1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的应用的制作方法
专利名称：1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物在医药中的用途，具体地说，是1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的用途。
背景技术：
肝病是一种严重危害人民健康的疾病。我国目前约有1.2亿乙肝病毒终身携带者，其中3000万人会转变成慢性肝炎、肝硬化、肝癌，每年因肝病而死亡的人约有30万人。近年来，随着人民生活水平的不断提高，由嗜酒和其他一些因素而引起的脂肪肝，也日趋增多。我国每年用于治疗肝病的费用高达400亿元人民币，对国民经济和社会发展造成了很大的影响。由于目前尚缺乏特效治疗肝炎的方法，所以开发治疗肝病的新药非常迫切和重要。
目前，现有的两个肝炎药物是联苯双酯和双环醇。国家一类抗肝炎新药是中国医学科学院药物研究所刘耕陶、张纯贞主持开发的双环醇(商品名为百赛诺)，其活性成份是4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯。其结构式如下 双环醇在世界14个主要国家和台湾获得药品专利保护，是中国第一个有国际独立知识产权的国家一类抗肝炎新药。
双环醇具有显著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，表现为对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著的降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型，双环醇除有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白比值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用。用人肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株进行试验，双环醇具有抑制HBeAg、HBV-DNA及HBsAg分泌的效果，双环醇在大鼠和犬长期慢性毒性试验中未发现有毒性，亦无致畸胎和致突变的毒性。
1，3-二苯-1，3-丙二酮的人工合成已经有几十年的历史，目前主要用于高分子材料的加工助剂。尚无人发现它的药用价值。
发明内容
本发明的目的是提供1，3-二苯-1，3-丙二酮的新用途，即在制备治疗肝炎的药物中的新应用。
本发明的另一目的是提供一种治疗肝炎的药物。
发明人按照《新药临床前研究指导原则》(1993年，国家药监局)等的保肝药方法，对1，3-二苯-1，3-丙二酮进行了药理和病理研究。
发明人发现，以1，3-二苯-1，3-丙二酮进行腹腔注射和口服给药，都有明显的效果，血清功能指标和病理指标都有明显的改善。
以1，3-二苯-1，3-丙二酮进行肝炎治疗时，它可以以粉剂、粒剂、片剂、胶囊、丸剂和液体药剂等形式口服给药；也可以以注射液、栓剂、经皮制剂、吸入剂等形式非经肠给药。1，3-二苯-1，3-丙二酮的有效药剂，是通过与适当的药用掺混物，如赋形剂、粘合剂、渗透剂、润滑剂等混合而配制成的。其中，1，3-二苯-1，3-丙二酮的重量比不低于30％。
剂量随患者的病情、给药途径、患者的年龄和体重而改变。在口服给药情况下，剂量通常为成年人100～1000mg/kg/天，优选为250～500mg/kg/天。
在药物的安全性方面，小鼠的急性经口LD50＞15g/kg。提示是一种比较安全的药物。另外在体外和动物体内长期给药1，3-二苯-1，3-丙二酮具有一定抗肿瘤发生的作用，也提示其有比较好的安全性。
本发明的优点是从目前我们得到的数据上看，1，3-二苯-1，3-丙二酮是唯一用于治疗可卡因中毒性肝炎研究的化合物。无论是短期还是一个月的治疗都显示出治疗作用。可卡因是一种世界范围内流行的毒品。在2002年底我国就发生了100公斤可卡因走私的毒品大案。肝炎是可卡因中毒致死的一个重要原因。目前国际上还没有治疗可卡因中毒性肝炎的公认药物。1，3-二苯-1，3-丙二酮的抗毒品可卡因的作用在国内和国际上都是首次发现。对于现有的两个肝炎药物——联苯双酯和双环醇还没有治疗可卡因中毒性肝炎的报道。
扑热息痛是世界上最常用的解热镇痛药，但是每年世界范围内，扑热息痛中毒导致中毒性肝炎的病历有数千之多。目前仅有一种临床上用于治疗扑热息痛中毒的药物。1，3-二苯-1，3-丙二酮抗扑热息痛中毒这点在国内和国际上都是首次发现的，为治疗扑热息痛肝炎提供了一个新的治疗药物。对于国内现有的两个肝炎药物中联苯双酯没有抗扑热息痛肝炎的作用。
1，3-二苯-1，3-丙二酮对四氯化碳中毒性肝炎，也有良好的效果。
另外，1，3-二苯-1，3-丙二酮制备方法简单，结构比较简单，理化性质研究得比较透彻。
1，3-二苯-1，3-丙二酮的英文名字为1，3-diphenyl-1，3-propanedione。
分子式C15H12O12分子量224.25CAS登记号120-46-7其它名字Dibenzoylmethane，二苯甲酰甲烷。
化学结构为具体实施方式
下面提供的实施例用于进一步阐明本发明，而不构成对本发明范围的限制。
1.材料实施例所用1，3-二苯-1，3-丙二酮由化学试剂Sigma公司提供，分析纯。
其它的药品、试剂和实验动物，都能方便地市购。
2.制备方法取1，3-二苯-1，3-丙二酮100g，羟乙基纤维素10g，压片制成片剂，放在常温干燥的器皿中备用。
3.试验结果(1)1，3-二苯-1，3-丙二酮抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎的效果可参见表1。
(2)1，3-二苯-1，3-丙二酮抗可卡因小鼠中毒性肝炎的效果可参见表2。
(3)1，3-二苯-1，3-丙二酮抗硫代乙酰胺小鼠中毒性肝炎的效果可参见表3。
(4)1，3-二苯-1，3-丙二酮拮抗扑热息痛(ACE)诱导的血清肝酶水平升高的作用可参见表4。表1 1，3-二苯-1，3-丙二酮抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎(血清指标)(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)分组 ALT(U/L)AST(U/L) LDH(U/L) ALP(U/L)对照34±6 121±31 947±127 211±22CCl44970±2824**2822±2446**4774±2461**217±55丙二酮 125mg/kg+CCl41640±996**#690±558*#2243±1153*#170±25#丙二酮 250mg/kg+CCl41433±1198*##573±430*#2311±946**#164±26**#丙二酮 500mg/kg+CCl4884±990*##451±394#1571±552*##157±29*#丙二酮 1000mg/kg+CCl4301±266*##320±254#1353±426##151±52*#甘草酸 250mg/kg+CCl43077±2355**1218±1011*2902±1339**200±41甘草酸 500mg/kg+CCl41998±1692*#1156±1228*2536±1036**#180±34甘草次酸250mg/kg+CCl41390±1637##436±533#2473±1801 200±55(雄性ICR小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮经口给药连续4天，最后一天给药30min后，CCl4s.c.染毒，24h后解剖动物，阳性对照药为甘草酸和甘草次酸，单甘草次酸在500mg时引起动物死亡)。与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与CCl4模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01。表2 1，3-二苯-1，3-丙二酮抗可卡因小鼠中毒性肝炎(血清肝功指标)(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)LDH ALTAST分组(U/L) (U/L) (U/L)对照 1103±17432±1 99±21可卡因 2660±1317*2254±1465**592±307**丙二酮2556±2671 1359±2535 577±996(50mg/kg)+可卡因丙二酮1214±278#336±663##162±90##(100mg/kg)+可卡因丙二酮969±137#＃116±159##124±41##(200mg/kg)+可卡因*与对照组比较，p＜0.05；**与对照组比较，p＜0.01；#与可卡因组比较，p＜0.05；##与可卡因组比较，p＜0.01(雄性ICR小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮50、100、200mg/kg/day，i.p.连续4天，最后一天注射30min后，可卡因70mg/kg s.c.24h后解剖动物。N＝8)表3 1，3-二苯-1，3-丙二酮抗硫代乙酰胺小鼠中毒性肝炎(血清指标)(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)丙二酮(mg/kg) ALT(U/L) AST(U/L) LDH(U/L) ALP(U/L)对照 45±6 120±71279±69 195±18硫代乙酰胺 4779±1066*1124±301*7244±1416*282±25*丙二酮250+硫代乙酰胺 2287±882*628±204*3899±975*212±17#丙二酮500+硫代乙酰胺 708±592*##325±157#1988±817##191±19#丙二酮1000+硫代乙酰胺 168±44*##180±32#1166±120##158±18##(雄性ICR小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮经口给药连续4天，最后一天给药30min后，硫代乙酰胺s.c.染毒，24h后解剖动物。)表4 1，3-二苯-1，3-丙二酮拮抗扑热息痛(ACE)诱导的血清肝酶水平升高的作用(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)分组n ALT(U/L) AST(U/L) LDH(U/L)对照1034±5132±3763±65ACE 107311±6088**6414±6060**6218±5621**丙二酮100mg/kg+ACE 101275±2449*#1035±1825*#673±618#丙二酮200mg/kg+ACE 1070±122##149±50#369±113#丙二酮400mg/kg+ACE 1039±10##140±29#317±76##与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与ACE模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01。(雌性MT(-/-)小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮经口给药连续4天，最后一天给药30min后，扑热息痛300mg/kg，s.c.染毒，24h后解剖动物。)
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物，其特征在于含有1，3-二苯-1，3-丙二酮。
2.根据权利要求1所述的治疗肝炎的药物，其特征在于所述的1，3-二苯-1，3-丙二酮的重量比不低于30％。
3. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的应用。
4. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗可卡因中毒性肝炎的药物中的应用。
5. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗扑热息痛肝炎的药物中的应用。
6. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗四氯化碳中毒性肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了1，3－二苯－1，3－丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的新用途。1，3－二苯－1，3－丙二酮在该药物中的重量比不低于30％。以1，3－二苯－1，3－丙二酮为活性成份的药物可有效地治疗四氯化碳中毒性肝炎、可卡因中毒性肝炎和扑热息痛肝炎。1，3－二苯－1，3－丙二酮还具有比较好的安全性。
文档编号A61P1/16GK1481785SQ0314983
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月28日 优先权日2003年7月28日
发明者张宝旭 申请人:北京大学
技术领域：
本发明涉及一种化合物在医药中的用途，具体地说，是1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的用途。
背景技术：
肝病是一种严重危害人民健康的疾病。我国目前约有1.2亿乙肝病毒终身携带者，其中3000万人会转变成慢性肝炎、肝硬化、肝癌，每年因肝病而死亡的人约有30万人。近年来，随着人民生活水平的不断提高，由嗜酒和其他一些因素而引起的脂肪肝，也日趋增多。我国每年用于治疗肝病的费用高达400亿元人民币，对国民经济和社会发展造成了很大的影响。由于目前尚缺乏特效治疗肝炎的方法，所以开发治疗肝病的新药非常迫切和重要。
目前，现有的两个肝炎药物是联苯双酯和双环醇。国家一类抗肝炎新药是中国医学科学院药物研究所刘耕陶、张纯贞主持开发的双环醇(商品名为百赛诺)，其活性成份是4，4′-二甲氧基-5，6，5′，6′-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2′-甲氧羰基联苯。其结构式如下 双环醇在世界14个主要国家和台湾获得药品专利保护，是中国第一个有国际独立知识产权的国家一类抗肝炎新药。
双环醇具有显著保肝作用和一定抗肝炎病毒效果，表现为对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著的降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型，双环醇除有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白比值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用。用人肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株进行试验，双环醇具有抑制HBeAg、HBV-DNA及HBsAg分泌的效果，双环醇在大鼠和犬长期慢性毒性试验中未发现有毒性，亦无致畸胎和致突变的毒性。
1，3-二苯-1，3-丙二酮的人工合成已经有几十年的历史，目前主要用于高分子材料的加工助剂。尚无人发现它的药用价值。
发明内容
本发明的目的是提供1，3-二苯-1，3-丙二酮的新用途，即在制备治疗肝炎的药物中的新应用。
本发明的另一目的是提供一种治疗肝炎的药物。
发明人按照《新药临床前研究指导原则》(1993年，国家药监局)等的保肝药方法，对1，3-二苯-1，3-丙二酮进行了药理和病理研究。
发明人发现，以1，3-二苯-1，3-丙二酮进行腹腔注射和口服给药，都有明显的效果，血清功能指标和病理指标都有明显的改善。
以1，3-二苯-1，3-丙二酮进行肝炎治疗时，它可以以粉剂、粒剂、片剂、胶囊、丸剂和液体药剂等形式口服给药；也可以以注射液、栓剂、经皮制剂、吸入剂等形式非经肠给药。1，3-二苯-1，3-丙二酮的有效药剂，是通过与适当的药用掺混物，如赋形剂、粘合剂、渗透剂、润滑剂等混合而配制成的。其中，1，3-二苯-1，3-丙二酮的重量比不低于30％。
剂量随患者的病情、给药途径、患者的年龄和体重而改变。在口服给药情况下，剂量通常为成年人100～1000mg/kg/天，优选为250～500mg/kg/天。
在药物的安全性方面，小鼠的急性经口LD50＞15g/kg。提示是一种比较安全的药物。另外在体外和动物体内长期给药1，3-二苯-1，3-丙二酮具有一定抗肿瘤发生的作用，也提示其有比较好的安全性。
本发明的优点是从目前我们得到的数据上看，1，3-二苯-1，3-丙二酮是唯一用于治疗可卡因中毒性肝炎研究的化合物。无论是短期还是一个月的治疗都显示出治疗作用。可卡因是一种世界范围内流行的毒品。在2002年底我国就发生了100公斤可卡因走私的毒品大案。肝炎是可卡因中毒致死的一个重要原因。目前国际上还没有治疗可卡因中毒性肝炎的公认药物。1，3-二苯-1，3-丙二酮的抗毒品可卡因的作用在国内和国际上都是首次发现。对于现有的两个肝炎药物——联苯双酯和双环醇还没有治疗可卡因中毒性肝炎的报道。
扑热息痛是世界上最常用的解热镇痛药，但是每年世界范围内，扑热息痛中毒导致中毒性肝炎的病历有数千之多。目前仅有一种临床上用于治疗扑热息痛中毒的药物。1，3-二苯-1，3-丙二酮抗扑热息痛中毒这点在国内和国际上都是首次发现的，为治疗扑热息痛肝炎提供了一个新的治疗药物。对于国内现有的两个肝炎药物中联苯双酯没有抗扑热息痛肝炎的作用。
1，3-二苯-1，3-丙二酮对四氯化碳中毒性肝炎，也有良好的效果。
另外，1，3-二苯-1，3-丙二酮制备方法简单，结构比较简单，理化性质研究得比较透彻。
1，3-二苯-1，3-丙二酮的英文名字为1，3-diphenyl-1，3-propanedione。
分子式C15H12O12分子量224.25CAS登记号120-46-7其它名字Dibenzoylmethane，二苯甲酰甲烷。
化学结构为具体实施方式
下面提供的实施例用于进一步阐明本发明，而不构成对本发明范围的限制。
1.材料实施例所用1，3-二苯-1，3-丙二酮由化学试剂Sigma公司提供，分析纯。
其它的药品、试剂和实验动物，都能方便地市购。
2.制备方法取1，3-二苯-1，3-丙二酮100g，羟乙基纤维素10g，压片制成片剂，放在常温干燥的器皿中备用。
3.试验结果(1)1，3-二苯-1，3-丙二酮抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎的效果可参见表1。
(2)1，3-二苯-1，3-丙二酮抗可卡因小鼠中毒性肝炎的效果可参见表2。
(3)1，3-二苯-1，3-丙二酮抗硫代乙酰胺小鼠中毒性肝炎的效果可参见表3。
(4)1，3-二苯-1，3-丙二酮拮抗扑热息痛(ACE)诱导的血清肝酶水平升高的作用可参见表4。表1 1，3-二苯-1，3-丙二酮抗四氯化碳小鼠中毒性肝炎(血清指标)(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)分组 ALT(U/L)AST(U/L) LDH(U/L) ALP(U/L)对照34±6 121±31 947±127 211±22CCl44970±2824**2822±2446**4774±2461**217±55丙二酮 125mg/kg+CCl41640±996**#690±558*#2243±1153*#170±25#丙二酮 250mg/kg+CCl41433±1198*##573±430*#2311±946**#164±26**#丙二酮 500mg/kg+CCl4884±990*##451±394#1571±552*##157±29*#丙二酮 1000mg/kg+CCl4301±266*##320±254#1353±426##151±52*#甘草酸 250mg/kg+CCl43077±2355**1218±1011*2902±1339**200±41甘草酸 500mg/kg+CCl41998±1692*#1156±1228*2536±1036**#180±34甘草次酸250mg/kg+CCl41390±1637##436±533#2473±1801 200±55(雄性ICR小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮经口给药连续4天，最后一天给药30min后，CCl4s.c.染毒，24h后解剖动物，阳性对照药为甘草酸和甘草次酸，单甘草次酸在500mg时引起动物死亡)。与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与CCl4模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01。表2 1，3-二苯-1，3-丙二酮抗可卡因小鼠中毒性肝炎(血清肝功指标)(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)LDH ALTAST分组(U/L) (U/L) (U/L)对照 1103±17432±1 99±21可卡因 2660±1317*2254±1465**592±307**丙二酮2556±2671 1359±2535 577±996(50mg/kg)+可卡因丙二酮1214±278#336±663##162±90##(100mg/kg)+可卡因丙二酮969±137#＃116±159##124±41##(200mg/kg)+可卡因*与对照组比较，p＜0.05；**与对照组比较，p＜0.01；#与可卡因组比较，p＜0.05；##与可卡因组比较，p＜0.01(雄性ICR小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮50、100、200mg/kg/day，i.p.连续4天，最后一天注射30min后，可卡因70mg/kg s.c.24h后解剖动物。N＝8)表3 1，3-二苯-1，3-丙二酮抗硫代乙酰胺小鼠中毒性肝炎(血清指标)(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)丙二酮(mg/kg) ALT(U/L) AST(U/L) LDH(U/L) ALP(U/L)对照 45±6 120±71279±69 195±18硫代乙酰胺 4779±1066*1124±301*7244±1416*282±25*丙二酮250+硫代乙酰胺 2287±882*628±204*3899±975*212±17#丙二酮500+硫代乙酰胺 708±592*##325±157#1988±817##191±19#丙二酮1000+硫代乙酰胺 168±44*##180±32#1166±120##158±18##(雄性ICR小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮经口给药连续4天，最后一天给药30min后，硫代乙酰胺s.c.染毒，24h后解剖动物。)表4 1，3-二苯-1，3-丙二酮拮抗扑热息痛(ACE)诱导的血清肝酶水平升高的作用(mean±SD)(表中将“1，3-二苯-1，3-丙二酮”简称为“丙二酮”)分组n ALT(U/L) AST(U/L) LDH(U/L)对照1034±5132±3763±65ACE 107311±6088**6414±6060**6218±5621**丙二酮100mg/kg+ACE 101275±2449*#1035±1825*#673±618#丙二酮200mg/kg+ACE 1070±122##149±50#369±113#丙二酮400mg/kg+ACE 1039±10##140±29#317±76##与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与ACE模型组比较，#p＜0.05，##p＜0.01。(雌性MT(-/-)小鼠，1，3-二苯-1，3-丙二酮经口给药连续4天，最后一天给药30min后，扑热息痛300mg/kg，s.c.染毒，24h后解剖动物。)
权利要求
1.一种治疗肝炎的药物，其特征在于含有1，3-二苯-1，3-丙二酮。
2.根据权利要求1所述的治疗肝炎的药物，其特征在于所述的1，3-二苯-1，3-丙二酮的重量比不低于30％。
3. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的应用。
4. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗可卡因中毒性肝炎的药物中的应用。
5. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗扑热息痛肝炎的药物中的应用。
6. 1，3-二苯-1，3-丙二酮在制备治疗四氯化碳中毒性肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了1，3－二苯－1，3－丙二酮在制备治疗肝炎的药物中的新用途。1，3－二苯－1，3－丙二酮在该药物中的重量比不低于30％。以1，3－二苯－1，3－丙二酮为活性成份的药物可有效地治疗四氯化碳中毒性肝炎、可卡因中毒性肝炎和扑热息痛肝炎。1，3－二苯－1，3－丙二酮还具有比较好的安全性。
文档编号A61P1/16GK1481785SQ0314983
公开日2004年3月17日 申请日期2003年7月28日 优先权日2003年7月28日
发明者张宝旭 申请人:北京大学
最新回复(0)