人参皂苷Rh2羟丙基－β－环糊精包合物及制剂和制备方法
专利名称：人参皂苷Rh2羟丙基－β－环糊精包合物及制剂和制备方法
技术领域：
本发明涉及人参皂苷Rh2的制剂和制备方法，具体涉及人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法。
背景技术：
人参皂苷Rh2为人参中提取得到的单组分化合物，属于二醇组皂苷，它可以通过诱导分化或凋亡抑制肿瘤细胞的增殖与生长，但对正常组织毒性甚低，见[徐景达，长白山中医药研究与开发，1996，5(5)48]。李氏研究发现人参皂苷Rh2对C6胶质瘤细胞有明显的增殖抑制和诱导凋亡作用，这种作用具有周期特异性。他认为Rh2是人参的天然活性成分，毒性低、分子量小，且为脂溶性，易通过血脑屏障，是一种潜在的化疗药，见[李殿友等，白求恩医科大学学报，2000，26(4)342]。
由于人参皂苷Rh2为脂溶性，因此制备制剂尤其是注射液时需要大量使用有毒副作用的增溶剂，如使用聚氧乙烯蓖麻油类(Cremophor-EL)等表面活性剂，该类表面活性剂具有致敏性，大量使用后过敏反应的发生率较高，见[魏晓慧，等Chinese Journal ofPharmaceuticals 2001，32(4)188-192]。鉴于此，本发明人提供了一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法。
发明内容
本发明提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法。
本发明还提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物制剂。
本发明提供的包合物由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，优选为1∶60-200。
本发明提供的包合物的制备方法为人参皂苷Rh2按上述重量比溶于有机溶媒中，羟丙基-β-环糊精按上述重量比溶于水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加人参皂苷Rh2溶液，全部加完后继续搅拌2-24小时，使用0.45μm微孔氯膜过滤，将滤液浓缩，除尽有机溶剂，加入适量注射用水，重新溶解，过0.22μm微孔滤膜，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为人参皂苷Rh2包合物。
其中，有机溶媒一般为氯仿、甲醇、水的混合溶剂中或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶剂中或甲醇中，也可以为二甲基亚砜、吐温及混合试剂。
本发明包合物还可以采用以下方法制备如研磨法，即将人参皂苷Rh2加入研均的羟丙基-β-环糊精中，研均，低温干燥得包合物。或采用喷雾干燥法制备。用这样方法制备的包合物可用于制备口服制剂的原料。
本发明包合物注射用冻干粉针制剂的制备方法为将上述的包合物中加入注射用水后，加入甘露醇或乳糖，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，得注射用冻干粉针。
本发明中的包合物可以直接使用或以药物组合物形式使用，可以以粉针剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等形式存在。如将包合物直接装入胶囊制成胶囊剂，也可加入一定辅料制成片剂，还可以加入调节渗透压辅料如甘露醇、乳糖等冷冻干燥后制成冻干粉针。
本发明中的羟丙基-β-环糊精为环糊精衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，具有溶于水，包合量大，毒性低的特点，并可用于注射剂；人参皂苷Rh2是从人参中提取的天然成分，分子量为640，属于小分子物质且为脂溶性，毒性低等特点。本发明利用环糊精包合作用，将人参皂苷Rh2包合，使其溶于水，同时提高其稳定性和生物利用度。
下面通过具体实施方式
对本发明作进一步的说明，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施例方式制备例1人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取羟丙基-β-环糊精10000mg溶于100ml水中，强烈搅拌，取人参皂苷Rh2 100mg溶于氯仿∶甲醇∶水为6∶4∶1的溶剂中，向含羟丙基-β-环糊精的水溶液中逐滴加入，然后搅拌4小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩至原体积1/3，以除尽有机溶剂，加入注射用水至原量1倍，用0.22μm过滤除菌，然后无菌冷冻干燥，得白色疏松粉末，即为人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物，经HPLC检测，该包合物中含人参皂苷Rh285mg，包合率85％。
制备例2 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取羟丙基-β-环糊精800mg溶于30ml水中，强烈搅拌，取人参皂苷Rh2200mg溶于氯仿∶甲醇∶水为6∶4∶1的溶剂中，向含羟丙基-β-环糊精的水溶液中逐滴加入，然后搅拌4小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩至原体积1/3，以除尽有机溶剂，加入注射用水至原量1倍，用0.22μm过滤除菌，然后无菌冷冻干燥，得白色疏松粉末，即为人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物，经HPLC检测，该包合物中含人参皂苷Rh220mg，包合率10％。
制备例3 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取人参皂甙Rh2 150mg加入到1500mg研磨均匀的羟丙基-β-环糊精中，研磨3小时，减压干燥，得包合物。
制备例4 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取人参皂甙Rh2 200mg加入到2000mg研磨均匀的羟丙基-β-环糊精中，研磨3小时，喷雾干燥，得包合物。
制备例5 注射用人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉针取制备例1制得的包合物加入注射用水后，加入适量甘露醇，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，得注射用冻干粉针。
制备例6 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物片剂、胶囊取制备例1制得的包合物，加入适量辅料，如甘露醇，乳糖，淀粉等，压片，制成片剂或制成胶囊。
权利要求
1.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物，由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300。
2.权利要求1所述的包合物，优选重量比为人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶60-200。
3.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，将溶于有机溶媒的人参皂苷Rh2加入到经强烈搅拌的含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，搅拌后经干燥即得。
4.权利要求3所述的制备方法，将人参皂苷Rh2溶于有机溶媒中，羟丙基-β-环糊精溶于水中，人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加人参皂苷Rh2溶液，全部加完后，继续搅拌2-24小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液浓缩，除尽有机溶剂，加入注射用水重新溶解，过0.22μm微孔滤膜，滤液冷冻干燥即得。
5.权利要求3或4所述的制备方法，有机溶媒选自氯仿、甲醇、水的混合溶剂或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶剂或二甲基亚砜、吐温及混合试剂。
6.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物注射用冻干粉针制剂，由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，还包括注射用药物载体；通过将溶于有机溶媒的人参皂苷Rh2加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物；加入药物载体，得包合物制剂，即注射用冻干粉针。
7.权利要求6所示的注射用冻干粉针制剂，将所述的包合物中加入注射用水后，加入甘露醇或乳糖，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥即得。
8.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物口服制剂，由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，还包括药物辅料；通过将溶于有机溶媒的人参皂苷Rh2加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物；加入药物辅料，制成口服制剂。
全文摘要
本发明提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基－β－环糊精包合物，其中人参皂苷Rh2∶羟丙基－β－环糊精＝1∶1－300，本发明还提供了该包合物的制备方法和由该包合物制成的制剂。
文档编号A61P35/00GK1883497SQ20051004393
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月24日 优先权日2005年6月24日
发明者孙丽芳, 孟莹 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
技术领域：
本发明涉及人参皂苷Rh2的制剂和制备方法，具体涉及人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法。
背景技术：
人参皂苷Rh2为人参中提取得到的单组分化合物，属于二醇组皂苷，它可以通过诱导分化或凋亡抑制肿瘤细胞的增殖与生长，但对正常组织毒性甚低，见[徐景达，长白山中医药研究与开发，1996，5(5)48]。李氏研究发现人参皂苷Rh2对C6胶质瘤细胞有明显的增殖抑制和诱导凋亡作用，这种作用具有周期特异性。他认为Rh2是人参的天然活性成分，毒性低、分子量小，且为脂溶性，易通过血脑屏障，是一种潜在的化疗药，见[李殿友等，白求恩医科大学学报，2000，26(4)342]。
由于人参皂苷Rh2为脂溶性，因此制备制剂尤其是注射液时需要大量使用有毒副作用的增溶剂，如使用聚氧乙烯蓖麻油类(Cremophor-EL)等表面活性剂，该类表面活性剂具有致敏性，大量使用后过敏反应的发生率较高，见[魏晓慧，等Chinese Journal ofPharmaceuticals 2001，32(4)188-192]。鉴于此，本发明人提供了一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物及制剂和制备方法。
发明内容
本发明提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物。
本发明提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法。
本发明还提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物制剂。
本发明提供的包合物由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，优选为1∶60-200。
本发明提供的包合物的制备方法为人参皂苷Rh2按上述重量比溶于有机溶媒中，羟丙基-β-环糊精按上述重量比溶于水中，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加人参皂苷Rh2溶液，全部加完后继续搅拌2-24小时，使用0.45μm微孔氯膜过滤，将滤液浓缩，除尽有机溶剂，加入适量注射用水，重新溶解，过0.22μm微孔滤膜，滤液冷冻干燥，得疏松白色粉末，即为人参皂苷Rh2包合物。
其中，有机溶媒一般为氯仿、甲醇、水的混合溶剂中或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶剂中或甲醇中，也可以为二甲基亚砜、吐温及混合试剂。
本发明包合物还可以采用以下方法制备如研磨法，即将人参皂苷Rh2加入研均的羟丙基-β-环糊精中，研均，低温干燥得包合物。或采用喷雾干燥法制备。用这样方法制备的包合物可用于制备口服制剂的原料。
本发明包合物注射用冻干粉针制剂的制备方法为将上述的包合物中加入注射用水后，加入甘露醇或乳糖，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，得注射用冻干粉针。
本发明中的包合物可以直接使用或以药物组合物形式使用，可以以粉针剂、片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等形式存在。如将包合物直接装入胶囊制成胶囊剂，也可加入一定辅料制成片剂，还可以加入调节渗透压辅料如甘露醇、乳糖等冷冻干燥后制成冻干粉针。
本发明中的羟丙基-β-环糊精为环糊精衍生物，具有筒状分子结构，分子量为1540，具有溶于水，包合量大，毒性低的特点，并可用于注射剂；人参皂苷Rh2是从人参中提取的天然成分，分子量为640，属于小分子物质且为脂溶性，毒性低等特点。本发明利用环糊精包合作用，将人参皂苷Rh2包合，使其溶于水，同时提高其稳定性和生物利用度。
下面通过具体实施方式
对本发明作进一步的说明，但并不意味着本发明仅限于此。
具体实施例方式制备例1人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取羟丙基-β-环糊精10000mg溶于100ml水中，强烈搅拌，取人参皂苷Rh2 100mg溶于氯仿∶甲醇∶水为6∶4∶1的溶剂中，向含羟丙基-β-环糊精的水溶液中逐滴加入，然后搅拌4小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩至原体积1/3，以除尽有机溶剂，加入注射用水至原量1倍，用0.22μm过滤除菌，然后无菌冷冻干燥，得白色疏松粉末，即为人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物，经HPLC检测，该包合物中含人参皂苷Rh285mg，包合率85％。
制备例2 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取羟丙基-β-环糊精800mg溶于30ml水中，强烈搅拌，取人参皂苷Rh2200mg溶于氯仿∶甲醇∶水为6∶4∶1的溶剂中，向含羟丙基-β-环糊精的水溶液中逐滴加入，然后搅拌4小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩至原体积1/3，以除尽有机溶剂，加入注射用水至原量1倍，用0.22μm过滤除菌，然后无菌冷冻干燥，得白色疏松粉末，即为人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物，经HPLC检测，该包合物中含人参皂苷Rh220mg，包合率10％。
制备例3 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取人参皂甙Rh2 150mg加入到1500mg研磨均匀的羟丙基-β-环糊精中，研磨3小时，减压干燥，得包合物。
制备例4 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备取人参皂甙Rh2 200mg加入到2000mg研磨均匀的羟丙基-β-环糊精中，研磨3小时，喷雾干燥，得包合物。
制备例5 注射用人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉针取制备例1制得的包合物加入注射用水后，加入适量甘露醇，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥，得注射用冻干粉针。
制备例6 人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物片剂、胶囊取制备例1制得的包合物，加入适量辅料，如甘露醇，乳糖，淀粉等，压片，制成片剂或制成胶囊。
权利要求
1.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物，由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300。
2.权利要求1所述的包合物，优选重量比为人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶60-200。
3.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物的制备方法，将溶于有机溶媒的人参皂苷Rh2加入到经强烈搅拌的含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，搅拌后经干燥即得。
4.权利要求3所述的制备方法，将人参皂苷Rh2溶于有机溶媒中，羟丙基-β-环糊精溶于水中，人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，将含羟丙基-β-环糊精的水溶液强烈搅拌，缓慢滴加人参皂苷Rh2溶液，全部加完后，继续搅拌2-24小时，使用0.45μm微孔滤膜过滤，将滤液浓缩，除尽有机溶剂，加入注射用水重新溶解，过0.22μm微孔滤膜，滤液冷冻干燥即得。
5.权利要求3或4所述的制备方法，有机溶媒选自氯仿、甲醇、水的混合溶剂或二氯甲烷、甲醇、水的混合溶剂或二甲基亚砜、吐温及混合试剂。
6.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物注射用冻干粉针制剂，由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，还包括注射用药物载体；通过将溶于有机溶媒的人参皂苷Rh2加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物；加入药物载体，得包合物制剂，即注射用冻干粉针。
7.权利要求6所示的注射用冻干粉针制剂，将所述的包合物中加入注射用水后，加入甘露醇或乳糖，调节等渗，然后用截留分子量5000的超滤器除热原，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冷冻干燥即得。
8.一种人参皂苷Rh2的羟丙基-β-环糊精包合物口服制剂，由下述原料按重量比组成人参皂苷Rh2∶羟丙基-β-环糊精＝1∶1-300，还包括药物辅料；通过将溶于有机溶媒的人参皂苷Rh2加入到含羟丙基-β-环糊精的水溶液中，搅拌后，经干燥形成易溶于水的包合物；加入药物辅料，制成口服制剂。
全文摘要
本发明提供一种人参皂苷Rh2的羟丙基－β－环糊精包合物，其中人参皂苷Rh2∶羟丙基－β－环糊精＝1∶1－300，本发明还提供了该包合物的制备方法和由该包合物制成的制剂。
文档编号A61P35/00GK1883497SQ20051004393
公开日2006年12月27日 申请日期2005年6月24日 优先权日2005年6月24日
发明者孙丽芳, 孟莹 申请人:山东绿叶天然药物研究开发有限公司
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