度下，向104mL(104.0mmol，1.2equiv.)1.0M叔丁醇钾在THF中的溶液和100mL干THF的溶液加入14.2g(86.6mmol，1equiv.)1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(步骤B)和13.0g(86.6mmol)叔丁基氯二甲基硅烷在100mL干THF中的溶液。反应混合物在-78摄氏度下搅拌6hr和在RT下搅拌6hr，随后通过加入50mL水而淬灭。将所得混合物暖至RT，用150mL己烷稀释，转移至分离漏斗并将有机层分离。将有机层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到20.5g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(2H，m)，6.98(2H，m)，6.33(1H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝8.5Hz)，5.97(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.2Hz)，5.17(1H，d，J＝8.5Hz).
步骤D(3aS，4R，7aR)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和(3aR，4S，7aS)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将15g(54.0mmol，1equiv.)1E和1Z叔丁基{[1-(4-氟苄叉基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷(步骤C)和12.1g(64.6mmol)N-苄基马来酰亚胺在150mL干甲苯中的溶液在氮气氛下在回流下加热16hr，随后冷却至RT。溶剂在真空下蒸发，得到31g粗标题化合物，其中包含未反应的N-苄基马来酰亚胺和无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.26(3H，m)，7.22(2H，m)，7.00(2H，m)，6.78(2H，t，J＝8.5Hz)，5.07(1H，t，J＝2.3Hz)，4.22(1H，d，J＝16Hz)，4.15(1H，d，J＝16Hz)，3.66(1H，d，J＝6.5Hz)，3.52(1H，t，J＝7.0Hz)，3.14(1H，m)，2.87(1H，m)，2.68(1H，m)，0.92(1H，m)，0.78(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.1(3H，s).
步骤E(3aS，4S，7aS)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚和(3aR，4R，7aR)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚在圆底烧瓶中，在氮气氛下在0摄氏度下加入在干醚中的7.3g(192.0mmol，过量)氢化锂铝。在氮气氛下向所得混合物滴加31g步骤D的粗中间体在100mL干二氯甲烷中的溶液。所得混合物在RT下搅拌1hr，随后通过滴加12mL水，随后滴加10mL 5.0N aq.NaOH而小心淬灭在0摄氏度。所得悬浮液在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
步骤F(3aS，4S，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-5H-异吲哚-5-酮和(3aR，4R，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-5H-异吲哚-5-酮在氮气氛下在RT下向步骤E的中间体在60mL干乙腈中的溶液加入100mL(250mmol)HF在乙腈中的2.5M溶液。所得混合物在RT下搅拌16hr，随后通过滴加120mL 5.0N aq.NaOH而淬灭在0摄氏度。将乙腈在真空下蒸发并将所得含水混合物用醚和水稀释。将所得混合物转移至分离漏斗并将有机层分离。水层用另外一部分醚提取。将合并的有机层是用50mL盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/1)洗脱而纯化，得到9.0g外消旋标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.23(3H，m)，7.12-7.03(2H，m)，3.75(1H，d，J＝12.9Hz)，3.61(2H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，q，J＝14.5Hz)，2.93(1H，t，J＝8.5Hz)，2.68-2.52(3H，m)，2.43-2.33(2H，m)，2.25(1H，m)，2.05(2H，m).
步骤G(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇在氮气氛下在干醚中在-78摄氏度下，向步骤F的中间体(9.0g)加入氢化锂铝(38.3mL)在醚中的1.0M溶液。所得混合物在-78摄氏度下搅拌0.5hr，随后通过滴加水，随后滴加5.0N aq.NaOH而小心淬灭。所得悬浮液在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的主要化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.20(7H，m)，7.05(2H，t，J＝8.5Hz)，3.75(2H，s)，3.75(1H，m)，2.8-2.65(4H，m)，2.60(1H，m)，2.50(1H，m)，2.38(1H，d，J＝8.1Hz)，2.21(1H，m)，1.95(1H，m)，1.81(2H，m)，1.73-1.62(2H，m).MS(MH)+261.9.
步骤H(3aS，4S，5R，7aS)-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇步骤G的中间体在RT下在50psi氢下在10％重量10％Pd-C上在乙醇中氢化16hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
步骤I(3aS，4S，SR，7aS)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在RT下，向7.5g(31.9mmol)步骤H的中间体在干二氯甲烷中的溶液加入9.0g(41.5mmol)二碳酸二叔丁基酯。所得混合物在RT下搅拌16hr，随后将溶剂在真空下蒸发。所得混合物溶解在甲醇中和加入5.0N aq.NaOH。所得混合物搅拌2hr并将甲醇在真空下去除。含水残余物用EtOAc稀释，转移至分离漏斗并将有机层分离。水层用另外一部分EtOAc提取。将合并的有机层是用50mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/4)洗脱而纯化，得到2.8g外消旋标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1H-NMR(CDCl3)δ1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H，m)，7.07(2H，m)，3.73(1H，m)，3.48-3.33(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(1H，t，J＝10.7Hz)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.63(1H，m)，1.51-1.40(1H，m)，1.49，1，43(9H，两个单峰).
还分离出少量的顺式醇(不太极性)(3aR，4R，-5R，7aR)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-ZH-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aS，4S，5S，-7aS)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H，m)，7.05(2H，m)，3.95(1H，m)，3.50-3.20(3H，m)，3.08，2.95(1H，两个双峰，J＝14.3Hz)，2.77(1H，m)，2.65-2.55(2H，m)，2.15(1H，m)，1.82(2H，m)，1.58(1H，m)，1.45，1.40(9H，两个单峰).
步骤J(3aS，4S，5R，7aS)-5-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-{[3，5-二(三-氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2N-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在RT下，向0.09g(0.26mmol)步骤I的中间体在干二氯甲烷中的溶液加入0.089g(0.32mmol)3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯，0.07mL TEA和催化量的DMAP。所得混合物在RT下搅拌2hr，随后转移至分离漏斗，用sat.aq.NaHCO3，aq.KHSO4，和盐水洗涤。
将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤被溶剂在真空下蒸发，得到0.15g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.19(2H，s)，7.25(2H，m)，7.00(2H，m)，5.22(1H，m)，3.59-3.43(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.7Hz)，2.62(1H，m)，2.43(1H，m)，2.20(1H，m)，2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤K(3aS，4S，7aS)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟-苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在0摄氏度下，向0.15g(0.26mmol)步骤J的中间体在干THF中的溶液加入2mL Tebbe试剂在甲苯中的0.5M溶液。所得混合物在-78摄氏度下搅拌0.5hr，随后通过滴加0.5mL水，随后滴加0.5mL5.0N aq.NaOH而小心淬灭。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释，在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。所得滤液用0.5mL 5.0N aq.NaOH搅拌16hr并将固体滤过过滤助剂垫。将溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.55(2H，s)，7.30-7.18(2H，m)，7.03(2H，m)，4.67(1H，s)，4.37(1H，s)，4.25(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，3.27-3.15(2H，m)，2.81(1H，t，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.40-30(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83(1H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤L(3aS，4S，5R，7aS)-5-{1R-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-{1S-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aS，4S，5R，7a)-5-{15-[3，5-二(三氟甲基)苯基-乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，-7aR)-5-{1R-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯步骤G的中间体在RT下在50psi氢下在10％重量10％Pd-C上在乙醇中氢化16hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物，将它通过prep TLC用EtOAc/己烷(1/3)洗脱而纯化得到两种非对映体。不太极性(主要)异构体，1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.58(2H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.20-3.07(2H，m)，2.55(1H，t，J＝10.3Hz)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.20-1.55(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.0-0.82(1H，m).次要异构体，1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20(2H，s).6.95(2H，m)，6.87(2H，m)，4.45(1H，m)，3.40(1H，m)，3.27(1H，m)，3.15-3.05(2H，m)，2.47(2H，t，J＝11.2Hz)，2.15(2H，m)，1.93(1H，m)，1.75(1H，m)，1.62(1H，m)，1.50(1H，m)，1.50，1.45(9H，s)，1.30(3H，两个双峰，J＝6.0Hz).
步骤M(3aR，4R，5S，7aR)-5-{1(S)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚和(3aS，4S，5R，7aS)-5-{1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基-乙氧基T-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚将中间体步骤L的不太极性的主非对映体溶解在干二氯甲烷中并用茴香醚和TFA在RT下处理2hr。将溶剂在真空下蒸发并将残余物吸收在EtOAc中。将溶液用aq.NaOH，随后盐水洗涤，在干燥剂上干燥和过滤。将溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，s)，7.60(2H，s)，7.28(2H，m)，7.12(2H，t，J＝8.2Hz)，4.07(1H，m)，3.35(1H，m)，3.22-3.10(2H，m)，3.00(1H，m)，2.85(1H，d，J＝11.3Hz)，2.65(1H，t，J＝11.3Hz)，2.50(1H，m)，2.40(1H，m)，1.87-1.68(2H，m)，1.53(1H，m)，1.30(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz).
实施例2 (3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚步骤A(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇起始自3.5g(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇的外消旋混合物(实施例1的中间体，步骤G)，通过手性HPLC使用CHIRACEL AD柱用己烷/EtOH(9/1)洗脱进行分离，得到第一洗脱异构体(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和第二洗脱异构体(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇。
步骤B(3aR，4R，5S，7aR)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯向5.36g(15.8mmol)第二洗脱异构体(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇(步骤A的中间体)在80mL EtOH中的溶液加入4.31g(19.7mmol)二碳酸二叔丁基酯和0.5g 10％Pd-C。所得混合物在RT下在50psi氢下氢化16hr。将催化剂过滤并加入5mL5.0N aq.NaOH。溶剂在真空下蒸发。将含水残余物用EtOAc稀释，转移至分离漏斗，用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/4)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H，m)，7.07(2H，m)，3.73(1H，m)，3.48-3.33(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(1H，t，J＝10.7Hz)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.63(1H，m)，1.51-1.40(1H，m)，1.49，1,43(9H，两个单峰).
步骤C(3aR，4R，5S，7aR)-5-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在RT下，向4.75g(14.0mmol)步骤B的中间体在干二氯甲烷中的溶液加入4.71g(17.0mmol)3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯，2.4mL(17.3mmol)TEA和催化量的DMAP。所得混合物在RT下搅拌2hr，随后转移至分离漏斗，用饱和aq.NaHCO3，aq.NaHCO3和盐水洗涤。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤被溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.19(2H，s)，7.25(2H，m)，7.00(2H，m)，5.22(1H，m)，3.59-3.33(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.7Hz)，2.62(1H，m)，2.43(1H，m)，2.20(1H，m)，2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤D(3aR，4R，5S，7aR)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在0摄氏度下，向9.5g(14.0mmol)步骤C的粗中间体在干THF中的溶液加入66mL(33mmol)Tebbe试剂在甲苯中的0.5M溶液。所得混合物在0C下搅拌2hr，随后通过滴加7.5mL水，随后滴加7.5mL 5.0N aq.NaOH而小心淬灭。所得悬浮液在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。所得滤液用0.5mL 5.0N aq.NaOH搅拌16hr并将固体滤过过滤助剂。溶剂在真空下蒸发并将残余物通过柱色谱用EtOAc/己烷(1/3)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.55(2H，s)，7.30-7.18(2H，m)，7.03(2H，m)，4.67(1H，s)，4.37(1H，s)，4.25(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，3.27-3.15(2H，m)，2.81(1H，t，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.40-30(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83(1H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰)步骤E(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在RT下将10.2g步骤D的粗中间体在乙醇中的溶液在50psi氢下在约1g 10％Pd-C上氢化3hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物，将它通过柱色谱用EtOAc/己烷(2/3)洗脱而纯化得到8.9g(15.5mol)两种非对映体，其中主要是(S)非对映体。将该混合物在氮气氛下吸收在约150mol干THF中并用80mL(80mmol)叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液处理。将所得混合物在40摄氏度下加热1hr，冷却至RT和通过加入水而淬灭。将混合物用EtOAc稀释，转移至分离漏斗，用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/3)洗脱而纯化，得到不太极性(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八-氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和更极性(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟-甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ不太极性异构体δ7.73(1H，s)，7.58(2H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.20-3.07(2H，m)，2.55(1H，t，J＝10.3Hz)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.20-1.55(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.0-0.82(1H，m).1H-NMR(CDCl3)更极性异构体7.71(1H，s)，7.20(2H，s)，6.97(2H，m)，6.85(2H，m)，4.47(1H，m)，3.43-3.03(4H，m)，2.47(2H，m)，2.15(2H，m)，1.92(1H，t，J＝10.5Hz)，1.80-1.57(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，1.30(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤F(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚盐酸盐将步骤E的中间体的更极性非对映体(1.5g，2.6mmol)溶解在～20mL 4N HCl(在二烷中)中和在RT下搅拌2hr。溶剂在真空下蒸发并将残余物吸收在EtOAc中。将溶液用aq.NaOH，随后盐水洗涤，在干燥剂上干燥和过滤。将溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物。用HCl在二烷中处理，得到HCl盐。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.37(2H，s)，7.13(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.5Hz)，4.63(1H，q，6.5Hz)，3.45(1H，td，J1＝4Hz，J2＝11.9Hz)，3.17(1H，m)，3.10(1H，dd，J1＝6.5Hz，J2＝9.5Hz)，2.90(1H，J＝12.7Hz)，2.57(2H，m)，2.47(1H，t，J＝9.5Hz)，2.25(1H，m)，1.98(2H，m)，1.68(1H，m)，1.10(3H，d，6.5Hz).MS(MH)+475.9.
实施例3 (3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基-八氢-1H-异吲哚步骤A(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基八氢-1H-异吲哚向30mg(0.063mmol)(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例2)在约2mL甲醇中的溶液加入约20mg(过量)aq.甲醛和40mg乙酸钠。所得混合物在RT下搅拌10min，随后加入20mg NaBH4。所得混合物在RT下搅拌1hr，随后加入水。甲醇在真空下蒸发并将残余物用醚(2×25mL)提取。将合并的提取物在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过prep TLC用EtOAc/MeOH(9/1)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm.7.68(1H，s)，7.23(2H，s)，7.02(2H，m)，6.87(2H，m)，4.45(1H，m)，3.27(1H，)，2.78-2.65(2H，m)，2.57(2H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.23-2.12(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83-1.68(2H，m)，1.30(3H，6.2)MS(MH)+489.9.
实施例4 (3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚步骤A(3aS，4S，5R，7aS)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇(实施例2步骤A的第一洗脱异构体)根据实施例2，步骤B的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H，m)，7.07(2H，m)，3.73(1H，m)，3.48-3.33(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(1H，t，J＝10.7Hz)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.63(1H，m)，1.51-1.40(1H，m)，1.49，1，43(9H，两个单峰).
步骤B(3aS，4S，5R，7aS)-5-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由步骤A的中间体根据实施例2，步骤C的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.19(2H，s)，7.25(2H，m)，7.00(2H，m)，5.22(1H，m)，3.59-3.433(2H，m).30-3.20(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.7Hz)，2.62(1H，m)，2.43(1H，m)，2.20(1H，m)，2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤C(3aS，4S，5R，7aS)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由步骤B的中间体根据实施例2，步骤D的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.55(2H，s)，7.30-7.18(2H，m)，7.03(2H，m)，4.67(1H，s)，4.37(1H，s)，4.25(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，3.27-3.15(2H，m)，2.81(1H，t，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.40-2.30(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83(1H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤D(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯叔丁基和(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由步骤C的中间体根据实施例2，步骤E的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ不太极性异构体，δ7.73(1H，s)，7.58(2H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.20-3.07(2H，m)，2.55(1H，t，J＝10.3Hz)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.20-1.55(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.0-0.82(1H，m).1H-NMR(CDCl3)更极性异构体的7.71(1H，s)，7.20(2H，s)，6.97(2H，m)，6.85(2H，m)，4.47(1H，m)，3.43-3.03(4H，m)，2.47(2H，m)，2.15(2H，m)，1.92(1H，t，J＝10.5Hz)，1.80-1.57(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，1.30(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤E(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟-苯基)八氢-1H-异吲哚标题化合物由(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯(步骤D)根据实施例2，步骤F的步骤制备。更极性异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，s)，7.20(2H，s)，7.05(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.2Hz)，4.27(1H，m)，3.28(1H，m)，3.20-3.05(2H，m)，2.88(1H，m)，2.72(1H，d，J＝11.7Hz)，2.58(1H，t，J＝11.9Hz)，2.40(1H，m)，2.20(1H，m)，2.10(1H，m)，1.92(1H，m)，1.83(1H，m)，1.60(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+475.9.
实施例5 3-[(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基环戊-2-烯-1-酮向12.3mg(0.26mmol)(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例2)在约2mL干甲苯中的溶液加入2.7mg(0.028mmol)环戊烷-1，3-二酮和催化量(约0.5mg)的PTSA。所得混合物在回流下加热16hr。将溶剂真空下去除并将残余物通过prep TLC用EtOAc/MeOH(95/5)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.20(2H，s)，7.03-6.90(2H，m)，4.98，4.80(1H，s)，4.50(1H，m)，3.62-3.18(2H，m)，3.30-3.18(3H，m)，3.15，2.97(1H，d，J＝11.2Hz)，2.68(2H，m)，2.55-2.40(4H，m)，2.17(1H，m)，2.20(1H，m)，2.00(1H，m)，1.85(1H，m)，1，.62(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).MS(MH)+556.0.
实施例6
(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚步骤A4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)环己-4-基-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下，将37g(约80％纯，133.1mmol，1equiv.)1E和1Z-叔丁基{[1-(4-氟亚苄基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷(实施例1，步骤C)和17mL(18g，104.6mmol)二乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯在200mL二甲苯中的溶液在160摄氏度下加热5hr随后冷却至RT。溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的油。
步骤B外消旋(1S，2S，3R)-3-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S)-3-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下在RT下在塑料反应烧瓶中，向以上中间体在30mL乙腈中的溶液加入200mL(500mmol)HF在乙腈中的2.5M溶液。所得混合物在RT下搅拌24hr。将反应混合物加入125mL 5.0N aq.NaOH和100g冰的混合物，随后在RT下搅拌5min。所得混合物用300mL醚稀释。将所得混合物转移至分离漏斗并将有机层分离。将水层用NaCl饱和，随后用另外一部分醚提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到40.8g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(2H，m)，7.05(2H，m)，4.23-4.15(2H，m)，3.90-3.80(3H，m)，3.32(1H，td，J1＝13.0Hz，J2＝4.0Hz)，3.21(1H，t，J＝12.9Hz)，2.68(2H，m)，2.55(1H，m)，2.07(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤C外消旋(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S，4R)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下在-78摄氏度下，向40.2g(119.3mmol)步骤B的中间体在150mL乙醇中的溶液加入4.1g(108.5mmol)NaBH4粉末。所得混合物在-78摄氏度下搅拌0.5hr，随后在RT下搅拌2hr。反应混合物通过加入30mL水而小心淬灭和用2N aq.HCl小心酸化。溶剂在真空下蒸发。残余物溶解在醚中，转移至分离漏斗，用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到在下一步中纯化的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H，m)，7.05(2H，t，J＝8.2Hz)，4.20-4.05(2H，m)，3.85-3.72(3H，m)，2.85(2H，m)，2.70(1H，t，J＝7.8Hz)，2.25(2H，m)，1.70(1H，m)，1.60(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤D(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-hvdr氧基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯起始自(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯和(1R，2R，3S，4R)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯的21g外消旋混合物(步骤C)，通过制备手性HPLC使用CHIRACEL AD柱用庚烷/i-PrOH(9/1)洗脱而分离，得到9.09g所需第一洗脱异构体(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯。
步骤E(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亚氨酸酯将25.82g(100mmol)(1)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙醇在200mL干二乙基醚中的溶液在氮气氛下在冰/水浴中冷却。将净3mL(20mmol，0.2equiv)DBU加入反应烧瓶中，随后将混合物在0摄氏度下搅拌10min。15mL(150mmol，1.5equiv.)三氯乙腈在15min内慢慢滴加。反应在0摄氏度搅拌2hr，在此过程中它所颜色变成深黄色。挥发份在真空下使用冷浴(＜35摄氏度)去除，得到浅棕色移动液体，将它通过柱色谱在硅胶(3″×10″垫)上分两批用己烷/EtOAc(9/1)随后用己烷/EtOAc(4/1)洗脱而纯化。将产物级分合并并将溶剂在真空下去除，得到37.5g标题化合物作为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74(3H，d，J＝6.5Hz)，6.07(1H，q，J＝6.5Hz)，7.82(1H，s)，7.86(2H，s)，8.40(1H，br.s)ppm.
步骤F(1S，2S，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下在-5摄氏度下，向9.09g(26.9mmol)第一洗脱异构体二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯(步骤D)和21.5g(53.5mmol)(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亚氨酸酯(步骤E)在250mL环己烷/1，2-氯乙烷(3/1)中的溶液加入0.51mL(3.58mmol)在醚中的54％HBF4。反应混合物在-5摄氏度至0摄氏度下搅拌2hr，随后用醚稀释。混合物用sat.aq.NaHCO3洗涤。有机层在干燥剂扇子，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/4)洗脱而纯化，得到9.2g标题化合物作为油。
1H-NMR(CDCl3)δδ7.70(1H，s)，7.20(2H，s)，7.00(2H，m)，6.85(2H，t，J＝8.5Hz)，4.43(1H，q，J＝6.0Hz)，4.20-4.10(2H，m)，3.80-3.73(2H，m)，3.36(1H，m)，2.90-2.76(2H，m)，2.40(1H，m)，2.28(1H，m)，1.63-1.55(2H，m)，1.33(3H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz).
未反应的起始醇可通过用EtOAc冲洗柱而回收和再用于以上反应。
步骤G[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二甲醇在氮气氛下在RT下，向9.2g(15.9mmol)(1S，2S，3R，4S)-4-1(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯(步骤F)在100mL THF中的溶液加入2g(112.4mmol，过量)LiBH4粉末。所得混合物在68摄氏度下加热2hr，随后冷却至RT。反应混合物通过加入30mL水而小心淬灭，随后用EtOAc提取。将合并的有机提取物在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到7.5g粗标题化合物作为油，它无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20(2H，s)，7.00(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.2Hz)，4.20(1H，q，J＝6.0Hz)，3.78(1H，m)，3.67(1H，m)，3.52(1H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.58(1H，t，J＝11.9Hz)，2.32(1H，m)，1.87(1H，m)，1.65(1H，m)，1.58-1.35(3H，m)，1.30(3H，t，J＝6.0Hz).
步骤H[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二(亚甲基)二甲烷磺酸酯向在冰/盐浴中冷却至-5摄氏度的1.82g(3.7mmol)[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟-甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二甲醇(步骤G)在50mL二氯甲烷中的溶液加入1.0mL(3.5equiv.)甲烷-磺酰氯；2.1mL(4equiv.)TEA和44mg(0.1equiv.)DMAP。反应混合物在-5摄氏度下搅拌30min随后在该温度通过加入20mL sat.aq.NaHCO3而淬灭。混合物暖至RT。将有机层分离并将水层用另外50mL二氯甲烷提取。将合并的有机层用20mL 2N aq.HCl，30mLsat.aq.NaHCO3，盐水洗涤，在MgSO4干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到标题化合物作为油，它无需进一步纯化而使用。
步骤I(3aR，4R，5S，7aS)-2-苄基-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚在压力管中，放入粗[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二(亚甲基)二甲烷磺酸酯(步骤H)在20mL乙醇中的溶液和1.2mL(～3equiv.)苄基胺。将压力管密封和在150℃下在油浴中加热3hr。将管冷却至RT并打开。将所得混合物转移至圆底烧瓶并将溶剂在真空下去除。将残余物用100mL EtOAc吸收，用20mL 5N aq.NaOH洗涤，在MgSO4干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc洗脱而纯化，得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.20(5H，m)，7.50(2H，s)，6.97(2H，m)，6.85(2H，t，J＝8.2Hz)，4.42(1H，t，J＝6.0Hz)，3.75(2H，d，J＝13.4Hz)，3.50(2H，d，J＝13.4Hz)，3.30(1H，m)，2.96(1H，m)，2.52(3H，m)，2.19(2H，m)，1.98(1H，m)，1.97(1H，m)，1.86(2H，m)，1.57(1H，m)，1.33(3H，t，J＝6.0Hz)，1.30(1H，m).MS(MH)+566.0.
步骤J(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚向(3aR，4R，5S，7aS)-2-苄基-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(步骤H)在约50mL EtOH中的溶液加入0.2g(20％重量)10％Pd(OH)2-C。反应混合物在RT下在50psi下氢化16hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20(2H，s)，6.95(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.5Hz)，4.42(1H，q，J＝6.5Hz)，3.55(1H，m)，3.30(1H，m)，3.10-2.95(2H，m)，2.83(1H，m)，2.70(1H，m)，2.52(1H，m)，2.40(1H，m)，2.10(1H，m)，1.97(2H，m)，1.80(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).MS(MH)+476.1.
实施例7 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮向0.73g(1.5mmol)(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三-氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例6)在约25mL干甲苯中的溶液加入0.166g(1.7mmol)环戊烷-1，3-二酮和0.03g(0.15mmol)PTSA。所得混合物在回流下加热2hr。溶剂在真空下去除并将残余物通过prep TLC用在MeOH中的CHCl3/2NNH3(9/1)洗脱而纯化，得到0.49g标题化合物。该化合物可通过手性HLPC在CHIRACEL AD柱上用己烷/EtOH(9/1)洗脱而进一步纯化。化合物可从己烷/EtOAc或己烷/EtOH中结晶(mp＝216.5-217.5摄氏度)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，7.00(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，4.89，4.48(1H，s)，4.47(1H，m)，3.71，3.48(1H，m)，3.35(1H，m)，3.28-3.17(1H，m)，2.95(1H，m)，2.95，2.81(1H，m)，2.68(2H，m)，2.45(2H，m)，2.37(2H，m)，2.15(1H，m)，1.93(2H，m)，1.60(1H，m)，1.38(1H，m)，1.36(3H，t，J＝6.0Hz).MS(MH)+556.0.
实施例8 (3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-N-甲基八氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺在RT下向约20mg(0.042mmol)(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例6)在约2mL干二氯甲烷中的溶液加入几滴甲基异氰酸酯。所得混合物在RT下搅拌2hr。将几滴2N aq.NaOH加入反应混合物。将有机层分离，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下去除。残余物通过预TLC用EtOAc洗脱而纯化并将主产物带分离。将残余物吸收在EtOAc中并将固体过滤。将滤液的溶剂在真空下去除，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，6.98(2H，m)，6.85(2H，m)，4.45(1H，m)，4.00(1H，m)，3.68(1H，m)，3.36(1H，m)，3.08(1H，m)，2.93(1H，m)，2.77(3H，s)，2.55(1H，m)，2.45(1H，m)，2.10(1H，d，J＝12.5Hz)，2.00-1.70(2H，m)，1.70-1.50(1H，m)，1.30(1H，m).1.30(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+533.5.
实施例9 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮在氮气氛下在-78摄氏度下，向20mg(0.07mmol)3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例7)和170mg(0.39mmol)MoOPH在约2mL干THF中的溶液加入x0.076mL(0.15mmol)2.0M KHMDS溶液。将所得混合物在-78摄氏度下搅拌2hr，随后通过加入sat.aq.NH4Cl而淬灭。将混合物用EtOAc提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，在干燥剂上干燥和过滤。残余物通过prep TLC用在MeOH(9/1)中的CHCl3/2N NH3洗脱而纯化，得到标题化合物作为非对映体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，7.00(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，4.85，4.71(1H，s)，4.47(1H，m)，4.20(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，3.37(1H，m)，3.25-3.08(1H，m)，3.10-2.80(3H，m)，2.58(1H，m)，2.50-2.30(1H，m)，2.15(1H，m)，1.95(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+572.5.
非对映体通过HPLC在CHIRACEL作为柱上用己烷/EtOH(85/15)洗脱而纯化，得到各个非对映体。
实施例10 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮步骤A4-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-4-基-1，3-二酮标题化合物由(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三-氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例6)和环戊烷-1，2，4-三一种根据实施例7的步骤而制备。MS(MH)+570.0步骤B3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮标题化合物由步骤A的中间体根据实施例6，步骤C(在甲醇中的NaBH4)的步骤被制成非对映体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)旋转异构体；δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，7.00(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，4.884.65(2H，m)，4.46(1H，m)，4.07(0.5H，m)，3.83(0.5H，m)，3.55(1H，m)，3.35(1H，m)，3.28(1H，m)，2.97(2H，m)，2.92(1H，m)，2.58(1H，m)，2.43(1H，m)，2.25(1H，m)，2.13(1H，m)，2.05-1.85(2H，m)，1.70-1.55(2H，m)，1.30(3H，2d，J＝6.0Hz).MS(MH)+572.5非对映体通过HPLC在CHIRACEL OD柱上用己烷/EtOH(85/15)洗脱而纯化，得到各个非对映体。
实施例11 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮步骤A2-(2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺标题化合物由2-(甲基苯基)乙酸根据实施例1，步骤A的步骤而制成。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(4H，m)，3.83(2H，s)，3.65(3H，s)，3.28(3H，s)，2.36(3H，s).
步骤B1-(2-甲基苯基)丁-3-烯-2-酮标题化合物由步骤A的中间体根据实施例1，步骤B的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.24-7.11(4H，m)，6.42(1H，dd，J1＝14.2Hz，J2＝11Hz).6.34(1H，d，J＝14.2Hz)，5.81(1H，d，J＝11Hz)，3.90(2H，s)2.26(3H，s).
步骤C1E和1Z叔丁基{[1-(2-甲基亚苄基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷标题化合物由步骤B的中间体根据实施例1，步骤C的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.07(4H，m)，6.40(1H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝8.5Hz)，5.85(1H，s)，5.54(1H，d，J＝13.2Hz)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz)2.28(3H，s).
步骤D4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(2-甲基苯基)环己4-基-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由步骤C的中间体根据实施例6，步骤A的步骤制备且无需进一步纯化而使用。
步骤E外消旋(1S，2S，3R)-3-(2-甲基苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S)-3-(2-甲基苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由步骤D的中间体根据实施例6，步骤B的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.09(4H，m)，4.23-4.12(2H，m)，3.90-3.80(3H，m)，3.32(1H，td，J1＝13.0Hz，J2＝4.0Hz)，3.28(1H，t，J＝13Hz)，2.67(2H，m)，2.50(1H，m)，2.24(3H，s)，2.09(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤F外消旋(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯和(1R，2R，3S，4R)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环-己烷-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由步骤E的中间体根据实施例6，步骤C的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20-7.10(4H，m)，4.15-4.07(2H，m)，3.88-3.66(3H，m)，3.09(1H，t)，2.83(2H，m)，2.30(3H，s)，2.24-2.15(2H，m)，1.68(1H，m)，1.57(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，步骤G(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯根据实施例6，步骤D的步骤，二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环-己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S，4R)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯(步骤F)的外消旋混合物通过制备手性HPLC使用CHIRACEL AD柱用庚烷/i-PrOH(9/1)洗脱而分离，得到所需第一洗脱异构体二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基-苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯。
步骤H(1S，2S，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(2-甲基苯基)环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由第一洗脱异构体二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯(步骤G)和(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亚氨酸酯(实施例6，步骤E)根据实施例6，步骤F的步骤而制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.15(2H，s)，7.08-6.92(4H，m)，4.25(1H，q，J＝6.0Hz)，4.20-4.10(2H，m)，3.85-3.66(2H，m)，3.42(1H，m)，3.21(1H，t)，2.90-2.79(2H，m)，2.35(1H，m)，2.25(1H，m)，2.22(3H，s)，1.69-1.56(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，0.77(3H，t，J＝7.2Hz).
未反应的起始醇可通过用EtOAc冲洗柱而回收和再用于以上反应。
步骤I[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(2-甲基苯基)环己烷-1，2-二基]二甲醇标题化合物由步骤H的中间体根据实施例6，步骤G的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s).7.16(2H，s)，7.04-6.91(4H，m)，4.24(1H，q，J＝6.0Hz)，3.74(1H，m)，3.60(1H，m)，3.48(1H，m)，3.35-3.20(2H，m)，2.90-2.70(2H，m)，2.26(1H，m)，2.21(3H，s)，1.85(1H，m)，1.62(1H，m)，1.56-1.42(3H，m)，1.28(3H，t，J＝6.0Hz).
步骤J[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(2-甲基苯基)环己烷-1，2-二基]二(亚甲基)二甲烷磺酸酯标题化合物由步骤I的中间体根据实施例6，步骤H的步骤制备且无需进一步纯化而使用。
步骤K(3aR，4R，5S，7aS)-2-苄基-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)八氢-1H-异吲哚标题化合物由步骤J的中间体和苄基胺根据实施例6，步骤I的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s)，7.32-7.25(5H，m)，7.18(2H，s)，7.04-6.97(4H，m)，4.25(1H，q，J＝6.0Hz)，3.75(1H，d，J＝13.4Hz)，3.65(1H，d，J＝13.4Hz)，3.40(1H，m)，2.90(2H，m)，2.54-2.30(4H，m)，2.22(3H，s)，2.02-1.85(3H，m)，1.61(1H，m)，1.33(3H，t，J＝6.0Hz)，1.30(1H，m).
步骤L(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)八氢-1H-异吲哚标题化合物由步骤K的中间体根据实施例6，步骤J的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s)，7.18(2H，s)，7.04-6.97(4H，m)，4.25(1H，q，J＝6.5Hz)，3.40(1H，m)，3.25(1H，m)，2.90-2.75(2H，m)，2.63(1H，t)，2.44(1H，t)，2.35(1H，m)，2.22(3H，s)，2.05(1H，m)，1.86-1.72(2H，m)，1.61(1H，m)，1.33-1.20(5H，m).
步骤M3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮标题化合物由(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三-氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)八氢-1H-异吲哚(步骤L)和环戊烷-1，3-二酮根据实施例7的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)旋转异构体δ7.64(1H，s)，7.18(2H，s)，7.04-6.97(4H，m)，4.74，4.53(1H，s)，4.42(1H，m)，3.68，3.43(1H，m)，3.50(1H，m)，3.06(1H，m)，2.93(2H，m)，2.86，2.76(1H，m)，2.57(1H，m)，2.40(2H，m)，2.28(3H，s)，2.20(1H，m)，2.17(1H，m)，2.10-1.94(3H，m)，1.58(1H，m)，1.40(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+552.43使用与上述基本上相当的步骤，制备以下实施例的化合物。
使用基本上与上述相当的步骤，制备以下实施例的化合物。
尽管本发明已根据其某些特定的实施方案而描述和说明，但本领域熟练技术人员可以理解，对步骤和程序的各种改进，变化，改变，置换，删除，或添加可在不背离本发明的主旨和范围的情况下进行。
权利要求
1.具有结构式I的化合物 其中R1选自(1)氢，(2)C1-6烷基，它是未取代的或用卤素，羟基或苯基取代，(3)环戊酮，它是未取代的或用羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，和(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；X独立地选自(1)氢，(2)氟，和(3)甲基；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
2.权利要求1的具有结构式Ia的化合物 和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
3.权利要求1的具有结构式Ib的化合物 和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)甲基，(3)2-苯基乙基，(4)2-羟基乙基，(5)环戊-2-烯-1-酮，(6)5-羟基环戊-2-烯-1-酮，(7)4-羟基环戊-2-烯-1-酮，(8)2-甲基环戊-2-烯-1-酮，(9)乙酰基，(10)乙酰氨基，(11)甲基-乙酰氨基，和(12)二甲基-乙酰氨基。
5.权利要求1的化合物，其中X是氢。
6.权利要求1的化合物，其中X是氟。
7.选自以下的化合物 和药物可接受其盐。
8.一种药物组合物，包含惰性载体和权利要求1的化合物或其药物可接受盐。
9.一种制造在哺乳动物中用于在其受体位拮抗物质P的作用或用于阻断神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物或其药物可接受盐与药物载体或稀释剂相结合。
10.一种制造用于治疗与哺乳动物的过量速激肽有关的生理病症的药物的方法，包括将本发明化合物或其药物可接受盐与药物载体或稀释剂相结合。
全文摘要
本发明涉及可用作神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂，和速激肽和尤其是物质P的抑制剂的具有结构式I的某些氢异二氢吲哚化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药物配方和该化合物和其配方在治疗某些病症(包括呕吐，尿失禁，抑郁，和焦虑)的用途。
文档编号A61P25/00GK1914171SQ200580003272
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月26日 优先权日2004年1月27日
发明者J·L·邦达, R·J·德维塔, 江金龙, S·G·米尔斯 申请人:默克公司
背景技术：
物质P是一种自然存在的十一肽，属于速激肽类肽，后者由于其对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而被如此命名。速激肽的特征在于所保留的羧基-末端顺序。除了物质P，已知的哺乳动物速激肽包括神经激肽A和神经激肽B。目前命名法将用于物质P，神经激肽A，和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)，神经激肽-2(NK-2)，和神经激肽-3(NK-3)。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂可用于治疗特征在于存在过量速激肽，尤其是物质P活性的临床状况，包括中枢神经系统病症，伤害和疼痛，胃肠病症，膀胱功能病症和呼吸疾病。
发明概述本发明涉及可用作神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，和速激肽和尤其是物质P的抑制剂的某些氢异二氢吲哚化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药物配方和该化合物和其配方在治疗某些病症(包括呕吐，尿失禁，抑郁，和焦虑)的用途。
本发明的详细描述本发明涉及具有结构式I的化合物 其中
R1选自(1)氢，(2)C1-6烷基，它是未取代的或用卤素，羟基或苯基取代，(3)环戊酮，它是未取代的或用羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，和(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；X独立地选自(1)氢，(2)氟，和(3)甲基；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括具有结构式Ia的化合物 其中R1和X如本文所定义；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括具有结构式Ib的化合物 其中R1和X如本文所定义；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明的一个实施方案包括这样的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)C1-3烷基，它是未取代的或用羟基或苯基取代，(3)环戊-2-烯-1-酮，它是未取代的或用羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-3烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-3烷基，和(7)-(CO)-N(C1-3烷基)(C1-3烷基)。
在该实施方案内，本发明包括这样的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)甲基，(3)2-苯基乙基，(4)2-羟基乙基，(5)环戊-2-烯-1-酮，(6)5-羟基环戊-2-烯-1-酮，(7)4-羟基环戊-2-烯-1-酮，(8)2-甲基环戊-2-烯-1-酮，(9)乙酰基，(10)乙酰氨基，(11)甲基-乙酰氨基，和(12)二甲基-乙酰氨基。
进一步在该实施方案内，本发明涉及其中R1是氢的化合物。
更进一步在该实施方案内，本发明涉及其中R1是甲基，2-苯基乙基或2-羟基乙基的化合物。
更进一步在该实施方案内，本发明涉及这样的化合物，其中R1是 它是未取代的或用羟基或甲基取代。
更进一步在该实施方案内，本发明涉及其中R1是乙酰基，乙酰氨基，甲基-乙酰氨基或二甲基-乙酰氨基的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是氢的化合物。
本发明的一个实施方案包括其中X是氟的化合物。本发明的一个实施方案包括其中X是甲基的化合物。
本发明的特定实施方案包括选自本文实施例的主体化合物的化合物和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
本发明化合物可包含一个或多个非对称中心和可因此作为消旋体和外消旋混合物，单个对映异构体，非对映体混合物和各个非对映体出现。可存在其它的非对称中心，这取决于分子上的各种取代基的性质。这些非对称中心分别独立地产生两种光学异构体和本发明范围内预期包括所有的可能光学异构体和非对映体和作为混合物和作为纯或部分纯化化合物。本发明意味着包括这些化合物的所有这些异构体形式。结构式I显示没有优选的立体化学的那种化合物的结构。这些非对映体的独立合成或其色谱分离可通过对本文所公开的方法的合适的改变而实现，这是本领域已知的。其绝对立体化学可通过对结晶产物或所衍生的结晶中间体的x-射线晶体学而确定，如果需要，使用包含已知的绝对构型的非对称中心的试剂。如果需要，该化合物的外消旋混合物可分离使得分离出各个对映异构体。分离可通过本领域熟知的方法而进行，如将化合物的外消旋混合物偶联至对映异构体纯化合物上以形成非对映体混合物，随后通过标准方法，如分级结晶或色谱分离各个非对映体。偶联反应通常使用对映异构体纯酸或碱形成盐。非对映异构体衍生物可随后通过使所加的手性残基分裂而被转化成纯对映异构体。该化合物的外消旋混合物也可直接通过采用手性固定相的色谱方法而分离，这种方法是本领域熟知的。另外，化合物的任何对映异构体可通过立体选择合成使用光学纯起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域熟知的方法而得到。
有几种可接受的对本文所讨论的化合物的命名方法。
例如，以上化合物可被命名为“(3aR，4R，5S，7aR)叔丁基-5-羟基-4-苯基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯”或“叔丁基(3aR，4R，5S，7aR)-5-羟基-4-苯基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯”。核结构一般可称作八氢异吲哚，六氢异二氢吲哚，全氢异二氢吲哚，氢异二氢吲哚，或氢异吲哚化合物。
本领域熟练技术人员可以理解，本文所用的卤代或卤素意味着包括氟，氯，溴和碘。类似地，如同C1-6烷基，C1-6被定义为表示在直链或支链排列中具有1，2，3，4，5或6个碳的基团，使得C1-8烷基具体地包括甲基，乙基，n-丙基，异丙基，n-丁基，异丁基，叔丁基，戊基，和己基。被指定为独立地被取代基取代的基团可独立地被多个这些取代基取代。
术语“药物可接受盐”是指由药物可接受无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制成的盐。衍生自无机碱的盐包括铝，铵，钙，铜，高铁，亚铁，锂，镁，锰盐，亚锰，钾，钠，锌，和类似物。尤其优选的是铵，钙，镁，钾，和钠盐。固体形式的盐可以一种以上的晶体结构存在，和也可以是水合物的形式。衍生自药物可接受有机无毒碱的盐包括伯，仲，和叔胺，取代的胺(包括自然存在的取代的胺)，环状胺，和基本离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基亚乙基-二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基-乙醇，乙醇胺，亚乙基二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，卡巴胺，异丙基胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多元胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙基胺，三甲基胺，三丙基胺，氨丁三醇，和类似物的盐。如果本发明化合物是碱性的，盐可由药物可接受无毒酸(包括无机和有机酸)制成。这些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，富马酸，葡萄糖，谷氨酸，氢溴酸，氢氯酸，羟乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，扑酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，p-甲苯磺酸，和类似物。尤其优选的是柠檬酸，氢溴酸，氢氯酸，马来酸，磷酸，硫酸，富马酸，和酒石酸。可以理解，本文所用的本发明化合物还包括药物可接受盐。
本发明使用在实施例和此处所公开的化合物而例证。在本发明之内的特定化合物包括选自公开于以下实施例的化合物和其药物可接受盐和其各个非对映体的化合物。
本发明化合物可用于预防和治疗特征在于存在过量速激肽，尤其是物质P活性的各种各样的临床状况。因此，例如，过量的速激肽，尤其是物质P活性涉及在各种中枢神经系统病症。这些病症包括心情病症，如抑郁或更尤其是抑郁病症，例如，单个偶发或复发主抑郁病症和精神抑郁病症，或双极病症，例如，双极I病症，双极II病症和循环性精神病症；焦虑病症，如有或没有广场恐怖的恐慌病症，没有恐慌病症历史的广场恐怖，特定恐怖症，例如，特定动物恐怖症，社会恐怖症，强迫性-强制病症，压迫病症(包括创后压迫病症和急性压迫病症)，和一般性焦虑病症；精神分裂症和其它精神病症，例如，精神分裂症病症，分裂情感性精神病症，妄想病症，短暂精神病症，具有错觉或幻觉的共享精神病症和精神病症；谵妄，痴呆，和健忘和其它认知或神经变性病症，如阿耳茨海默氏疾病，老年痴呆，阿耳茨海默氏型痴呆，血管痴呆，和其它痴呆，例如，由于HIV疾病，头创伤，帕金森氏疾病，杭廷顿氏舞蹈病，Pick′s疾病，Creutzfeldt-Jakob疾病，或由于多个病因学；帕金森氏疾病和其它超金字塔形运动病症如药物诱导的运动病症，例如，安定药诱导的帕金森病，安定药恶性综合症，安定药诱导的急性张力障碍，安定药诱导的急性静坐不能，安定药诱导的延迟运动障碍和药物诱导的体位颤抖；源自使用醇，苯丙胺(或苯丙胺状物质)咖啡因，大麻，可卡因，迷幻剂，吸入剂和气溶胶推进剂，尼古丁，类阿片，苯基glycidine衍生物，镇静剂，安眠剂，和抗焦虑药的物质有关的病症，所述物质有关的病症包括依赖性和滥用，中毒，戒除，中毒谵妄，戒除谵妄，持续痴呆，精神病症，心情病症，焦虑病症，性功能障碍和睡眠病症；癫痫症；Down′s综合症；脱髓鞘疾病如MS和ALS和其它神经病理病症如周围神经病，例如糖尿病和化学治疗诱导的神经病，和带状疱疹神经痛，三叉神经痛，分节或胸壁神经瘤和其它神经痛；和由于急性或慢性脑血管损害如小脑梗塞，蛛网膜下出血或小脑水肿而导致的小脑血管病症。
速激肽，尤其是物质P活性还涉及伤害和疼痛。本发明化合物因此用于预防或治疗其中以疼痛为主的疾病和状况，包括软组织和周围损害，如急性创伤，骨关节炎，内风湿关节炎，肌-骨架疼痛，尤其在创伤之后，脊柱疼痛，肌筋膜疼痛综合症，头痛，外阴切开术疼痛，和燃烧；深和内脏疼痛，如心疼痛，肌肉疼痛，眼疼痛，口面部疼痛，例如，牙痛，腹部疼痛，妇科疼痛，例如，经期，和劳动疼痛；与神经和根损害有关的疼痛，如与周围神经病症有关的疼痛，例如，神经包埋和臂丛撕脱，截肢术，周围神经病，三叉神经痛，非典型面部疼痛，神经根损害，和蜘网膜炎；与癌有关的疼痛，通常称作癌疼痛；中枢神经系统疼痛，如由于脊柱带或脑干损害而导致的疼痛；下腰痛；坐骨神经痛；僵硬脊椎炎，痛风；和伤痕疼痛。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗呼吸疾病，尤其与过量粘液分泌有关的那些，如慢性阻塞性航线疾病，支气管肺炎，慢性支气管炎，胆囊纤维化和哮喘，成人呼吸痛苦综合症，和支气管痉挛；炎症疾病如炎症肠疾病，牛皮癣，纤维组织炎，骨关节炎，内风湿关节炎，搔痒和晒伤；变应性如湿疹和鼻炎；过敏感病症如毒藤；眼睛疾病如结膜炎，春季结膜炎，和类似疾病；与细胞增生有关的眼睛状况如增生玻璃视网膜病；皮肤疾病如接触皮炎，湿疹皮炎，荨麻疹，和其它湿疹样皮炎。速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗肿瘤，包括胸肿瘤，成神经节细胞瘤和小细胞癌如小细胞肺癌。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗胃肠(GI)病症，包括GI道的炎症病症和疾病如胃炎，胃十二指肠溃疡，胃癌，胃淋巴瘤，与内脏的神经元控制有关的疾病，溃疡性结肠炎，克罗恩氏疾病，过敏性肠综合征和呕吐，包括急性，延迟或早发呕吐如通过化学治疗，辐射，毒素，病毒或细菌感染，怀孕所引起的呕吐，前庭病症，例如，运动呕吐，眩晕，头晕和梅尼埃尔氏疾病，外科，偏头风，头间压力的变化，胃-食管回流疾病，酸消化不良，食品或饮料的过度嗜好，胃酸过多，胃灼热或反胃，心痛，例如，偶发，夜间或膳食诱导的心痛，和消化不良。
速激肽，尤其是物质P拮抗剂也可用于治疗各种其它状况，包括压迫相关躯体病症；反射交感神经营养不良如肩/手综合症；不利免疫反应如移植组织的排异和涉及免疫增加或抑制的病症如体系红斑狼疮；源自细胞活素化学治疗的血浆外渗，膀胱功能病症如膀胱炎，膀胱逼肌过反射，尿频和尿失禁，包括预防或治疗具有急迫尿失禁，紧急，和频繁症状的过活性膀胱；纤维化和胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病；血管舒张和血管痉挛疾病所引起的血液流动病症如咽痛，血管头痛，偏头风和Reynaud′s疾病；和可归因于或与任何前述状况，尤其偏头风中的痛的传输有关的疼痛或伤害。本发明化合物还可用于治疗以上状况的组合，尤其是治疗组合的术后疼痛和术后反胃和呕吐。
本发明化合物尤其可用于预防或治疗呕吐，包括急性，延迟或早发呕吐，如通过化学治疗，辐射，毒素，怀孕所引起的呕吐，前庭病症，运动，外科，偏头风，和头间压力的变化。例如，本发明化合物视需要与其它抗催吐药剂结合使用，用于预防与中度或高度催吐癌化学治疗的起始和重复过程有关的急性和延迟反胃和呕吐，包括高剂量顺铂。最尤其，本发明化合物用于治疗抗肿瘤(细胞毒性)剂，包括常用于癌化学治疗的那些所引起的呕吐，和其它药理剂，例如，咯利普兰所引起的呕吐。这些化学治疗剂的例子包括烷基化剂，例如，亚乙基亚胺化合物，烷基磺酸盐和具有烷基化作用的其它化合物如亚硝基尿素，顺铂和达卡巴嗪；抗代谢药，例如，叶酸，嘌呤或嘧啶拮抗剂；有丝分裂抑制剂，例如，长春花生物碱和鬼臼毒的衍生物；和细胞毒性抗生素。化学治疗剂的具体例子，例如，由D.J.Stewart描述于反胃和呕吐最新研究和临床进展，Eds.J.Kucharczyk等人，CRC PressInc.，Boca Raton，Florida，USA(1991)177-203页，尤其188页。常用的化学治疗剂包括顺铂，达卡巴嗪(DTIC)，放线菌素D，氮芥，链佐星，环磷酰胺，卡莫司汀(BCNU)，洛莫司汀(CCNU)，多柔比星(多柔比星)，柔红霉素，丙卡巴肼，丝裂霉素，阿糖胞苷，依托泊苷，甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春碱，长春新碱，博来霉素和苯丁酸氮芥[R.J.Gralla等人在癌症治疗报告(1984)68(1)，163-172]。本发明的另一方面包括本发明化合物在哺乳动物中用于获得生物寿命(近昼夜节律相变)作用和减轻近昼夜节律病症的用途。本发明进一步涉及本发明化合物在哺乳动物中用于阻断光的相变作用的用途。
本发明进一步涉及本发明化合物或其药物可接受盐在哺乳动物中用于增加或提高睡眠质量以及防止和治疗睡眠病症和睡眠障碍的用途。尤其是，本发明提供一种通过增加睡眠效率和加强睡眠维持而用于增加或提高睡眠质量的方法。另外，本发明提供了一种在哺乳动物中用于防止和治疗睡眠病症和睡眠障碍的方法，包括给药本发明化合物或其药物可接受盐。本发明可用于治疗睡眠病症，包括开始和保持睡眠的病症(失眠症)(“DIMS”)，所述疾病可源自精神病学病症(尤其涉及焦虑)所导致的心理生理原因，源自药物和醇使用和滥用(尤其在戒除阶段)，儿童初起DIMS，夜间肌阵挛，纤维肌痛，肌肉疼痛，睡眠窒息和多动腿和例如在变老过程中看到的非特定REM障碍。
本发明尤其优选的实施方案是通过向需要治疗的主体(人或动物)供给本发明化合物而治疗呕吐，尿失禁，抑郁或焦虑。
本发明涉及一种制造在哺乳动物中用于在其受体位拮抗物质P的作用或用于阻断神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。本发明进一步涉及一种制造在哺乳动物中用于治疗与过量速激肽有关的生理病症的药物的方法，包括将本发明化合物与药物载体或稀释剂相结合。
本发明还提供了一种用于治疗或预防与过量速激肽，尤其物质P有关的生理病症的方法，所述方法包括向需要的病人供给速激肽减少量的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物。本文所用的术语“治疗”或“用于治疗”是指给药本发明化合物以在经受所述状况或显示其临床指标的主体(人或动物)中减少，改善，或消除所述疾病状况的症状或基本病因。术语“预防”或“用于防止”是指给药本发明化合物以在易受所述状况影响的或易感染的主体(人或动物)中减少，改善，或消除出现所述疾病状况的危险或可能性。
本发明化合物可在治疗胃肠病症，中枢神经系统病症，炎症疾病，疼痛或偏头风和哮喘时在需要这些治疗的哺乳动物中用于拮抗速激肽，尤其是物质P。该活性可通过以下分析而说明。
COS中的受体表达为了短暂地在COS中表达克隆人神经激肽-1受体(NK1R)，将用于人NK1R的cDNA克隆到通过将氨苄西林耐性基因(核苷酸1973至2964，来自BLUESCRIPT SK+)插入Sac II位而得自pCDM8(INVITROGEN)的表达载体pCDM9。通过在260V和950uF下使用IBI基因ZAP/(IBI，New Haven，CT)在800μl转染缓冲剂(135mM NaCl，1.2mM CaCl2，1.2mM MgCl2，2.4mM K2HPO4，0.6mMKH2PO4，10mM葡萄糖，10mM HEPES pH 7.4)中电穿孔而实现将20μg质粒DNA转染到一千万个COS细胞中。细胞在10％胎畜牛血清，2mM谷酰胺，100U/ml青霉素-链霉素，和90％DMEM介质(GIBCO，Grand Island，NY)中在5％CO2中在37摄氏度下培养2天，然后分析。
在CHO中的稳定的表达为了建立表达克隆人NK1R的稳定的细胞系，将cDNA亚克隆到载体pRcCMV(INVITROGEN)中。通过在补充以0.625mg/ml鱼精子DNA的800μl转染缓冲剂中在300V和950uF下使用IBI基因ZAPPER(IBI)电穿孔而将20μg质粒DNA转染到CHO细胞中。转染细胞在CHO介质[10％胎畜牛血清，100U/ml青霉素-链霉素，2mM谷酰胺，1/500次黄嘌呤-胸腺啶(ATCC)，90％IMDM介质(JRH BIOSCIENCES，Lenexa，KS)，0.7mg/ml G418(GIBCO)]中在5％CO2中在37摄氏度下培养直至可看见菌落。将每个菌落分离和传播。将具有最高数目标人NK1R的细胞无性系选择用于随后场合如药物筛选。
使用COS或CHO的分析程序在COS或CHO细胞中表达的人NK1R的结合分析基于125I-物质P(125I-SP，来自DU PONT，Boston，MA)作为放射性标记配体的应用，该配体与未标记物质P或用于结合至人NK1R上的任何其它配体竞争。COS或CHO的单层细胞培养物通过无酶溶液(SPECIALTY MEDIA，Lavallette，NJ)而分离和再悬浮在合适的体积的结合缓冲剂(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mMNaCl，0.04mg/ml杆菌肽，0.004mg/ml leupeptin，0.2mg/ml BSA，0.01mM磷酰胺)中，使得200μl细胞悬浮液得到约10,000cpm的特定125I-SP结合(约50,000至200,000个细胞)。在结合分析中，将200μl细胞加入包含20μl 1.5至2.5nM125I-SP和20μl未标记物质P或任何其它试验化合物的管中。将管在轻微振动下在4摄氏度或在室温下培养1小时。通过被0.1％聚亚乙基亚胺预润湿的GF/C过滤器(BRANDEL，Gaithersburg，MD)将键接放射性从未键接放射性中分离。将过滤器用3毫升洗涤缓冲剂(50mM Tris pH 7.5，5mM MnCl2，150mM NaCl)洗涤三次并通过γ粒子计数管确定其放射性。NK1R对磷脂肪酶C的活化也可在表达人NK1R的CHO细胞中通过确定肌醇单磷酸盐(是IP3的降解产物)的聚集而测定。将CHO细胞在12-井板中在250,000个细胞/井下接种。在CHO介质中培养4天之后，将细胞通过过夜培养而加载以0.025μCi/ml3H-肌醇。细胞外放射性通过用磷酸盐缓冲盐水洗涤而去除。将LiCl在最终浓度0.1mM下在有或没有试验化合物的情况下加入井中，和在37摄氏度下继续培养15min。将物质P在最终浓度0.3nM下加入井中以活化人NK1R。在37摄氏度下培养30min之后，去除介质并加入0.1 NHCl。将每个井在4摄氏度下声处理并用CHCl3/甲醇(1∶1)提取。将水相施加到1毫升Dowex AG 1X8离子交换柱上。将柱用0.1N甲酸随后用0.025M甲酸铵-0.1N甲酸洗涤。将肌醇单磷酸酯用0.2M甲酸铵-0.1N甲酸冲洗并通过β计数管测定数量。尤其是，本发明化合物的本征速激肽受体拮抗剂活性可通过这些分析而说明。
以下实施例的化合物在前述分析中0.05nM至10μM下具有活性。本化合物的活性也可通过Lei，等人所公开的分析(BritishJ.Pharmacol.，105，261-262(1992))而说明。
根据进一步或可选的方面，本发明提供作为组合物使用的本发明化合物，该组合物可向需要减少其体内速激肽或物质P的量的主体给药。
本文所用的术语“组合物”意味着包括包含预定量或比例的特定的成分的产物，以及直接或间接得自特定量的特定的成分的组合的任何产物。涉及药物组合物的该术语意味着包括包含一种或多种活性成分，和可有可无的载体(包含惰性成分)的产物，以及直接或间接得自任何两种或多种成分的组合，配合或聚集，或得自一种或多种成分的分解，或得自一种或多种成分的其它种类的反应或相互作用的产物。一般来说，药物组合物通过使活性成分与液体载体或细分固体载体或两者均匀和紧密结合，并随后，如果需要，使产物成型为所需配方而制成。在药物组合物中，活性目标化合物具有足够的含量以针对疾病的过程或状况产生所需作用。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物和药物可接受载体混合而制成的任何组合物。“药物可接受”是指，载体，稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容和不对其受者有害。
设计用于口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法而制成且这些组合物可包含一种或多种选自增甜剂，香味剂，着色剂和防腐剂的试剂以提供药物雅致的和可口的制剂。片剂包含与适用于制造片剂的无毒药物可接受赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂，如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，谷类淀粉，或藻酸；结合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的或它们可通过已知的技术涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，这样提供较长时间的持续作用。用于口服使用的组合物也可作为其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如，碳酸钙，钙磷酸盐或白陶土混合的硬明胶胶囊，或作为其中活性成分与水或油介质，例如花生油，液状石蜡，或橄榄油混合的软明胶胶囊出现。含水悬浮液包含与适用于制造含水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。油状悬浮液可通过将活性成分悬浮在合适的油中而配制。也可采用水包油乳液。适用于通过加入水而制备含水悬浮液的可分散的粉末和粒剂提供与分散或润湿剂，悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。
本化合物的药物组合物可以是无菌可注射含水或油状悬浮液的形式。本发明化合物也可以用于直肠给药的栓剂的形式给药。对于局部使用，可使用包含本发明化合物的膏，软膏，胶冻，溶液或悬浮液，等。本发明化合物也可被配制成用于吸入给药。本发明化合物也可通过本领域已知的方法通过透皮贴而给药。
包含本发明化合物的组合物可以单元剂型存在和可通过任何药物领域熟知的方法而制成。术语“单元剂型”是指单剂量，其中所有的活性和惰性成分被组合在合适的体系中，使得病人或向病人给药的人可打开其中包含整个剂量的单个容器或包装，且不必混合来自两个或多个容器或包装的任何组分。单元剂型的典型实例是用于口服给药的片剂或胶囊，用于注射的单剂量小瓶，或用于直肠给药的栓剂。对单元剂型的这种列举无意于以任何方式进行限定，而只是表示单元剂型的药学领域中的典型实例。包含本发明化合物的组合物也可作为成套工具存在，这样两种或多种组分(可以是活性或惰性成分，载体，稀释剂，和类似物)配有指导病人或向病人给药的人制备实际的剂型的指示。
这些成套工具可配有包含其中的所有的必需的材料和成分，或它们可包含用于使用或制造必须由病人或向病人给药的人独立地得到的材料或组分的指示。
“药物可接受”是指，载体，稀释剂或赋形剂必须与配方的其它成分相容不对其受者有害。
术语化合物的“给药”或“给药”应该理解为是指，将本发明化合物以可被引入个体体内的形式以治疗有用的形式和治疗有效量提供给需要治疗的个体，包括，但不限于口服剂型，如片剂，胶囊，糖浆，悬浮液，和类似物；可注射剂型，如IV，IM，或IP，和类似物；透皮剂型，包括膏，胶冻，粉末，或贴；口腔剂型；吸入粉末，喷雾，悬浮液，和类似物；和直肠栓剂。术语“治疗有效量”是指本发明化合物在合适的组合物，和在合适的剂型中足以治疗或防止所述疾病状况的量。
本发明化合物可与对本发明速激肽和物质P抑制剂具有互补作用的另一物质相结合给药。因此，在预防或治疗呕吐时，本发明化合物可与其它抗催吐药剂，尤其5HT3受体拮抗剂，如昂丹司琼，格拉司琼，托烷司琼，palenosetron和zatisetron，皮质类固醇，如地塞米松，或GABAB受体激动剂，如巴氯芬结合使用。同样，为了预防或治疗偏头风，本发明化合物可与其它抗偏头风剂，如麦角胺或5HT1激动剂，尤其舒马普坦，那拉曲坦，zolmatriptan或利扎曲普坦结合使用。
可以理解，为了治疗抑郁或焦虑，本发明化合物可与其它抗抑郁剂或抗焦虑剂，如去甲肾上腺素再吸收抑制剂，选择5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRIs)，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMAs)，5-羟色胺和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRIs)，α-肾上腺受体拮抗剂，典型的抗抑郁剂，苯并地西泮，5-HTIA激动剂或拮抗剂，尤其5-HTIA部分激动剂，促肾皮素释放因子(CRF)拮抗剂，和药物可接受其盐结合使用。为了治疗或预防饮食病症，包括肥胖，神经性食欲过盛和强制饮食病症，本发明化合物可与其它厌食剂结合使用。可以理解，为了治疗或预防疼痛或伤害或炎症疾病，本发明化合物可与抗炎症或止痛药剂如鸦片剂激动剂，脂氧合酶抑制剂，如5-脂氧合酶的抑制剂，环加氧酶抑制剂，如环加氧酶-2抑制剂，白介素抑制剂，如白介素-1抑制剂，NMDA拮抗剂，一氧化氮的抑制剂或合成一氧化氮的抑制剂，非甾族抗炎症剂，或细胞活素-抑制抗炎症剂结合使用。
可以理解，如果使用本文所述的任何组合，本发明化合物和其它活性剂在合理的时间内向病人给药。该化合物可处于相同的药物可接受载体和因此被同时给药。它们可处于不同的药物载体如被同时摄取的常规口服剂型。术语“组合”也表示其中化合物被提供在不同的剂型中且被顺序给药的情况。
因此，例如，一种活性组分可作为片剂给药并随后在合理的时间内可将第二活性组分作为口服剂型如片剂或快速溶解口服剂型给药。“快速溶解口服配方”是指在被放置在病人的舌头上时在约10秒内溶解的口服传输形式。“合理的时间”是指不超过约1小时的时间。
即，例如，如果第一活性组分作为片剂被提供，那么在1小时内，第二活性组分应该以相同类型的剂型，或提供有效的药物传输的另一剂型给药。
本发明化合物可向需要这些治疗的病人(动物和人)以提供最佳药物效力的剂量给药。可以理解，用于任何特殊场合所需的剂量对不同的病人是不同的，这不仅取决于所选的特殊化合物或组合物，而且取决于给药路径，正在治疗的状况的性质，病人的年龄和状况，同时发生的药物或特殊饮食，随后是病人，和本领域熟练技术人员认识到的其它因子，其中合适的剂量最终取决于在场医师的意思。
在治疗与过量速激肽有关的状况时，本发明化合物，或药物可接受其盐的合适的剂量水平是约0.001至50mg/kg/天，尤其是约0.01至约25mg/kg，如约0.05至约10mg/kg/天。剂量范围一般是约0.5至1000mg/病人/天，可在单个或多个剂量给药。优选，剂量范围是约0.5mg至500mg/病人/天；更优选约0.5mg至200mg/病人/天；和甚至更优选约5mg至50mg/病人/天。本发明化合物，或其药物可接受盐用于给药的特定剂量包括1mg，5mg，10mg，30mg，100mg，和500mg。本发明的药物组合物可以包含约0.5mg至1000mg活性成分；更优选包含约0.5mg至500mg活性成分；或0.5mg至250mg活性成分；或1mg至100mg活性成分的配方提供。用于治疗或预防过量速激肽的特定药物组合物包含约1mg，5mg，10mg，30mg，100mg，和500mg活性成分。
用于制备本发明化合物的几种方法在以下实施例中说明。起始原料和必要的中间体在一些情况下是市售的，或可根据文献步骤或本文所述而制备。所有的1H NMR光谱在场强度400或500MHz下在仪器上得到。
实施例1 (3aR，4R，5S，7aR)-5-{1(S)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚和(3aS，4S，5R，7aS)-5-{1(S)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚步骤A2-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺在氮气氛下向16.7g(108.4mmol)(4-氟苯基)乙酸在干二氯甲烷中的溶液加入13.8g(141.5mmol)N，O-二甲基-羟基胺，20mL三乙基胺，14.2g(119.3mmol)4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和27g(140.6mmol)EDC。反应混合物在RT下搅拌2hr随后转移至分离漏斗。将混合物顺序用2N aq.HCl，盐水，饱和aq.NaHCO3和盐水洗涤。将有机层在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到21g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26(2H，m)，7.02(2H，m)，3.77(2H，s)，3.65(3H，s)，3.21(3H，s).
步骤B1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮在氮气氛下在0摄氏度下向220mL(1.0M，220mmol)乙烯基溴化镁在100mL THF中的溶液滴加21g(106.6mmol)2-(4-氟-苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(步骤A)在约150mL干醚中的溶液。反应混合物在0摄氏度下搅拌0.5hr，随后慢慢倒入冰/2N aq HCl混合物中。将所得混合物用醚和盐水稀释，转移至分离漏斗并将有机层分离。将有机层用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到14.2g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.19(2H，m)，7.02(2H，t，J＝9.5Hz)，6.42(1H，dd，J1＝14.2Hz，J2＝11Hz).6.34(1H，d，J＝14.2Hz)，5.86(1H，d，J＝11Hz)，3.87(2H，s).
步骤C1E和1Z叔丁基{[1-(4-氟亚苄基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷在氮气氛下在-78摄氏度下，向104mL(104.0mmol，1.2equiv.)1.0M叔丁醇钾在THF中的溶液和100mL干THF的溶液加入14.2g(86.6mmol，1equiv.)1-(4-氟苯基)丁-3-烯-2-酮(步骤B)和13.0g(86.6mmol)叔丁基氯二甲基硅烷在100mL干THF中的溶液。反应混合物在-78摄氏度下搅拌6hr和在RT下搅拌6hr，随后通过加入50mL水而淬灭。将所得混合物暖至RT，用150mL己烷稀释，转移至分离漏斗并将有机层分离。将有机层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到20.5g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.52(2H，m)，6.98(2H，m)，6.33(1H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝8.5Hz)，5.97(1H，s)，5.52(1H，d，J＝13.2Hz)，5.17(1H，d，J＝8.5Hz).
步骤D(3aS，4R，7aR)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和(3aR，4S，7aS)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-3a，4，7，7a-四氢-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮将15g(54.0mmol，1equiv.)1E和1Z叔丁基{[1-(4-氟苄叉基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷(步骤C)和12.1g(64.6mmol)N-苄基马来酰亚胺在150mL干甲苯中的溶液在氮气氛下在回流下加热16hr，随后冷却至RT。溶剂在真空下蒸发，得到31g粗标题化合物，其中包含未反应的N-苄基马来酰亚胺和无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3)δ7.37-7.26(3H，m)，7.22(2H，m)，7.00(2H，m)，6.78(2H，t，J＝8.5Hz)，5.07(1H，t，J＝2.3Hz)，4.22(1H，d，J＝16Hz)，4.15(1H，d，J＝16Hz)，3.66(1H，d，J＝6.5Hz)，3.52(1H，t，J＝7.0Hz)，3.14(1H，m)，2.87(1H，m)，2.68(1H，m)，0.92(1H，m)，0.78(9H，s)，0.11(3H，s)，-0.1(3H，s).
步骤E(3aS，4S，7aS)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚和(3aR，4R，7aR)-2-苄基-5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(4-氟苯基)-2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-异吲哚在圆底烧瓶中，在氮气氛下在0摄氏度下加入在干醚中的7.3g(192.0mmol，过量)氢化锂铝。在氮气氛下向所得混合物滴加31g步骤D的粗中间体在100mL干二氯甲烷中的溶液。所得混合物在RT下搅拌1hr，随后通过滴加12mL水，随后滴加10mL 5.0N aq.NaOH而小心淬灭在0摄氏度。所得悬浮液在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
步骤F(3aS，4S，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-5H-异吲哚-5-酮和(3aR，4R，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-5H-异吲哚-5-酮在氮气氛下在RT下向步骤E的中间体在60mL干乙腈中的溶液加入100mL(250mmol)HF在乙腈中的2.5M溶液。所得混合物在RT下搅拌16hr，随后通过滴加120mL 5.0N aq.NaOH而淬灭在0摄氏度。将乙腈在真空下蒸发并将所得含水混合物用醚和水稀释。将所得混合物转移至分离漏斗并将有机层分离。水层用另外一部分醚提取。将合并的有机层是用50mL盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/1)洗脱而纯化，得到9.0g外消旋标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.27-7.23(3H，m)，7.12-7.03(2H，m)，3.75(1H，d，J＝12.9Hz)，3.61(2H，d，J＝4.8Hz)，3.61(1H，q，J＝14.5Hz)，2.93(1H，t，J＝8.5Hz)，2.68-2.52(3H，m)，2.43-2.33(2H，m)，2.25(1H，m)，2.05(2H，m).
步骤G(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇在氮气氛下在干醚中在-78摄氏度下，向步骤F的中间体(9.0g)加入氢化锂铝(38.3mL)在醚中的1.0M溶液。所得混合物在-78摄氏度下搅拌0.5hr，随后通过滴加水，随后滴加5.0N aq.NaOH而小心淬灭。所得悬浮液在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的主要化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.20(7H，m)，7.05(2H，t，J＝8.5Hz)，3.75(2H，s)，3.75(1H，m)，2.8-2.65(4H，m)，2.60(1H，m)，2.50(1H，m)，2.38(1H，d，J＝8.1Hz)，2.21(1H，m)，1.95(1H，m)，1.81(2H，m)，1.73-1.62(2H，m).MS(MH)+261.9.
步骤H(3aS，4S，5R，7aS)-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇步骤G的中间体在RT下在50psi氢下在10％重量10％Pd-C上在乙醇中氢化16hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
步骤I(3aS，4S，SR，7aS)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-4-(4-氟苯基)-5-羟基-八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在RT下，向7.5g(31.9mmol)步骤H的中间体在干二氯甲烷中的溶液加入9.0g(41.5mmol)二碳酸二叔丁基酯。所得混合物在RT下搅拌16hr，随后将溶剂在真空下蒸发。所得混合物溶解在甲醇中和加入5.0N aq.NaOH。所得混合物搅拌2hr并将甲醇在真空下去除。含水残余物用EtOAc稀释，转移至分离漏斗并将有机层分离。水层用另外一部分EtOAc提取。将合并的有机层是用50mL盐水洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/4)洗脱而纯化，得到2.8g外消旋标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1H-NMR(CDCl3)δ1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H，m)，7.07(2H，m)，3.73(1H，m)，3.48-3.33(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(1H，t，J＝10.7Hz)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.63(1H，m)，1.51-1.40(1H，m)，1.49，1，43(9H，两个单峰).
还分离出少量的顺式醇(不太极性)(3aR，4R，-5R，7aR)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-ZH-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aS，4S，5S，-7aS)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H，m)，7.05(2H，m)，3.95(1H，m)，3.50-3.20(3H，m)，3.08，2.95(1H，两个双峰，J＝14.3Hz)，2.77(1H，m)，2.65-2.55(2H，m)，2.15(1H，m)，1.82(2H，m)，1.58(1H，m)，1.45，1.40(9H，两个单峰).
步骤J(3aS，4S，5R，7aS)-5-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-{[3，5-二(三-氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2N-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在RT下，向0.09g(0.26mmol)步骤I的中间体在干二氯甲烷中的溶液加入0.089g(0.32mmol)3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯，0.07mL TEA和催化量的DMAP。所得混合物在RT下搅拌2hr，随后转移至分离漏斗，用sat.aq.NaHCO3，aq.KHSO4，和盐水洗涤。
将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤被溶剂在真空下蒸发，得到0.15g无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.19(2H，s)，7.25(2H，m)，7.00(2H，m)，5.22(1H，m)，3.59-3.43(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.7Hz)，2.62(1H，m)，2.43(1H，m)，2.20(1H，m)，2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤K(3aS，4S，7aS)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟-苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在0摄氏度下，向0.15g(0.26mmol)步骤J的中间体在干THF中的溶液加入2mL Tebbe试剂在甲苯中的0.5M溶液。所得混合物在-78摄氏度下搅拌0.5hr，随后通过滴加0.5mL水，随后滴加0.5mL5.0N aq.NaOH而小心淬灭。所得悬浮液用乙酸乙酯稀释，在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。所得滤液用0.5mL 5.0N aq.NaOH搅拌16hr并将固体滤过过滤助剂垫。将溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.55(2H，s)，7.30-7.18(2H，m)，7.03(2H，m)，4.67(1H，s)，4.37(1H，s)，4.25(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，3.27-3.15(2H，m)，2.81(1H，t，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.40-30(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83(1H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤L(3aS，4S，5R，7aS)-5-{1R-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-{1S-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aS，4S，5R，7a)-5-{15-[3，5-二(三氟甲基)苯基-乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，-7aR)-5-{1R-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯步骤G的中间体在RT下在50psi氢下在10％重量10％Pd-C上在乙醇中氢化16hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物，将它通过prep TLC用EtOAc/己烷(1/3)洗脱而纯化得到两种非对映体。不太极性(主要)异构体，1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.58(2H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.20-3.07(2H，m)，2.55(1H，t，J＝10.3Hz)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.20-1.55(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.0-0.82(1H，m).次要异构体，1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20(2H，s).6.95(2H，m)，6.87(2H，m)，4.45(1H，m)，3.40(1H，m)，3.27(1H，m)，3.15-3.05(2H，m)，2.47(2H，t，J＝11.2Hz)，2.15(2H，m)，1.93(1H，m)，1.75(1H，m)，1.62(1H，m)，1.50(1H，m)，1.50，1.45(9H，s)，1.30(3H，两个双峰，J＝6.0Hz).
步骤M(3aR，4R，5S，7aR)-5-{1(S)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚和(3aS，4S，5R，7aS)-5-{1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基-乙氧基T-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚将中间体步骤L的不太极性的主非对映体溶解在干二氯甲烷中并用茴香醚和TFA在RT下处理2hr。将溶剂在真空下蒸发并将残余物吸收在EtOAc中。将溶液用aq.NaOH，随后盐水洗涤，在干燥剂上干燥和过滤。将溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.77(1H，s)，7.60(2H，s)，7.28(2H，m)，7.12(2H，t，J＝8.2Hz)，4.07(1H，m)，3.35(1H，m)，3.22-3.10(2H，m)，3.00(1H，m)，2.85(1H，d，J＝11.3Hz)，2.65(1H，t，J＝11.3Hz)，2.50(1H，m)，2.40(1H，m)，1.87-1.68(2H，m)，1.53(1H，m)，1.30(1H，m)，0.95(3H，d，J＝6.0Hz).
实施例2 (3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚步骤A(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇起始自3.5g(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇的外消旋混合物(实施例1的中间体，步骤G)，通过手性HPLC使用CHIRACEL AD柱用己烷/EtOH(9/1)洗脱进行分离，得到第一洗脱异构体(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇和第二洗脱异构体(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇。
步骤B(3aR，4R，5S，7aR)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯向5.36g(15.8mmol)第二洗脱异构体(3aR，4R，5S，7aR)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇(步骤A的中间体)在80mL EtOH中的溶液加入4.31g(19.7mmol)二碳酸二叔丁基酯和0.5g 10％Pd-C。所得混合物在RT下在50psi氢下氢化16hr。将催化剂过滤并加入5mL5.0N aq.NaOH。溶剂在真空下蒸发。将含水残余物用EtOAc稀释，转移至分离漏斗，用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/4)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H，m)，7.07(2H，m)，3.73(1H，m)，3.48-3.33(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(1H，t，J＝10.7Hz)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.63(1H，m)，1.51-1.40(1H，m)，1.49，1,43(9H，两个单峰).
步骤C(3aR，4R，5S，7aR)-5-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在RT下，向4.75g(14.0mmol)步骤B的中间体在干二氯甲烷中的溶液加入4.71g(17.0mmol)3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯，2.4mL(17.3mmol)TEA和催化量的DMAP。所得混合物在RT下搅拌2hr，随后转移至分离漏斗，用饱和aq.NaHCO3，aq.NaHCO3和盐水洗涤。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，过滤被溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.19(2H，s)，7.25(2H，m)，7.00(2H，m)，5.22(1H，m)，3.59-3.33(2H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.7Hz)，2.62(1H，m)，2.43(1H，m)，2.20(1H，m)，2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤D(3aR，4R，5S，7aR)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在氮气氛下在0摄氏度下，向9.5g(14.0mmol)步骤C的粗中间体在干THF中的溶液加入66mL(33mmol)Tebbe试剂在甲苯中的0.5M溶液。所得混合物在0C下搅拌2hr，随后通过滴加7.5mL水，随后滴加7.5mL 5.0N aq.NaOH而小心淬灭。所得悬浮液在RT下搅拌0.5hr并将固体过滤。所得滤液用0.5mL 5.0N aq.NaOH搅拌16hr并将固体滤过过滤助剂。溶剂在真空下蒸发并将残余物通过柱色谱用EtOAc/己烷(1/3)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.55(2H，s)，7.30-7.18(2H，m)，7.03(2H，m)，4.67(1H，s)，4.37(1H，s)，4.25(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，3.27-3.15(2H，m)，2.81(1H，t，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.40-30(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83(1H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰)步骤E(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯在RT下将10.2g步骤D的粗中间体在乙醇中的溶液在50psi氢下在约1g 10％Pd-C上氢化3hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物，将它通过柱色谱用EtOAc/己烷(2/3)洗脱而纯化得到8.9g(15.5mol)两种非对映体，其中主要是(S)非对映体。将该混合物在氮气氛下吸收在约150mol干THF中并用80mL(80mmol)叔丁醇钾在THF中的1.0M溶液处理。将所得混合物在40摄氏度下加热1hr，冷却至RT和通过加入水而淬灭。将混合物用EtOAc稀释，转移至分离漏斗，用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/3)洗脱而纯化，得到不太极性(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八-氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯和更极性(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟-甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯。
1H-NMR(CDCl3)δ不太极性异构体δ7.73(1H，s)，7.58(2H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.20-3.07(2H，m)，2.55(1H，t，J＝10.3Hz)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.20-1.55(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.0-0.82(1H，m).1H-NMR(CDCl3)更极性异构体7.71(1H，s)，7.20(2H，s)，6.97(2H，m)，6.85(2H，m)，4.47(1H，m)，3.43-3.03(4H，m)，2.47(2H，m)，2.15(2H，m)，1.92(1H，t，J＝10.5Hz)，1.80-1.57(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，1.30(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤F(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚盐酸盐将步骤E的中间体的更极性非对映体(1.5g，2.6mmol)溶解在～20mL 4N HCl(在二烷中)中和在RT下搅拌2hr。溶剂在真空下蒸发并将残余物吸收在EtOAc中。将溶液用aq.NaOH，随后盐水洗涤，在干燥剂上干燥和过滤。将溶剂在真空下蒸发，得到粗标题化合物。用HCl在二烷中处理，得到HCl盐。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(1H，s)，7.37(2H，s)，7.13(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.5Hz)，4.63(1H，q，6.5Hz)，3.45(1H，td，J1＝4Hz，J2＝11.9Hz)，3.17(1H，m)，3.10(1H，dd，J1＝6.5Hz，J2＝9.5Hz)，2.90(1H，J＝12.7Hz)，2.57(2H，m)，2.47(1H，t，J＝9.5Hz)，2.25(1H，m)，1.98(2H，m)，1.68(1H，m)，1.10(3H，d，6.5Hz).MS(MH)+475.9.
实施例3 (3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基-八氢-1H-异吲哚步骤A(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基八氢-1H-异吲哚向30mg(0.063mmol)(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例2)在约2mL甲醇中的溶液加入约20mg(过量)aq.甲醛和40mg乙酸钠。所得混合物在RT下搅拌10min，随后加入20mg NaBH4。所得混合物在RT下搅拌1hr，随后加入水。甲醇在真空下蒸发并将残余物用醚(2×25mL)提取。将合并的提取物在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过prep TLC用EtOAc/MeOH(9/1)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δppm.7.68(1H，s)，7.23(2H，s)，7.02(2H，m)，6.87(2H，m)，4.45(1H，m)，3.27(1H，)，2.78-2.65(2H，m)，2.57(2H，m)，2.45-2.30(3H，m)，2.23-2.12(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83-1.68(2H，m)，1.30(3H，6.2)MS(MH)+489.9.
实施例4 (3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚步骤A(3aS，4S，5R，7aS)-4-(4-氟苯基)-5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由(3aS，4S，5R，7aS)-2-苄基-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚-5-醇(实施例2步骤A的第一洗脱异构体)根据实施例2，步骤B的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22(2H，m)，7.07(2H，m)，3.73(1H，m)，3.48-3.33(2H，m)，3.21-3.10(2H，m)，2.51(1H，m)，2.18(1H，t，J＝10.7Hz)，2.25(1H，m)，1.98(1H，m)，1.97-1.85(1H，m)，1.63(1H，m)，1.51-1.40(1H，m)，1.49，1，43(9H，两个单峰).
步骤B(3aS，4S，5R，7aS)-5-{[3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基]氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由步骤A的中间体根据实施例2，步骤C的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ8.63(1H，s)，8.19(2H，s)，7.25(2H，m)，7.00(2H，m)，5.22(1H，m)，3.59-3.433(2H，m).30-3.20(2H，m)，2.83(1H，t，J＝12.7Hz)，2.62(1H，m)，2.43(1H，m)，2.20(1H，m)，2.02(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤C(3aS，4S，5R，7aS)-5-({1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙烯基}氧基)-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由步骤B的中间体根据实施例2，步骤D的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.55(2H，s)，7.30-7.18(2H，m)，7.03(2H，m)，4.67(1H，s)，4.37(1H，s)，4.25(1H，m)，3.55-3.30(3H，m)，3.27-3.15(2H，m)，2.81(1H，t，J＝12.7Hz)，2.60(1H，m)，2.40-2.30(2H，m)，1.98(1H，m)，1.83(1H，m)，1.55，1.47(9H，两个单峰).
步骤D(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯叔丁基和(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯标题化合物由步骤C的中间体根据实施例2，步骤E的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ不太极性异构体，δ7.73(1H，s)，7.58(2H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.05(1H，m)，3.23-3.30(3H，m)，3.20-3.07(2H，m)，2.55(1H，t，J＝10.3Hz)，2.45(1H，m)，2.33(1H，m)，2.20-1.55(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，0.95(3H，d，J＝6.9Hz)，1.0-0.82(1H，m).1H-NMR(CDCl3)更极性异构体的7.71(1H，s)，7.20(2H，s)，6.97(2H，m)，6.85(2H，m)，4.47(1H，m)，3.43-3.03(4H，m)，2.47(2H，m)，2.15(2H，m)，1.92(1H，t，J＝10.5Hz)，1.80-1.57(3H，m)，1.50，1.43(9H，两个单峰)，1.30(3H，d，J＝6.9Hz).
步骤E(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟-苯基)八氢-1H-异吲哚标题化合物由(3aS，4S，5R，7aS)-5-{(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁基酯(步骤D)根据实施例2，步骤F的步骤制备。更极性异构体。
1H-NMR(CDCl3)δ7.68(1H，s)，7.20(2H，s)，7.05(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.2Hz)，4.27(1H，m)，3.28(1H，m)，3.20-3.05(2H，m)，2.88(1H，m)，2.72(1H，d，J＝11.7Hz)，2.58(1H，t，J＝11.9Hz)，2.40(1H，m)，2.20(1H，m)，2.10(1H，m)，1.92(1H，m)，1.83(1H，m)，1.60(1H，m)，1.30(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+475.9.
实施例5 3-[(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基环戊-2-烯-1-酮向12.3mg(0.26mmol)(3aR，4R，5S，7aR)-5-{(1R)-1-[3，5二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例2)在约2mL干甲苯中的溶液加入2.7mg(0.028mmol)环戊烷-1，3-二酮和催化量(约0.5mg)的PTSA。所得混合物在回流下加热16hr。将溶剂真空下去除并将残余物通过prep TLC用EtOAc/MeOH(95/5)洗脱而纯化，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.73(1H，s)，7.20(2H，s)，7.03-6.90(2H，m)，4.98，4.80(1H，s)，4.50(1H，m)，3.62-3.18(2H，m)，3.30-3.18(3H，m)，3.15，2.97(1H，d，J＝11.2Hz)，2.68(2H，m)，2.55-2.40(4H，m)，2.17(1H，m)，2.20(1H，m)，2.00(1H，m)，1.85(1H，m)，1，.62(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).MS(MH)+556.0.
实施例6
(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-1H-异吲哚步骤A4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(4-氟苯基)环己-4-基-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下，将37g(约80％纯，133.1mmol，1equiv.)1E和1Z-叔丁基{[1-(4-氟亚苄基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷(实施例1，步骤C)和17mL(18g，104.6mmol)二乙基(2E)-丁-2-烯二酸酯在200mL二甲苯中的溶液在160摄氏度下加热5hr随后冷却至RT。溶剂在真空下蒸发，得到无需进一步纯化而使用的油。
步骤B外消旋(1S，2S，3R)-3-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S)-3-(4-氟苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下在RT下在塑料反应烧瓶中，向以上中间体在30mL乙腈中的溶液加入200mL(500mmol)HF在乙腈中的2.5M溶液。所得混合物在RT下搅拌24hr。将反应混合物加入125mL 5.0N aq.NaOH和100g冰的混合物，随后在RT下搅拌5min。所得混合物用300mL醚稀释。将所得混合物转移至分离漏斗并将有机层分离。将水层用NaCl饱和，随后用另外一部分醚提取。将合并的有机层用盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到40.8g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(2H，m)，7.05(2H，m)，4.23-4.15(2H，m)，3.90-3.80(3H，m)，3.32(1H，td，J1＝13.0Hz，J2＝4.0Hz)，3.21(1H，t，J＝12.9Hz)，2.68(2H，m)，2.55(1H，m)，2.07(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤C外消旋(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S，4R)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下在-78摄氏度下，向40.2g(119.3mmol)步骤B的中间体在150mL乙醇中的溶液加入4.1g(108.5mmol)NaBH4粉末。所得混合物在-78摄氏度下搅拌0.5hr，随后在RT下搅拌2hr。反应混合物通过加入30mL水而小心淬灭和用2N aq.HCl小心酸化。溶剂在真空下蒸发。残余物溶解在醚中，转移至分离漏斗，用sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到在下一步中纯化的粗标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(2H，m)，7.05(2H，t，J＝8.2Hz)，4.20-4.05(2H，m)，3.85-3.72(3H，m)，2.85(2H，m)，2.70(1H，t，J＝7.8Hz)，2.25(2H，m)，1.70(1H，m)，1.60(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤D(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-hvdr氧基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯起始自(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯和(1R，2R，3S，4R)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯的21g外消旋混合物(步骤C)，通过制备手性HPLC使用CHIRACEL AD柱用庚烷/i-PrOH(9/1)洗脱而分离，得到9.09g所需第一洗脱异构体(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯。
步骤E(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亚氨酸酯将25.82g(100mmol)(1)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基乙醇在200mL干二乙基醚中的溶液在氮气氛下在冰/水浴中冷却。将净3mL(20mmol，0.2equiv)DBU加入反应烧瓶中，随后将混合物在0摄氏度下搅拌10min。15mL(150mmol，1.5equiv.)三氯乙腈在15min内慢慢滴加。反应在0摄氏度搅拌2hr，在此过程中它所颜色变成深黄色。挥发份在真空下使用冷浴(＜35摄氏度)去除，得到浅棕色移动液体，将它通过柱色谱在硅胶(3″×10″垫)上分两批用己烷/EtOAc(9/1)随后用己烷/EtOAc(4/1)洗脱而纯化。将产物级分合并并将溶剂在真空下去除，得到37.5g标题化合物作为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ1.74(3H，d，J＝6.5Hz)，6.07(1H，q，J＝6.5Hz)，7.82(1H，s)，7.86(2H，s)，8.40(1H，br.s)ppm.
步骤F(1S，2S，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯在氮气氛下在-5摄氏度下，向9.09g(26.9mmol)第一洗脱异构体二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(4-氟苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯(步骤D)和21.5g(53.5mmol)(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亚氨酸酯(步骤E)在250mL环己烷/1，2-氯乙烷(3/1)中的溶液加入0.51mL(3.58mmol)在醚中的54％HBF4。反应混合物在-5摄氏度至0摄氏度下搅拌2hr，随后用醚稀释。混合物用sat.aq.NaHCO3洗涤。有机层在干燥剂扇子，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc/己烷(1/4)洗脱而纯化，得到9.2g标题化合物作为油。
1H-NMR(CDCl3)δδ7.70(1H，s)，7.20(2H，s)，7.00(2H，m)，6.85(2H，t，J＝8.5Hz)，4.43(1H，q，J＝6.0Hz)，4.20-4.10(2H，m)，3.80-3.73(2H，m)，3.36(1H，m)，2.90-2.76(2H，m)，2.40(1H，m)，2.28(1H，m)，1.63-1.55(2H，m)，1.33(3H，d，J＝6.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.82(3H，t，J＝7.2Hz).
未反应的起始醇可通过用EtOAc冲洗柱而回收和再用于以上反应。
步骤G[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二甲醇在氮气氛下在RT下，向9.2g(15.9mmol)(1S，2S，3R，4S)-4-1(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯(步骤F)在100mL THF中的溶液加入2g(112.4mmol，过量)LiBH4粉末。所得混合物在68摄氏度下加热2hr，随后冷却至RT。反应混合物通过加入30mL水而小心淬灭，随后用EtOAc提取。将合并的有机提取物在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到7.5g粗标题化合物作为油，它无需进一步纯化而使用。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20(2H，s)，7.00(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.2Hz)，4.20(1H，q，J＝6.0Hz)，3.78(1H，m)，3.67(1H，m)，3.52(1H，m)，3.30-3.20(2H，m)，2.58(1H，t，J＝11.9Hz)，2.32(1H，m)，1.87(1H，m)，1.65(1H，m)，1.58-1.35(3H，m)，1.30(3H，t，J＝6.0Hz).
步骤H[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二(亚甲基)二甲烷磺酸酯向在冰/盐浴中冷却至-5摄氏度的1.82g(3.7mmol)[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟-甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二甲醇(步骤G)在50mL二氯甲烷中的溶液加入1.0mL(3.5equiv.)甲烷-磺酰氯；2.1mL(4equiv.)TEA和44mg(0.1equiv.)DMAP。反应混合物在-5摄氏度下搅拌30min随后在该温度通过加入20mL sat.aq.NaHCO3而淬灭。混合物暖至RT。将有机层分离并将水层用另外50mL二氯甲烷提取。将合并的有机层用20mL 2N aq.HCl，30mLsat.aq.NaHCO3，盐水洗涤，在MgSO4干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发，得到标题化合物作为油，它无需进一步纯化而使用。
步骤I(3aR，4R，5S，7aS)-2-苄基-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚在压力管中，放入粗[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(4-氟苯基)环己烷-1，2-二基]二(亚甲基)二甲烷磺酸酯(步骤H)在20mL乙醇中的溶液和1.2mL(～3equiv.)苄基胺。将压力管密封和在150℃下在油浴中加热3hr。将管冷却至RT并打开。将所得混合物转移至圆底烧瓶并将溶剂在真空下去除。将残余物用100mL EtOAc吸收，用20mL 5N aq.NaOH洗涤，在MgSO4干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下蒸发。残余物通过闪蒸柱色谱在硅胶上用EtOAc洗脱而纯化，得到1.6g标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35-7.20(5H，m)，7.50(2H，s)，6.97(2H，m)，6.85(2H，t，J＝8.2Hz)，4.42(1H，t，J＝6.0Hz)，3.75(2H，d，J＝13.4Hz)，3.50(2H，d，J＝13.4Hz)，3.30(1H，m)，2.96(1H，m)，2.52(3H，m)，2.19(2H，m)，1.98(1H，m)，1.97(1H，m)，1.86(2H，m)，1.57(1H，m)，1.33(3H，t，J＝6.0Hz)，1.30(1H，m).MS(MH)+566.0.
步骤J(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚向(3aR，4R，5S，7aS)-2-苄基-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(步骤H)在约50mL EtOH中的溶液加入0.2g(20％重量)10％Pd(OH)2-C。反应混合物在RT下在50psi下氢化16hr。将催化剂过滤并将滤液的溶剂在真空下蒸发，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.20(2H，s)，6.95(2H，m)，6.87(2H，t，J＝8.5Hz)，4.42(1H，q，J＝6.5Hz)，3.55(1H，m)，3.30(1H，m)，3.10-2.95(2H，m)，2.83(1H，m)，2.70(1H，m)，2.52(1H，m)，2.40(1H，m)，2.10(1H，m)，1.97(2H，m)，1.80(1H，m)，1.33(3H，d，J＝6.2Hz).MS(MH)+476.1.
实施例7 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮向0.73g(1.5mmol)(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三-氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例6)在约25mL干甲苯中的溶液加入0.166g(1.7mmol)环戊烷-1，3-二酮和0.03g(0.15mmol)PTSA。所得混合物在回流下加热2hr。溶剂在真空下去除并将残余物通过prep TLC用在MeOH中的CHCl3/2NNH3(9/1)洗脱而纯化，得到0.49g标题化合物。该化合物可通过手性HLPC在CHIRACEL AD柱上用己烷/EtOH(9/1)洗脱而进一步纯化。化合物可从己烷/EtOAc或己烷/EtOH中结晶(mp＝216.5-217.5摄氏度)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，7.00(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，4.89，4.48(1H，s)，4.47(1H，m)，3.71，3.48(1H，m)，3.35(1H，m)，3.28-3.17(1H，m)，2.95(1H，m)，2.95，2.81(1H，m)，2.68(2H，m)，2.45(2H，m)，2.37(2H，m)，2.15(1H，m)，1.93(2H，m)，1.60(1H，m)，1.38(1H，m)，1.36(3H，t，J＝6.0Hz).MS(MH)+556.0.
实施例8 (3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-N-甲基八氢-2H-异吲哚-2-甲酰胺在RT下向约20mg(0.042mmol)(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例6)在约2mL干二氯甲烷中的溶液加入几滴甲基异氰酸酯。所得混合物在RT下搅拌2hr。将几滴2N aq.NaOH加入反应混合物。将有机层分离，在干燥剂上干燥，过滤并将溶剂在真空下去除。残余物通过预TLC用EtOAc洗脱而纯化并将主产物带分离。将残余物吸收在EtOAc中并将固体过滤。将滤液的溶剂在真空下去除，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，6.98(2H，m)，6.85(2H，m)，4.45(1H，m)，4.00(1H，m)，3.68(1H，m)，3.36(1H，m)，3.08(1H，m)，2.93(1H，m)，2.77(3H，s)，2.55(1H，m)，2.45(1H，m)，2.10(1H，d，J＝12.5Hz)，2.00-1.70(2H，m)，1.70-1.50(1H，m)，1.30(1H，m).1.30(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+533.5.
实施例9 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-5-羟基环戊-2-烯-1-酮在氮气氛下在-78摄氏度下，向20mg(0.07mmol)3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮(实施例7)和170mg(0.39mmol)MoOPH在约2mL干THF中的溶液加入x0.076mL(0.15mmol)2.0M KHMDS溶液。将所得混合物在-78摄氏度下搅拌2hr，随后通过加入sat.aq.NH4Cl而淬灭。将混合物用EtOAc提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，在干燥剂上干燥和过滤。残余物通过prep TLC用在MeOH(9/1)中的CHCl3/2N NH3洗脱而纯化，得到标题化合物作为非对映体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，7.00(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，4.85，4.71(1H，s)，4.47(1H，m)，4.20(1H，m)，3.80-3.65(1H，m)，3.37(1H，m)，3.25-3.08(1H，m)，3.10-2.80(3H，m)，2.58(1H，m)，2.50-2.30(1H，m)，2.15(1H，m)，1.95(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+572.5.
非对映体通过HPLC在CHIRACEL作为柱上用己烷/EtOH(85/15)洗脱而纯化，得到各个非对映体。
实施例10 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮步骤A4-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-4-基-1，3-二酮标题化合物由(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三-氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)八氢-1H-异吲哚(实施例6)和环戊烷-1，2，4-三一种根据实施例7的步骤而制备。MS(MH)+570.0步骤B3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(4-氟苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-4-羟基环戊-2-烯-1-酮标题化合物由步骤A的中间体根据实施例6，步骤C(在甲醇中的NaBH4)的步骤被制成非对映体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)旋转异构体；δ7.71(1H，s)，7.23(2H，s)，7.00(2H，m)，6.93(2H，t，J＝8.2Hz)，4.884.65(2H，m)，4.46(1H，m)，4.07(0.5H，m)，3.83(0.5H，m)，3.55(1H，m)，3.35(1H，m)，3.28(1H，m)，2.97(2H，m)，2.92(1H，m)，2.58(1H，m)，2.43(1H，m)，2.25(1H，m)，2.13(1H，m)，2.05-1.85(2H，m)，1.70-1.55(2H，m)，1.30(3H，2d，J＝6.0Hz).MS(MH)+572.5非对映体通过HPLC在CHIRACEL OD柱上用己烷/EtOH(85/15)洗脱而纯化，得到各个非对映体。
实施例11 3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮步骤A2-(2-甲基苯基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺标题化合物由2-(甲基苯基)乙酸根据实施例1，步骤A的步骤而制成。
1H-NMR(CDCl3)δ7.23(4H，m)，3.83(2H，s)，3.65(3H，s)，3.28(3H，s)，2.36(3H，s).
步骤B1-(2-甲基苯基)丁-3-烯-2-酮标题化合物由步骤A的中间体根据实施例1，步骤B的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.24-7.11(4H，m)，6.42(1H，dd，J1＝14.2Hz，J2＝11Hz).6.34(1H，d，J＝14.2Hz)，5.81(1H，d，J＝11Hz)，3.90(2H，s)2.26(3H，s).
步骤C1E和1Z叔丁基{[1-(2-甲基亚苄基)丙-2-烯-1-基]氧基}二甲基硅烷标题化合物由步骤B的中间体根据实施例1，步骤C的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.22-7.07(4H，m)，6.40(1H，dd，J1＝13.2Hz，J2＝8.5Hz)，5.85(1H，s)，5.54(1H，d，J＝13.2Hz)，5.19(1H，d，J＝8.5Hz)2.28(3H，s).
步骤D4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(2-甲基苯基)环己4-基-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由步骤C的中间体根据实施例6，步骤A的步骤制备且无需进一步纯化而使用。
步骤E外消旋(1S，2S，3R)-3-(2-甲基苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S)-3-(2-甲基苯基)-4-氧代环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由步骤D的中间体根据实施例6，步骤B的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.26-7.09(4H，m)，4.23-4.12(2H，m)，3.90-3.80(3H，m)，3.32(1H，td，J1＝13.0Hz，J2＝4.0Hz)，3.28(1H，t，J＝13Hz)，2.67(2H，m)，2.50(1H，m)，2.24(3H，s)，2.09(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz).
步骤F外消旋(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯和(1R，2R，3S，4R)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环-己烷-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由步骤E的中间体根据实施例6，步骤C的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20-7.10(4H，m)，4.15-4.07(2H，m)，3.88-3.66(3H，m)，3.09(1H，t)，2.83(2H，m)，2.30(3H，s)，2.24-2.15(2H，m)，1.68(1H，m)，1.57(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)，步骤G(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯根据实施例6，步骤D的步骤，二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环-己烷-1，2-二羧酸酯和二乙基(1R，2R，3S，4R)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯(步骤F)的外消旋混合物通过制备手性HPLC使用CHIRACEL AD柱用庚烷/i-PrOH(9/1)洗脱而分离，得到所需第一洗脱异构体二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基-苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯。
步骤H(1S，2S，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(2-甲基苯基)环己烷-1，2-二羧酸二乙基酯标题化合物由第一洗脱异构体二乙基(1S，2S，3R，4S)-3-(2-甲基苯基)-4-羟基环己烷-1，2-二羧酸酯(步骤G)和(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]乙基-2，2，2-三氯乙烷亚氨酸酯(实施例6，步骤E)根据实施例6，步骤F的步骤而制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.65(1H，s)，7.15(2H，s)，7.08-6.92(4H，m)，4.25(1H，q，J＝6.0Hz)，4.20-4.10(2H，m)，3.85-3.66(2H，m)，3.42(1H，m)，3.21(1H，t)，2.90-2.79(2H，m)，2.35(1H，m)，2.25(1H，m)，2.22(3H，s)，1.69-1.56(2H，m)，1.30(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，0.77(3H，t，J＝7.2Hz).
未反应的起始醇可通过用EtOAc冲洗柱而回收和再用于以上反应。
步骤I[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(2-甲基苯基)环己烷-1，2-二基]二甲醇标题化合物由步骤H的中间体根据实施例6，步骤G的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s).7.16(2H，s)，7.04-6.91(4H，m)，4.24(1H，q，J＝6.0Hz)，3.74(1H，m)，3.60(1H，m)，3.48(1H，m)，3.35-3.20(2H，m)，2.90-2.70(2H，m)，2.26(1H，m)，2.21(3H，s)，1.85(1H，m)，1.62(1H，m)，1.56-1.42(3H，m)，1.28(3H，t，J＝6.0Hz).
步骤J[(1S，2R，3R，4S)-4-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-3-(2-甲基苯基)环己烷-1，2-二基]二(亚甲基)二甲烷磺酸酯标题化合物由步骤I的中间体根据实施例6，步骤H的步骤制备且无需进一步纯化而使用。
步骤K(3aR，4R，5S，7aS)-2-苄基-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)八氢-1H-异吲哚标题化合物由步骤J的中间体和苄基胺根据实施例6，步骤I的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s)，7.32-7.25(5H，m)，7.18(2H，s)，7.04-6.97(4H，m)，4.25(1H，q，J＝6.0Hz)，3.75(1H，d，J＝13.4Hz)，3.65(1H，d，J＝13.4Hz)，3.40(1H，m)，2.90(2H，m)，2.54-2.30(4H，m)，2.22(3H，s)，2.02-1.85(3H，m)，1.61(1H，m)，1.33(3H，t，J＝6.0Hz)，1.30(1H，m).
步骤L(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)八氢-1H-异吲哚标题化合物由步骤K的中间体根据实施例6，步骤J的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)δ7.64(1H，s)，7.18(2H，s)，7.04-6.97(4H，m)，4.25(1H，q，J＝6.5Hz)，3.40(1H，m)，3.25(1H，m)，2.90-2.75(2H，m)，2.63(1H，t)，2.44(1H，t)，2.35(1H，m)，2.22(3H，s)，2.05(1H，m)，1.86-1.72(2H，m)，1.61(1H，m)，1.33-1.20(5H，m).
步骤M3-[(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)-八氢-2H-异吲哚-2-基]环戊-2-烯-1-酮标题化合物由(3aR，4R，5S，7aS)-5-{(1R)-1-[3，5-二(三-氟甲基)苯基]乙氧基}-4-(2-甲基苯基)八氢-1H-异吲哚(步骤L)和环戊烷-1，3-二酮根据实施例7的步骤制备。
1H-NMR(CDCl3)旋转异构体δ7.64(1H，s)，7.18(2H，s)，7.04-6.97(4H，m)，4.74，4.53(1H，s)，4.42(1H，m)，3.68，3.43(1H，m)，3.50(1H，m)，3.06(1H，m)，2.93(2H，m)，2.86，2.76(1H，m)，2.57(1H，m)，2.40(2H，m)，2.28(3H，s)，2.20(1H，m)，2.17(1H，m)，2.10-1.94(3H，m)，1.58(1H，m)，1.40(1H，m)，1.28(3H，d，J＝6.0Hz).MS(MH)+552.43使用与上述基本上相当的步骤，制备以下实施例的化合物。
使用基本上与上述相当的步骤，制备以下实施例的化合物。
尽管本发明已根据其某些特定的实施方案而描述和说明，但本领域熟练技术人员可以理解，对步骤和程序的各种改进，变化，改变，置换，删除，或添加可在不背离本发明的主旨和范围的情况下进行。
权利要求
1.具有结构式I的化合物 其中R1选自(1)氢，(2)C1-6烷基，它是未取代的或用卤素，羟基或苯基取代，(3)环戊酮，它是未取代的或用羟基或甲基取代，(4)-(CO)-C1-6烷基，(5)-(CO)-NH2，(6)-(CO)-NHC1-6烷基，和(7)-(CO)-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；X独立地选自(1)氢，(2)氟，和(3)甲基；和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
2.权利要求1的具有结构式Ia的化合物 和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
3.权利要求1的具有结构式Ib的化合物 和其药物可接受盐和其各个对映异构体和非对映体。
4.权利要求1的化合物，其中R1选自(1)氢，(2)甲基，(3)2-苯基乙基，(4)2-羟基乙基，(5)环戊-2-烯-1-酮，(6)5-羟基环戊-2-烯-1-酮，(7)4-羟基环戊-2-烯-1-酮，(8)2-甲基环戊-2-烯-1-酮，(9)乙酰基，(10)乙酰氨基，(11)甲基-乙酰氨基，和(12)二甲基-乙酰氨基。
5.权利要求1的化合物，其中X是氢。
6.权利要求1的化合物，其中X是氟。
7.选自以下的化合物 和药物可接受其盐。
8.一种药物组合物，包含惰性载体和权利要求1的化合物或其药物可接受盐。
9.一种制造在哺乳动物中用于在其受体位拮抗物质P的作用或用于阻断神经激肽-1受体的药物的方法，包括将本发明化合物或其药物可接受盐与药物载体或稀释剂相结合。
10.一种制造用于治疗与哺乳动物的过量速激肽有关的生理病症的药物的方法，包括将本发明化合物或其药物可接受盐与药物载体或稀释剂相结合。
全文摘要
本发明涉及可用作神经激肽－1(NK－1)受体拮抗剂，和速激肽和尤其是物质P的抑制剂的具有结构式I的某些氢异二氢吲哚化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的药物配方和该化合物和其配方在治疗某些病症(包括呕吐，尿失禁，抑郁，和焦虑)的用途。
文档编号A61P25/00GK1914171SQ200580003272
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月26日 优先权日2004年1月27日
发明者J·L·邦达, R·J·德维塔, 江金龙, S·G·米尔斯 申请人:默克公司
最新回复(0)