一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统的制作方法
专利名称：一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统的制作方法
技术领域：
本发明涉及到一种能够将药物以凝胶方式外用于眼睛的、对pH、温度和离子强度敏感的凝胶给药系统。尤其特别的是本发明是关于一种眼结药系统和一种控释给药的方法。本发明也涉及一种给药系统，该系统在一种pH时是液体而在另一种pH时是凝胶。
上述系统可以可逆地从液体变为凝胶和从凝胶变为液体。这使得该系统可以根据人体不同的生物学环境而有不同的应用。本发明的另一个重要应用在于我们可以在药物处方中使用这些凝胶系统以增强治疗药物的响应。因此有可能可以使药物的使用频率减至每日二次甚至每日一次。
背景技术：
青光眼是由于眼内压的升高导致视神经乳头进行性陷凹和萎缩、视野退化、最终导致失明。开角型(慢性单纯性)青光眼是青光眼中最常见的青光眼病。使用药物治疗控制眼内压可使病情得到控制。即使对于闭角型青光眼患者来说，也有必要使用药物控制手术前的眼内压。一般而言，青光眼患者的眼内压越高，其视神经和青光眼视场的损害就越严重。眼内压的降低可能通过以下二种途径予以实现，即(1)减少房水的产出量；或(2)增加房水从眼睛的排出速率。
迄今为止，外用是眼结药最常用途径。但由于排泄和眼泪的高回转率，很难建立和保持理想的治疗时段内眼组织和眼液的治疗药物浓度。Fickian扩散要求在一段时间内保持浓度梯度。这就意味着要延长药物制剂在给药点的存留时间。很明显，对任何非侵入式给药方式来说，均有必要延长制剂的存留时间。这一点对眼结药来说尤其重要。众所周知，增加滴眼剂的粘度可以延长滴眼剂的存留时间。但事实上，既能最大限度地改进生物利用度又能使患者有良好耐受性的粘度范围是有限的。可以将含有药物的粘膜吸附剂或生物高分子材料用于角膜前区。这样高分子链、药物分子和角膜表层的粘膜层就可以通过非共价链相互作用。
七十年代早期，数份关于多糖用于控释给药的美国专利讨论了组方、产品、用途、应用、包装、注射等方面内容。每一个这类产品，取决于其应用，均有其优点和缺点。例如，一种眼药水易于配制，但由于给药时眼药水流下患者面部而难以做到准确给药。1972年，Sullivan以含琼脂、Xanthan树胶、Locust豆树胶和液体溶剂得到用作治疗溶液载体的可凝胶和凝胶组方。1979年，Lin和Pramoda报告了一种用Locust豆树胶和一种眼药组成的眼用组方。
多糖是具功能性的大分子材料。将具化学和生物学活性的材料包裹在天然高聚物载体，如多糖中，已被证明在科学和工业等方面有用。天然多糖所具有的多种功能使之成为许多工业应用中不可替代的物品。多糖的化学结构可以是封闭的也可以是开放的，各自独特的胶体性质源自于其相应的成胶机理。这可以是热稳定的和化学稳定的，并能够具交联网络结构的。由于无毒、生物适应性和生物可降解性，例如海藻酸盐、角叉菜胶、琼脂、甲壳素和gellan树胶的胶状天然多糖已在包囊和药的包裹方面崭露头角。
凝胶的理化性质大大影响营养和代谢物的固定、扩散和控释。其单体组成、取代程度、成胶动力学、凝胶强度、收缩度和骨架结构的均一性均在很大程度上影响包裹在凝胶骨架内药物、疫苗和其它分子的扩散动力学和释放速率和细胞、组织、卵等的生存力。
我们的研究集中在以下方面(1)根据所用天然和化学改性多糖的胶体性质开发用于药物和疫苗固定、微囊、活性保护(微生物、动植物细胞、组织、种子、卵和胚胎)和控释技术；(2)用于微囊的多糖特性，尤其是研究生物囊的结构一性质关系；(3)运用多种方法以较好地理解包囊的微生物、植物和动物细胞系统的功能以开发具高附加值的生物分子和生物工艺，尤其着重于开发工业化生产的治疗剂的新工艺；(4)开发评价恶劣存储条件下所包裹的物料的活性的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统，以增加药物的生物利用度、降低刺激性、方便使用、提高药效。
按照本发明所提供的技术方案，该系统由有效治疗量的外用眼药、缓冲系统、溶剂系统和0.001％至约10％的成胶增稠用多糖水溶胶组成的药用液体系统，药用液体系统按重量或体积计含水90～100％。
多糖水溶胶的浓度范围在0.02％至10.0％(w/w)和/或(w/v)之间，其源自中草药或动物提取物或海产品或植物或细菌和真菌。所述外用眼药为抗青光眼药。
缓冲系统为硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液或丁三醇胺缓冲液或枸椽酸缓冲液或混合缓冲液和/或MOPS的生物学缓冲液。
所述溶剂系统为甘油或、1，2丙二醇和/或表面活性剂系统。所述表面活性剂为泊洛沙姆(poloxamer)或保丽视明(poloxamine)或羟丙甲基纤维素和/或其它HLB在5～35之间的表面活性剂。
多糖水溶胶为含一种单糖的多糖或含两种或两种以上单糖的杂多糖或线性或网状结构的多糖。多糖水溶胶所含单糖为葡萄糖或半乳糖或甘露糖或木糖或葡糖醛酸。多糖水溶胶为阳离子型或阴离子型或非离子型多糖。
所述多糖水溶胶源自中草药(如枸杞子、库拉索芦荟)，或动物提取物(如透明质酸、明胶、酪旦白和乳清旦白)，或海产品(如角叉菜胶、琼脂和海藻酸盐)，或植物(如果胶、大豆旦白、Guar树胶、Locust豆树胶、Tara树胶和Konjac)，或细菌和真菌(如Xanthan树胶和Gellan树胶)。
所述抗青光眼药为盐酸肾上腺素或卡替洛尔或倍他洛尔或左丁酮心安或美替洛尔或马来酸噻吗心安或盐酸匹罗卡品或碳酰胆碱或乙酰唑胺或Brinzolamide或二氯磺胺或多佐胺或甲醋唑胺、拉坦前列素、酒石酸溴莫尼定等。
本发明将用于治疗的药物混悬剂、乳剂和/或溶液剂包裹至生物学可适应的水凝胶内。根据药物的水溶性及其应用，水凝胶可以呈透明或不透明。这一独特的眼药剂型让患者和最终用户使用更方便(每日1次或2次)，更好的治疗效果和最好的经济效益。
本发明所用的多糖均从植物或动物组织提取，因而是无毒或低毒的天然组份。典型的多糖有Xanthan树胶，(R.T.Vanderbilt Company，Inc.美国)，Guar树胶(Gumix International，Inc.美国)，Gellan树胶(Pangear Sciences，Inc.加拿大)，透明质酸(Pentapharm Ltd.瑞士)，角叉菜胶(FMC Corp.美国)等。
这一独特的眼结药系统由一种以上生物聚合物组成，其相互协同性可以增加药物的生物利用度、降低刺激性。
这一独特的组方由于与泪水有类似的假塑性，所以滴入眼中几乎不影响泪水的正常状况。与普通眼药水相比较，这一组方由于与眼组织，尤其是治疗青光眼的眼角膜的良好的生物配匹性，因而有更好的生物利用度。
具体实施例方式
以下实施例只是说明本发明可能的实施方案，而不是限制发明的范围。
实施例一，一种典型的透明凝胶系统的组方。
实施例二
含Xanthan树胶和Guar树胶的凝胶处方是一个强伪塑性的液体，因而具独特的眨眼剪切力稀释特性。
实施例三
含Xanthan树胶和Guar树胶的凝胶处方具强伪塑性，因而可以修饰其它多糖，例如角叉菜胶和Gellan树胶的性质。
实施例四
实施例五
实施例六
带半乳糖骨架的硫酸酯在钾离子存在下所得凝胶带负电荷。
实施例七
实施例八
实施例九
实施例十
实施例十一
实施例十二
权利要求
1.一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统，其特征是该系统由有效治疗量的外用眼药、缓冲系统、溶剂系统和0.001％至约10％的成胶增稠用多糖水溶胶组成的药用液体系统，药用液体系统含水90～100％，单位为重量百分数。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶的浓度范围在0.02～10.0％，单位为重量百分数。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶源自中草药或动物提取物或海产品或植物或细菌和真菌。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征是外用眼药为抗青光眼药。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征是缓冲系统为硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液或丁三醇胺缓冲液或枸椽酸缓冲液或混合缓冲液和/或MOPS的生物学缓冲液。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征是溶剂系统为甘油或、1，2丙二醇和/或表面活性剂系统。
7.根据权利要求1所述的系统，其特征是表面活性剂为泊洛沙姆(poloxamer)或保丽视明(poloxamine)或羟丙甲基纤维素和/或其它HLB在5～35之间的表面活性剂。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶为含一种单糖的多糖或含两种或两种以上单糖的杂多糖或线性或网状结构的多糖。
9.根据权利要求1或8所述的系统，其特征是多糖水溶胶所含单糖为葡萄糖或半乳糖或甘露糖或木糖或葡糖醛酸。
10.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶为阳离子型或阴离子型或非离子型多糖。
全文摘要
本发明涉及一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统，该系统由有效治疗量的外用眼药、缓冲系统、溶剂系统和0.001％至约10％的成胶增稠用多糖水溶胶组成的药用液体系统，药用液体系统按重量或体积计含水90～100％。这一眼用给药系统包含有对眼pH变化、温度变化和离子强度变化敏感的生物高聚物材料。本发明可以增加药物的生物利用度、降低刺激性、方便使用、提高药效。
文档编号A61P27/00GK1491724SQ0315291
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月2日 优先权日2003年9月2日
发明者程景才 申请人:无锡杰西医药科技有限公司
技术领域：
本发明涉及到一种能够将药物以凝胶方式外用于眼睛的、对pH、温度和离子强度敏感的凝胶给药系统。尤其特别的是本发明是关于一种眼结药系统和一种控释给药的方法。本发明也涉及一种给药系统，该系统在一种pH时是液体而在另一种pH时是凝胶。
上述系统可以可逆地从液体变为凝胶和从凝胶变为液体。这使得该系统可以根据人体不同的生物学环境而有不同的应用。本发明的另一个重要应用在于我们可以在药物处方中使用这些凝胶系统以增强治疗药物的响应。因此有可能可以使药物的使用频率减至每日二次甚至每日一次。
背景技术：
青光眼是由于眼内压的升高导致视神经乳头进行性陷凹和萎缩、视野退化、最终导致失明。开角型(慢性单纯性)青光眼是青光眼中最常见的青光眼病。使用药物治疗控制眼内压可使病情得到控制。即使对于闭角型青光眼患者来说，也有必要使用药物控制手术前的眼内压。一般而言，青光眼患者的眼内压越高，其视神经和青光眼视场的损害就越严重。眼内压的降低可能通过以下二种途径予以实现，即(1)减少房水的产出量；或(2)增加房水从眼睛的排出速率。
迄今为止，外用是眼结药最常用途径。但由于排泄和眼泪的高回转率，很难建立和保持理想的治疗时段内眼组织和眼液的治疗药物浓度。Fickian扩散要求在一段时间内保持浓度梯度。这就意味着要延长药物制剂在给药点的存留时间。很明显，对任何非侵入式给药方式来说，均有必要延长制剂的存留时间。这一点对眼结药来说尤其重要。众所周知，增加滴眼剂的粘度可以延长滴眼剂的存留时间。但事实上，既能最大限度地改进生物利用度又能使患者有良好耐受性的粘度范围是有限的。可以将含有药物的粘膜吸附剂或生物高分子材料用于角膜前区。这样高分子链、药物分子和角膜表层的粘膜层就可以通过非共价链相互作用。
七十年代早期，数份关于多糖用于控释给药的美国专利讨论了组方、产品、用途、应用、包装、注射等方面内容。每一个这类产品，取决于其应用，均有其优点和缺点。例如，一种眼药水易于配制，但由于给药时眼药水流下患者面部而难以做到准确给药。1972年，Sullivan以含琼脂、Xanthan树胶、Locust豆树胶和液体溶剂得到用作治疗溶液载体的可凝胶和凝胶组方。1979年，Lin和Pramoda报告了一种用Locust豆树胶和一种眼药组成的眼用组方。
多糖是具功能性的大分子材料。将具化学和生物学活性的材料包裹在天然高聚物载体，如多糖中，已被证明在科学和工业等方面有用。天然多糖所具有的多种功能使之成为许多工业应用中不可替代的物品。多糖的化学结构可以是封闭的也可以是开放的，各自独特的胶体性质源自于其相应的成胶机理。这可以是热稳定的和化学稳定的，并能够具交联网络结构的。由于无毒、生物适应性和生物可降解性，例如海藻酸盐、角叉菜胶、琼脂、甲壳素和gellan树胶的胶状天然多糖已在包囊和药的包裹方面崭露头角。
凝胶的理化性质大大影响营养和代谢物的固定、扩散和控释。其单体组成、取代程度、成胶动力学、凝胶强度、收缩度和骨架结构的均一性均在很大程度上影响包裹在凝胶骨架内药物、疫苗和其它分子的扩散动力学和释放速率和细胞、组织、卵等的生存力。
我们的研究集中在以下方面(1)根据所用天然和化学改性多糖的胶体性质开发用于药物和疫苗固定、微囊、活性保护(微生物、动植物细胞、组织、种子、卵和胚胎)和控释技术；(2)用于微囊的多糖特性，尤其是研究生物囊的结构一性质关系；(3)运用多种方法以较好地理解包囊的微生物、植物和动物细胞系统的功能以开发具高附加值的生物分子和生物工艺，尤其着重于开发工业化生产的治疗剂的新工艺；(4)开发评价恶劣存储条件下所包裹的物料的活性的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统，以增加药物的生物利用度、降低刺激性、方便使用、提高药效。
按照本发明所提供的技术方案，该系统由有效治疗量的外用眼药、缓冲系统、溶剂系统和0.001％至约10％的成胶增稠用多糖水溶胶组成的药用液体系统，药用液体系统按重量或体积计含水90～100％。
多糖水溶胶的浓度范围在0.02％至10.0％(w/w)和/或(w/v)之间，其源自中草药或动物提取物或海产品或植物或细菌和真菌。所述外用眼药为抗青光眼药。
缓冲系统为硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液或丁三醇胺缓冲液或枸椽酸缓冲液或混合缓冲液和/或MOPS的生物学缓冲液。
所述溶剂系统为甘油或、1，2丙二醇和/或表面活性剂系统。所述表面活性剂为泊洛沙姆(poloxamer)或保丽视明(poloxamine)或羟丙甲基纤维素和/或其它HLB在5～35之间的表面活性剂。
多糖水溶胶为含一种单糖的多糖或含两种或两种以上单糖的杂多糖或线性或网状结构的多糖。多糖水溶胶所含单糖为葡萄糖或半乳糖或甘露糖或木糖或葡糖醛酸。多糖水溶胶为阳离子型或阴离子型或非离子型多糖。
所述多糖水溶胶源自中草药(如枸杞子、库拉索芦荟)，或动物提取物(如透明质酸、明胶、酪旦白和乳清旦白)，或海产品(如角叉菜胶、琼脂和海藻酸盐)，或植物(如果胶、大豆旦白、Guar树胶、Locust豆树胶、Tara树胶和Konjac)，或细菌和真菌(如Xanthan树胶和Gellan树胶)。
所述抗青光眼药为盐酸肾上腺素或卡替洛尔或倍他洛尔或左丁酮心安或美替洛尔或马来酸噻吗心安或盐酸匹罗卡品或碳酰胆碱或乙酰唑胺或Brinzolamide或二氯磺胺或多佐胺或甲醋唑胺、拉坦前列素、酒石酸溴莫尼定等。
本发明将用于治疗的药物混悬剂、乳剂和/或溶液剂包裹至生物学可适应的水凝胶内。根据药物的水溶性及其应用，水凝胶可以呈透明或不透明。这一独特的眼药剂型让患者和最终用户使用更方便(每日1次或2次)，更好的治疗效果和最好的经济效益。
本发明所用的多糖均从植物或动物组织提取，因而是无毒或低毒的天然组份。典型的多糖有Xanthan树胶，(R.T.Vanderbilt Company，Inc.美国)，Guar树胶(Gumix International，Inc.美国)，Gellan树胶(Pangear Sciences，Inc.加拿大)，透明质酸(Pentapharm Ltd.瑞士)，角叉菜胶(FMC Corp.美国)等。
这一独特的眼结药系统由一种以上生物聚合物组成，其相互协同性可以增加药物的生物利用度、降低刺激性。
这一独特的组方由于与泪水有类似的假塑性，所以滴入眼中几乎不影响泪水的正常状况。与普通眼药水相比较，这一组方由于与眼组织，尤其是治疗青光眼的眼角膜的良好的生物配匹性，因而有更好的生物利用度。
具体实施例方式
以下实施例只是说明本发明可能的实施方案，而不是限制发明的范围。
实施例一，一种典型的透明凝胶系统的组方。
实施例二
含Xanthan树胶和Guar树胶的凝胶处方是一个强伪塑性的液体，因而具独特的眨眼剪切力稀释特性。
实施例三
含Xanthan树胶和Guar树胶的凝胶处方具强伪塑性，因而可以修饰其它多糖，例如角叉菜胶和Gellan树胶的性质。
实施例四
实施例五
实施例六
带半乳糖骨架的硫酸酯在钾离子存在下所得凝胶带负电荷。
实施例七
实施例八
实施例九
实施例十
实施例十一
实施例十二
权利要求
1.一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统，其特征是该系统由有效治疗量的外用眼药、缓冲系统、溶剂系统和0.001％至约10％的成胶增稠用多糖水溶胶组成的药用液体系统，药用液体系统含水90～100％，单位为重量百分数。
2.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶的浓度范围在0.02～10.0％，单位为重量百分数。
3.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶源自中草药或动物提取物或海产品或植物或细菌和真菌。
4.根据权利要求1所述的系统，其特征是外用眼药为抗青光眼药。
5.根据权利要求1所述的系统，其特征是缓冲系统为硼酸盐缓冲液或磷酸盐缓冲液或丁三醇胺缓冲液或枸椽酸缓冲液或混合缓冲液和/或MOPS的生物学缓冲液。
6.根据权利要求1所述的系统，其特征是溶剂系统为甘油或、1，2丙二醇和/或表面活性剂系统。
7.根据权利要求1所述的系统，其特征是表面活性剂为泊洛沙姆(poloxamer)或保丽视明(poloxamine)或羟丙甲基纤维素和/或其它HLB在5～35之间的表面活性剂。
8.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶为含一种单糖的多糖或含两种或两种以上单糖的杂多糖或线性或网状结构的多糖。
9.根据权利要求1或8所述的系统，其特征是多糖水溶胶所含单糖为葡萄糖或半乳糖或甘露糖或木糖或葡糖醛酸。
10.根据权利要求1所述的系统，其特征是多糖水溶胶为阳离子型或阴离子型或非离子型多糖。
全文摘要
本发明涉及一种适用于青光眼治疗的成胶增稠用多糖系统，该系统由有效治疗量的外用眼药、缓冲系统、溶剂系统和0.001％至约10％的成胶增稠用多糖水溶胶组成的药用液体系统，药用液体系统按重量或体积计含水90～100％。这一眼用给药系统包含有对眼pH变化、温度变化和离子强度变化敏感的生物高聚物材料。本发明可以增加药物的生物利用度、降低刺激性、方便使用、提高药效。
文档编号A61P27/00GK1491724SQ0315291
公开日2004年4月28日 申请日期2003年9月2日 优先权日2003年9月2日
发明者程景才 申请人:无锡杰西医药科技有限公司
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