吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用的制作方法
专利名称：吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一系列化合物的新用途，特别涉及一种吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的新用途。
背景技术：
癌症是影响全球健康的重要问题。这些癌症类型，包括但不限于血癌、前列腺、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肾脏癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等。随着人口老龄化和新型癌症的出现，癌症发病率将继续攀升。现在急需一个能持续有效的治疗方案。蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的羟基磷酸化的酶。PKs可以分为两类酪氨酸蛋白激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(STKs)。PTK 活性生长因子受体被称作受体酪氨酸激酶，在信号转导通路调节如细胞周期、细胞生长、细胞分化及细胞凋亡等细胞功能方面起着关键作用。在很多疾病状态中都观测到受体蛋白酪氨酸激酶的活动异常、过度或失调，包括良性及恶性的增殖失调以及由免疫系统的不适当活动导致的炎症及免疫系统失调。与和癌症相关的一系列过程，包括细胞增殖、存活、血管生成、转移和入侵等有关。酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)是酪氨酸激酶家族中的第III类亚受体激酶，包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体(PDGF受体α和β )、集落刺激因子(CSF-I)受体(CSF-1R， c-Fms)、FLT-3和干细胞因子受体(c_kit)等，与多种细胞增生及炎症等疾病有关。患有神经质胶瘤或肉瘤的病人伴有基因扩增或PDGFR水平上调(Kumabe et al.， Oncogene, 7 :627-633 (1992)，Ostman and Heldin Cancer Res. 80 1-38 (2001)) 在患有慢性粒单细胞白血病(CMML)的病人中发现PDGFR-α的激活(Magnusson et al. BloodlOO 1088-1091(2002))。在患有胃肠道肿瘤的病人(Heinrich et al. Science299 708-710(2003))及患有原发性嗜伊红性白血球增多症候群的病人(Cools et al. N. Engl. J. Med. 348 1201-1214 (2003)中也发现PDGFR-α基因突变及小片段缺失。在肿瘤血管中发现有PDGFR-β表达，研究表明抑制PDGFR-β可以抗血管再生(Bergers et al. J. Clin. Invest. Ill (9) 1287-1295 (2003), Saharinen et al. J. Clin. Invest. Ill 1277-1280(2003))。研究发现大部分实体瘤的肿瘤基质中都有PDGFR-β表达，使得该受体成为抗肿瘤治疗的潜在靴点(Pietras et al. Cancer Cell 3 :439_443 (2003)，Pietras et al. Cancer Res. 62 :5476_5484 (2002))。酪氨酸激酶3(FLT3)也被称作人干细胞激酶1 (STK-I)，是血小板生长因子受体 (PDGFR)家族的第二个成员，在造血干细胞的增殖和分化中起着重要的作用。FLT3受体激酶在正常的造血干细胞、胎盘、生殖腺和大脑中表达。这种酶在超过80%的骨髓性病人的细胞以及一小部分急性淋巴系统白血病细胞中高度表达。在慢性髓细胞性白血病患者的细胞中也能找到(Heinrich，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3) 255-271, Kiyoi et al. Int J Hematol (2005) 82 :85_92)。FLT-3 激酶在 30% 的急性髓细胞性白血病(AML)和一部分急性淋巴性白血病(ALL)患者中发生突变(Abu-Duhier et al.，Br. J. Haemotol. 111 190-05 (2000) ；Kiyoi et al. ,Blood 93:3074—80(1999) ；Kottaridis et al. , Blood 98 1752-59(2001) ；Stirewalt et al. , Blood 97:3589-95(2001)， Gilliland et al. Blood2002,100,1532-1542 ；Stirewalt et al. Nat. Rev. Cancer 2003，3， 650-665)。FLT-3最常见的突变是近膜磷酸化位点之内的内部串联重复，而点突变、插入、激酶片段的缺失较少见。FLT3的突变与不良预后相关(Malempati et al. Blood 2004，104， 11)。目前正在开发十多个已知的FLT3抑制剂，对于治疗AML的临床应用前景广阔 (Levis et al. Int. J. Hemato 1. 82，100-107 (2005))。据报道，有些抑制激酶 FLT-3 的小分子能有效诱导细胞株中FLT3激酶突变的细胞凋亡，并能延长患有骨髓细胞FLT3突变的小鼠的生存期。(Levis et al.，Blood 99，3885-3891 (2002) ；Kelly et al.，Cancer Cell 1,421-432(2002) ；Weisberg et al.，Cancer Cell 1，433-443 (2002) ；Yee et al.，Blood 100，2941-2949(2002))。另外，Flt3抑制与炎症及自身免疫反应有关。有项研究表明Flt3抑制剂CEP-701 可以有效降低多发性硬化症小鼠模型中实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的髓磷脂损失 (ffhartenby et al. PNAS (2005) 102 16741-16746)。Flt3 配体在朗格罕细胞组织增生症病人及红斑狼疮病人的血清中呈很高水平，进一步表明Flt3在自身免疫性疾病中发挥功能 (Rolland et al. J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。CSF-IR是巨噬细胞集落刺激性因子受体(M-CSF，CSF_1，或fms)在很多乳腺癌、前列腺、人类上皮癌、卵巢、子宫内膜及白血病中表达，这证明CSF-IR可能是血癌及实体瘤的治疗靴点(Haran-Ghera (1997) Blood 89:2537-2545)。酪氨酸蛋白激酶Kit或⑶117 (又称原癌基因C-Kit或肥大/干细胞因子受体 SCFR)是PDGFR家族的另一个成员，是人体内由Kit基因编码的一种蛋白质。Kit是在造血干细胞以及其他类型的细胞表面表达的一种细胞因子受体。该受体与干细胞因子SCF( — 种能引起某些细胞生长的物质)结合会形成一个二聚体，通过第二信使激活信号，在细胞存活、增殖和分化中起着作用。Kit是一种原癌基因，这意味着这种蛋白质的过度表达或突变可以引起癌症。基因的突变与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病有关。此外，编码Kit的基因经常过度表达，使这种类型的肿瘤扩散， 最常发生的是单一的基因增殖。Kit的突变是诊断胃肠道基质瘤(GIST)的一个关键标志 (Duending et al. (2004) Cancer Investigation 22(1) :106_116)。Kit 受体的获得性功能突变也与肥大细胞/粒细胞白血病和精原细胞瘤/无性细胞瘤相关(Blume-Jensen Nature 411 (17) =355-365(2001)) 0经证实，在一些黑色素瘤中也会有Kit突变，所以Kit突变也成为治疗黑色素瘤的潜在靶点(Curtain et al. J Clin. Oncol. 24(26) =4340-4346 (2006)) 伊马替尼是Novartis公司的抗癌药物，以其甲磺酸盐形式上市，商品名为 Gleevec (美国)或Glivec (欧洲/澳大利亚/拉丁美洲)，主要用于治疗C-Abl介导的慢性粒细胞性白血病(CML)，2002年获得FDA批准治疗Kit介导的GIST，证实了可以用Kit抑制剂的方法治疗 GIST (Giorgi and Verweij, Mol Cancer Ther 4(3) :495_501 (2005)。有研究表明，甲磺酸伊马替尼对患有肥大细胞增多症的患者有效，包括c-kit上有D816V突变的患者。早期临床试验还表明伊马替尼有治疗嗜酸性粒细胞增多症和隆突性皮肤纤维肉瘤的可能性。到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10种不同的癌症。作为PDGFR抑制剂，甲磺酸伊马替尼对多种皮肤病具有较好的治疗效果。舒尼替尼(商品名Sutent)是一种新型多靶向性的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的小分子口服药物。在2006年1月26日得到FDA批准，用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤(GIST)。舒尼替尼通过靶向作用于多种受体酪氨酸激酶(RTKs)来抑制细胞信号转导，包括所有血小板生长因子受体(PDGF-RS)， 血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，Kit和RTK (发生突变时激活)。一些患者由于肿瘤Kit 基因突变，会对伊马替尼产生抗药性，或具有耐受性，舒尼替尼被推荐为治疗这些肿瘤患者的二线药物。但舒尼替尼能抑制多种RTKs，能引起许多副作用，如典型手足综合征、口腔炎和其他病毒性皮肤病。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是蛋白激酶的另一个家族，最初发现该激酶具有细胞周期调节作用，同时它们还参与调节转录，mRNA加工以及神经细胞的分化。CDKs是相对较小的蛋白质，分子量范围从34至40kDa，几乎只包含激酶域部分。⑶Ks存在于目前已知的所有真核生物中，并且它们的细胞周期调节作用几乎没有随着物种进化而进化。从其定义可以看出，只有细胞周期蛋白与CDK结合才是一个具有活性的激酶将其底物磷酸化。 细胞周期蛋白与CDK结合的特异性决定了细胞周期蛋白依赖性激酶复合物作用于特殊底物的特异性。激酶的活化需要通过在活性位点对丝氨酸和苏氨酸进行磷酸化激活，形成丝氨酸-苏氨酸激酶。在哺乳动物细胞中，激活的磷酸化发生在细胞周期蛋白结合之后。在酵母细胞中，它发生在细胞周期蛋白结合之前。大部分已知的细胞周期蛋白-CDK复合物通过细胞周期来调节其进展。在动物细胞中CDK1、2、3和4个直接参与细胞周期调控。CDKl与其搭档细胞周期蛋白A2和Bi，可单独驱动细胞周期。CDK5可间接参与CDK活化激酶。CDK8 可以影响转录，CDKll的功能尚不清楚。激活磷酸化不同的是，抑制CDK磷酸化是细胞周期调控的关键。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)是一种通过与细胞周期蛋白CDK复合物相互作用来抑制激酶活性的蛋白质，作用过程通常发生在Gl期或来自环境信号的反应或来自于受损的DNA。在动物细胞中，有两种主要的CKI家族INK4家族和CIP/KIP家族。以CDKs作为作用靶点的抑制剂种类繁多，近几年来的研究中按结构可分为 嘌呤(purines)及其生物电子等排体、嘧啶类(pyrimidines)、吡唑类(pyrazoles)、 异喹啉类(isoquinolines)、腙类(hydrazones)、氮杂吲哚类(azaindoles)、双吲哚类 (bisindoles)、吡咯并咔唑类(pyrrolocarbazoles)等。Flavopiridol (也称为 alvocidib) 是由美国国立癌症研究所(NCI)筛选得到的黄酮类物质，它是第一个进入临床实验的应用于癌症治疗的⑶K抑制剂。最初来源于一种印度植物，目前已可人工合成。Flavopiridol 是非选择性的⑶K抑制剂，可抑制⑶Kl，2，4，6，7和9，对EGF受体酪氨酸激酶也有一定活性，对多种肿瘤都具有强烈的抑制作用，但其作用特异性较差。寻找对CDK作用特异性高、 副作用小的化合物已成为对该类化合物的开发重点。针对CDK8和CDKll的抑制剂的开发尚未见文献报道。总的来说，如同长期大剂量使用紫杉烷类注射液已造成病人耐药现象并导致疗效下降，越来越多的证据表明，耐药现象会限制靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的疗效。因而，开发新一代的抗癌药物，具有重要的意义。专利102153551A公开了一系列的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，用于治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、 人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌等实体瘤，但该类化合物的其他用途尚未见报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一系列吲唑双芳基脲化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。实验研究证明吲唑双芳基脲化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF- α、PDGF- β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的⑶K8、⑶Kll和HIPK4等激酶活性中有重要作用。而与Kit和FLT3等酪氨酸激酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8和CDKll相关的疾病，包括胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病等肿瘤，以及炎症及与自身免疫反应有关的疾病。本发明的技术方案如下具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物以及药学上可接受的盐作为蛋
白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。
权利要求
1.具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物以及药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关的药物中的应用；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于具有结构通式(Ia)和(Ib)的吲唑双芳基脲化合物为化合物⑴或(II)
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药学上可接受的盐包括无机和有机酸衍生的盐。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶受体 (RTK)家族的 Kit、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3 和 / 或 CDK 家族的 CDK8、CDKll 和 HIPK4。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶受体 (RTK)家族的 Kit、PDGF- α、PDGF- β、FLT3 和 CDK 家族的 CDK8、CDKl 1。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的与蛋白激酶相关疾病为肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及干细胞相关的疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病。
全文摘要
本发明涉及一系列吲唑双芳基脲化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关的药物中的应用，包括肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及与干细胞相关的疾病。实验研究证明吲唑双芳基脲化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的KIT、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等激酶活性中有重要作用。优选的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、FLT3和CDK家族的CDK8、CDK11。
文档编号A61P37/02GK102319242SQ20111031016
公开日2012年1月18日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者李文保 申请人:济南海乐医药技术开发有限公司
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一系列化合物的新用途，特别涉及一种吲唑双芳基脲化合物作为蛋白激酶抑制剂的新用途。
背景技术：
癌症是影响全球健康的重要问题。这些癌症类型，包括但不限于血癌、前列腺、骨癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑癌、肾脏癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等。随着人口老龄化和新型癌症的出现，癌症发病率将继续攀升。现在急需一个能持续有效的治疗方案。蛋白激酶(PKs)是催化蛋白质上的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸基团的羟基磷酸化的酶。PKs可以分为两类酪氨酸蛋白激酶(PTKs)和丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(STKs)。PTK 活性生长因子受体被称作受体酪氨酸激酶，在信号转导通路调节如细胞周期、细胞生长、细胞分化及细胞凋亡等细胞功能方面起着关键作用。在很多疾病状态中都观测到受体蛋白酪氨酸激酶的活动异常、过度或失调，包括良性及恶性的增殖失调以及由免疫系统的不适当活动导致的炎症及免疫系统失调。与和癌症相关的一系列过程，包括细胞增殖、存活、血管生成、转移和入侵等有关。酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)是酪氨酸激酶家族中的第III类亚受体激酶，包括血小板衍生生长因子(PDGF)受体(PDGF受体α和β )、集落刺激因子(CSF-I)受体(CSF-1R， c-Fms)、FLT-3和干细胞因子受体(c_kit)等，与多种细胞增生及炎症等疾病有关。患有神经质胶瘤或肉瘤的病人伴有基因扩增或PDGFR水平上调(Kumabe et al.， Oncogene, 7 :627-633 (1992)，Ostman and Heldin Cancer Res. 80 1-38 (2001)) 在患有慢性粒单细胞白血病(CMML)的病人中发现PDGFR-α的激活(Magnusson et al. BloodlOO 1088-1091(2002))。在患有胃肠道肿瘤的病人(Heinrich et al. Science299 708-710(2003))及患有原发性嗜伊红性白血球增多症候群的病人(Cools et al. N. Engl. J. Med. 348 1201-1214 (2003)中也发现PDGFR-α基因突变及小片段缺失。在肿瘤血管中发现有PDGFR-β表达，研究表明抑制PDGFR-β可以抗血管再生(Bergers et al. J. Clin. Invest. Ill (9) 1287-1295 (2003), Saharinen et al. J. Clin. Invest. Ill 1277-1280(2003))。研究发现大部分实体瘤的肿瘤基质中都有PDGFR-β表达，使得该受体成为抗肿瘤治疗的潜在靴点(Pietras et al. Cancer Cell 3 :439_443 (2003)，Pietras et al. Cancer Res. 62 :5476_5484 (2002))。酪氨酸激酶3(FLT3)也被称作人干细胞激酶1 (STK-I)，是血小板生长因子受体 (PDGFR)家族的第二个成员，在造血干细胞的增殖和分化中起着重要的作用。FLT3受体激酶在正常的造血干细胞、胎盘、生殖腺和大脑中表达。这种酶在超过80%的骨髓性病人的细胞以及一小部分急性淋巴系统白血病细胞中高度表达。在慢性髓细胞性白血病患者的细胞中也能找到(Heinrich，Mini-Reviews in Medicinal Chemistry(2004)4(3) 255-271, Kiyoi et al. Int J Hematol (2005) 82 :85_92)。FLT-3 激酶在 30% 的急性髓细胞性白血病(AML)和一部分急性淋巴性白血病(ALL)患者中发生突变(Abu-Duhier et al.，Br. J. Haemotol. 111 190-05 (2000) ；Kiyoi et al. ,Blood 93:3074—80(1999) ；Kottaridis et al. , Blood 98 1752-59(2001) ；Stirewalt et al. , Blood 97:3589-95(2001)， Gilliland et al. Blood2002,100,1532-1542 ；Stirewalt et al. Nat. Rev. Cancer 2003，3， 650-665)。FLT-3最常见的突变是近膜磷酸化位点之内的内部串联重复，而点突变、插入、激酶片段的缺失较少见。FLT3的突变与不良预后相关(Malempati et al. Blood 2004，104， 11)。目前正在开发十多个已知的FLT3抑制剂，对于治疗AML的临床应用前景广阔 (Levis et al. Int. J. Hemato 1. 82，100-107 (2005))。据报道，有些抑制激酶 FLT-3 的小分子能有效诱导细胞株中FLT3激酶突变的细胞凋亡，并能延长患有骨髓细胞FLT3突变的小鼠的生存期。(Levis et al.，Blood 99，3885-3891 (2002) ；Kelly et al.，Cancer Cell 1,421-432(2002) ；Weisberg et al.，Cancer Cell 1，433-443 (2002) ；Yee et al.，Blood 100，2941-2949(2002))。另外，Flt3抑制与炎症及自身免疫反应有关。有项研究表明Flt3抑制剂CEP-701 可以有效降低多发性硬化症小鼠模型中实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的髓磷脂损失 (ffhartenby et al. PNAS (2005) 102 16741-16746)。Flt3 配体在朗格罕细胞组织增生症病人及红斑狼疮病人的血清中呈很高水平，进一步表明Flt3在自身免疫性疾病中发挥功能 (Rolland et al. J Immunol. (2005) 174:3067-3071)。CSF-IR是巨噬细胞集落刺激性因子受体(M-CSF，CSF_1，或fms)在很多乳腺癌、前列腺、人类上皮癌、卵巢、子宫内膜及白血病中表达，这证明CSF-IR可能是血癌及实体瘤的治疗靴点(Haran-Ghera (1997) Blood 89:2537-2545)。酪氨酸蛋白激酶Kit或⑶117 (又称原癌基因C-Kit或肥大/干细胞因子受体 SCFR)是PDGFR家族的另一个成员，是人体内由Kit基因编码的一种蛋白质。Kit是在造血干细胞以及其他类型的细胞表面表达的一种细胞因子受体。该受体与干细胞因子SCF( — 种能引起某些细胞生长的物质)结合会形成一个二聚体，通过第二信使激活信号，在细胞存活、增殖和分化中起着作用。Kit是一种原癌基因，这意味着这种蛋白质的过度表达或突变可以引起癌症。基因的突变与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病有关。此外，编码Kit的基因经常过度表达，使这种类型的肿瘤扩散， 最常发生的是单一的基因增殖。Kit的突变是诊断胃肠道基质瘤(GIST)的一个关键标志 (Duending et al. (2004) Cancer Investigation 22(1) :106_116)。Kit 受体的获得性功能突变也与肥大细胞/粒细胞白血病和精原细胞瘤/无性细胞瘤相关(Blume-Jensen Nature 411 (17) =355-365(2001)) 0经证实，在一些黑色素瘤中也会有Kit突变，所以Kit突变也成为治疗黑色素瘤的潜在靶点(Curtain et al. J Clin. Oncol. 24(26) =4340-4346 (2006)) 伊马替尼是Novartis公司的抗癌药物，以其甲磺酸盐形式上市，商品名为 Gleevec (美国)或Glivec (欧洲/澳大利亚/拉丁美洲)，主要用于治疗C-Abl介导的慢性粒细胞性白血病(CML)，2002年获得FDA批准治疗Kit介导的GIST，证实了可以用Kit抑制剂的方法治疗 GIST (Giorgi and Verweij, Mol Cancer Ther 4(3) :495_501 (2005)。有研究表明，甲磺酸伊马替尼对患有肥大细胞增多症的患者有效，包括c-kit上有D816V突变的患者。早期临床试验还表明伊马替尼有治疗嗜酸性粒细胞增多症和隆突性皮肤纤维肉瘤的可能性。到2011年，该药已被FDA批准用于治疗10种不同的癌症。作为PDGFR抑制剂，甲磺酸伊马替尼对多种皮肤病具有较好的治疗效果。舒尼替尼(商品名Sutent)是一种新型多靶向性的受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂的小分子口服药物。在2006年1月26日得到FDA批准，用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和对标准疗法没有响应或不能耐受的胃肠道基质肿瘤(GIST)。舒尼替尼通过靶向作用于多种受体酪氨酸激酶(RTKs)来抑制细胞信号转导，包括所有血小板生长因子受体(PDGF-RS)， 血管内皮生长因子受体(VEGFRs)，Kit和RTK (发生突变时激活)。一些患者由于肿瘤Kit 基因突变，会对伊马替尼产生抗药性，或具有耐受性，舒尼替尼被推荐为治疗这些肿瘤患者的二线药物。但舒尼替尼能抑制多种RTKs，能引起许多副作用，如典型手足综合征、口腔炎和其他病毒性皮肤病。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是蛋白激酶的另一个家族，最初发现该激酶具有细胞周期调节作用，同时它们还参与调节转录，mRNA加工以及神经细胞的分化。CDKs是相对较小的蛋白质，分子量范围从34至40kDa，几乎只包含激酶域部分。⑶Ks存在于目前已知的所有真核生物中，并且它们的细胞周期调节作用几乎没有随着物种进化而进化。从其定义可以看出，只有细胞周期蛋白与CDK结合才是一个具有活性的激酶将其底物磷酸化。 细胞周期蛋白与CDK结合的特异性决定了细胞周期蛋白依赖性激酶复合物作用于特殊底物的特异性。激酶的活化需要通过在活性位点对丝氨酸和苏氨酸进行磷酸化激活，形成丝氨酸-苏氨酸激酶。在哺乳动物细胞中，激活的磷酸化发生在细胞周期蛋白结合之后。在酵母细胞中，它发生在细胞周期蛋白结合之前。大部分已知的细胞周期蛋白-CDK复合物通过细胞周期来调节其进展。在动物细胞中CDK1、2、3和4个直接参与细胞周期调控。CDKl与其搭档细胞周期蛋白A2和Bi，可单独驱动细胞周期。CDK5可间接参与CDK活化激酶。CDK8 可以影响转录，CDKll的功能尚不清楚。激活磷酸化不同的是，抑制CDK磷酸化是细胞周期调控的关键。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)是一种通过与细胞周期蛋白CDK复合物相互作用来抑制激酶活性的蛋白质，作用过程通常发生在Gl期或来自环境信号的反应或来自于受损的DNA。在动物细胞中，有两种主要的CKI家族INK4家族和CIP/KIP家族。以CDKs作为作用靶点的抑制剂种类繁多，近几年来的研究中按结构可分为 嘌呤(purines)及其生物电子等排体、嘧啶类(pyrimidines)、吡唑类(pyrazoles)、 异喹啉类(isoquinolines)、腙类(hydrazones)、氮杂吲哚类(azaindoles)、双吲哚类 (bisindoles)、吡咯并咔唑类(pyrrolocarbazoles)等。Flavopiridol (也称为 alvocidib) 是由美国国立癌症研究所(NCI)筛选得到的黄酮类物质，它是第一个进入临床实验的应用于癌症治疗的⑶K抑制剂。最初来源于一种印度植物，目前已可人工合成。Flavopiridol 是非选择性的⑶K抑制剂，可抑制⑶Kl，2，4，6，7和9，对EGF受体酪氨酸激酶也有一定活性，对多种肿瘤都具有强烈的抑制作用，但其作用特异性较差。寻找对CDK作用特异性高、 副作用小的化合物已成为对该类化合物的开发重点。针对CDK8和CDKll的抑制剂的开发尚未见文献报道。总的来说，如同长期大剂量使用紫杉烷类注射液已造成病人耐药现象并导致疗效下降，越来越多的证据表明，耐药现象会限制靶点受体酪氨酸激酶抑制剂的疗效。因而，开发新一代的抗癌药物，具有重要的意义。专利102153551A公开了一系列的基于吲唑或氮杂吲唑的双芳基脲或硫脲类结构的抗肿瘤药物，用于治疗人体肺癌、人体肾癌、人体结肠癌、 人体肝癌、人体胃癌、人体乳腺癌等实体瘤，但该类化合物的其他用途尚未见报道。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一系列吲唑双芳基脲化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。实验研究证明吲唑双芳基脲化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF- α、PDGF- β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的⑶K8、⑶Kll和HIPK4等激酶活性中有重要作用。而与Kit和FLT3等酪氨酸激酶以及细胞周期蛋白依赖性激酶CDK8和CDKll相关的疾病，包括胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病等肿瘤，以及炎症及与自身免疫反应有关的疾病。本发明的技术方案如下具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物以及药学上可接受的盐作为蛋
白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关疾病的药物中的应用。
权利要求
1.具有结构通式(Ia)或(Ib)的吲唑双芳基脲化合物以及药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关的药物中的应用；
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于具有结构通式(Ia)和(Ib)的吲唑双芳基脲化合物为化合物⑴或(II)
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述药学上可接受的盐包括无机和有机酸衍生的盐。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶受体 (RTK)家族的 Kit、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3 和 / 或 CDK 家族的 CDK8、CDKll 和 HIPK4。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶受体 (RTK)家族的 Kit、PDGF- α、PDGF- β、FLT3 和 CDK 家族的 CDK8、CDKl 1。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述的与蛋白激酶相关疾病为肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及干细胞相关的疾病。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述的肿瘤包括与胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞病、黑色素瘤、急性髓系白血病。
全文摘要
本发明涉及一系列吲唑双芳基脲化合物及其药学上可接受的盐作为蛋白激酶抑制剂在制备治疗与蛋白激酶活性相关的药物中的应用，包括肿瘤，炎症及自身免疫反应有关，以及与干细胞相关的疾病。实验研究证明吲唑双芳基脲化合物及其药用盐在医学治疗和调节原生型和/或突变形式的酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的KIT、PDGF-α、PDGF-β、CSF1R、DDR1、FLT3和/或CDK家族的CDK8、CDK11和HIPK4等激酶活性中有重要作用。优选的蛋白激酶为酪氨酸蛋白激酶受体(RTK)家族的Kit、PDGF-α、PDGF-β、FLT3和CDK家族的CDK8、CDK11。
文档编号A61P37/02GK102319242SQ20111031016
公开日2012年1月18日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者李文保 申请人:济南海乐医药技术开发有限公司
最新回复(0)