裂果薯总皂苷的病理学用途
裂果薯总皂苷的病理学用途
【专利摘要】本发明涉及裂果薯总皂苷在制备治疗因糖尿病继发的肝损伤的药物中的应用。裂果薯总皂苷能够特异性抑制CYP2E1，从而治疗因糖尿病继发的肝脏功能受损，是一种非常有医学价值和经济价值的保肝药物。
【专利说明】裂果薯总皂苷的病理学用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医学病理学，具体涉及裂果薯总皂苷在制备治疗糖尿病继发的肝脏功能受损的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]肝脏是机体进行各类物质转化代谢的主要器官，表达多种参与物质代谢的酶系统，其中最重要的是细胞色素P450(简称CYPs)。在CYPs中，亚型2E1(CYP2E1)主要代谢小分子化合物，包括多种药物、卤代碳氢化合物、醇类、酮类和内源性物质如花生四烯酸、脂肪酸等。CYP2E1被认为是影响机体对各种毒物损害及致癌性敏感程度的重要决定因素，尤其在介导肝脏损伤方面。已知，在肝脏小叶，位于中央静脉周围肝细胞CYP2E1表达水平较汇管区CYP2E1水平高出30倍。
[0003]在糖尿病病人中可出现继发性的肝脏CYP2E1高表达水平，引起肝功能损伤。CYP2EI的过表达可造成细胞内的线粒体损伤，使得细胞内的氧化、抗氧化机制失去平衡。CYP2E1通过增强氧应激、减少抗氧化物质，加重脂质过氧化，导致自由基的生成增多。自由基可攻击细胞内任何分子，通过一系列病理过程，最终导致肝细胞结构与功能的损害。同时，由CYP2E1产生的活性氧通过扩散作用，可激活肝星状细胞形成肝纤维化。另一方面，肝细胞系中过度表达的CYP2E1可降低胰岛素受体IRS21和IRS22的酪氨酸磷酸化，从而引起胰岛素信号下降，使得脂肪酸合成及代谢异常，促进脂肪肝的形成。
[0004]对于糖尿病继发的肝损伤病例，临床上目前多选用一般性的非特异性的保肝药物治疗，缺乏针对机制的特异性治疗措施。通过研究糖尿病继发肝损伤的病理机制，CYP2E1的作用逐渐被认识，为寻找特异性药物进行保护治疗提供了依据。
[0005]裂果薯，百合纲 ，百合亚纲，百合目，筠篛薯科，裂果薯属植物，拉丁学名:Schizocapsa plantaginea Hance。多生于水沟边、田埂草地上。分布于江西、湖南、广东、广西及贵州等省区。以块茎入药，主治咽喉肿痛，急性肠胃炎，泌尿道感染，牙痛，慢性胃炎，胃、十二指肠溃疡，风湿性关节炎，月经不调，疟疾，跌打损伤；外用治疮疡肿毒，外伤出血。ZL201310072951公开了裂果薯总皂苷在治疗癌症方面的应用，并公开了其制备方法，在此全文引入本发明。迄今还未有裂果薯总皂苷在治疗糖尿病继发的肝损伤方面的报道。
【发明内容】
[0006]因此，在本发明的第一个方面，提供裂果薯总皂苷在制备治疗糖尿病继发的肝损伤的药物中的应用。
[0007]在本发明的另一个方面，提供一种治疗糖尿病继发的肝损伤的药物组合物，包含裂果薯总皂苷和药学可接受的载体。
[0008]本发明的药物组合物适合配制成制剂，这些制剂适于口服给药(例如作为片剂、胶囊剂)以及用于肠胃外注射(作为无菌溶液或悬浮液)的形式。
[0009]通常，上述制剂可以使用药学载体或稀释剂以常规方式来制备。在治疗包括人的哺乳动物中，本发明的裂果薯总皂苷的每日剂量在经口给药时为约0.01至250mg/kg体重，在肠胃外给药时为约0.001至250mg/kg体重。活性成分的常用日剂量可以在较大范围内变化，并将取决于各种因素，比如给药途径，患者的年龄、体重和性别，而且可以由医生根据经验来确定。[0010]本发明的裂果薯总皂苷可以单独使用，但是通常将以药物制剂的形式给药，其中所述化合物与药学可接受的稀释剂或载体组合。根据给药方式，所述药物制剂可以包括
0.05至99% w/w,例如0.10至80% w/w的活性成分。
[0011]该药物组合物或药物制剂可以含有例如药学可接受载体或稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。
[0012]适当的药学可接受载体或稀释剂包括但不限于，乙醇、水、甘油、丙二醇、碳酸镁、磷酸钾、植物油、动物油等。
[0013]适当的粘合剂包括但不限于，淀粉、明胶、葡萄糖、蔗糖、乳糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蜡等。
[0014]适当的崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
[0015]适当的润滑剂包括但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
[0016]适当的分散剂包括但不限于，植物胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。
[0017]适当的成膜剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
[0018]适当的成形剂包括但不限于，不同分子量的聚乙二醇和丙二醇。
[0019]适当的着色剂包括但不限于，氧化铁类、二氧化钛等。
[0020]适当的可食用油包括但不限于，棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
[0021]其他添加剂的实例包括但不限于，山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、磷酸钙和聚葡萄糖。
[0022]优选的制剂可以是片剂或可注射的形式。片剂可以另外包括崩解剂和/或可以包衣(例如，用肠溶衣，或者用包衣剂比如羟丙基甲基纤维素包衣)。
【具体实施方式】
[0023]实施例1
[0024]裂果薯总皂苷对CYP2E1酶活性抑制常数的测定
[0025]CYP2E1催化苯胺羟化反应，故苯胺羟化酶为CYP2E1的探针，即测定苯胺羟化酶活性可指示CYP2E1活性水平。取正常动物肝脏，测定苯胺羟化酶活性，苯胺羟化酶活性随底物浓度增加而增加，呈饱和动力学特征，符合MichaeI i s-Menten方程。经计算Km值的95 %可信区间为 22.18 至 43.24 u mol/L, Vmax 值为 0.48 u mol/min/mg。
[0026]依据实验结果，选择苯胺浓度为50 U mol/L,进行裂果薯总皂苷IC5tl值(半数抑制浓度)测定实验。将裂果薯总皂苷溶于水配置成浓度梯度，加入体外温育体系。结果显示，裂果薯总皂苷呈浓度依赖性抑制苯胺羟化酶活性，即其抑制程度与裂果薯总皂苷配置的终浓度高低密切相关。半对数线性回归分析表明裂果薯总皂苷IC5tl值为0.17mmol/L。[0027]实施例2
[0028]裂果薯总皂苷对糖尿病继发的肝损伤保护作用的实验研究
[0029]与对照组比，糖尿病组大鼠血清谷氨酸氨基转移酶(SALT)、天冬氨酸氨基转移酶(sAST)以及CYP2E1 (苯胺羟化酶)活性均明显升高(P均< 0.05)，表明肝脏出现继发性损害。
[0030]与糖尿病组比，裂果薯总皂苷组肝脏CYP2E1活性、血清谷氨酸氨基转移酶(sALT)以及天冬氨酸氨基转移酶(sAST)均明显降低(P均<0.05)，表明裂果薯总皂苷可保护因糖尿病出现的肝脏继发性损害。
[0031]表2裂果薯总皂苷对糖尿病继发肝损伤的影响.n(例数)=15，x±s (均数土标准差)
[0032]
【权利要求】
1.裂果薯总皂苷在制备治疗因糖尿病继发的肝损伤的药物中的应用。
2.一种治疗糖尿病继发的肝损伤的药物组合物，包含裂果薯总皂苷和药学可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述药物组合物适合配制成制剂，这些制剂适于口服给药(例如作为片剂、胶囊剂)以及用于肠胃外注射(作为无菌溶液或悬浮液)的形式。
4.权利要求3的药物组合物，裂果薯总皂苷的每日剂量在经口给药时为约0.01至250mg/kg体重,在肠胃外给药时为约0.001至250`mg/kg体重。
【文档编号】A61K36/88GK103494975SQ201310478700
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】周莉, 王敏 申请人:周莉, 王敏
【专利摘要】本发明涉及裂果薯总皂苷在制备治疗因糖尿病继发的肝损伤的药物中的应用。裂果薯总皂苷能够特异性抑制CYP2E1，从而治疗因糖尿病继发的肝脏功能受损，是一种非常有医学价值和经济价值的保肝药物。
【专利说明】裂果薯总皂苷的病理学用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医学病理学，具体涉及裂果薯总皂苷在制备治疗糖尿病继发的肝脏功能受损的药物中的用途。
【背景技术】
[0002]肝脏是机体进行各类物质转化代谢的主要器官，表达多种参与物质代谢的酶系统，其中最重要的是细胞色素P450(简称CYPs)。在CYPs中，亚型2E1(CYP2E1)主要代谢小分子化合物，包括多种药物、卤代碳氢化合物、醇类、酮类和内源性物质如花生四烯酸、脂肪酸等。CYP2E1被认为是影响机体对各种毒物损害及致癌性敏感程度的重要决定因素，尤其在介导肝脏损伤方面。已知，在肝脏小叶，位于中央静脉周围肝细胞CYP2E1表达水平较汇管区CYP2E1水平高出30倍。
[0003]在糖尿病病人中可出现继发性的肝脏CYP2E1高表达水平，引起肝功能损伤。CYP2EI的过表达可造成细胞内的线粒体损伤，使得细胞内的氧化、抗氧化机制失去平衡。CYP2E1通过增强氧应激、减少抗氧化物质，加重脂质过氧化，导致自由基的生成增多。自由基可攻击细胞内任何分子，通过一系列病理过程，最终导致肝细胞结构与功能的损害。同时，由CYP2E1产生的活性氧通过扩散作用，可激活肝星状细胞形成肝纤维化。另一方面，肝细胞系中过度表达的CYP2E1可降低胰岛素受体IRS21和IRS22的酪氨酸磷酸化，从而引起胰岛素信号下降，使得脂肪酸合成及代谢异常，促进脂肪肝的形成。
[0004]对于糖尿病继发的肝损伤病例，临床上目前多选用一般性的非特异性的保肝药物治疗，缺乏针对机制的特异性治疗措施。通过研究糖尿病继发肝损伤的病理机制，CYP2E1的作用逐渐被认识，为寻找特异性药物进行保护治疗提供了依据。
[0005]裂果薯，百合纲 ，百合亚纲，百合目，筠篛薯科，裂果薯属植物，拉丁学名:Schizocapsa plantaginea Hance。多生于水沟边、田埂草地上。分布于江西、湖南、广东、广西及贵州等省区。以块茎入药，主治咽喉肿痛，急性肠胃炎，泌尿道感染，牙痛，慢性胃炎，胃、十二指肠溃疡，风湿性关节炎，月经不调，疟疾，跌打损伤；外用治疮疡肿毒，外伤出血。ZL201310072951公开了裂果薯总皂苷在治疗癌症方面的应用，并公开了其制备方法，在此全文引入本发明。迄今还未有裂果薯总皂苷在治疗糖尿病继发的肝损伤方面的报道。
【发明内容】
[0006]因此，在本发明的第一个方面，提供裂果薯总皂苷在制备治疗糖尿病继发的肝损伤的药物中的应用。
[0007]在本发明的另一个方面，提供一种治疗糖尿病继发的肝损伤的药物组合物，包含裂果薯总皂苷和药学可接受的载体。
[0008]本发明的药物组合物适合配制成制剂，这些制剂适于口服给药(例如作为片剂、胶囊剂)以及用于肠胃外注射(作为无菌溶液或悬浮液)的形式。
[0009]通常，上述制剂可以使用药学载体或稀释剂以常规方式来制备。在治疗包括人的哺乳动物中，本发明的裂果薯总皂苷的每日剂量在经口给药时为约0.01至250mg/kg体重，在肠胃外给药时为约0.001至250mg/kg体重。活性成分的常用日剂量可以在较大范围内变化，并将取决于各种因素，比如给药途径，患者的年龄、体重和性别，而且可以由医生根据经验来确定。[0010]本发明的裂果薯总皂苷可以单独使用，但是通常将以药物制剂的形式给药，其中所述化合物与药学可接受的稀释剂或载体组合。根据给药方式，所述药物制剂可以包括
0.05至99% w/w,例如0.10至80% w/w的活性成分。
[0011]该药物组合物或药物制剂可以含有例如药学可接受载体或稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐剂、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。
[0012]适当的药学可接受载体或稀释剂包括但不限于，乙醇、水、甘油、丙二醇、碳酸镁、磷酸钾、植物油、动物油等。
[0013]适当的粘合剂包括但不限于，淀粉、明胶、葡萄糖、蔗糖、乳糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蜡等。
[0014]适当的崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
[0015]适当的润滑剂包括但不限于，油酸钠、硬脂酸钠、硬脂基富马酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。
[0016]适当的分散剂包括但不限于，植物胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。
[0017]适当的成膜剂包括但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯。
[0018]适当的成形剂包括但不限于，不同分子量的聚乙二醇和丙二醇。
[0019]适当的着色剂包括但不限于，氧化铁类、二氧化钛等。
[0020]适当的可食用油包括但不限于，棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。
[0021]其他添加剂的实例包括但不限于，山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、磷酸钙和聚葡萄糖。
[0022]优选的制剂可以是片剂或可注射的形式。片剂可以另外包括崩解剂和/或可以包衣(例如，用肠溶衣，或者用包衣剂比如羟丙基甲基纤维素包衣)。
【具体实施方式】
[0023]实施例1
[0024]裂果薯总皂苷对CYP2E1酶活性抑制常数的测定
[0025]CYP2E1催化苯胺羟化反应，故苯胺羟化酶为CYP2E1的探针，即测定苯胺羟化酶活性可指示CYP2E1活性水平。取正常动物肝脏，测定苯胺羟化酶活性，苯胺羟化酶活性随底物浓度增加而增加，呈饱和动力学特征，符合MichaeI i s-Menten方程。经计算Km值的95 %可信区间为 22.18 至 43.24 u mol/L, Vmax 值为 0.48 u mol/min/mg。
[0026]依据实验结果，选择苯胺浓度为50 U mol/L,进行裂果薯总皂苷IC5tl值(半数抑制浓度)测定实验。将裂果薯总皂苷溶于水配置成浓度梯度，加入体外温育体系。结果显示，裂果薯总皂苷呈浓度依赖性抑制苯胺羟化酶活性，即其抑制程度与裂果薯总皂苷配置的终浓度高低密切相关。半对数线性回归分析表明裂果薯总皂苷IC5tl值为0.17mmol/L。[0027]实施例2
[0028]裂果薯总皂苷对糖尿病继发的肝损伤保护作用的实验研究
[0029]与对照组比，糖尿病组大鼠血清谷氨酸氨基转移酶(SALT)、天冬氨酸氨基转移酶(sAST)以及CYP2E1 (苯胺羟化酶)活性均明显升高(P均< 0.05)，表明肝脏出现继发性损害。
[0030]与糖尿病组比，裂果薯总皂苷组肝脏CYP2E1活性、血清谷氨酸氨基转移酶(sALT)以及天冬氨酸氨基转移酶(sAST)均明显降低(P均<0.05)，表明裂果薯总皂苷可保护因糖尿病出现的肝脏继发性损害。
[0031]表2裂果薯总皂苷对糖尿病继发肝损伤的影响.n(例数)=15，x±s (均数土标准差)
[0032]
【权利要求】
1.裂果薯总皂苷在制备治疗因糖尿病继发的肝损伤的药物中的应用。
2.一种治疗糖尿病继发的肝损伤的药物组合物，包含裂果薯总皂苷和药学可接受的载体。
3.权利要求2的药物组合物，其中所述药物组合物适合配制成制剂，这些制剂适于口服给药(例如作为片剂、胶囊剂)以及用于肠胃外注射(作为无菌溶液或悬浮液)的形式。
4.权利要求3的药物组合物，裂果薯总皂苷的每日剂量在经口给药时为约0.01至250mg/kg体重,在肠胃外给药时为约0.001至250`mg/kg体重。
【文档编号】A61K36/88GK103494975SQ201310478700
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月15日 优先权日:2013年10月15日
【发明者】周莉, 王敏 申请人:周莉, 王敏
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