包括醋酸曲普瑞林的固体缓释制剂的制作方法
专利名称：包括醋酸曲普瑞林的固体缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于非肠道给药的醋酸曲普瑞林的固体缓释制剂。
曲普瑞林(又名[D-Trp6]LHRH)是激素LHRH的类似物。该十肽可以用于治疗特别是前列腺癌或子宫内膜异位症，现在被用作药物Decapeptyl(某些国家也称为Diphereline)的活性成分。
在PCT专利申请WO 98/24504中，申请人已经描述了一种非肠道给药的固体缓释制剂，包括活性成分(特别是曲普瑞林盐)的均匀混合物，该混合物以一种分散或非分散状态形成连续相，至少其中一部分直接与制剂的交换表面和外面的生物介质接触；和生物可降解的生物相容的赋形剂(特别是乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物)。其中活性成分的重量至少占制剂总重量的50％，有独立于赋形剂组成、赋形剂的分子量或活性成分/赋形剂的重量比的释放特征，该释放特征基本上完全依赖于制剂中活性成分的重量。
申请人现在已发现，对于醋酸曲普瑞林而言，此缓释制剂的性质可以进一步改进。具体而言，申请人开发了缓释的醋酸曲普瑞林制剂，该制剂相对于如在PCT专利申请WO 98/24504中描述的标准制剂而言，本发明的制剂减少了最初的突释(pic initial de relargage)。
根据一个较好的方法，申请人发现了有利的生产条件，从而能够获得某些具体的缓释制剂。
事实上，本发明的制剂没有单独的最初的突释现象，而是在最初时有一个最大释放，该释放通常比较稳定并足以获得必需和有效的缓释特征(循环水平)。曲普瑞林释放剂量的连续性是此类制剂的一个重要优势，籍此在患者体内的循环剂量可以维持在足以达到所需治疗效果的水平上，并且由于在一定时间间隔重复注射以及没有最初的突释和波谷的释放特征，循环的曲普瑞林的浓度将保持大于或等于治疗所需要的水平。因此，申请人发现了具有这些释放特征的制剂的应用，使得可以延长治疗间隔，减少较之目前使用的药物具有低循环浓度的活性成分的总剂量，并由此使得剂量接近于最小治疗剂量，大大节约了活性成分的量，从而也相当大地节约了同样的治疗中制剂的量。
因此，本发明的目的是非肠道给药的固体缓释制剂，该制剂包括a)醋酸曲普瑞林，和b)一种或多种赋形剂，包括乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物，该制剂包括重量占制剂总重量的10-99％的醋酸曲普瑞林，通过醋酸曲普瑞林和赋形剂的熔融-挤出过程中的醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融过程获得；在经非肠道途径给药予患者时，该制剂在至少一个星期内释放醋酸曲普瑞林。
优选，如果通过非肠道途径给药予患者，本发明的制剂将以有效剂量在至少14天(更优选至少28或30天，还更优选至少60、90、120天甚至是180或360天)内释放醋酸曲普瑞林。
根据本发明，所述固体缓释制剂优选包括重量占制剂总重量20-90％、更优选为25-80％、还更优选为30-70％的醋酸曲普瑞林。更优选，本发明的固体缓释制剂可以包括重量占制剂总重量35-55％的醋酸曲普瑞林。
优选，醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融与该混合物的挤出同时发生，从而得到本发明的缓释制剂。
优选，当制剂中包括重量占制剂总重量35％以上的醋酸曲普瑞林时，该制剂在以下述方法进行测定时可以在低于一周(优选低于48小时)内释放几乎所有的醋酸曲普瑞林溶解于500mL包含0.9％(重量)氯化钠的pH6.0的水溶液中，保持温度在25-37℃，优选为30-37℃，特别是约30℃，以25转/分钟的速度搅拌。但以非肠道途径给药予患者时，该制剂在至少一周内释放醋酸曲普瑞林，且其特征在于该制剂中曲普瑞林盐和赋形剂混合物的残留水量将不超过该混合物总重量的8％。
除非另外说明，否则本发明中的醋酸曲普瑞林指大于95％(重量)的纯的醋酸曲普瑞林，优选为大于97％或98％(重量)纯的醋酸曲普瑞林。分别相当于大约80％、84％或85％(重量)的肽的百分比。
几乎所有的醋酸曲普瑞林指大于醋酸曲普瑞林初始重量的80％，更优选为大于该重量的90％、甚至是95％。
根据本发明的一个变通实施方案，醋酸曲普瑞林的重量至少占制剂总重量的55％甚至是60％，更优选为至少占制剂总重量的70％甚至75％。此外，还根据本发明的该变通实施方案，乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物的重量优选为至少占制剂总重量的20％，更优选为至少占制剂总重量的25％甚至30％。
根据本发明的另一个变通实施方案，醋酸曲普瑞林的重量占制剂总重量的35-55％(更优选为35-50％)。
根据本发明，乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物优选为乳酸和羟基乙酸聚合物或此共聚物的混合物。
根据本发明的组合物，所有类型的乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物均可以作为组分应用，特别是50-50 PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括50％乳酸单元和50％羟基乙酸单元)，75-25 PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括75％乳酸单元，25％羟基乙酸单元)，80-20PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括80％乳酸单元，20％羟基乙酸单元)，或85-15 PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括85％乳酸单元，15％羟基乙酸单元)。通常而言，应用于本发明物的固体缓释制剂的PLGA优选包括50-85％乳酸单元和15-50％羟基乙酸单元，特别是PLGA包括70-85％乳酸单元和15-30％羟基乙酸单元，PLGA最好包括大约75％乳酸单元和大约25％羟基乙酸单元(也就是大约75-25PLGA)。该PLGA包括或多或少的短链，与所述活性成分的释放周期有关。此外，还可以应用纯的乳酸(PLA)聚合物，特别是当需要获得超过3个月周期的释放时。
该聚合物或共聚物优选以纯的或不含残留单体的形式应用。此类聚合物或共聚物在美国专利4,728,721中列举。
当乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物包括PLGA时，优选后者具有至少60,000g/mol、更优选为至少75,000g/mol或甚至90,000g/mol或95,000g/mol(特别是大约100,000g/mol)的分子量。当乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物包括PLA时，优选后者具有15,000或20,000和30,000或40,000g/mol之间(特别是大约25,000g/mol)的分子量。
在本发明的缓释制剂中，可以采用宽范围种类的聚合物，尽管这些聚合物的分子量有所改变，但是它们在辐射消毒前后仍然具有特别好的结果，因此可以采用如消毒或伽马-照射的制备方法。
为了对使用的聚合物或共聚物及其分子量进行调整，可以加入少量的低分子量(例如2,000-6,000g/mol)的PLGA，以便降低挤出温度、增加其可塑性或亲水性，从而通过重排促进快速缓释控制。该少量的范围优选为0-5％，更优选为0-2％，进一步优选为0-1％。
根据本发明的另一个实施方案，优选，制剂包括重量大于制剂总重量的50％的醋酸曲普瑞林，醋酸曲普瑞林和聚合物或共聚物赋形剂的混合物是预先干燥的，以便其含水量不超过8％(重量)(优选为4％或5％，特别是2％)。
根据本发明，优选的生产过程包括将比例可高达大于50％的该曲普瑞林盐和所述聚合物或共聚物赋形剂在干燥的条件下混合。然后将该混合物在温度低于或等于25℃的干燥条件下压制并制粒。接着将混合物干燥以便具有不超过8％、优选为低于4％或5％或大约等于2％的残留水分。之后，将该混合物在挤出过程中直接快速置于其熔融温度。
然后，醋酸曲普瑞林与乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物的混合物就处于熔融状态。
然后将该混合物送入挤压螺旋，使混合物液化-熔融并通过挤出喷嘴的时间减少，少于30分钟，优选为少于15分钟。
根据该优选的生产方法的实施方案，在未经过水或有机溶剂对混合物进行预处理，和/或未将混合物进行冻干和在挤出之前未经明显的浓缩预热即可进行该操作，这使得可以经过少于15分钟、优选为5-10分钟的短暂加热，控制该混合物的低水合状态(如果适当的话)，并且在100℃以上的温度下进行挤出而没有活性成分的降解。
此生产过程避免了接下来需要除去的生产溶剂或溶媒的使用。醋酸曲普瑞林粉末和乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的固体混合物可以在足以获得待混合的两种组分的非固体状态的温度下熔融，接着在温度下降之前进行挤出或铸模并使其回到固体状态。
具体而言，当赋形剂是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，该共聚物包括大约75-85％乳酸单元和大约15-25％羟基乙酸单元(也就是大约75-25或大约85-15PLGA)，在六氟异丙醇(HFIP)中测定时，其粘度大约为1.1-1.6dl/g，醋酸曲普瑞林优选在温度为110-160℃、更优选在125-150℃或在137-145℃，例如在大约143℃时成形。
需要非常注意的是，在此温度下肽类处于熔融状态，这与已知的现有技术、特别是在法国专利2,650,182(Debiopharm)中描述的不同。可以在肽类处于熔融状态的温度下进行操作这样一个事实是技术人员未曾预料到的，这是因为会担心肽类将在此温度下降解，但是事实并非如此。聚合物中肽类的熔融或液体状态使得其可以混合，而根据现有技术，需要采用随后必须除去的生产溶媒进行昂贵的预处理。
当然，可以对温度进行调整，该温度为所使用的聚合物或共聚物的函数；此温度例如对于大约50-50 PLGA为大约低10℃，或对于粘度较大的75-25 PLGA为大约高10℃。
就混合到该缓释制剂中的曲普瑞林和聚合物和/或共聚物的混合物中残留的水分，优选为低于或等于总重量的4％或5％(更优选为低于或等于大约2％)。特别是，它的含水量为总重量的1.5-2.5％，更优选它的含水量为总重量的1.8％-2.2％(例如大约为总重量的2％含水量)。
申请人注意到，这个比例的残留水分使得可以获得有利的结果，特别是熔融状态的混合物，并且可以获得没有最初突释的释放并在一段时间可以维持治疗剂量。突释的减少也使得该制剂相对于掺入到该缓释制剂中的曲普瑞林盐的量而言释放周期得以延长。这样，可以应用(相对)少量的曲普瑞林盐，能够获得大于15、30、60、90或甚至120或180天周期的曲普瑞林盐的释放。因此，根据本发明的缓释制剂比以前的缓释制剂体积小，这将减轻患者注射过程中的不适。
因此根据本发明，能够生产用于治疗前列腺癌的醋酸曲普瑞林制剂，作为作用周期的函数，平均月剂量不再是3mg，而是如平均月剂量为2.5mg或甚至2mg或1mg。因此，本发明涉及醋酸曲普瑞林制剂，该制剂包括聚合物赋形剂(特别是PLGA)或聚合物赋形剂混合物，该制剂能够以治疗前列腺癌的有效剂量在给药的患者机体中释放醋酸曲普瑞林，并且持续至少一个月，所述制剂包括1-2mg(特别是大约1.5mg)醋酸曲普瑞林，每月以醋酸曲普瑞林的有效剂量释放。
例如根据本发明的制剂，每月制剂可以包含活性成分如醋酸曲普瑞林1.5mg，因此设计的4个月释放的组合物包括活性成分1.5mg/月(也就是大约6mg)，设计的6个月治疗周期的释放的组合物包括活性成分1.5-2mg/月(也就是大约9mg至12mg)。
为了保存，必需在(封闭的)控制的环境(在干燥空气或氮气流下)，或是在保持热源或降低周围湿度(可见光或红外光)的环境下处理粉末。
对于挤出，本安排在高温可以直接通过调节混合物和挤出喷嘴的直径生产出预期的形式。
也可以控制固体形式，特别是通过调节挤压机的挤出直径控制其直径。
既然这样，根据预期的直径，挤压机可以以挤压机出口的温度进行操作。挤出也要通过一个高温热稳定控制室，温度等于或低于挤出温度，以允许更多的挤出量，特别是获得非常小的直径(例如小于0.1mm或小于0.05mm)。
连续的挤出物被切割成提供预期释放特征所需的尺寸(交换表面)，例如通过冷研磨。可以获得预期的剂量，并以一个或多个小丸的形式或微粒化标准化粉末形式注射。
依据形式、剂量和所需的释放特征，此生产过程也可应用于低荷药量(低于20％，特别是0.5-10％)的活性成分形式，或高荷药量(大于50％，特别是60-80％)的活性成分形式。
在关于残留水分、活性成分的重量以及聚合物的性质方面所作的描述，例如也可以应用于荷药量低于50％以及高于这个值的组合物。参考上述说明以及生产实施例中的说明，作必要的修改对于本领域的技术人员而言是其知识范围内的事情。
因此，它们可以是一种或多种长度大于1cm或小于0.1mm的固体形式，可以以植入剂或者以混悬剂的形式注射。
为了获得高温下挤出并且具有小的直径分散形式，也可以应用多通道的挤出喷嘴，从而使多个挤出物平行从同一螺旋中挤出。这些挤出的线条(fil)具有很小的直径(小于0.1mm)，可以机械化切割成规定的长度(例如0.05mm)或根据破碎点在低温下(液氮)冷研磨以获得分散形式。
除了这些因素对温度具有影响之外，使用溶液也可以获得分散形式，这通过利用曲普瑞林盐的较大的溶解度和本发明的缓释制剂使得可以使用少量的聚合物得以实现，聚合物量减少的程度使得减少了每月剂量和/或增加了活性成分的负荷量。
这些溶液可以在与水混溶的有机溶剂(如乙酸)或超临界流体(例如超临界状态的二氧化碳)中制备。然后干燥或冻干混合物溶液，之后任选地在压力下进行挤出或直接雾化。
就本发明的微植入剂的制备过程而言，前面已经提到，优选的过程包括在干燥的条件下压制并制粒之前将曲普瑞林盐与该聚合物或共聚物赋形剂在干燥条件下混合，可获得令人满意的效果的另外的方法包括省略压制步骤或在前面描述的温度条件下在使用获得的用于压制的混合物之前通过第一次挤出进行压制步骤。
根据本发明优选的另一个实施方案，固体缓释制剂为微植入剂的形式，即一个小直径(小于1.5、1、0.8、0.6、0.5、0.25或甚至0.1mm)的几mm长的圆柱体，该长度优选为5-50mm(更优选为10-30mm或40mm)。圆柱体优选为具有长度/直径比至少等于10，更优选至少等于12，甚至更优选至少等于15或20。
特别是-当应用的赋形剂为分子量大约100,000g/mol的大约75-25 PLGA时，根据本发明，微植入体可以具有如0.8-0.9mm的直径和包括重量占70％的曲普瑞林盐和重量占30％的大约75-25PLGA。因此，根据本发明，微植入体针对释放周期将有相应的重量，例如对于大约1个月的释放周期重量大约为4.6-5.6mg或对于大约3个月的释放周期重量大约为13.7-16.7mg。根据本发明，这里也可以应用释放特征生产微植入体，该微植入体对于大约4个月的释放周期重量仅为15.2-18.5mg或对于大约6个月的释放周期重量为18.2-22.2mg，或曲普瑞林的平均月剂量低于2mg的更小的微植入体。
-当使用的赋形剂为约85-15PLGA时(其粘度在HFIP中测定时为1.2-1.6dl/g)，那么根据本发明，微植入体可以具有如0.8-0.9mm的直径和包括重量占36％的曲普瑞林盐以及重量占大约64％大约85-15 PLGA。对于大约4个月的释放周期，此微植入体可以特别地包含大约2.16mg醋酸曲普瑞林和大约3.84mg大约85-15 PLGA。
本领域技术人员当然可以选择应用其它的乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物，或其它比例的曲普瑞林盐和PLGA；在这种情况下，可以对PLGA的分子量和微植入体的重量进行适当调整以获得预期的效果。
因此，本发明的目的还包括提供治疗需要LHRH类似物常规给药患者的方法，该方法包括在患者体内，以通常应用的LHRH类似物的月剂量或者以制剂和它的给药方案的较低剂量，注射和植入根据本发明的固体缓释制剂。
根据制剂的尺寸，护理医生或兽医可以应用如在PCT申请WO98/24504中描述的注射装置或标准尺寸的注射器进行给药。
“大约”一词意思为在所考虑值的周围的区间。在本说明书中使用的“大约X”表示X减去10％的X至X加上10％的X的区间，优选为X减去5％的X至X加上5％的X的区间。如果指代物为温度，那么“大约Y℃”意为Y减去10℃至Y加上10％℃的区间，优选为Y减去5℃至Y加上5℃的区间。
除非另外说明，此处使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通专家的普遍理解具有相同的意思。同样地，此处提到的所有公开物、专利申请书、所有专利和所有其他在此提及的文献均并入本文中作参考。
下列实施例用于说明以上方法，但是对本发明范围决不构成限制。
实施例实施例的制剂的通用制备方法将聚合物或共聚物以及醋酸曲普瑞林分别称重，然后应用TurbulaT2C INS4586混合机(转速为42转/分钟)将其混合，将化合物(通过压缩或压实)制粒，其尺寸不超过1.4或1.5mm(通过筛分法控制)。取样测定颗粒中水分的含量，通过在室温下真空干燥调节至预期的水平。然后干燥的颗粒以10转/分钟(Scamex 8/12mm挤出器(Scamia))的速度进行熔融-挤出过程，同时此过程中温度保持在预期的温度(特别是包含至少50％醋酸曲普瑞林的植入剂)。进行熔融-挤出过程应用了两个装置；它们的特点在下面的表中说明。
化学分析之后，挤出型材被手动切割成植入剂，之后进行γ-照射(25kGy)。植入剂即准备好装入注射装置。
实施例15.9mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为28mm，包含36％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥98.5％)和64％(重量)85∶15 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VI1.2dl/g≤VI≤1.6dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。
实施例26.01mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为27mm，包含36％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥97.5％)和64％(重量)85∶15 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VI1.2dl/g≤VI≤1.6dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。
实施例37.5mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为25mm，包含50％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥98.5％)和50％(重量)85∶15 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VI1.2dl/g≤VI≤1.6dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。
实施例416.2mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为20mm，包含56％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥98.5％)和50％(重量)75∶25 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VIVI＝0.95dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。在熔融-挤出的过程中，温度保持在144-147℃。
实施例59.1mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为22mm，包含65％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥97.5％)和35％(重量)75∶25 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VIVI＝0.95dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。在熔融-挤出的过程中，温度保持在144-147℃。
本发明制剂的药物动力学性质将实施例4的植入剂通过肌内途径给药，一方面应用于比格犬(体重大约为12kg)的后爪的肌肉中，另一方面应用于人。在犬的体内，血浆分析表明曲普瑞林的水平在大于80天的周期内一直保持在0.1ng/mL以上，而在植入剂给药第21至第113天之间睾酮的水平一直低于切除水平(0.24ng/mL)；在人体内，曲普瑞林的水平在大于112天的周期内一直保持在0.03ng/mL以上，而在植入剂给药第15至第105天之间睾酮的水平一直低于切除水平(0.50ng/mL)。
权利要求
1.非肠道给药的固体缓释制剂，该制剂包括a)醋酸曲普瑞林，和b)一种或多种赋形剂，该赋形剂包括乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物，该制剂包括重量占制剂总重量的10-99％的醋酸曲普瑞林，通过醋酸曲普瑞林和赋形剂的熔融-挤出过程中的醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融获得；该制剂在经非肠道途径给药予患者时在至少一个星期内释放醋酸曲普瑞林。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于在至少14天的周期内它以有效的剂量释放醋酸曲普瑞林。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于在至少28天的周期内它以有效的剂量释放醋酸曲普瑞林。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于在至少90天的周期内它以有效的剂量释放醋酸曲普瑞林。
5.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于它包括重量占制剂总重量20-90％的醋酸曲普瑞林。
6.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于它包括重量占制剂总重量30-70％的醋酸曲普瑞林。
7.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物是乳酸和羟基乙酸共聚物或这些共聚物的混合物。
8.根据权利要求7所述的缓释制剂，其特征在于乳酸和羟基乙酸共聚物包括50-85％乳酸单元和15-50％羟基乙酸单元。
9.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于包括重量大于制剂总重量35％的醋酸曲普瑞林，并且在熔融-挤出之前，干燥醋酸曲普瑞林与聚合物或共聚物赋形剂的混合物，以便其水含量不超过8％(重量)。
10.根据权利要求9所述的缓释制剂，其特征在于在熔融-挤出之前，干燥醋酸曲普瑞林和聚合物或共聚物赋形剂的混合物，使其水含量不超过4％(重量)。
全文摘要
本发明涉及非肠道给药的固体缓释制剂，该制剂包括a)醋酸曲普瑞林和b)一种或多种赋形剂，所述赋形剂包括乳酸和/或羟基乙酸的聚合物或共聚物，或乳酸和/或羟基乙酸的聚合物或共聚物的混合物，该制剂包含重量占制剂总重量的10－99％的醋酸曲普瑞林。该制剂通过醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融－挤出过程中醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融方法获得，该制剂在经非肠道给予患者后至少在一个星期内释放醋酸曲普瑞林。
文档编号A61K38/09GK1913924SQ200580003544
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者R·谢里夫-谢赫, F·诺瓦罗皮若尔 申请人:科学研究和应用咨询公司
技术领域：
本发明涉及用于非肠道给药的醋酸曲普瑞林的固体缓释制剂。
曲普瑞林(又名[D-Trp6]LHRH)是激素LHRH的类似物。该十肽可以用于治疗特别是前列腺癌或子宫内膜异位症，现在被用作药物Decapeptyl(某些国家也称为Diphereline)的活性成分。
在PCT专利申请WO 98/24504中，申请人已经描述了一种非肠道给药的固体缓释制剂，包括活性成分(特别是曲普瑞林盐)的均匀混合物，该混合物以一种分散或非分散状态形成连续相，至少其中一部分直接与制剂的交换表面和外面的生物介质接触；和生物可降解的生物相容的赋形剂(特别是乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物)。其中活性成分的重量至少占制剂总重量的50％，有独立于赋形剂组成、赋形剂的分子量或活性成分/赋形剂的重量比的释放特征，该释放特征基本上完全依赖于制剂中活性成分的重量。
申请人现在已发现，对于醋酸曲普瑞林而言，此缓释制剂的性质可以进一步改进。具体而言，申请人开发了缓释的醋酸曲普瑞林制剂，该制剂相对于如在PCT专利申请WO 98/24504中描述的标准制剂而言，本发明的制剂减少了最初的突释(pic initial de relargage)。
根据一个较好的方法，申请人发现了有利的生产条件，从而能够获得某些具体的缓释制剂。
事实上，本发明的制剂没有单独的最初的突释现象，而是在最初时有一个最大释放，该释放通常比较稳定并足以获得必需和有效的缓释特征(循环水平)。曲普瑞林释放剂量的连续性是此类制剂的一个重要优势，籍此在患者体内的循环剂量可以维持在足以达到所需治疗效果的水平上，并且由于在一定时间间隔重复注射以及没有最初的突释和波谷的释放特征，循环的曲普瑞林的浓度将保持大于或等于治疗所需要的水平。因此，申请人发现了具有这些释放特征的制剂的应用，使得可以延长治疗间隔，减少较之目前使用的药物具有低循环浓度的活性成分的总剂量，并由此使得剂量接近于最小治疗剂量，大大节约了活性成分的量，从而也相当大地节约了同样的治疗中制剂的量。
因此，本发明的目的是非肠道给药的固体缓释制剂，该制剂包括a)醋酸曲普瑞林，和b)一种或多种赋形剂，包括乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物，该制剂包括重量占制剂总重量的10-99％的醋酸曲普瑞林，通过醋酸曲普瑞林和赋形剂的熔融-挤出过程中的醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融过程获得；在经非肠道途径给药予患者时，该制剂在至少一个星期内释放醋酸曲普瑞林。
优选，如果通过非肠道途径给药予患者，本发明的制剂将以有效剂量在至少14天(更优选至少28或30天，还更优选至少60、90、120天甚至是180或360天)内释放醋酸曲普瑞林。
根据本发明，所述固体缓释制剂优选包括重量占制剂总重量20-90％、更优选为25-80％、还更优选为30-70％的醋酸曲普瑞林。更优选，本发明的固体缓释制剂可以包括重量占制剂总重量35-55％的醋酸曲普瑞林。
优选，醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融与该混合物的挤出同时发生，从而得到本发明的缓释制剂。
优选，当制剂中包括重量占制剂总重量35％以上的醋酸曲普瑞林时，该制剂在以下述方法进行测定时可以在低于一周(优选低于48小时)内释放几乎所有的醋酸曲普瑞林溶解于500mL包含0.9％(重量)氯化钠的pH6.0的水溶液中，保持温度在25-37℃，优选为30-37℃，特别是约30℃，以25转/分钟的速度搅拌。但以非肠道途径给药予患者时，该制剂在至少一周内释放醋酸曲普瑞林，且其特征在于该制剂中曲普瑞林盐和赋形剂混合物的残留水量将不超过该混合物总重量的8％。
除非另外说明，否则本发明中的醋酸曲普瑞林指大于95％(重量)的纯的醋酸曲普瑞林，优选为大于97％或98％(重量)纯的醋酸曲普瑞林。分别相当于大约80％、84％或85％(重量)的肽的百分比。
几乎所有的醋酸曲普瑞林指大于醋酸曲普瑞林初始重量的80％，更优选为大于该重量的90％、甚至是95％。
根据本发明的一个变通实施方案，醋酸曲普瑞林的重量至少占制剂总重量的55％甚至是60％，更优选为至少占制剂总重量的70％甚至75％。此外，还根据本发明的该变通实施方案，乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物的重量优选为至少占制剂总重量的20％，更优选为至少占制剂总重量的25％甚至30％。
根据本发明的另一个变通实施方案，醋酸曲普瑞林的重量占制剂总重量的35-55％(更优选为35-50％)。
根据本发明，乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物优选为乳酸和羟基乙酸聚合物或此共聚物的混合物。
根据本发明的组合物，所有类型的乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物均可以作为组分应用，特别是50-50 PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括50％乳酸单元和50％羟基乙酸单元)，75-25 PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括75％乳酸单元，25％羟基乙酸单元)，80-20PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括80％乳酸单元，20％羟基乙酸单元)，或85-15 PLGA(也就是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，包括85％乳酸单元，15％羟基乙酸单元)。通常而言，应用于本发明物的固体缓释制剂的PLGA优选包括50-85％乳酸单元和15-50％羟基乙酸单元，特别是PLGA包括70-85％乳酸单元和15-30％羟基乙酸单元，PLGA最好包括大约75％乳酸单元和大约25％羟基乙酸单元(也就是大约75-25PLGA)。该PLGA包括或多或少的短链，与所述活性成分的释放周期有关。此外，还可以应用纯的乳酸(PLA)聚合物，特别是当需要获得超过3个月周期的释放时。
该聚合物或共聚物优选以纯的或不含残留单体的形式应用。此类聚合物或共聚物在美国专利4,728,721中列举。
当乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物包括PLGA时，优选后者具有至少60,000g/mol、更优选为至少75,000g/mol或甚至90,000g/mol或95,000g/mol(特别是大约100,000g/mol)的分子量。当乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物包括PLA时，优选后者具有15,000或20,000和30,000或40,000g/mol之间(特别是大约25,000g/mol)的分子量。
在本发明的缓释制剂中，可以采用宽范围种类的聚合物，尽管这些聚合物的分子量有所改变，但是它们在辐射消毒前后仍然具有特别好的结果，因此可以采用如消毒或伽马-照射的制备方法。
为了对使用的聚合物或共聚物及其分子量进行调整，可以加入少量的低分子量(例如2,000-6,000g/mol)的PLGA，以便降低挤出温度、增加其可塑性或亲水性，从而通过重排促进快速缓释控制。该少量的范围优选为0-5％，更优选为0-2％，进一步优选为0-1％。
根据本发明的另一个实施方案，优选，制剂包括重量大于制剂总重量的50％的醋酸曲普瑞林，醋酸曲普瑞林和聚合物或共聚物赋形剂的混合物是预先干燥的，以便其含水量不超过8％(重量)(优选为4％或5％，特别是2％)。
根据本发明，优选的生产过程包括将比例可高达大于50％的该曲普瑞林盐和所述聚合物或共聚物赋形剂在干燥的条件下混合。然后将该混合物在温度低于或等于25℃的干燥条件下压制并制粒。接着将混合物干燥以便具有不超过8％、优选为低于4％或5％或大约等于2％的残留水分。之后，将该混合物在挤出过程中直接快速置于其熔融温度。
然后，醋酸曲普瑞林与乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物的混合物就处于熔融状态。
然后将该混合物送入挤压螺旋，使混合物液化-熔融并通过挤出喷嘴的时间减少，少于30分钟，优选为少于15分钟。
根据该优选的生产方法的实施方案，在未经过水或有机溶剂对混合物进行预处理，和/或未将混合物进行冻干和在挤出之前未经明显的浓缩预热即可进行该操作，这使得可以经过少于15分钟、优选为5-10分钟的短暂加热，控制该混合物的低水合状态(如果适当的话)，并且在100℃以上的温度下进行挤出而没有活性成分的降解。
此生产过程避免了接下来需要除去的生产溶剂或溶媒的使用。醋酸曲普瑞林粉末和乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的固体混合物可以在足以获得待混合的两种组分的非固体状态的温度下熔融，接着在温度下降之前进行挤出或铸模并使其回到固体状态。
具体而言，当赋形剂是乳酸和羟基乙酸(PLGA)共聚物，该共聚物包括大约75-85％乳酸单元和大约15-25％羟基乙酸单元(也就是大约75-25或大约85-15PLGA)，在六氟异丙醇(HFIP)中测定时，其粘度大约为1.1-1.6dl/g，醋酸曲普瑞林优选在温度为110-160℃、更优选在125-150℃或在137-145℃，例如在大约143℃时成形。
需要非常注意的是，在此温度下肽类处于熔融状态，这与已知的现有技术、特别是在法国专利2,650,182(Debiopharm)中描述的不同。可以在肽类处于熔融状态的温度下进行操作这样一个事实是技术人员未曾预料到的，这是因为会担心肽类将在此温度下降解，但是事实并非如此。聚合物中肽类的熔融或液体状态使得其可以混合，而根据现有技术，需要采用随后必须除去的生产溶媒进行昂贵的预处理。
当然，可以对温度进行调整，该温度为所使用的聚合物或共聚物的函数；此温度例如对于大约50-50 PLGA为大约低10℃，或对于粘度较大的75-25 PLGA为大约高10℃。
就混合到该缓释制剂中的曲普瑞林和聚合物和/或共聚物的混合物中残留的水分，优选为低于或等于总重量的4％或5％(更优选为低于或等于大约2％)。特别是，它的含水量为总重量的1.5-2.5％，更优选它的含水量为总重量的1.8％-2.2％(例如大约为总重量的2％含水量)。
申请人注意到，这个比例的残留水分使得可以获得有利的结果，特别是熔融状态的混合物，并且可以获得没有最初突释的释放并在一段时间可以维持治疗剂量。突释的减少也使得该制剂相对于掺入到该缓释制剂中的曲普瑞林盐的量而言释放周期得以延长。这样，可以应用(相对)少量的曲普瑞林盐，能够获得大于15、30、60、90或甚至120或180天周期的曲普瑞林盐的释放。因此，根据本发明的缓释制剂比以前的缓释制剂体积小，这将减轻患者注射过程中的不适。
因此根据本发明，能够生产用于治疗前列腺癌的醋酸曲普瑞林制剂，作为作用周期的函数，平均月剂量不再是3mg，而是如平均月剂量为2.5mg或甚至2mg或1mg。因此，本发明涉及醋酸曲普瑞林制剂，该制剂包括聚合物赋形剂(特别是PLGA)或聚合物赋形剂混合物，该制剂能够以治疗前列腺癌的有效剂量在给药的患者机体中释放醋酸曲普瑞林，并且持续至少一个月，所述制剂包括1-2mg(特别是大约1.5mg)醋酸曲普瑞林，每月以醋酸曲普瑞林的有效剂量释放。
例如根据本发明的制剂，每月制剂可以包含活性成分如醋酸曲普瑞林1.5mg，因此设计的4个月释放的组合物包括活性成分1.5mg/月(也就是大约6mg)，设计的6个月治疗周期的释放的组合物包括活性成分1.5-2mg/月(也就是大约9mg至12mg)。
为了保存，必需在(封闭的)控制的环境(在干燥空气或氮气流下)，或是在保持热源或降低周围湿度(可见光或红外光)的环境下处理粉末。
对于挤出，本安排在高温可以直接通过调节混合物和挤出喷嘴的直径生产出预期的形式。
也可以控制固体形式，特别是通过调节挤压机的挤出直径控制其直径。
既然这样，根据预期的直径，挤压机可以以挤压机出口的温度进行操作。挤出也要通过一个高温热稳定控制室，温度等于或低于挤出温度，以允许更多的挤出量，特别是获得非常小的直径(例如小于0.1mm或小于0.05mm)。
连续的挤出物被切割成提供预期释放特征所需的尺寸(交换表面)，例如通过冷研磨。可以获得预期的剂量，并以一个或多个小丸的形式或微粒化标准化粉末形式注射。
依据形式、剂量和所需的释放特征，此生产过程也可应用于低荷药量(低于20％，特别是0.5-10％)的活性成分形式，或高荷药量(大于50％，特别是60-80％)的活性成分形式。
在关于残留水分、活性成分的重量以及聚合物的性质方面所作的描述，例如也可以应用于荷药量低于50％以及高于这个值的组合物。参考上述说明以及生产实施例中的说明，作必要的修改对于本领域的技术人员而言是其知识范围内的事情。
因此，它们可以是一种或多种长度大于1cm或小于0.1mm的固体形式，可以以植入剂或者以混悬剂的形式注射。
为了获得高温下挤出并且具有小的直径分散形式，也可以应用多通道的挤出喷嘴，从而使多个挤出物平行从同一螺旋中挤出。这些挤出的线条(fil)具有很小的直径(小于0.1mm)，可以机械化切割成规定的长度(例如0.05mm)或根据破碎点在低温下(液氮)冷研磨以获得分散形式。
除了这些因素对温度具有影响之外，使用溶液也可以获得分散形式，这通过利用曲普瑞林盐的较大的溶解度和本发明的缓释制剂使得可以使用少量的聚合物得以实现，聚合物量减少的程度使得减少了每月剂量和/或增加了活性成分的负荷量。
这些溶液可以在与水混溶的有机溶剂(如乙酸)或超临界流体(例如超临界状态的二氧化碳)中制备。然后干燥或冻干混合物溶液，之后任选地在压力下进行挤出或直接雾化。
就本发明的微植入剂的制备过程而言，前面已经提到，优选的过程包括在干燥的条件下压制并制粒之前将曲普瑞林盐与该聚合物或共聚物赋形剂在干燥条件下混合，可获得令人满意的效果的另外的方法包括省略压制步骤或在前面描述的温度条件下在使用获得的用于压制的混合物之前通过第一次挤出进行压制步骤。
根据本发明优选的另一个实施方案，固体缓释制剂为微植入剂的形式，即一个小直径(小于1.5、1、0.8、0.6、0.5、0.25或甚至0.1mm)的几mm长的圆柱体，该长度优选为5-50mm(更优选为10-30mm或40mm)。圆柱体优选为具有长度/直径比至少等于10，更优选至少等于12，甚至更优选至少等于15或20。
特别是-当应用的赋形剂为分子量大约100,000g/mol的大约75-25 PLGA时，根据本发明，微植入体可以具有如0.8-0.9mm的直径和包括重量占70％的曲普瑞林盐和重量占30％的大约75-25PLGA。因此，根据本发明，微植入体针对释放周期将有相应的重量，例如对于大约1个月的释放周期重量大约为4.6-5.6mg或对于大约3个月的释放周期重量大约为13.7-16.7mg。根据本发明，这里也可以应用释放特征生产微植入体，该微植入体对于大约4个月的释放周期重量仅为15.2-18.5mg或对于大约6个月的释放周期重量为18.2-22.2mg，或曲普瑞林的平均月剂量低于2mg的更小的微植入体。
-当使用的赋形剂为约85-15PLGA时(其粘度在HFIP中测定时为1.2-1.6dl/g)，那么根据本发明，微植入体可以具有如0.8-0.9mm的直径和包括重量占36％的曲普瑞林盐以及重量占大约64％大约85-15 PLGA。对于大约4个月的释放周期，此微植入体可以特别地包含大约2.16mg醋酸曲普瑞林和大约3.84mg大约85-15 PLGA。
本领域技术人员当然可以选择应用其它的乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物，或其它比例的曲普瑞林盐和PLGA；在这种情况下，可以对PLGA的分子量和微植入体的重量进行适当调整以获得预期的效果。
因此，本发明的目的还包括提供治疗需要LHRH类似物常规给药患者的方法，该方法包括在患者体内，以通常应用的LHRH类似物的月剂量或者以制剂和它的给药方案的较低剂量，注射和植入根据本发明的固体缓释制剂。
根据制剂的尺寸，护理医生或兽医可以应用如在PCT申请WO98/24504中描述的注射装置或标准尺寸的注射器进行给药。
“大约”一词意思为在所考虑值的周围的区间。在本说明书中使用的“大约X”表示X减去10％的X至X加上10％的X的区间，优选为X减去5％的X至X加上5％的X的区间。如果指代物为温度，那么“大约Y℃”意为Y减去10℃至Y加上10％℃的区间，优选为Y减去5℃至Y加上5℃的区间。
除非另外说明，此处使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通专家的普遍理解具有相同的意思。同样地，此处提到的所有公开物、专利申请书、所有专利和所有其他在此提及的文献均并入本文中作参考。
下列实施例用于说明以上方法，但是对本发明范围决不构成限制。
实施例实施例的制剂的通用制备方法将聚合物或共聚物以及醋酸曲普瑞林分别称重，然后应用TurbulaT2C INS4586混合机(转速为42转/分钟)将其混合，将化合物(通过压缩或压实)制粒，其尺寸不超过1.4或1.5mm(通过筛分法控制)。取样测定颗粒中水分的含量，通过在室温下真空干燥调节至预期的水平。然后干燥的颗粒以10转/分钟(Scamex 8/12mm挤出器(Scamia))的速度进行熔融-挤出过程，同时此过程中温度保持在预期的温度(特别是包含至少50％醋酸曲普瑞林的植入剂)。进行熔融-挤出过程应用了两个装置；它们的特点在下面的表中说明。
化学分析之后，挤出型材被手动切割成植入剂，之后进行γ-照射(25kGy)。植入剂即准备好装入注射装置。
实施例15.9mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为28mm，包含36％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥98.5％)和64％(重量)85∶15 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VI1.2dl/g≤VI≤1.6dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。
实施例26.01mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为27mm，包含36％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥97.5％)和64％(重量)85∶15 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VI1.2dl/g≤VI≤1.6dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。
实施例37.5mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为25mm，包含50％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥98.5％)和50％(重量)85∶15 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VI1.2dl/g≤VI≤1.6dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。
实施例416.2mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为20mm，包含56％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥98.5％)和50％(重量)75∶25 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VIVI＝0.95dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。在熔融-挤出的过程中，温度保持在144-147℃。
实施例59.1mg的植入剂，直径0.85mm，长度大约为22mm，包含65％(重量)醋酸曲普瑞林(纯度≥97.5％)和35％(重量)75∶25 PLGA(BoehringerIngelheim；在六氟异丙醇中粘度系数VIVI＝0.95dl/g)，根据以上描述的通用方法制备。在熔融-挤出的过程中，温度保持在144-147℃。
本发明制剂的药物动力学性质将实施例4的植入剂通过肌内途径给药，一方面应用于比格犬(体重大约为12kg)的后爪的肌肉中，另一方面应用于人。在犬的体内，血浆分析表明曲普瑞林的水平在大于80天的周期内一直保持在0.1ng/mL以上，而在植入剂给药第21至第113天之间睾酮的水平一直低于切除水平(0.24ng/mL)；在人体内，曲普瑞林的水平在大于112天的周期内一直保持在0.03ng/mL以上，而在植入剂给药第15至第105天之间睾酮的水平一直低于切除水平(0.50ng/mL)。
权利要求
1.非肠道给药的固体缓释制剂，该制剂包括a)醋酸曲普瑞林，和b)一种或多种赋形剂，该赋形剂包括乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物，该制剂包括重量占制剂总重量的10-99％的醋酸曲普瑞林，通过醋酸曲普瑞林和赋形剂的熔融-挤出过程中的醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融获得；该制剂在经非肠道途径给药予患者时在至少一个星期内释放醋酸曲普瑞林。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于在至少14天的周期内它以有效的剂量释放醋酸曲普瑞林。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于在至少28天的周期内它以有效的剂量释放醋酸曲普瑞林。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于在至少90天的周期内它以有效的剂量释放醋酸曲普瑞林。
5.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于它包括重量占制剂总重量20-90％的醋酸曲普瑞林。
6.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于它包括重量占制剂总重量30-70％的醋酸曲普瑞林。
7.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物，或者乳酸和/或羟基乙酸聚合物或共聚物的混合物是乳酸和羟基乙酸共聚物或这些共聚物的混合物。
8.根据权利要求7所述的缓释制剂，其特征在于乳酸和羟基乙酸共聚物包括50-85％乳酸单元和15-50％羟基乙酸单元。
9.根据以上权利要求中任一项所述的缓释制剂，其特征在于包括重量大于制剂总重量35％的醋酸曲普瑞林，并且在熔融-挤出之前，干燥醋酸曲普瑞林与聚合物或共聚物赋形剂的混合物，以便其水含量不超过8％(重量)。
10.根据权利要求9所述的缓释制剂，其特征在于在熔融-挤出之前，干燥醋酸曲普瑞林和聚合物或共聚物赋形剂的混合物，使其水含量不超过4％(重量)。
全文摘要
本发明涉及非肠道给药的固体缓释制剂，该制剂包括a)醋酸曲普瑞林和b)一种或多种赋形剂，所述赋形剂包括乳酸和/或羟基乙酸的聚合物或共聚物，或乳酸和/或羟基乙酸的聚合物或共聚物的混合物，该制剂包含重量占制剂总重量的10－99％的醋酸曲普瑞林。该制剂通过醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融－挤出过程中醋酸曲普瑞林和赋形剂混合物的熔融方法获得，该制剂在经非肠道给予患者后至少在一个星期内释放醋酸曲普瑞林。
文档编号A61K38/09GK1913924SQ200580003544
公开日2007年2月14日 申请日期2005年2月4日 优先权日2004年2月5日
发明者R·谢里夫-谢赫, F·诺瓦罗皮若尔 申请人:科学研究和应用咨询公司
最新回复(0)