用于软骨感染病症的组合物和方法
专利名称：用于软骨感染病症的组合物和方法
前言事实上所有的关节都有软骨。软骨在动物体内是重要的，用于提供在关节内移动的屈曲性、在压力下的可压缩性、衬垫、抗张强度、运动范围和平滑度。
具有软骨的关节的例子包括手指和脚趾、颈、膝盖、臀部、肩等等。动物可能遭受其中软骨受到负面影响的许多病症，因此关节的屈曲性、可压缩性减小，时常导致关节和/或环绕关节的组织产生一般性的炎症。随后这样的动物显著丧失关节功能并经历疼痛。所需要的是新的用于治疗、预防或改善这些病症的组合物和方法。
概述因此，本发明包括用于改善关节健康的组合物和方法。因此在各种实施方案中，本发明提供增加软骨屈曲性方法，包括给动物施用有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的氨基酸。
本发明的一些实施方案提供增加动物软骨强度的方法，包括给动物施用有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的氨基酸。
本发明的其它方面提供预防动物软骨组织退化的方法，包括给动物喂养有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的氨基酸。
本发明的一些方面提供合适于给动物全身施用的组合物，其具有与载体结合的有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。另外的方面提供宠物食品，其中包括改善宠物关节健康的物质。
从下文提供的详细描述中本发明应用的另外方面将会变得明显。应当理解详细描述和具体实施例，尽管显示为本发明的举例说明性的实施方案，都无意于限制本发明的范围。
详细描述各种实施方案和伴随实施例的下列描述在性质上仅仅示范的，目的决不在于限制本发明、其应用或其用途。
本发明提供用于改善动物关节健康的组合物和方法，特别是伴侣动物例如狗和猫。下列在非限制性指导方针下的定义必须在本发明下文阐明的说明书论述中被考虑。
本文参考文献的引用不等于承认那些参考文献为在前的技术或与本文公开的发明的专利性具有任何的相关性。在前言中引用的参考文献内容的任何讨论仅仅提供参考文献作者作出的论断的概述；不等于承认其为这样参考文献的准确内容。在说明书描述部分引用的所有参考文献在此以其全部内容引入作为参考。
具体实施例的描述，尽管显示为本发明的实施方案，仅仅在于举例说明的目的，无意于限制本发明的范围。而且，对所述特征的多个实施方案的复述无意于排除其它具有另外特征的实施方案，或引入所述特征不同组合的其它实施方案。
软骨由活组织组成，其被连续地分解和替换。但是，在关节上的损伤、压力以及衰老过程可以破坏软骨组织，经常是没有任何明显的信号，直至已经有许多损伤。软骨是含水65％-80％的物质。其余部分由三种重要的化合物胶原质、软骨细胞和蛋白多糖组成。胶原质给予软骨缓冲和弹性，而蛋白多糖为大分子，给予软骨在对运动的响应中的伸长以及随后的恢复。但是，与其它事物一样，胶原质和蛋白多糖会老化。软骨细胞清除老化的蛋白多糖和胶原质，并产生新的。这四种基本成分合作保证软骨的健康、平滑和关节运动没有疼痛。当这些基本成分之任一衰败时，软骨退化，将开始形成骨关节炎。
骨关节炎主要影响关节软骨，在关节内衬在骨头上的光滑闪光面。软骨的功能是当关节滑动时提供对冲击的吸收和减小摩擦。骨关节炎造成软骨的变薄和损伤，其会分解并变得粗糙和被腐蚀。当骨头摩擦在一起时软骨和骨头进一步损伤，当关节的一边崩溃超过另一边时发生变形。当关节损失大时，伴随着所述关节的使用或甚至在休息时都存在严重的疼痛。
骨关节炎是关节的慢性进行性病症，影响约20％的一年龄犬种群。(Johnston S.A.Orthoarthritis.Veterinary Clinics of North America；Small Animal Practice 1997 27699-720.)。这种关节病症的特征是关节软骨成分的合成和退化之间的平衡的丧失，导致随后关节软骨的腐蚀、潜在骨头的重塑、骨赘形成和各种程度滑膜炎。在伴侣动物中见到的继发性骨关节炎的一些最常见原因是前十字韧带破裂、osteochrondritis dessecans、破碎的喙突和髋发育异常。(Martinez S.A.，Coronados M.G.Acquired conditions that lead to osteoarthritis in a dog.Veterinary Clinics of North AmericaSmall Animal Practice 1997；27759-775.)。影响软骨的病症的其它例子包括但不限于骨软骨病、滑膜炎、细菌化脓性关节炎、骨关节病、银屑病、软骨下骨囊损伤、骨骺炎、角肢体畸形和骰状骨畸形。大部分的大狗随着衰老逐步产生关节炎。大狗种属更易于患关节炎，因为它们增长的质量和/或遗传倾向性。大狗不是唯一受到关节炎和其它软骨病症威胁的动物。关节炎和其它退行性关节疾病通常在犬类中被发现，已经表明这样的病症在猫类中普遍存在。(Hardie E.M.et al.JAVMA 220(5)2002，628-632.)。处于威胁中的其它动物包括但不限于所有的狗、猫、马、山羊、绵羊、猪、牛、人、鸟包括火鸡和小鸡等等。
如上文所述各种物质已经被用于尝试改善这样的病症。这样的物质包括在关节炎的治疗中使用葡糖胺、软骨素和软骨素硫酸盐补剂。葡糖胺是蛋白多糖的成分，其在软骨中保持为流体。软骨素是蛋白多糖的另一种成分。Perna(全氯萘小管(perna canaliculuss)是葡糖胺聚糖(GAGs)的丰富来源。不幸地是当经口服用时这些GAGs难以吸收。全氯萘对关节炎的治疗是有好处的，但是观察到的好处与来自葡糖胺聚糖的直接吸收相比可能更多来自其天然抗炎作用。在葡萄糖转化为肌肉能量的过程中肌酸发挥着重要的作用，可能在改善肌肉强度上具有价值，使衰老的宠物感到更有活力。甲基磺酰基甲烷(MSM)具有抗炎作用，减慢关节炎的发展并减轻疼痛。当然，其它被人类典型地使用的物质也可以用于宠物，包括阿司匹林、抗炎药例如布洛芬、COX-2抑制剂和其它医疗的和药物的组合物。
在本发明的各种实施方案中，用于改善、治疗、预防和/或有时减轻上述病症的组合物和方法包括施用甘氨酸和脯氨酸的至少之一。这样的病症的示例性例子包括骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌脓性关节炎、骨关节病和银屑病。
在本发明的各种实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以施用给动物，优选施用给需要这样的施用的动物，以许多施用方式的任何一种例如口服、胃肠外等，但是口服是优选的。在一些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以湿的或干的饮食被施用，或者被结合于任何饮食成分之中，或在任何饮食成分的表面，例如通过喷雾或沉淀在其上。在某些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以营养饮食本身存在，在快餐中、加餐中、大餐中或在饮食的液体部分中例如水或另外的流体中。甘氨酸和/或脯氨酸可以以粉末、固体或、液体包括凝胶体被施用。如果需要甘氨酸和/或脯氨酸可以以药物剂型例如胶囊、片剂、囊片、注射剂等等被口服施用。在剂型中甘氨酸和/或脯氨酸可以以粉末或液体例如凝胶体存在。任何常用药用载体均可以被采用例如与活性成分在一起的水、葡萄糖，蔗糖等。尽管示例为共同使用，当共同使用时甘氨酸和脯氨酸可以被分离施用，例如一种在饮食中，一种在液体或单位剂型中。一般说来，当共同使用时它们应当至少伴随施用，优选在相同的载体中。当在食品中施用时，在正常的食品成分中或其两者组合中甘氨酸和/或脯氨酸可以以化合物被施用。
如前所述，在某些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以在任何食品中提供给宠物。这样食品的例子为提供动物所有营养的常规食品、大餐、加餐等等。在一些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以液体或药物剂型例如胶囊、片剂、丸剂、液体提供，或甚至通过注射器胃肠外施用。本发明重要的方面是给宠物提供有效量的甘氨酸和/或脯氨酸，以提供积极的软骨疗效。优选的施用途径是口服且与食品相混合。
本文中所用的术语“饮食”意指动物常规消耗的食品或饮料。伴侣动物饮食可以为任何合适的宠物食品配方，其还给动物提供充足的营养。例如用于本发明的典型的犬饮食含有约10至30％的脂肪、以重量计约22至44％的蛋白质和和约10％总膳食纤维。在另一个实施例中，典型的猫科饮食可以含有以重量计约10至30％的脂肪和以重量计约30 to45％的蛋白质。但是对这些或其它营养物质的具体比率或百分比没有要求。营养物质是帮助维持生命的任何食品成分。下列为营养物质的例子，对伴侣动物健康具有重要的作用
表1.伴侣动物饮食的典型成分
本发明采用的甘氨酸和/或脯氨酸的量可以有相当大的变化。所有的wt％都基于满足动物营养需要的每日饮食中的干物质。最小量的脯氨酸为约1.45wt％，优选约1.6wt％，更优选约2.0wt％。最小量的甘氨酸为约1.25wt％，优选约1.4wt％，更优选约1.6wt％。例如，在通常营养食品中采用的具体量与每天的主要成分成比例，或者同样的每天用量可以以每天的大餐或加餐提供给动物。另外，可以采用这些方法的组合或任何其它计量方式，只要提供了有效量的活性成分。最大量为任何具有很小毒性(可接受水平的)或没有毒性的有效量。对于甘氨酸和脯氨酸这样的量的例子每个包含以与最小量相同的基础不超过约5、4或3wt％。
本发明的各种实施方案包括用于改善伴侣动物软骨的方法。在这样的实施方案中，方法包含给动物喂养包含基于每天的干物质重至少1.25wt％量的甘氨酸和/或脯氨酸的饮食。在其它实施方案中，该方法包含给动物喂养包含基于每天的干物质重至少1.25wt％量的甘氨酸的饮食，和基于每天的干物质重至少1.45wt％量的脯氨酸的饮食。还是在其它实施方案中，该方法包含给动物喂养包含基于每天的干物质重约1.6wt％量的甘氨酸的饮食，和基于每天的干物质重约2.2wt％量的脯氨酸的饮食。本文中所用的甘氨酸和/或脯氨酸都是外消旋混合物，但是本发明其它实施方案可以包括基本上为纯L-异构体的甘氨酸和/或脯氨酸，或者其衍生物、异构体的混合物、盐、酯、酰胺或其组合。
在本发明的各种实施方案中，包含甘氨酸和/或脯氨酸的伴侣宠物饮食改善伴侣动物的软骨。在本发明的一些实施方案中，将甘氨酸和/或脯氨酸加入到伴侣动物的食品中。在这样的实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以在伴侣动物食品的处理过程期间加入，然后包装，使消费者能够获得。这样的过程包括挤出、罐装、烘烤等或任何其它方法或本领域已知的宠物饮食生成方法。在这样的方法中，甘氨酸和/或脯氨酸可以由天然来源例如动物或植物成分提供，或甘氨酸和/或脯氨酸可以由合成来源提供，或甘氨酸和/或脯氨酸可以由天然来源和合成来源的混合物提供。在本发明的其它实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以胶囊形式喂给伴侣动物。在本发明的其它实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以为粉末或晶体形式，其可以被添加到动物的食品中或直接喂给动物。在本发明的各种实施方案中，伴侣动物饮食包含甘氨酸和/或脯氨酸和其它必需的营养成分。在本发明的各种实施方案中，伴侣动物为狗。在其它实施方案中，伴侣动物为猫。在某些实施方案中，伴侣动物为马。
软骨健康的一种测定方法是在软骨上视觉可见的异常的数量。观察软骨异常的其它方法包括MRI、计算机处理的断层X射线照相法和射线照相法。异常水平越高，整体关节越削弱，使其更易于感染病症或加重现存的病症。这些病症包括关节炎(包括骨关节炎和风湿性关节炎)、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌性脓性关节炎、骨关节病和银屑病及其它。视觉可见的软骨异常包括通常的损伤，腐蚀和异常生长。
实施例1生长的猪(80)用作在实施例中的试验模型。最初猪约35kg。每只猪圈养在5.2ft2的围栏中，可随意获得食品和水。给猪喂养试验食品60天至最终体重约130kg。
在肉纤维化的点，从每只猪上取出右后腿膝关节，从膝盖骨除去关节软骨。在机械分析前测定软骨重量和厚度(取三次测定的平均值)。通过屈曲性和Warner-Brazler剪切力的Instron分析，这些测定用于确定压缩距离(平均软骨厚度的50％)。使用Instron通用试验机器测定Warner-Brazler剪切力(型号4201，Instron Corporation，Canton，MA).(参见Otremba，M.M.，ME.Dikeman，G.A.Milliken，S.L.Stroda，J.A.Unruh，和E.Chambers IV.1999.J.Anim.Sci.77865-873；Wheeler T.L.，S.D.Shackelford，和M.Koohmaraie.1998.J.Anim.Sci.762805-2810；以及Wheeler T.L.S.D.Shackelford，和M.Koohmaraie.2002.J.Anim.Sci.80982-987.)。
使用带有250mm/min。十字头速度的50kg压缩负载小室。将机器与可回收的平面刀片组装，刀片下降到放置于静止铁砧的样品上。按压施加的力切断在铁砧上的样品。测定以千克表示的力的程序要求首先破碎软骨样品。
以下列方式测定软骨屈曲性。通过将软骨样品放在静止板上测定压缩性，降低压床使板压到样品的顶部。压床降低压缩样品到平均厚度的50％。压缩样品50％需要的力是屈曲性的量度，所用的力越小，屈曲性越大。剪切力(包括峰力和总力)数据的测定单位为公斤，能量量度为牛顿。
表2示例性食品的组合物
表3.第1批试验食品的分析
表4.第2批试验食品的分析
表5.营养成分对软骨屈曲性的影响
在表2中的数据提供试验食品(样品1和2)和对照品的组合物。表3和4提供两批对照品和试验食品的分析。表5的数据提供压缩试验的结果。结果表明应用更高水平的甘氨酸和脯氨酸的两个样品压缩软骨至50％水平时需要的能量，统计学上显著地小于应用了比两个样品更少量的甘氨酸和脯氨酸的对照品所需能量。
实施例2现在试验猪软骨的破碎强度，所述破碎强度是指产生最初的裂隙或开始从骨头上分离软骨时需要的力的量度。该力量越大，软骨和骨头间的结合越强，软骨对关节炎的或关节炎型的症状的抵抗力越大。
表6.试验食品的组合物
表7.第1批试验食品的分析
表8.第2批试验食品的分析
表9.营养成分对软骨断裂强度的影响
从以上结果观察到，甘氨酸和脯氨酸的量越高(参见样品5)，软骨强度增强。因此包括软骨的关节对关节炎或类似关节炎的症状恶化的引发具有更多的抵抗力。应当指出试验结果可以应用于其它软骨感染病症，如以上所讨论的以及关节炎。
实施例3生长的猪(80)用作在实施例中的试验模型。最初猪约35kg。每只猪圈养在5.2ft2的围栏中，可随意获得食品和水。给猪喂养试验食品90天至最终体重约130kg。
表10.食品组合物
表11.食品分析结果-试验2.
表12.软骨构造成分对后腿膝关节损伤的影响(试验2)
*对照组与治疗组，(P＜.05)表13.软骨构造成分对软骨退化的影响
*对照组与治疗组，(P＜.05)实施例3表明甘氨酸和脯氨酸在许多软骨总后腿膝关节损伤中有更高的浓度。与喂养对照食品的猪相比，喂养最高水平脯氨酸和甘氨酸的猪血清中MMP-13(其为降解胶原质和aggracan的酶)的浓度下降，软骨修复率(以II型胶原质合成速率测定)也下降。
本文描述的实施例和其它实施方案都是示范性的，无意于限制对本发明的设备、系统、组合物、材料和方法的描述。在具体实施方案、设备、系统、组合物、材料和方法中的同等变化、修改、改变可以在本发明的范围之内以基本相似的结果完成。这样的变化、修改或改变不应被认为离开本发明的精神和范围。本文引用的所有专利以及本文提及的所有出版物、文章、手册和产品信息均以其全部内容引入本文作为参考。
权利要求
1.在动物中增加软骨屈曲性的方法，该方法包含对所述动物施用包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的组合物。
2.权利要求1的方法，包含改善软骨感染病症。
3.权利要求2的方法，其中所述的软骨感染的病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌性脓性关节炎、骨关节病和银屑病。
4.权利要求1的方法，进一步包含施用有效量的至少一种选自以下的物质葡糖胺、软骨素、软骨素硫酸盐、MSM、肌酸、抗氧化剂、全氯萘小管、ω脂肪酸及其混合物。
5.权利要求1的方法，进一步包含提供包含所述的有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的食品。
6.权利要求1的方法，其中所述的有效量的脯氨酸为至少1.45wt.％。
7.权利要求1的方法，其中所述的有效量的甘氨酸为至少1.25wt.％。
8.权利要求1的方法，其中所述的动物非人类。
9.权利要求8的方法，其中所述的动物为伴侣动物。
10.权利要求1的方法，其中所述的动物为人。
11.增强动物软骨的方法，该方法包含给所述的动物喂养包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的组合物。
12.权利要求11的方法，包含预防或治疗软骨感染的病症。
13.权利要求12的方法，其中所述的软骨感染的病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌性脓性关节炎、骨关节病和银屑病。
14.权利要求11的方法，进一步包含施用有效量的至少一种选自以下的物质葡糖胺、软骨素、软骨素硫酸盐、MSM、肌酸、抗氧化剂、全氯萘小管、ω脂肪酸及其混合物。
15.权利要求11的方法，其中所述的有效量的脯氨酸为至少1.45wt.％。
16.权利要求11的方法，其中所述的有效量的甘氨酸为至少1.25wt.％。
17.权利要求11的方法，其中所述的动物非人类。
18.权利要求17的方法，其中所述的动物为伴侣动物。
19.权利要求11的方法，其中所述的动物为人。
20.增强动物软骨的组合物，所述组合物包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
21.权利要求20的组合物，进一步包含有效量的至少一种选自以下的物质葡糖胺、软骨素、软骨素硫酸盐、MSM、肌酸、抗氧化剂、全氯萘小管、ω脂肪酸及其混合物。
22.权利要求20的组合物，其中所述的有效量的脯氨酸为至少1.45wt.％。
23.权利要求20的组合物，其中所述的有效量的甘氨酸为至少1.25wt.％。
24.权利要求20的组合物，进一步包含蛋白质、脂肪和碳水化合物。
25.包含权利要求20组合物的狗食品。
26.包含权利要求20组合物的猫食品。
27.权利要求20的组合物，进一步包含维持生命的量的营养物质。
28.用于预防动物软骨异常的组合物，所述组合物包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
29.用于改善动物软骨屈曲性的组合物，所述组合物包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
30.预防动物软骨退化的方法，所述方法包含给所述的动物喂养包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的组合物。
全文摘要
增加有此需要的动物软骨屈曲性的方法，包含给所述的哺乳动物施用软骨屈曲性增强有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
文档编号A61K31/198GK1917869SQ200580004413
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月9日 优先权日2004年2月9日
发明者K·G·弗里森, P·W·托尔 申请人:希尔氏宠物营养品公司
前言事实上所有的关节都有软骨。软骨在动物体内是重要的，用于提供在关节内移动的屈曲性、在压力下的可压缩性、衬垫、抗张强度、运动范围和平滑度。
具有软骨的关节的例子包括手指和脚趾、颈、膝盖、臀部、肩等等。动物可能遭受其中软骨受到负面影响的许多病症，因此关节的屈曲性、可压缩性减小，时常导致关节和/或环绕关节的组织产生一般性的炎症。随后这样的动物显著丧失关节功能并经历疼痛。所需要的是新的用于治疗、预防或改善这些病症的组合物和方法。
概述因此，本发明包括用于改善关节健康的组合物和方法。因此在各种实施方案中，本发明提供增加软骨屈曲性方法，包括给动物施用有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的氨基酸。
本发明的一些实施方案提供增加动物软骨强度的方法，包括给动物施用有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的氨基酸。
本发明的其它方面提供预防动物软骨组织退化的方法，包括给动物喂养有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的氨基酸。
本发明的一些方面提供合适于给动物全身施用的组合物，其具有与载体结合的有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。另外的方面提供宠物食品，其中包括改善宠物关节健康的物质。
从下文提供的详细描述中本发明应用的另外方面将会变得明显。应当理解详细描述和具体实施例，尽管显示为本发明的举例说明性的实施方案，都无意于限制本发明的范围。
详细描述各种实施方案和伴随实施例的下列描述在性质上仅仅示范的，目的决不在于限制本发明、其应用或其用途。
本发明提供用于改善动物关节健康的组合物和方法，特别是伴侣动物例如狗和猫。下列在非限制性指导方针下的定义必须在本发明下文阐明的说明书论述中被考虑。
本文参考文献的引用不等于承认那些参考文献为在前的技术或与本文公开的发明的专利性具有任何的相关性。在前言中引用的参考文献内容的任何讨论仅仅提供参考文献作者作出的论断的概述；不等于承认其为这样参考文献的准确内容。在说明书描述部分引用的所有参考文献在此以其全部内容引入作为参考。
具体实施例的描述，尽管显示为本发明的实施方案，仅仅在于举例说明的目的，无意于限制本发明的范围。而且，对所述特征的多个实施方案的复述无意于排除其它具有另外特征的实施方案，或引入所述特征不同组合的其它实施方案。
软骨由活组织组成，其被连续地分解和替换。但是，在关节上的损伤、压力以及衰老过程可以破坏软骨组织，经常是没有任何明显的信号，直至已经有许多损伤。软骨是含水65％-80％的物质。其余部分由三种重要的化合物胶原质、软骨细胞和蛋白多糖组成。胶原质给予软骨缓冲和弹性，而蛋白多糖为大分子，给予软骨在对运动的响应中的伸长以及随后的恢复。但是，与其它事物一样，胶原质和蛋白多糖会老化。软骨细胞清除老化的蛋白多糖和胶原质，并产生新的。这四种基本成分合作保证软骨的健康、平滑和关节运动没有疼痛。当这些基本成分之任一衰败时，软骨退化，将开始形成骨关节炎。
骨关节炎主要影响关节软骨，在关节内衬在骨头上的光滑闪光面。软骨的功能是当关节滑动时提供对冲击的吸收和减小摩擦。骨关节炎造成软骨的变薄和损伤，其会分解并变得粗糙和被腐蚀。当骨头摩擦在一起时软骨和骨头进一步损伤，当关节的一边崩溃超过另一边时发生变形。当关节损失大时，伴随着所述关节的使用或甚至在休息时都存在严重的疼痛。
骨关节炎是关节的慢性进行性病症，影响约20％的一年龄犬种群。(Johnston S.A.Orthoarthritis.Veterinary Clinics of North America；Small Animal Practice 1997 27699-720.)。这种关节病症的特征是关节软骨成分的合成和退化之间的平衡的丧失，导致随后关节软骨的腐蚀、潜在骨头的重塑、骨赘形成和各种程度滑膜炎。在伴侣动物中见到的继发性骨关节炎的一些最常见原因是前十字韧带破裂、osteochrondritis dessecans、破碎的喙突和髋发育异常。(Martinez S.A.，Coronados M.G.Acquired conditions that lead to osteoarthritis in a dog.Veterinary Clinics of North AmericaSmall Animal Practice 1997；27759-775.)。影响软骨的病症的其它例子包括但不限于骨软骨病、滑膜炎、细菌化脓性关节炎、骨关节病、银屑病、软骨下骨囊损伤、骨骺炎、角肢体畸形和骰状骨畸形。大部分的大狗随着衰老逐步产生关节炎。大狗种属更易于患关节炎，因为它们增长的质量和/或遗传倾向性。大狗不是唯一受到关节炎和其它软骨病症威胁的动物。关节炎和其它退行性关节疾病通常在犬类中被发现，已经表明这样的病症在猫类中普遍存在。(Hardie E.M.et al.JAVMA 220(5)2002，628-632.)。处于威胁中的其它动物包括但不限于所有的狗、猫、马、山羊、绵羊、猪、牛、人、鸟包括火鸡和小鸡等等。
如上文所述各种物质已经被用于尝试改善这样的病症。这样的物质包括在关节炎的治疗中使用葡糖胺、软骨素和软骨素硫酸盐补剂。葡糖胺是蛋白多糖的成分，其在软骨中保持为流体。软骨素是蛋白多糖的另一种成分。Perna(全氯萘小管(perna canaliculuss)是葡糖胺聚糖(GAGs)的丰富来源。不幸地是当经口服用时这些GAGs难以吸收。全氯萘对关节炎的治疗是有好处的，但是观察到的好处与来自葡糖胺聚糖的直接吸收相比可能更多来自其天然抗炎作用。在葡萄糖转化为肌肉能量的过程中肌酸发挥着重要的作用，可能在改善肌肉强度上具有价值，使衰老的宠物感到更有活力。甲基磺酰基甲烷(MSM)具有抗炎作用，减慢关节炎的发展并减轻疼痛。当然，其它被人类典型地使用的物质也可以用于宠物，包括阿司匹林、抗炎药例如布洛芬、COX-2抑制剂和其它医疗的和药物的组合物。
在本发明的各种实施方案中，用于改善、治疗、预防和/或有时减轻上述病症的组合物和方法包括施用甘氨酸和脯氨酸的至少之一。这样的病症的示例性例子包括骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌脓性关节炎、骨关节病和银屑病。
在本发明的各种实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以施用给动物，优选施用给需要这样的施用的动物，以许多施用方式的任何一种例如口服、胃肠外等，但是口服是优选的。在一些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以湿的或干的饮食被施用，或者被结合于任何饮食成分之中，或在任何饮食成分的表面，例如通过喷雾或沉淀在其上。在某些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以营养饮食本身存在，在快餐中、加餐中、大餐中或在饮食的液体部分中例如水或另外的流体中。甘氨酸和/或脯氨酸可以以粉末、固体或、液体包括凝胶体被施用。如果需要甘氨酸和/或脯氨酸可以以药物剂型例如胶囊、片剂、囊片、注射剂等等被口服施用。在剂型中甘氨酸和/或脯氨酸可以以粉末或液体例如凝胶体存在。任何常用药用载体均可以被采用例如与活性成分在一起的水、葡萄糖，蔗糖等。尽管示例为共同使用，当共同使用时甘氨酸和脯氨酸可以被分离施用，例如一种在饮食中，一种在液体或单位剂型中。一般说来，当共同使用时它们应当至少伴随施用，优选在相同的载体中。当在食品中施用时，在正常的食品成分中或其两者组合中甘氨酸和/或脯氨酸可以以化合物被施用。
如前所述，在某些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以在任何食品中提供给宠物。这样食品的例子为提供动物所有营养的常规食品、大餐、加餐等等。在一些实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以液体或药物剂型例如胶囊、片剂、丸剂、液体提供，或甚至通过注射器胃肠外施用。本发明重要的方面是给宠物提供有效量的甘氨酸和/或脯氨酸，以提供积极的软骨疗效。优选的施用途径是口服且与食品相混合。
本文中所用的术语“饮食”意指动物常规消耗的食品或饮料。伴侣动物饮食可以为任何合适的宠物食品配方，其还给动物提供充足的营养。例如用于本发明的典型的犬饮食含有约10至30％的脂肪、以重量计约22至44％的蛋白质和和约10％总膳食纤维。在另一个实施例中，典型的猫科饮食可以含有以重量计约10至30％的脂肪和以重量计约30 to45％的蛋白质。但是对这些或其它营养物质的具体比率或百分比没有要求。营养物质是帮助维持生命的任何食品成分。下列为营养物质的例子，对伴侣动物健康具有重要的作用
表1.伴侣动物饮食的典型成分
本发明采用的甘氨酸和/或脯氨酸的量可以有相当大的变化。所有的wt％都基于满足动物营养需要的每日饮食中的干物质。最小量的脯氨酸为约1.45wt％，优选约1.6wt％，更优选约2.0wt％。最小量的甘氨酸为约1.25wt％，优选约1.4wt％，更优选约1.6wt％。例如，在通常营养食品中采用的具体量与每天的主要成分成比例，或者同样的每天用量可以以每天的大餐或加餐提供给动物。另外，可以采用这些方法的组合或任何其它计量方式，只要提供了有效量的活性成分。最大量为任何具有很小毒性(可接受水平的)或没有毒性的有效量。对于甘氨酸和脯氨酸这样的量的例子每个包含以与最小量相同的基础不超过约5、4或3wt％。
本发明的各种实施方案包括用于改善伴侣动物软骨的方法。在这样的实施方案中，方法包含给动物喂养包含基于每天的干物质重至少1.25wt％量的甘氨酸和/或脯氨酸的饮食。在其它实施方案中，该方法包含给动物喂养包含基于每天的干物质重至少1.25wt％量的甘氨酸的饮食，和基于每天的干物质重至少1.45wt％量的脯氨酸的饮食。还是在其它实施方案中，该方法包含给动物喂养包含基于每天的干物质重约1.6wt％量的甘氨酸的饮食，和基于每天的干物质重约2.2wt％量的脯氨酸的饮食。本文中所用的甘氨酸和/或脯氨酸都是外消旋混合物，但是本发明其它实施方案可以包括基本上为纯L-异构体的甘氨酸和/或脯氨酸，或者其衍生物、异构体的混合物、盐、酯、酰胺或其组合。
在本发明的各种实施方案中，包含甘氨酸和/或脯氨酸的伴侣宠物饮食改善伴侣动物的软骨。在本发明的一些实施方案中，将甘氨酸和/或脯氨酸加入到伴侣动物的食品中。在这样的实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以在伴侣动物食品的处理过程期间加入，然后包装，使消费者能够获得。这样的过程包括挤出、罐装、烘烤等或任何其它方法或本领域已知的宠物饮食生成方法。在这样的方法中，甘氨酸和/或脯氨酸可以由天然来源例如动物或植物成分提供，或甘氨酸和/或脯氨酸可以由合成来源提供，或甘氨酸和/或脯氨酸可以由天然来源和合成来源的混合物提供。在本发明的其它实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以以胶囊形式喂给伴侣动物。在本发明的其它实施方案中，甘氨酸和/或脯氨酸可以为粉末或晶体形式，其可以被添加到动物的食品中或直接喂给动物。在本发明的各种实施方案中，伴侣动物饮食包含甘氨酸和/或脯氨酸和其它必需的营养成分。在本发明的各种实施方案中，伴侣动物为狗。在其它实施方案中，伴侣动物为猫。在某些实施方案中，伴侣动物为马。
软骨健康的一种测定方法是在软骨上视觉可见的异常的数量。观察软骨异常的其它方法包括MRI、计算机处理的断层X射线照相法和射线照相法。异常水平越高，整体关节越削弱，使其更易于感染病症或加重现存的病症。这些病症包括关节炎(包括骨关节炎和风湿性关节炎)、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌性脓性关节炎、骨关节病和银屑病及其它。视觉可见的软骨异常包括通常的损伤，腐蚀和异常生长。
实施例1生长的猪(80)用作在实施例中的试验模型。最初猪约35kg。每只猪圈养在5.2ft2的围栏中，可随意获得食品和水。给猪喂养试验食品60天至最终体重约130kg。
在肉纤维化的点，从每只猪上取出右后腿膝关节，从膝盖骨除去关节软骨。在机械分析前测定软骨重量和厚度(取三次测定的平均值)。通过屈曲性和Warner-Brazler剪切力的Instron分析，这些测定用于确定压缩距离(平均软骨厚度的50％)。使用Instron通用试验机器测定Warner-Brazler剪切力(型号4201，Instron Corporation，Canton，MA).(参见Otremba，M.M.，ME.Dikeman，G.A.Milliken，S.L.Stroda，J.A.Unruh，和E.Chambers IV.1999.J.Anim.Sci.77865-873；Wheeler T.L.，S.D.Shackelford，和M.Koohmaraie.1998.J.Anim.Sci.762805-2810；以及Wheeler T.L.S.D.Shackelford，和M.Koohmaraie.2002.J.Anim.Sci.80982-987.)。
使用带有250mm/min。十字头速度的50kg压缩负载小室。将机器与可回收的平面刀片组装，刀片下降到放置于静止铁砧的样品上。按压施加的力切断在铁砧上的样品。测定以千克表示的力的程序要求首先破碎软骨样品。
以下列方式测定软骨屈曲性。通过将软骨样品放在静止板上测定压缩性，降低压床使板压到样品的顶部。压床降低压缩样品到平均厚度的50％。压缩样品50％需要的力是屈曲性的量度，所用的力越小，屈曲性越大。剪切力(包括峰力和总力)数据的测定单位为公斤，能量量度为牛顿。
表2示例性食品的组合物
表3.第1批试验食品的分析
表4.第2批试验食品的分析
表5.营养成分对软骨屈曲性的影响
在表2中的数据提供试验食品(样品1和2)和对照品的组合物。表3和4提供两批对照品和试验食品的分析。表5的数据提供压缩试验的结果。结果表明应用更高水平的甘氨酸和脯氨酸的两个样品压缩软骨至50％水平时需要的能量，统计学上显著地小于应用了比两个样品更少量的甘氨酸和脯氨酸的对照品所需能量。
实施例2现在试验猪软骨的破碎强度，所述破碎强度是指产生最初的裂隙或开始从骨头上分离软骨时需要的力的量度。该力量越大，软骨和骨头间的结合越强，软骨对关节炎的或关节炎型的症状的抵抗力越大。
表6.试验食品的组合物
表7.第1批试验食品的分析
表8.第2批试验食品的分析
表9.营养成分对软骨断裂强度的影响
从以上结果观察到，甘氨酸和脯氨酸的量越高(参见样品5)，软骨强度增强。因此包括软骨的关节对关节炎或类似关节炎的症状恶化的引发具有更多的抵抗力。应当指出试验结果可以应用于其它软骨感染病症，如以上所讨论的以及关节炎。
实施例3生长的猪(80)用作在实施例中的试验模型。最初猪约35kg。每只猪圈养在5.2ft2的围栏中，可随意获得食品和水。给猪喂养试验食品90天至最终体重约130kg。
表10.食品组合物
表11.食品分析结果-试验2.
表12.软骨构造成分对后腿膝关节损伤的影响(试验2)
*对照组与治疗组，(P＜.05)表13.软骨构造成分对软骨退化的影响
*对照组与治疗组，(P＜.05)实施例3表明甘氨酸和脯氨酸在许多软骨总后腿膝关节损伤中有更高的浓度。与喂养对照食品的猪相比，喂养最高水平脯氨酸和甘氨酸的猪血清中MMP-13(其为降解胶原质和aggracan的酶)的浓度下降，软骨修复率(以II型胶原质合成速率测定)也下降。
本文描述的实施例和其它实施方案都是示范性的，无意于限制对本发明的设备、系统、组合物、材料和方法的描述。在具体实施方案、设备、系统、组合物、材料和方法中的同等变化、修改、改变可以在本发明的范围之内以基本相似的结果完成。这样的变化、修改或改变不应被认为离开本发明的精神和范围。本文引用的所有专利以及本文提及的所有出版物、文章、手册和产品信息均以其全部内容引入本文作为参考。
权利要求
1.在动物中增加软骨屈曲性的方法，该方法包含对所述动物施用包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的组合物。
2.权利要求1的方法，包含改善软骨感染病症。
3.权利要求2的方法，其中所述的软骨感染的病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌性脓性关节炎、骨关节病和银屑病。
4.权利要求1的方法，进一步包含施用有效量的至少一种选自以下的物质葡糖胺、软骨素、软骨素硫酸盐、MSM、肌酸、抗氧化剂、全氯萘小管、ω脂肪酸及其混合物。
5.权利要求1的方法，进一步包含提供包含所述的有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的食品。
6.权利要求1的方法，其中所述的有效量的脯氨酸为至少1.45wt.％。
7.权利要求1的方法，其中所述的有效量的甘氨酸为至少1.25wt.％。
8.权利要求1的方法，其中所述的动物非人类。
9.权利要求8的方法，其中所述的动物为伴侣动物。
10.权利要求1的方法，其中所述的动物为人。
11.增强动物软骨的方法，该方法包含给所述的动物喂养包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的组合物。
12.权利要求11的方法，包含预防或治疗软骨感染的病症。
13.权利要求12的方法，其中所述的软骨感染的病症选自骨关节炎、类风湿性关节炎、骨软骨病、退行性关节疾病、滑膜炎、细菌性脓性关节炎、骨关节病和银屑病。
14.权利要求11的方法，进一步包含施用有效量的至少一种选自以下的物质葡糖胺、软骨素、软骨素硫酸盐、MSM、肌酸、抗氧化剂、全氯萘小管、ω脂肪酸及其混合物。
15.权利要求11的方法，其中所述的有效量的脯氨酸为至少1.45wt.％。
16.权利要求11的方法，其中所述的有效量的甘氨酸为至少1.25wt.％。
17.权利要求11的方法，其中所述的动物非人类。
18.权利要求17的方法，其中所述的动物为伴侣动物。
19.权利要求11的方法，其中所述的动物为人。
20.增强动物软骨的组合物，所述组合物包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
21.权利要求20的组合物，进一步包含有效量的至少一种选自以下的物质葡糖胺、软骨素、软骨素硫酸盐、MSM、肌酸、抗氧化剂、全氯萘小管、ω脂肪酸及其混合物。
22.权利要求20的组合物，其中所述的有效量的脯氨酸为至少1.45wt.％。
23.权利要求20的组合物，其中所述的有效量的甘氨酸为至少1.25wt.％。
24.权利要求20的组合物，进一步包含蛋白质、脂肪和碳水化合物。
25.包含权利要求20组合物的狗食品。
26.包含权利要求20组合物的猫食品。
27.权利要求20的组合物，进一步包含维持生命的量的营养物质。
28.用于预防动物软骨异常的组合物，所述组合物包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
29.用于改善动物软骨屈曲性的组合物，所述组合物包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
30.预防动物软骨退化的方法，所述方法包含给所述的动物喂养包含有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一的组合物。
全文摘要
增加有此需要的动物软骨屈曲性的方法，包含给所述的哺乳动物施用软骨屈曲性增强有效量的甘氨酸和脯氨酸至少之一。
文档编号A61K31/198GK1917869SQ200580004413
公开日2007年2月21日 申请日期2005年2月9日 优先权日2004年2月9日
发明者K·G·弗里森, P·W·托尔 申请人:希尔氏宠物营养品公司
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