一种伊布利特富马酸盐合成工艺的制作方法
专利名称：一种伊布利特富马酸盐合成工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及伊布利特富马酸盐的一种合成新工艺 背景技术-
新型抗心律失常药伊布利特富马酸盐(Ibutilide fumarate)是一种速效、安全的 III类抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。伊布利特富马酸盐的化学 名为(土)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐，是由美国普强 公司研发的一种新型离子拮抗剂类抗心率失常药，1996年首次在美国上市，伊布利特 富马酸盐也是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物，其商品名 Convert,已在德国等11个国家上市，临床用其注射液主要用于心房颤动和心房扑动的 转复。目前国内布利特富马酸盐原料药主要靠进口，约2. l万元(人民币)/kg。由于现 有伊布利特富马酸盐生产工艺复杂，环境污染较大，成本较高，国内并无其他厂家生产 该药品，如能研发出新的合成伊布利特富马酸盐的路线并降低其生产成本，必将具有很 好的国际国内市场，同时创造良好的经济效益和社会效益。目前，现有的国内、外文献 伊布利特马酸盐原料药主要有以下三条合成路线，
方法一以甲磺酰苯胺为起始原料，在无水A1C13催化下，与丁二酸酐经 Friedel-Crafts反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，然后在N，N-二环己基 碳二亚胺(DCC)和l-羟基苯并三唑(HOBT)催化下与N-乙基庚基胺综合得酰胺物，再经氢 化锂铝还原得游离碱，最后与富马酸成盐制得富马酸伊布利特粗品，经丙酮重结晶得成 品，总收率 17.6% 。 ( Hester JB, Gibson JK, Cimini MG. N—[( co -Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesylfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity[J]. J Med Chem，1991,34(1):308—315.)<formula>formula see original document page 4</formula>
CH3S02NH
CH3S02NH
z(CH2)6CH3
(CH2)6CH3
HOOC、
CH3S02NH
COOH
方法二以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲烷、无 水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅 胶色谱柱分离产物，而用碱水精制。制得的产物在N，N-二环己基碳二亚胺和l-羟基苯 并三唑催化下与N-乙基庚基胺縮合得酰胺物，再经氢化锂铝还原得游离碱，最后与富 马酸成盐制得富马酸伊布利特粗品，经丙酮重结晶得成品，总收率44.0%。(王玉成， 郭慧元.富马酸伊布利特的合成[J].中国医药工业杂志，2003， 34(5) :209-210.)<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula>方法三以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲垸、无
水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅 胶色谱柱分离产物，而用碱水精制。制得的产物在二异丙基碳二亚胺、四氢呋喃存在下 与N-乙基庚胺縮合成酰胺，酰胺在超声波作为反应的催化剂下用四氢铝锂还原得到产 物伊布利特，伊布利特再在超声波存在下与富马酸成盐得到富马酸伊布利特。本合成工 艺总收率达到了60%，反应得率和转化率高，产品纯度大于99.8%。(李宏，岳昌林，孙 膑.富马酸伊布利特的合成方法，[P]. 200510050686. 6， 2005-07-12.)
<formula>formula see original document page 5</formula>
三种方法的比较，方法一是较老的制备方法，但是国内并无工业生产甲磺酰苯胺， 而且收率低下。方法二和方法三以方法一为基础。方法二以毒性较大、难处理的吡啶作 为酸的束缚剂，方法二的第三步采用毒性较大、难处理的l-羟基苯并三唑作为催化剂, N，N-二环己基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物酰胺不容易处理，且总收率也不高。总的 来说方法三较好，原料易得，总收率较高，适合于工业化生产，但该合成路线中间使用 的二异丙基碳二亚胺(DIC)、 N-乙基庚胺和最后氢化还原的还原剂四氢铝锂(2000000.00 元/吨)价格比较昂贵，而且将N-乙基-N庚基4氧代-4- (4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺氢 化还原为伊布利特需要还原两个羰基，即要耗费2倍的四氢铝锂造成合成成本偏高。另 外在实际操作中，方法二、三中制备酰胺物时反应过程产生难分离的杂质，需多次精制 才能得到比较纯的产物。为此，我们对上述工艺路线进行了重大改进，提出了一种全新 的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的富马酸伊布利特合成工艺路线。
本发明的合成方法是以2-吡咯垸酮为起始原料，以DMF为溶剂，在氢化钠催化下 与卤乙垸经N-烷基化得到N-乙基-丁内酰胺；N-乙基-丁内酰胺经酸水解得到4-乙基胺 基-正丁酸；4-乙基胺基-正丁酸在NaOH作用的催化下与氯代庚垸反应得到4-乙基庚基 胺基-正丁酸；4-乙基庚基胺基-正丁酸经过SOC12酰化处理得到4-乙基庚基胺基-正丁 酰氯；4-乙基庚基胺基-正丁酰氯与N-甲磺酰基苯胺经傅克反应得到(±) -N-[4-[4-(乙 基庚基氨基)-卜酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再经四氢硼钠和/或四氢铝锂还原得到(±) —N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富马酸成盐，得目标化合物伊 布利特富马酸盐。
本化合物的反应流程如下<formula>formula see original document page 7</formula>具体工艺步骤如下
(1) 冰水浴冷却下将氢化钠缓慢加入非质子性溶剂中，再缓缓滴入丁内酰胺与上述非 质子性溶剂的混合液，再慢慢滴入卤乙垸，室温搅拌1-3小时；冰水浴冷却下慢慢滴加 冰水，用有机溶剂提取，再用水洗涤，得有机层；有机层加硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压蒸馏，得N-乙基-丁内酰胺；其中丁内酰胺非质子性溶剂氢化钠卤乙垸的摩尔 比为1: 0. 5 30: 0. 5 10: 1 2;
(2) N-乙基-丁内酰胺经酸水解后，减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇与异丙醚的混合液，N-乙基-丁内酰胺无水乙醇异丙醚的摩尔比为1: 1-1.5:1-2，冷冻结晶，过滤，得到4_ 乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁内酰胺经碱水解，再用酸调PH为3. 5 6.0，析出固体， 搅拌冷却，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；
(3) 搅拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入碱水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升温 回流反应4小时，反应完毕后加入稀酸调pH3 6;用二氯甲烷或三氯甲垸提取，再用 水洗涤，得有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得4-乙基庚基胺基-正丁酸; 其中，4-正庚胺基-正丁酸:碱水溶液摩尔比为1: 1 1.5，4-正庚胺基-正丁酸氯代庚
垸的摩尔比为1: 1 2;
(4) 于室温下将氯化亚砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液 中，搅拌升温回流2小时，再常压蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，减压蒸出过量的氯化亚砜， 冷却至室温，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸二氯甲 烷或三氯甲垸氯化亚砜的摩尔比为1: 1 5: 1 10;
(5) 冰水冷却下将4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺酰基苯胺与二硫化碳的混 合液，再慢慢加入三氯化铝于IO'C搅拌反应3 10小时；再用二氯甲垸或三氯甲垸提
取，有机层用蒸馏水洗涤，分取有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得(±)
-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰 氯N-甲磺酰基苯胺二硫化碳三氯化铝摩尔比为l: 1 20: 1. 5 20: 1 20;
(6) 将(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氢硼钠和/或氢 化铝锂还原，得(±) -^[-[4-[4-(乙基庚基氨基)-卜羟丁基]苯基]甲磺酰胺；
(7) 将(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺用无水乙醇溶解， 再加入富马酸-无水乙醇混合液，其中，(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]
苯基]甲磺酰胺富马酸的摩尔比为1: 0.5 0.6，富马酸无水乙醇的质量体积比为
lg: 5 30ml，室温搅拌0.5小时；减压蒸出乙醇，向残留物中加入丙酮，残留物与丙 酮的质量体积比为lg:5 30ml，回流溶解，加入活性炭脱色0.25 1小时；过滤，滤 液加入乙醚，其中滤液与乙醚的体积比为1: 0.4 1，冰水冷却下剧烈搅拌12小时， 析出白色粉末；过滤，用丙酮乙醚=3: 2体积比的混合溶液洗涤，得(± )-N-[4-[4-(乙 基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐即伊布利特富马酸盐。
步骤(1 )的非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺DMF、四氢呋喃、丙酮、异丙醚 或二甲基乙二醚。
步骤(1 )的有机溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸或乙酸乙酯。
步骤(2)所述酸水解使用的酸为盐酸或硫酸，碱水解使用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
步骤(3)所述的碱水溶液为5% 50%氢氧化钾或5% 50%氢氧化钠溶液。 步骤(3)所述的稀酸为盐酸或硫酸。
本发明与现有三种合成伊布利特富马酸盐的方法相比较具有以下几点使用的试 剂不涉及方法一中的国内无工业生产的原料甲磺酰苯胺，不涉及到毒性较大，难于后处
理的方法二中的吡啶、二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑，也不涉及到方法三中间使 用的DIC、 N-乙基庚胺；在实际操作中，方法二、三中制备酰胺物时反应过程中产生 难分离的杂质，需多次精制才能得到比较纯的产物，另外方法一、二、三中将N-乙基 -N庚基4氧代-4- (4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺用四氢铝锂氢化还原为伊布利特需要还 原两个羰基，造成合成成本偏高。本发明工艺路线较短，所使用的各种原料易得，都可 以在国内市场上买到，且价格便宜，从原料到目标产物一共只有7步，本发明中用硼氢 化钠或四氢铝锂在将(±) ->^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺还原为伊布 利特时只需要还原1个羰基，降低了生产成本，且易于工业化生产。同时合成了3个新 化合物4-乙基胺基-正丁酸、4-乙基庚基胺基-正丁酸和4-乙基庚基胺基-正丁酰氯，总 收率较高为28%。
具体实施例方式
实施例1 :
1. N-乙基-丁内酰胺(产物2)的制备
在干燥的1000ml三口瓶中加入320ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰水冷却下慢 慢加入28.8g (0.6mol) 50%氢化钠,再慢慢滴入34.0g C0.4mo1) 丁内酰胺-80 ml DMF 的混合液。滴毕，再慢慢滴入溴乙垸43.6g (0.4mol)，滴毕，室温搅拌2小时。冰水冷 却下慢慢滴加冰水600ml，用二氯甲烷200mlx2提取，用200ml水洗涤，得有机层，加 硫酸钠60g干燥。过滤，二氯甲垸洗涤滤饼，滤液减压回收溶剂尽，得淡黄色残留液 36.94g即为产物(2)，收率81.6%。 2.4-乙基胺基-正丁酸(产物3)的制备
<formula>formula see original document page 9</formula>将制得的34g (0.3mol)产物(2)加入500ml三口瓶中，再加入20%盐酸300 ml，升 温回流2小时。反应毕，减压蒸尽溶剂，得残留液。加入200ml(无水乙醇异丙醚=2: 3)混合液，冷冻结晶。过滤，用无水乙醇异丙醚=2: 3的混合液洗漆得微黄色粉末30.42g 即为产物(3)，收率77.3%。
结构确证4-乙基胺基-正丁酸其核磁共振谱(400MHz ， CD30D， TMS为内标) 'HNMR: 3.00(4H, -NCH2); 2.40 (2H， -CCH2C); 1.86 (2H， -CCH2C-); 1.30(3H，
-NCH2CH3)。
红外光谱(KBr压片法):IR: 3410cm-l (-NH); 3500~2700 cm-l宽谱带，1680 cm-1 (-COOH)。
3.4-乙基庚基胺基-正丁酸(产物4)的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>在三口瓶中加入24.0g(0.18ml)产物(3)，搅拌下慢慢加入5%氢氧化钠溶液144 ml。 加毕，慢慢滴入氯代庚烷24.2g (0.18moD,滴中，升温回流4小时。反应毕，用二氯 甲烷100mlx2提取，用100ml水洗涤，得有机层，加硫酸钠30g干燥。过滤，滤液减 压回收溶剂尽，得淡黄色残留液37.76g即为产物(4)，收率卯.0%，极易吸潮。 结构确证4-乙基庚基胺基-正丁酸其核磁共振谱(400MHz ， CDC13， TMS为内标) 1HNMR: 3.64 3.41(6H， NCH2);1.41~1.22(14H， CCH2C); 1.00(3H, NCH2CH3); 0.88(3H， NC6H12CH3)。
红外光谱:IR: 3600~2500cm-l宽谱带，1716 cm-l (-COOH)。
4.4-乙基庚基胺基-正丁酰氯(产物5)的制备<formula>formula see original document page 10</formula>
4 5
在干燥的三口瓶中加入37.0g ((U6mo1)产物(4)于二氯甲烷160 ml，于室温下 滴加76.8g (0.64moD氯化亚砜，滴毕，升温回流2小时。反应毕，先常压蒸出二氯甲 垸，再减压回收过量的氯化亚砜。蒸毕，冷却至室温。得红棕色残留液33g即为产物(5)， 收率85.0%。
5. (±)-N[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺(产物6)的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
在干燥的三口瓶中加入N-甲磺酰基苯胺33.0g (0.13mol)和二硫化碳120ml，搅拌
溶解，冰水冷却下滴加29.3g (0.13mol)产物(5)，滴毕，再慢慢加入三氯化铝31.4g (0.24mol)，于l(TC搅拌反应5小时。反应毕，冰水冷却下慢慢滴加冰水，加入二氯 甲垸100mlx2提取，有机层用50mlx2水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过滤， 滤液减压回收溶剂尽，得淡黄色残留液40.58g即为产物(6)，收率81.6%。 结构确证(＋-) ^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺其核磁共振谱
(400MHz , CDC13， TMS为内标)'HNMR: 7.82(2H, ARH); 7.22(2H， ARH); 3.35 3.26(6H， NCH2); 3.00(3H， CH3S); L69 1.24(14H， CCH2C); 1.13(3H， NCH2-CH3); 0.89(3H, CH3C6H12N)。
红外光谱:IR: 3327cm-l (-NH); 1681 cm-1 (C=0); 1600-1400 cm-l (曙Ar-H)
6. (±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(产物7)的制备
<formula>formula see original document page 11</formula>在干燥的三口瓶中加入200ml四氢呋喃，再慢慢加入10.0g氢化铝锂，冰水冷却下 慢慢滴加35g产物(6)-50ml四氢呋喃的溶液(温度控制0~5°C)，滴毕，继续保温0~5 'C反应12小时。反应毕，滴加95%乙醇至不再冒气泡，再加入300ml水。用300mlx2 乙酸乙酯提取，合并有机层用300mlx2饱和氯化钠水溶液洗漆。用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓縮得浅黄色油状物29.38g即为产物(7)，收率83.5% 结构确证(±) ->4-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺其核磁共振谱 (400MHz , CDC13， TMS为内标)，HNMR: 7.36(2H， ARH); 7.16(2H， ARH); 4.60(1H， CHOH); 2.95(3H， CH3S); 2'69 2.41(6H， NCH2); 1.70~1.24(14H， CCH2C); U0(3H， NCH2CH3); 0.89(3H， CH3C6H12N)。红外光谱IR: 3253cm-l (隱NH); 3131cm-l (-OH); 1681 cm-l (C=0); 1600 1400cm-l (-Ar-H)
7. (±) -N[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐(产物l)的制备
<formula>formula see original document page 11</formula>将30g (0.078mol)产物(7)加入干燥的三口瓶中，再加入140ml无水乙醇溶解，再加入 4.14g富马酸-60ml无水乙醇，室温搅拌0.5小时。减压蒸出乙醇，向残留物中加入230ml
丙酮，回流溶解，加入3g活性炭脱色0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷 却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末。过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤， 得产物(l)粗品湿品29g。
粗品的精制将制得的粗品湿品29g加入230ml丙酮，回流溶解，再加入3g活性炭脱 色0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉 末，过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤，得白色粉末，在50 6(TC下减压干 燥，得成品28.65g即为产物(1)，收率83.0%。 m.p.ll8 119。C。产物经氢谱、碳谱、 HPLC、红外解析，确证其结构为伊布利特富马酸盐。
结构确证(±) -1^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐(1)其核 磁共振i普(400MHz ， CDC13, TMS为内标):1HNMR: 7.28(2H， ARH); 7.19(2H， ARH); 6.44(1H， C=CH-); 4.66(1H， CHOH); 2.90(3H， CH3S); 3.00~2.81(6H， NCH2); 1H.25(14H， CCH2C); U9(3H， NCH2CH3); O.即H， CH3C6H12N)。 红外光谱IR: 3382cm-l (-NH) ; 3訓cm-l (-OH) ; 3500-2700 cm-l宽谱带，1793 cm-l (-COOH) ; 1600~1400cm-l (Ar-H)。 其核磁共振碳谱13CNMR(400MHz， CDC13):
172.49 (COOH) ; 142.00 (CHOH) ; 136.13 (S02NHC) ; 135.67 (CCHOH) ; 127.01 (m-Ar-N) ; 121.74 (o-Ar-N) ; 72.80 (CH-CH) ; 52.97, 51.42， 46.12， (N (CH2) 3) ; 39.12， 37.20， 31.68， 28.94， 27.11， 23.77， 22.53， 22.02， 14.01， 8.97 (7个CH2
及3个CH3)。
总收率以丁内酰胺-计算为81.6%*77. 3%*90. 0%*85%*81. 6%*83. 5%*83%=27. 29
实施例2
1、 N-乙基-丁内酰胺(产物2)的制备
在干燥的三口瓶中加入80mlDMF，冰水冷却下慢慢加入7.2g (0.15mol) 50%氢化 钠，再慢慢滴入8.5g (O.lmol) 丁内酰胺-20mlDMF的混合液。滴毕，再慢慢滴入氯代 乙烷9.68g (0.15mol)，滴毕，室温搅拌2小时。冰水冷却下慢慢滴加冰水150ml，用 二氯甲烷50mlx2提取，用50ml水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过滤，滤液 减压回收溶剂尽，得残留液13.81g即为产物(2)N-乙基-丁内酰胺，收率81.3%。
2、 4-乙基胺基-正丁酸(产物3)的制备
将制得的11.3g(0.1mol)N-庚基-丁内酰加入三口瓶中，再加入10%氢氧化钠溶液 100 ml，升温回流2小时。反应毕，用冰醋酸调PH为6.0，析出固体，搅拌冷却，过 滤，得9.97g产物(3) 4-乙基胺基-正丁酸，收率76.1%。
3、 4-乙基庚基胺基-正丁酸(产物4)的制备
在三口瓶中加入13.2g (O.lmol) 4-乙基胺基-正丁酸，搅拌下慢慢加入5%氢氧化 钠溶液80ml。加毕，慢慢滴入氯代庚垸13.5g (O.lmol)，滴毕，升温回流4小时。反 应毕，用二氯甲烷50mlx2提取，用50ml水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过 滤，滤液减压回收溶剂尽，得残留液20.48g即为产物4-乙基庚基胺基-正丁酸(4)，收 率訓％。
4、 4-乙基庚基胺基-正丁酰氯(产物5)的制备
在干燥的三口瓶中加入23.0g(0.1mol)4-乙基庚基胺基-正丁酸和二氯甲烷100ml， 于室温下滴加48.0g (0.4mol)氯化亚砜，滴毕，升温回流2小时。反应毕，先常压蒸 出二氯甲烷，再减压回收过量的氯化亚砜。蒸毕，冷却至室温。得残留液20.84g，即为 产物(5) 4-乙基庚基胺基-正丁酰氯，收率84.2%。
5、 (±)-仏[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺(产物6)
在干燥的三口瓶中加入N-甲磺酰基苯胺18.8g (O.llmol)和二硫化碳100 ml，搅 拌溶解，冰水冷却下滴加产物(5)24.8g (O.lmol)，滴毕，再慢慢加入三氯化铝26.6g (0.2mol)，于10。C搅拌反应5小时。反应毕，冰水冷却下慢慢滴加冰水，加入二氯甲 烷100mlx2提取，用50mlx2水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过滤，滤液减压 回收溶剂尽，得残留液31.8g即为产物(6) (±) -1^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯 基]甲磺酰胺，收率80.3%。
6、 (±) ^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(产物7)的制备
在干燥的三口瓶中加入12g四氢硼钠和200ml四氢呋喃，滴加38.3g产物(6)-50ml 四氢呋喃的溶液，滴毕，继续保温60 65。C反应12小时。反应毕，滴加95%乙醇至不 再冒气泡，再加入300ml水。用300mlx2乙酸乙酯提取，合并有机层用300ml><2饱和 氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色油状物(7) 25.92g, 收率67.3%。
7、 (±) -^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐(产物l)的制备
将38.5g(7)加入干燥的三口瓶中，再加入140ml无水乙醇溶解，再加入5.8g富马
酸-60ml无水乙醇，室温搅拌0.5小时。减压蒸出乙醇，向残留物中加入230ml丙酮， 回流溶解，加入3g活性炭脱色0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷却下剧 烈搅拌12小时，析出白色粉末。过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤，得目 标产物(l)伊布利特富马酸盐粗品湿品。
粗品的精制将制得的(l)粗品湿品加入230ml丙酮，回流溶解，再加入3g活性炭脱色 0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末， 过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤，滤饼在50 6(TC下减压干燥，得伊布利 特富马酸盐成品35.86g，收率为81.0%。经1HNMR、 IR、 13CNMR确证其结构。
权利要求
1、一种伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于所述工艺包括以下步骤(1)冰水浴冷却下将氢化钠缓慢加入非质子性溶剂中，再缓缓滴入丁内酰胺与上述非质子性溶剂的混合液，再慢慢滴入卤乙烷，室温搅拌1-3小时；冰水浴冷却下慢慢滴加冰水，用有机溶剂提取，再用水洗涤，得有机层；有机层加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得N-乙基-丁内酰胺；其中丁内酰胺非质子性溶剂氢化钠卤乙烷的摩尔比为10.5～300.5～101～2；(2)N-乙基-丁内酰胺经酸水解后，减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇与异丙醚的混合液，N-乙基-丁内酰胺:无水乙醇:异丙醚的摩尔比为11-1.5:1-2，冷冻结晶，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁内酰胺经碱水解，再用酸调PH为3.5～6.0，析出固体，搅拌冷却，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；(3)搅拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入碱水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升温回流反应4小时，反应完毕后加入稀酸调pH3～6；用二氯甲烷或三氯甲烷提取，再用水洗涤，得有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得4-乙基庚基胺基-正丁酸；其中，4-正庚胺基-正丁酸:碱水溶液摩尔比为11～1.5，4-正庚胺基-正丁酸氯代庚烷的摩尔比为11～2；(4)于室温下将氯化亚砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中，搅拌升温回流2小时，再常压蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，减压蒸出过量的氯化亚砜，冷却至室温，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸二氯甲烷或三氯甲烷氯化亚砜的摩尔比为11～51～10；(5)冰水冷却下将4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺酰基苯胺与二硫化碳的混合液，再慢慢加入三氯化铝于10℃搅拌反应3～10小时；再用二氯甲烷或三氯甲烷提取，有机层用蒸馏水洗涤，分取有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰氯N-甲磺酰基苯胺二硫化碳三氯化铝摩尔比为11～201.5～201～20；(6)将(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氢硼钠和/或氢化铝锂还原，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺；(7)将(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺用无水乙醇溶解，再加入富马酸-无水乙醇混合液，其中，(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸的摩尔比为10.5～0.6，富马酸无水乙醇的质量体积比为1g5～30ml，室温搅拌0.5小时；减压蒸出乙醇，向残留物中加入丙酮，残留物与丙酮的质量体积比为1g:5～30ml，回流溶解，加入活性炭脱色0.25～1小时；过滤，滤液加入乙醚，其中滤液与乙醚的体积比为10.4～1，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末；过滤，用丙酮乙醚＝32体积比的混合溶液洗涤，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐即伊布利特富马酸盐。
2、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(1)的非质 子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺匿F、四氢呋喃、丙酮、异丙醚或二甲基乙二醚。
3、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(1 )的有机 溶剂为二氯甲垸、三氯甲烷或乙酸乙酯。
4、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(2)所述酸水 解使用的酸为盐酸或硫酸，碱水解使用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
5、 如权利要求l所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(3)所述的碱水溶液为5% 50%氢氧化钾或5% 50%氢氧化钠溶液。
6、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(3)所述的稀酸为盐酸或硫酸。
全文摘要
本发明涉及一种伊布利特富马酸盐合成工艺，以2-吡咯烷酮为起始原料，DMF为溶剂，在催化下与卤乙烷经N-烷基化得-乙基-丁内酰胺；再经酸水解得4-乙基胺基-正丁酸；在催化下与氯代庚烷反应得4-乙基庚基胺基-正丁酸；经酰化处理得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；再与N-甲磺酰基苯胺经傅克反应得到(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再经四氢硼钠和/或四氢铝锂还原得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富马酸成盐，得目标化合物伊布利特富马酸盐。本工艺更合理、更便于工业化生产。
文档编号A61P9/06GK101381332SQ20081023288
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月17日 优先权日2008年10月17日
发明者李勤耕, 涛 王, 王祖焕, 睿 田, 绪 罗, 佩 袁, 陈树国 申请人:重庆医科大学医药研究所
技术领域：
本发明涉及伊布利特富马酸盐的一种合成新工艺 背景技术-
新型抗心律失常药伊布利特富马酸盐(Ibutilide fumarate)是一种速效、安全的 III类抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。伊布利特富马酸盐的化学 名为(土)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐，是由美国普强 公司研发的一种新型离子拮抗剂类抗心率失常药，1996年首次在美国上市，伊布利特 富马酸盐也是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物，其商品名 Convert,已在德国等11个国家上市，临床用其注射液主要用于心房颤动和心房扑动的 转复。目前国内布利特富马酸盐原料药主要靠进口，约2. l万元(人民币)/kg。由于现 有伊布利特富马酸盐生产工艺复杂，环境污染较大，成本较高，国内并无其他厂家生产 该药品，如能研发出新的合成伊布利特富马酸盐的路线并降低其生产成本，必将具有很 好的国际国内市场，同时创造良好的经济效益和社会效益。目前，现有的国内、外文献 伊布利特马酸盐原料药主要有以下三条合成路线，
方法一以甲磺酰苯胺为起始原料，在无水A1C13催化下，与丁二酸酐经 Friedel-Crafts反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，然后在N，N-二环己基 碳二亚胺(DCC)和l-羟基苯并三唑(HOBT)催化下与N-乙基庚基胺综合得酰胺物，再经氢 化锂铝还原得游离碱，最后与富马酸成盐制得富马酸伊布利特粗品，经丙酮重结晶得成 品，总收率 17.6% 。 ( Hester JB, Gibson JK, Cimini MG. N—[( co -Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesylfonamide derivatives with class III antiarrhythmic activity[J]. J Med Chem，1991,34(1):308—315.)<formula>formula see original document page 4</formula>
CH3S02NH
CH3S02NH
z(CH2)6CH3
(CH2)6CH3
HOOC、
CH3S02NH
COOH
方法二以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲烷、无 水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅 胶色谱柱分离产物，而用碱水精制。制得的产物在N，N-二环己基碳二亚胺和l-羟基苯 并三唑催化下与N-乙基庚基胺縮合得酰胺物，再经氢化锂铝还原得游离碱，最后与富 马酸成盐制得富马酸伊布利特粗品，经丙酮重结晶得成品，总收率44.0%。(王玉成， 郭慧元.富马酸伊布利特的合成[J].中国医药工业杂志，2003， 34(5) :209-210.)<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 5</formula>方法三以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲垸、无
水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸，不用硅 胶色谱柱分离产物，而用碱水精制。制得的产物在二异丙基碳二亚胺、四氢呋喃存在下 与N-乙基庚胺縮合成酰胺，酰胺在超声波作为反应的催化剂下用四氢铝锂还原得到产 物伊布利特，伊布利特再在超声波存在下与富马酸成盐得到富马酸伊布利特。本合成工 艺总收率达到了60%，反应得率和转化率高，产品纯度大于99.8%。(李宏，岳昌林，孙 膑.富马酸伊布利特的合成方法，[P]. 200510050686. 6， 2005-07-12.)
<formula>formula see original document page 5</formula>
三种方法的比较，方法一是较老的制备方法，但是国内并无工业生产甲磺酰苯胺， 而且收率低下。方法二和方法三以方法一为基础。方法二以毒性较大、难处理的吡啶作 为酸的束缚剂，方法二的第三步采用毒性较大、难处理的l-羟基苯并三唑作为催化剂, N，N-二环己基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物酰胺不容易处理，且总收率也不高。总的 来说方法三较好，原料易得，总收率较高，适合于工业化生产，但该合成路线中间使用 的二异丙基碳二亚胺(DIC)、 N-乙基庚胺和最后氢化还原的还原剂四氢铝锂(2000000.00 元/吨)价格比较昂贵，而且将N-乙基-N庚基4氧代-4- (4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺氢 化还原为伊布利特需要还原两个羰基，即要耗费2倍的四氢铝锂造成合成成本偏高。另 外在实际操作中，方法二、三中制备酰胺物时反应过程产生难分离的杂质，需多次精制 才能得到比较纯的产物。为此，我们对上述工艺路线进行了重大改进，提出了一种全新 的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的富马酸伊布利特合成工艺路线。
本发明的合成方法是以2-吡咯垸酮为起始原料，以DMF为溶剂，在氢化钠催化下 与卤乙垸经N-烷基化得到N-乙基-丁内酰胺；N-乙基-丁内酰胺经酸水解得到4-乙基胺 基-正丁酸；4-乙基胺基-正丁酸在NaOH作用的催化下与氯代庚垸反应得到4-乙基庚基 胺基-正丁酸；4-乙基庚基胺基-正丁酸经过SOC12酰化处理得到4-乙基庚基胺基-正丁 酰氯；4-乙基庚基胺基-正丁酰氯与N-甲磺酰基苯胺经傅克反应得到(±) -N-[4-[4-(乙 基庚基氨基)-卜酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再经四氢硼钠和/或四氢铝锂还原得到(±) —N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富马酸成盐，得目标化合物伊 布利特富马酸盐。
本化合物的反应流程如下<formula>formula see original document page 7</formula>具体工艺步骤如下
(1) 冰水浴冷却下将氢化钠缓慢加入非质子性溶剂中，再缓缓滴入丁内酰胺与上述非 质子性溶剂的混合液，再慢慢滴入卤乙垸，室温搅拌1-3小时；冰水浴冷却下慢慢滴加 冰水，用有机溶剂提取，再用水洗涤，得有机层；有机层加硫酸钠干燥，过滤，滤液减 压蒸馏，得N-乙基-丁内酰胺；其中丁内酰胺非质子性溶剂氢化钠卤乙垸的摩尔 比为1: 0. 5 30: 0. 5 10: 1 2;
(2) N-乙基-丁内酰胺经酸水解后，减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇与异丙醚的混合液，N-乙基-丁内酰胺无水乙醇异丙醚的摩尔比为1: 1-1.5:1-2，冷冻结晶，过滤，得到4_ 乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁内酰胺经碱水解，再用酸调PH为3. 5 6.0，析出固体， 搅拌冷却，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；
(3) 搅拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入碱水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升温 回流反应4小时，反应完毕后加入稀酸调pH3 6;用二氯甲烷或三氯甲垸提取，再用 水洗涤，得有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得4-乙基庚基胺基-正丁酸; 其中，4-正庚胺基-正丁酸:碱水溶液摩尔比为1: 1 1.5，4-正庚胺基-正丁酸氯代庚
垸的摩尔比为1: 1 2;
(4) 于室温下将氯化亚砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液 中，搅拌升温回流2小时，再常压蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，减压蒸出过量的氯化亚砜， 冷却至室温，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸二氯甲 烷或三氯甲垸氯化亚砜的摩尔比为1: 1 5: 1 10;
(5) 冰水冷却下将4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺酰基苯胺与二硫化碳的混 合液，再慢慢加入三氯化铝于IO'C搅拌反应3 10小时；再用二氯甲垸或三氯甲垸提
取，有机层用蒸馏水洗涤，分取有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得(±)
-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰 氯N-甲磺酰基苯胺二硫化碳三氯化铝摩尔比为l: 1 20: 1. 5 20: 1 20;
(6) 将(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氢硼钠和/或氢 化铝锂还原，得(±) -^[-[4-[4-(乙基庚基氨基)-卜羟丁基]苯基]甲磺酰胺；
(7) 将(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺用无水乙醇溶解， 再加入富马酸-无水乙醇混合液，其中，(±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]
苯基]甲磺酰胺富马酸的摩尔比为1: 0.5 0.6，富马酸无水乙醇的质量体积比为
lg: 5 30ml，室温搅拌0.5小时；减压蒸出乙醇，向残留物中加入丙酮，残留物与丙 酮的质量体积比为lg:5 30ml，回流溶解，加入活性炭脱色0.25 1小时；过滤，滤 液加入乙醚，其中滤液与乙醚的体积比为1: 0.4 1，冰水冷却下剧烈搅拌12小时， 析出白色粉末；过滤，用丙酮乙醚=3: 2体积比的混合溶液洗涤，得(± )-N-[4-[4-(乙 基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐即伊布利特富马酸盐。
步骤(1 )的非质子性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺DMF、四氢呋喃、丙酮、异丙醚 或二甲基乙二醚。
步骤(1 )的有机溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸或乙酸乙酯。
步骤(2)所述酸水解使用的酸为盐酸或硫酸，碱水解使用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
步骤(3)所述的碱水溶液为5% 50%氢氧化钾或5% 50%氢氧化钠溶液。 步骤(3)所述的稀酸为盐酸或硫酸。
本发明与现有三种合成伊布利特富马酸盐的方法相比较具有以下几点使用的试 剂不涉及方法一中的国内无工业生产的原料甲磺酰苯胺，不涉及到毒性较大，难于后处
理的方法二中的吡啶、二异丙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑，也不涉及到方法三中间使 用的DIC、 N-乙基庚胺；在实际操作中，方法二、三中制备酰胺物时反应过程中产生 难分离的杂质，需多次精制才能得到比较纯的产物，另外方法一、二、三中将N-乙基 -N庚基4氧代-4- (4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺用四氢铝锂氢化还原为伊布利特需要还 原两个羰基，造成合成成本偏高。本发明工艺路线较短，所使用的各种原料易得，都可 以在国内市场上买到，且价格便宜，从原料到目标产物一共只有7步，本发明中用硼氢 化钠或四氢铝锂在将(±) ->^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺还原为伊布 利特时只需要还原1个羰基，降低了生产成本，且易于工业化生产。同时合成了3个新 化合物4-乙基胺基-正丁酸、4-乙基庚基胺基-正丁酸和4-乙基庚基胺基-正丁酰氯，总 收率较高为28%。
具体实施例方式
实施例1 :
1. N-乙基-丁内酰胺(产物2)的制备
在干燥的1000ml三口瓶中加入320ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰水冷却下慢 慢加入28.8g (0.6mol) 50%氢化钠,再慢慢滴入34.0g C0.4mo1) 丁内酰胺-80 ml DMF 的混合液。滴毕，再慢慢滴入溴乙垸43.6g (0.4mol)，滴毕，室温搅拌2小时。冰水冷 却下慢慢滴加冰水600ml，用二氯甲烷200mlx2提取，用200ml水洗涤，得有机层，加 硫酸钠60g干燥。过滤，二氯甲垸洗涤滤饼，滤液减压回收溶剂尽，得淡黄色残留液 36.94g即为产物(2)，收率81.6%。 2.4-乙基胺基-正丁酸(产物3)的制备
<formula>formula see original document page 9</formula>将制得的34g (0.3mol)产物(2)加入500ml三口瓶中，再加入20%盐酸300 ml，升 温回流2小时。反应毕，减压蒸尽溶剂，得残留液。加入200ml(无水乙醇异丙醚=2: 3)混合液，冷冻结晶。过滤，用无水乙醇异丙醚=2: 3的混合液洗漆得微黄色粉末30.42g 即为产物(3)，收率77.3%。
结构确证4-乙基胺基-正丁酸其核磁共振谱(400MHz ， CD30D， TMS为内标) 'HNMR: 3.00(4H, -NCH2); 2.40 (2H， -CCH2C); 1.86 (2H， -CCH2C-); 1.30(3H，
-NCH2CH3)。
红外光谱(KBr压片法):IR: 3410cm-l (-NH); 3500~2700 cm-l宽谱带，1680 cm-1 (-COOH)。
3.4-乙基庚基胺基-正丁酸(产物4)的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>在三口瓶中加入24.0g(0.18ml)产物(3)，搅拌下慢慢加入5%氢氧化钠溶液144 ml。 加毕，慢慢滴入氯代庚烷24.2g (0.18moD,滴中，升温回流4小时。反应毕，用二氯 甲烷100mlx2提取，用100ml水洗涤，得有机层，加硫酸钠30g干燥。过滤，滤液减 压回收溶剂尽，得淡黄色残留液37.76g即为产物(4)，收率卯.0%，极易吸潮。 结构确证4-乙基庚基胺基-正丁酸其核磁共振谱(400MHz ， CDC13， TMS为内标) 1HNMR: 3.64 3.41(6H， NCH2);1.41~1.22(14H， CCH2C); 1.00(3H, NCH2CH3); 0.88(3H， NC6H12CH3)。
红外光谱:IR: 3600~2500cm-l宽谱带，1716 cm-l (-COOH)。
4.4-乙基庚基胺基-正丁酰氯(产物5)的制备<formula>formula see original document page 10</formula>
4 5
在干燥的三口瓶中加入37.0g ((U6mo1)产物(4)于二氯甲烷160 ml，于室温下 滴加76.8g (0.64moD氯化亚砜，滴毕，升温回流2小时。反应毕，先常压蒸出二氯甲 垸，再减压回收过量的氯化亚砜。蒸毕，冷却至室温。得红棕色残留液33g即为产物(5)， 收率85.0%。
5. (±)-N[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺(产物6)的制备
<formula>formula see original document page 10</formula>
在干燥的三口瓶中加入N-甲磺酰基苯胺33.0g (0.13mol)和二硫化碳120ml，搅拌
溶解，冰水冷却下滴加29.3g (0.13mol)产物(5)，滴毕，再慢慢加入三氯化铝31.4g (0.24mol)，于l(TC搅拌反应5小时。反应毕，冰水冷却下慢慢滴加冰水，加入二氯 甲垸100mlx2提取，有机层用50mlx2水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过滤， 滤液减压回收溶剂尽，得淡黄色残留液40.58g即为产物(6)，收率81.6%。 结构确证(＋-) ^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺其核磁共振谱
(400MHz , CDC13， TMS为内标)'HNMR: 7.82(2H, ARH); 7.22(2H， ARH); 3.35 3.26(6H， NCH2); 3.00(3H， CH3S); L69 1.24(14H， CCH2C); 1.13(3H， NCH2-CH3); 0.89(3H, CH3C6H12N)。
红外光谱:IR: 3327cm-l (-NH); 1681 cm-1 (C=0); 1600-1400 cm-l (曙Ar-H)
6. (±) -N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-l-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(产物7)的制备
<formula>formula see original document page 11</formula>在干燥的三口瓶中加入200ml四氢呋喃，再慢慢加入10.0g氢化铝锂，冰水冷却下 慢慢滴加35g产物(6)-50ml四氢呋喃的溶液(温度控制0~5°C)，滴毕，继续保温0~5 'C反应12小时。反应毕，滴加95%乙醇至不再冒气泡，再加入300ml水。用300mlx2 乙酸乙酯提取，合并有机层用300mlx2饱和氯化钠水溶液洗漆。用无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液减压浓縮得浅黄色油状物29.38g即为产物(7)，收率83.5% 结构确证(±) ->4-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺其核磁共振谱 (400MHz , CDC13， TMS为内标)，HNMR: 7.36(2H， ARH); 7.16(2H， ARH); 4.60(1H， CHOH); 2.95(3H， CH3S); 2'69 2.41(6H， NCH2); 1.70~1.24(14H， CCH2C); U0(3H， NCH2CH3); 0.89(3H， CH3C6H12N)。红外光谱IR: 3253cm-l (隱NH); 3131cm-l (-OH); 1681 cm-l (C=0); 1600 1400cm-l (-Ar-H)
7. (±) -N[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐(产物l)的制备
<formula>formula see original document page 11</formula>将30g (0.078mol)产物(7)加入干燥的三口瓶中，再加入140ml无水乙醇溶解，再加入 4.14g富马酸-60ml无水乙醇，室温搅拌0.5小时。减压蒸出乙醇，向残留物中加入230ml
丙酮，回流溶解，加入3g活性炭脱色0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷 却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末。过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤， 得产物(l)粗品湿品29g。
粗品的精制将制得的粗品湿品29g加入230ml丙酮，回流溶解，再加入3g活性炭脱 色0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉 末，过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤，得白色粉末，在50 6(TC下减压干 燥，得成品28.65g即为产物(1)，收率83.0%。 m.p.ll8 119。C。产物经氢谱、碳谱、 HPLC、红外解析，确证其结构为伊布利特富马酸盐。
结构确证(±) -1^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐(1)其核 磁共振i普(400MHz ， CDC13, TMS为内标):1HNMR: 7.28(2H， ARH); 7.19(2H， ARH); 6.44(1H， C=CH-); 4.66(1H， CHOH); 2.90(3H， CH3S); 3.00~2.81(6H， NCH2); 1H.25(14H， CCH2C); U9(3H， NCH2CH3); O.即H， CH3C6H12N)。 红外光谱IR: 3382cm-l (-NH) ; 3訓cm-l (-OH) ; 3500-2700 cm-l宽谱带，1793 cm-l (-COOH) ; 1600~1400cm-l (Ar-H)。 其核磁共振碳谱13CNMR(400MHz， CDC13):
172.49 (COOH) ; 142.00 (CHOH) ; 136.13 (S02NHC) ; 135.67 (CCHOH) ; 127.01 (m-Ar-N) ; 121.74 (o-Ar-N) ; 72.80 (CH-CH) ; 52.97, 51.42， 46.12， (N (CH2) 3) ; 39.12， 37.20， 31.68， 28.94， 27.11， 23.77， 22.53， 22.02， 14.01， 8.97 (7个CH2
及3个CH3)。
总收率以丁内酰胺-计算为81.6%*77. 3%*90. 0%*85%*81. 6%*83. 5%*83%=27. 29
实施例2
1、 N-乙基-丁内酰胺(产物2)的制备
在干燥的三口瓶中加入80mlDMF，冰水冷却下慢慢加入7.2g (0.15mol) 50%氢化 钠，再慢慢滴入8.5g (O.lmol) 丁内酰胺-20mlDMF的混合液。滴毕，再慢慢滴入氯代 乙烷9.68g (0.15mol)，滴毕，室温搅拌2小时。冰水冷却下慢慢滴加冰水150ml，用 二氯甲烷50mlx2提取，用50ml水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过滤，滤液 减压回收溶剂尽，得残留液13.81g即为产物(2)N-乙基-丁内酰胺，收率81.3%。
2、 4-乙基胺基-正丁酸(产物3)的制备
将制得的11.3g(0.1mol)N-庚基-丁内酰加入三口瓶中，再加入10%氢氧化钠溶液 100 ml，升温回流2小时。反应毕，用冰醋酸调PH为6.0，析出固体，搅拌冷却，过 滤，得9.97g产物(3) 4-乙基胺基-正丁酸，收率76.1%。
3、 4-乙基庚基胺基-正丁酸(产物4)的制备
在三口瓶中加入13.2g (O.lmol) 4-乙基胺基-正丁酸，搅拌下慢慢加入5%氢氧化 钠溶液80ml。加毕，慢慢滴入氯代庚垸13.5g (O.lmol)，滴毕，升温回流4小时。反 应毕，用二氯甲烷50mlx2提取，用50ml水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过 滤，滤液减压回收溶剂尽，得残留液20.48g即为产物4-乙基庚基胺基-正丁酸(4)，收 率訓％。
4、 4-乙基庚基胺基-正丁酰氯(产物5)的制备
在干燥的三口瓶中加入23.0g(0.1mol)4-乙基庚基胺基-正丁酸和二氯甲烷100ml， 于室温下滴加48.0g (0.4mol)氯化亚砜，滴毕，升温回流2小时。反应毕，先常压蒸 出二氯甲烷，再减压回收过量的氯化亚砜。蒸毕，冷却至室温。得残留液20.84g，即为 产物(5) 4-乙基庚基胺基-正丁酰氯，收率84.2%。
5、 (±)-仏[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺(产物6)
在干燥的三口瓶中加入N-甲磺酰基苯胺18.8g (O.llmol)和二硫化碳100 ml，搅 拌溶解，冰水冷却下滴加产物(5)24.8g (O.lmol)，滴毕，再慢慢加入三氯化铝26.6g (0.2mol)，于10。C搅拌反应5小时。反应毕，冰水冷却下慢慢滴加冰水，加入二氯甲 烷100mlx2提取，用50mlx2水洗涤，得有机层，加硫酸钠15g干燥。过滤，滤液减压 回收溶剂尽，得残留液31.8g即为产物(6) (±) -1^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯 基]甲磺酰胺，收率80.3%。
6、 (±) ^-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺(产物7)的制备
在干燥的三口瓶中加入12g四氢硼钠和200ml四氢呋喃，滴加38.3g产物(6)-50ml 四氢呋喃的溶液，滴毕，继续保温60 65。C反应12小时。反应毕，滴加95%乙醇至不 再冒气泡，再加入300ml水。用300mlx2乙酸乙酯提取，合并有机层用300ml><2饱和 氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮得浅黄色油状物(7) 25.92g, 收率67.3%。
7、 (±) -^[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐(产物l)的制备
将38.5g(7)加入干燥的三口瓶中，再加入140ml无水乙醇溶解，再加入5.8g富马
酸-60ml无水乙醇，室温搅拌0.5小时。减压蒸出乙醇，向残留物中加入230ml丙酮， 回流溶解，加入3g活性炭脱色0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷却下剧 烈搅拌12小时，析出白色粉末。过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤，得目 标产物(l)伊布利特富马酸盐粗品湿品。
粗品的精制将制得的(l)粗品湿品加入230ml丙酮，回流溶解，再加入3g活性炭脱色 0.5小时。过滤，滤液加入150ml乙醚，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末， 过滤，用(丙酮乙醚=3: 2)混合溶液洗涤，滤饼在50 6(TC下减压干燥，得伊布利 特富马酸盐成品35.86g，收率为81.0%。经1HNMR、 IR、 13CNMR确证其结构。
权利要求
1、一种伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于所述工艺包括以下步骤(1)冰水浴冷却下将氢化钠缓慢加入非质子性溶剂中，再缓缓滴入丁内酰胺与上述非质子性溶剂的混合液，再慢慢滴入卤乙烷，室温搅拌1-3小时；冰水浴冷却下慢慢滴加冰水，用有机溶剂提取，再用水洗涤，得有机层；有机层加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得N-乙基-丁内酰胺；其中丁内酰胺非质子性溶剂氢化钠卤乙烷的摩尔比为10.5～300.5～101～2；(2)N-乙基-丁内酰胺经酸水解后，减压蒸尽溶剂，加入无水乙醇与异丙醚的混合液，N-乙基-丁内酰胺:无水乙醇:异丙醚的摩尔比为11-1.5:1-2，冷冻结晶，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；或N-乙基-丁内酰胺经碱水解，再用酸调PH为3.5～6.0，析出固体，搅拌冷却，过滤，得到4-乙基胺基-正丁酸；(3)搅拌下，在4-正庚胺基-正丁酸中加入碱水溶液，然后慢慢滴入氯代庚烷，升温回流反应4小时，反应完毕后加入稀酸调pH3～6；用二氯甲烷或三氯甲烷提取，再用水洗涤，得有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得4-乙基庚基胺基-正丁酸；其中，4-正庚胺基-正丁酸:碱水溶液摩尔比为11～1.5，4-正庚胺基-正丁酸氯代庚烷的摩尔比为11～2；(4)于室温下将氯化亚砜滴加入4-乙基庚基胺基-正丁酸的二氯甲烷或三氯甲烷溶液中，搅拌升温回流2小时，再常压蒸出二氯甲烷或三氯甲烷，减压蒸出过量的氯化亚砜，冷却至室温，得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酸二氯甲烷或三氯甲烷氯化亚砜的摩尔比为11～51～10；(5)冰水冷却下将4-乙基庚基胺基-正丁酰氯滴加入N-甲磺酰基苯胺与二硫化碳的混合液，再慢慢加入三氯化铝于10℃搅拌反应3～10小时；再用二氯甲烷或三氯甲烷提取，有机层用蒸馏水洗涤，分取有机层，加硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺；其中，4-乙基庚基胺基-正丁酰氯N-甲磺酰基苯胺二硫化碳三氯化铝摩尔比为11～201.5～201～20；(6)将(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺用四氢硼钠和/或氢化铝锂还原，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺；(7)将(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺用无水乙醇溶解，再加入富马酸-无水乙醇混合液，其中，(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸的摩尔比为10.5～0.6，富马酸无水乙醇的质量体积比为1g5～30ml，室温搅拌0.5小时；减压蒸出乙醇，向残留物中加入丙酮，残留物与丙酮的质量体积比为1g:5～30ml，回流溶解，加入活性炭脱色0.25～1小时；过滤，滤液加入乙醚，其中滤液与乙醚的体积比为10.4～1，冰水冷却下剧烈搅拌12小时，析出白色粉末；过滤，用丙酮乙醚＝32体积比的混合溶液洗涤，得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐即伊布利特富马酸盐。
2、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(1)的非质 子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺匿F、四氢呋喃、丙酮、异丙醚或二甲基乙二醚。
3、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(1 )的有机 溶剂为二氯甲垸、三氯甲烷或乙酸乙酯。
4、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(2)所述酸水 解使用的酸为盐酸或硫酸，碱水解使用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠。
5、 如权利要求l所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(3)所述的碱水溶液为5% 50%氢氧化钾或5% 50%氢氧化钠溶液。
6、 如权利要求1所述的伊布利特富马酸盐合成工艺，其特征在于步骤(3)所述的稀酸为盐酸或硫酸。
全文摘要
本发明涉及一种伊布利特富马酸盐合成工艺，以2-吡咯烷酮为起始原料，DMF为溶剂，在催化下与卤乙烷经N-烷基化得-乙基-丁内酰胺；再经酸水解得4-乙基胺基-正丁酸；在催化下与氯代庚烷反应得4-乙基庚基胺基-正丁酸；经酰化处理得4-乙基庚基胺基-正丁酰氯；再与N-甲磺酰基苯胺经傅克反应得到(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-酮丁基]苯基]甲磺酰胺，再经四氢硼钠和/或四氢铝锂还原得(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺，再同富马酸成盐，得目标化合物伊布利特富马酸盐。本工艺更合理、更便于工业化生产。
文档编号A61P9/06GK101381332SQ20081023288
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月17日 优先权日2008年10月17日
发明者李勤耕, 涛 王, 王祖焕, 睿 田, 绪 罗, 佩 袁, 陈树国 申请人:重庆医科大学医药研究所
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