核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法
专利名称：核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，更具体地说，本发明涉及一种较简单实用的使用前临时能制备较高质量无菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法。
核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂可望通过延长增加疗效、降低毒副作用、靶向治疗等显示出其优越性，目前已有不少动物油乳剂疫苗成功应用的报道。尽管如此，核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂制备上还是存在一些需要解决的关键问题，主要是1、物理搅拌或振荡强度大，可引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性损失；2、液态核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂保存期短，易分层、破乳等；3、由于设备及工艺过程的因素，产量小；4、灭菌或无菌操作上，加热灭菌引起核酸、蛋白多肽、疫苗活性损失及影响乳剂稳定性，辐射灭菌也可能引起核酸、蛋白多肽及疫苗变性、活性损失，而整个制备工艺都要求无菌操作则必然导致成本上升、产量下降。
本发明的目的在于提供一种简单、经济、实用的使用前临时就能制备较高质量无菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法。
为实现上述目的，本发明制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，依次按以下步骤1、产品仅以半成品方式生产销售，水、油相制备及配制包括a.水相是配制时用加或未加水溶性乳化剂的水性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化剂，油相是由加或未加油溶性乳化剂的油性液体配制而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化剂的水性液体配制而成，油相是配制时用加或未加油溶性乳化剂的油性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时将核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶于加或未加油溶性乳化剂的油性液体；c.如要制备成W/O/W乳，则增加原来水相液体制备或配制的量或再将加或未加水溶性乳化剂的另一种水性液体制备或配制成外水相；d.如要制备成O/W/O复乳，则增加原来油相液体制备或配制的量或再将加或未加油溶性乳化剂的另一种油性液体制备或配制成外油相；2、将a.原有或配制好的水相与油相分别抽入一支注射器内，并都接于一两通或多通管上；b.原有或配制好的水相与油相同时抽入一支注射器内接于两通或多通管上，另一支空注射器接于两通或多通管的另一接口上；3、使两注射器相通，通过人力或机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至水相与油相完全混合成乳状液，此时油包水或水包油乳剂制备完成；4、如要制备成复乳，则取下其中一个无乳状液的注射器，用该注射器或另一空注射器抽入适量a.原有或配制好的水相或外水相；b.原有或配制好的油相或外油相，再接于两通或多通管上，重复步骤3，可制备成复乳制剂。
上述步骤1中的水性液体可为水、单物质溶液、多物质混合液或水样溶剂。
上述步骤1中的油性液体可为单一油液、二或多种油的混合油液、油与油溶性物质的混合油液。
上述步骤2及4中的两通或多通管均为一种连接管，两通能接两注射器，多通能接两个或以上注射器，两通或多通管中优选微孔三通管。
上述步骤3中的通过人力进行往复运动来振动两注射器，是指由人来回推动两注射器运动。
上述步骤3中的通过机器动力进行往复运动来振动两注射器，是指由发动机或马达通过机械传动系统带动两注射器往复运动，其意义在于可使制备条件标准化，同时机器动力可明显提高往复运动速度，使乳剂微粒较人力制备的更小而均匀。
如上述步骤1中的产品制备采用无菌方式装于无菌容器内或直接装于容器内后灭菌处理，步骤1中的配制按无菌操作，上述步骤2、3、4采用无菌注射器、无菌两通或多通管，且按无菌操作，则水相和油相完全处于一种密闭无菌状态下往复运动混匀，这样制备出来的乳剂能够达到无菌要求，其中用微孔三通管人工推动所制备的乳剂平均粒径可达2至3微米，96％的微粒小于10微米，且制备的乳剂重复性好，除不能直接静脉注射外，几乎可用于各种使用方式。
本发明同现有技术相比所具有的优点或积极效果是1、制备工艺非常简单，成本低，且不需增添乳化设备。
2、由于在应用前临时制备成乳剂，制备完后即刻应用，应用期间基本不存在破乳、分层、絮凝等现象，因此从根本上解决了剂型稳定性差的问题。
3、由于核酸、蛋白多肽或疫苗可以以稳定的原液或干粉方式存储，因此与现有的核酸、蛋白多肽及疫苗的保存期一致。
4、微孔三通管能使所制备乳剂中的微粒较常规两通或多通管制备的更小而均匀，提高了剂型的质量及稳定性，且重复性好。
5、人力往复推动两注射器的时间短、机械强度小、液体升温小，即工艺条件相当温和，不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性损失或活性损失极小。
6、短时间低强度机器动力往复推动两注射器，也可不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性损失或活性损失极小，同时还可使制备条件标准化。
7、本发明所制备乳剂可达到无菌要求，解决了核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂不能灭菌或难以灭菌的问题。
8、由于核酸、蛋白多肽或疫苗可以以稳定的原液或干粉方式存储运输，因此可节省储存运输空间，降低相应成本。
以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1乙型肝炎乳剂疫苗的制备油相制备按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混匀后分装灭菌备用。
油包水疫苗的制备用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份乙型肝炎疫苗液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，通过人力进行往复运动来振动两注射器，直至疫苗液与油相液完全混合成乳状液，此时乙型肝炎油包水乳剂疫苗制备完成。
实施例2重组干扰素α-2a乳剂的制备油相制备按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混匀后分装灭菌备用。
重组干扰素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300万重组干扰素α-2a粉针剂。
重组干扰素α-2a油包水乳剂的制备用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份重组干扰素α-2a液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，通过人力进行往复运动来振动两注射器，直至重组干扰素α-2a液与油相液完全混合成乳状液，此时重组干扰素α-2a油包水乳剂制备完成。
实施例3黄体酮乳剂的制备水相制备按98份生理盐水、2份吐温80配成水相，混匀后分装灭菌备用。
黄体酮水包油乳剂的制备用一支注射器抽取2份水相液，另一支注射器抽取1份黄体酮油溶液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，将上述微孔三通管及注射器固定于一种振荡匀质机构(申请号02227690.4)上，通过机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至黄体酮油溶液与水相液完全混合成乳状液，此时黄体酮水包油乳剂制备完成。
实施例4重组干扰素α-2a W/O/W复乳的制备油相制备按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混匀后分装灭菌备用。
重组干扰素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300万重组干扰素α-2a粉针剂。
外水相按98份生理盐水、2份吐温80配成外水相，混匀后分装灭菌备用。
重组干扰素α-2a W/O/W复乳的制备用一支5毫升注射器抽取1.5毫升油相液，另一支5毫升注射器抽取1毫升重组干扰素α-2a液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，通过人力进行往复运动来振动两注射器，直至重组干扰素α-2a液与油相液完全混合成乳状液，此时重组干扰素α-2a油包水乳剂制备完成。取下其中一个无乳状液的注射器，用该注射器抽入2.5毫升外水相，再接于微孔三通管上，重复前面的步骤，可制备成W/O/W复乳制剂。
权利要求
1.一种制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，依次按以下步骤(1)产品仅以半成品方式生产销售，水、油相制备及配制包括a.水相是配制时用加或未加水溶性乳化剂的水性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化剂，油相是由加或未加油溶性乳化剂的油性液体配制而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化剂的水性液体配制而成，油相是配制时用加或未加油溶性乳化剂的油性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时将核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶于加或未加油溶性乳化剂的油性液体；c.如要制备成W/O/W复乳，则增加原来水相液体制备或配制的量或再将加或未加水溶性乳化剂的另一种水性液体制备或配制成外水相；d.如要制备成O/W/O复乳，则增加原来油相液体制备或配制的量或再将加或未加油溶性乳化剂的另一种油性液体制备或配制成外油相；(2)将a.原有或配制好的水相与油相分别抽入一支注射器内，并都接于一两通或多通管上；b.原有或配制好的水相与油相同时抽入一支注射器内接于两通或多通管上，另一支空注射器接于两通或多通管的另一接口上；(3)使两注射器相通，通过人力或机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至水相与油相完全混合成乳状液，此时油包水或水包油乳剂制备完成；(4)如要制备成复乳，则取下其中一个无乳状液的注射器，用该注射器或另一空注射器抽入适量a.原有或配制好的水相或外水相；b.原有或配制好的油相或外油相，再接于两通或多通管上，重复步骤3，可制备成复乳制剂。
2.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的水性液体可为水、单物质溶液、多物质混合液或水样溶剂。
3.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的油性液体可为单一油液、二或多种油的混合油液、油与油溶性物质的混合油液。
4.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的两通管为一种连接管，其有两接口能接两注射器。
5.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的多通管为一种连接管，其有三个或以上接口，其中至少有两接口能接注射器。
6.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的两通及多通管中，优选微孔三通管。
7.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的通过人力进行往复运动来振动两注射器，是指由人来回推动两注射器运动。
8.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的通过机器动力进行往复运动来振动两注射器，是指由发动机或马达通过机械传动系统带动两注射器往复运动。
全文摘要
本发明涉及制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，其方法如下(1)原有或配制好的核酸、蛋白多肽、疫苗水相或油相液体及另一种配制好的油相或水相液体同时抽入一支或分别抽入二支注射器内；(2)将一盛有水相及油相液体的注射器与另一相同的空注射器或两个分别盛有水相与油相液体的注射器同时接于一两通或多通管上；(3)使两注射器相通，通过人力或机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至水相液体和油相液体完全混合成乳剂。本发明简单、经济、实用，使用前就能临时制备较高质量核酸、蛋白多肽或疫苗乳剂。
文档编号A61K9/107GK1522691SQ03140399
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月5日 优先权日2003年9月5日
发明者韦怀新 申请人:韦怀新
技术领域：
本发明涉及制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，更具体地说，本发明涉及一种较简单实用的使用前临时能制备较高质量无菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法。
核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂可望通过延长增加疗效、降低毒副作用、靶向治疗等显示出其优越性，目前已有不少动物油乳剂疫苗成功应用的报道。尽管如此，核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂制备上还是存在一些需要解决的关键问题，主要是1、物理搅拌或振荡强度大，可引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性损失；2、液态核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂保存期短，易分层、破乳等；3、由于设备及工艺过程的因素，产量小；4、灭菌或无菌操作上，加热灭菌引起核酸、蛋白多肽、疫苗活性损失及影响乳剂稳定性，辐射灭菌也可能引起核酸、蛋白多肽及疫苗变性、活性损失，而整个制备工艺都要求无菌操作则必然导致成本上升、产量下降。
本发明的目的在于提供一种简单、经济、实用的使用前临时就能制备较高质量无菌核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法。
为实现上述目的，本发明制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，依次按以下步骤1、产品仅以半成品方式生产销售，水、油相制备及配制包括a.水相是配制时用加或未加水溶性乳化剂的水性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化剂，油相是由加或未加油溶性乳化剂的油性液体配制而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化剂的水性液体配制而成，油相是配制时用加或未加油溶性乳化剂的油性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时将核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶于加或未加油溶性乳化剂的油性液体；c.如要制备成W/O/W乳，则增加原来水相液体制备或配制的量或再将加或未加水溶性乳化剂的另一种水性液体制备或配制成外水相；d.如要制备成O/W/O复乳，则增加原来油相液体制备或配制的量或再将加或未加油溶性乳化剂的另一种油性液体制备或配制成外油相；2、将a.原有或配制好的水相与油相分别抽入一支注射器内，并都接于一两通或多通管上；b.原有或配制好的水相与油相同时抽入一支注射器内接于两通或多通管上，另一支空注射器接于两通或多通管的另一接口上；3、使两注射器相通，通过人力或机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至水相与油相完全混合成乳状液，此时油包水或水包油乳剂制备完成；4、如要制备成复乳，则取下其中一个无乳状液的注射器，用该注射器或另一空注射器抽入适量a.原有或配制好的水相或外水相；b.原有或配制好的油相或外油相，再接于两通或多通管上，重复步骤3，可制备成复乳制剂。
上述步骤1中的水性液体可为水、单物质溶液、多物质混合液或水样溶剂。
上述步骤1中的油性液体可为单一油液、二或多种油的混合油液、油与油溶性物质的混合油液。
上述步骤2及4中的两通或多通管均为一种连接管，两通能接两注射器，多通能接两个或以上注射器，两通或多通管中优选微孔三通管。
上述步骤3中的通过人力进行往复运动来振动两注射器，是指由人来回推动两注射器运动。
上述步骤3中的通过机器动力进行往复运动来振动两注射器，是指由发动机或马达通过机械传动系统带动两注射器往复运动，其意义在于可使制备条件标准化，同时机器动力可明显提高往复运动速度，使乳剂微粒较人力制备的更小而均匀。
如上述步骤1中的产品制备采用无菌方式装于无菌容器内或直接装于容器内后灭菌处理，步骤1中的配制按无菌操作，上述步骤2、3、4采用无菌注射器、无菌两通或多通管，且按无菌操作，则水相和油相完全处于一种密闭无菌状态下往复运动混匀，这样制备出来的乳剂能够达到无菌要求，其中用微孔三通管人工推动所制备的乳剂平均粒径可达2至3微米，96％的微粒小于10微米，且制备的乳剂重复性好，除不能直接静脉注射外，几乎可用于各种使用方式。
本发明同现有技术相比所具有的优点或积极效果是1、制备工艺非常简单，成本低，且不需增添乳化设备。
2、由于在应用前临时制备成乳剂，制备完后即刻应用，应用期间基本不存在破乳、分层、絮凝等现象，因此从根本上解决了剂型稳定性差的问题。
3、由于核酸、蛋白多肽或疫苗可以以稳定的原液或干粉方式存储，因此与现有的核酸、蛋白多肽及疫苗的保存期一致。
4、微孔三通管能使所制备乳剂中的微粒较常规两通或多通管制备的更小而均匀，提高了剂型的质量及稳定性，且重复性好。
5、人力往复推动两注射器的时间短、机械强度小、液体升温小，即工艺条件相当温和，不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性损失或活性损失极小。
6、短时间低强度机器动力往复推动两注射器，也可不引起核酸、蛋白多肽及疫苗活性损失或活性损失极小，同时还可使制备条件标准化。
7、本发明所制备乳剂可达到无菌要求，解决了核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂不能灭菌或难以灭菌的问题。
8、由于核酸、蛋白多肽或疫苗可以以稳定的原液或干粉方式存储运输，因此可节省储存运输空间，降低相应成本。
以下实施例对本发明作进一步说明。
实施例1乙型肝炎乳剂疫苗的制备油相制备按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混匀后分装灭菌备用。
油包水疫苗的制备用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份乙型肝炎疫苗液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，通过人力进行往复运动来振动两注射器，直至疫苗液与油相液完全混合成乳状液，此时乙型肝炎油包水乳剂疫苗制备完成。
实施例2重组干扰素α-2a乳剂的制备油相制备按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混匀后分装灭菌备用。
重组干扰素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300万重组干扰素α-2a粉针剂。
重组干扰素α-2a油包水乳剂的制备用一支注射器抽取2份油相液，另一支注射器抽取1份重组干扰素α-2a液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，通过人力进行往复运动来振动两注射器，直至重组干扰素α-2a液与油相液完全混合成乳状液，此时重组干扰素α-2a油包水乳剂制备完成。
实施例3黄体酮乳剂的制备水相制备按98份生理盐水、2份吐温80配成水相，混匀后分装灭菌备用。
黄体酮水包油乳剂的制备用一支注射器抽取2份水相液，另一支注射器抽取1份黄体酮油溶液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，将上述微孔三通管及注射器固定于一种振荡匀质机构(申请号02227690.4)上，通过机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至黄体酮油溶液与水相液完全混合成乳状液，此时黄体酮水包油乳剂制备完成。
实施例4重组干扰素α-2a W/O/W复乳的制备油相制备按98份精制大豆油、2份司本80配成油相，混匀后分装灭菌备用。
重组干扰素α-2a水相用1毫升溶媒加溶300万重组干扰素α-2a粉针剂。
外水相按98份生理盐水、2份吐温80配成外水相，混匀后分装灭菌备用。
重组干扰素α-2a W/O/W复乳的制备用一支5毫升注射器抽取1.5毫升油相液，另一支5毫升注射器抽取1毫升重组干扰素α-2a液，两支注射器都接于一微孔三通管上，排气后使两注射器相通，通过人力进行往复运动来振动两注射器，直至重组干扰素α-2a液与油相液完全混合成乳状液，此时重组干扰素α-2a油包水乳剂制备完成。取下其中一个无乳状液的注射器，用该注射器抽入2.5毫升外水相，再接于微孔三通管上，重复前面的步骤，可制备成W/O/W复乳制剂。
权利要求
1.一种制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，依次按以下步骤(1)产品仅以半成品方式生产销售，水、油相制备及配制包括a.水相是配制时用加或未加水溶性乳化剂的水性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时在核酸、蛋白多肽、疫苗液中加或不加水溶性乳化剂，油相是由加或未加油溶性乳化剂的油性液体配制而成；b.水相是由加或未加水溶性乳化剂的水性液体配制而成，油相是配制时用加或未加油溶性乳化剂的油性液体混合或溶化核酸、蛋白多肽、疫苗或制备时将核酸、蛋白多肽、疫苗直接溶于加或未加油溶性乳化剂的油性液体；c.如要制备成W/O/W复乳，则增加原来水相液体制备或配制的量或再将加或未加水溶性乳化剂的另一种水性液体制备或配制成外水相；d.如要制备成O/W/O复乳，则增加原来油相液体制备或配制的量或再将加或未加油溶性乳化剂的另一种油性液体制备或配制成外油相；(2)将a.原有或配制好的水相与油相分别抽入一支注射器内，并都接于一两通或多通管上；b.原有或配制好的水相与油相同时抽入一支注射器内接于两通或多通管上，另一支空注射器接于两通或多通管的另一接口上；(3)使两注射器相通，通过人力或机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至水相与油相完全混合成乳状液，此时油包水或水包油乳剂制备完成；(4)如要制备成复乳，则取下其中一个无乳状液的注射器，用该注射器或另一空注射器抽入适量a.原有或配制好的水相或外水相；b.原有或配制好的油相或外油相，再接于两通或多通管上，重复步骤3，可制备成复乳制剂。
2.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的水性液体可为水、单物质溶液、多物质混合液或水样溶剂。
3.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的油性液体可为单一油液、二或多种油的混合油液、油与油溶性物质的混合油液。
4.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的两通管为一种连接管，其有两接口能接两注射器。
5.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的多通管为一种连接管，其有三个或以上接口，其中至少有两接口能接注射器。
6.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的两通及多通管中，优选微孔三通管。
7.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的通过人力进行往复运动来振动两注射器，是指由人来回推动两注射器运动。
8.根据权利要求1所述核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的制备方法，其特征在于所述的通过机器动力进行往复运动来振动两注射器，是指由发动机或马达通过机械传动系统带动两注射器往复运动。
全文摘要
本发明涉及制备核酸、蛋白多肽及疫苗乳剂的方法，其方法如下(1)原有或配制好的核酸、蛋白多肽、疫苗水相或油相液体及另一种配制好的油相或水相液体同时抽入一支或分别抽入二支注射器内；(2)将一盛有水相及油相液体的注射器与另一相同的空注射器或两个分别盛有水相与油相液体的注射器同时接于一两通或多通管上；(3)使两注射器相通，通过人力或机器动力进行往复运动来振动两注射器，直至水相液体和油相液体完全混合成乳剂。本发明简单、经济、实用，使用前就能临时制备较高质量核酸、蛋白多肽或疫苗乳剂。
文档编号A61K9/107GK1522691SQ03140399
公开日2004年8月25日 申请日期2003年9月5日 优先权日2003年9月5日
发明者韦怀新 申请人:韦怀新
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