含药植入物及其使用方法
含药植入物及其使用方法
【专利摘要】本发明涉及含药植入物及其使用方法，特别地提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。
【专利说明】含药植入物及其使用方法
[0001] 本申请是2006年7月18日提交的，发明名称为“含药植入物及其使用方法”的中国专利申请200680034307.7的分案申请。
发明领域
[0002]本发明提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本发明还提供利用本发明的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。
[0003]发明背景
[0004]药物不依从性(medication noncompliance)是精神分裂症复发的最大决定因素。因此，帮助患者在延长的时间段保留药物的治疗方法会实质地改善临床结果。目前进行抗精神分裂症药物(例如利培酮)给药的方法提供持续一个月或更短的剂量。因此，提供利培酮和其他药物的治疗水平的方法是本领域需要的。
[0005]发明概沭
[0006]本发明提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本发明还提供利用本发明的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。
[0007]在一个实施方案中，本发明提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0。
[0008]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月的方法，所述方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由包含下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，并且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月。
[0009]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，所述方法包括:(I)向所述个体给药初始组的可生物降解的植入物，其中所述初始组的可生物降解的植入物由包含下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和⑵在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物,其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成，所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物的单独的可生物降解的植入物相等。如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月。
[0010]附图简沭
[0011]图1:作为植入物的结果，灵长类中的氟哌啶醇水平的443天的纵向检查。
[0012]图2:A)在兔手术过程中放入植入物。显示被拴系的植入物(白色箭头)。将切口扩大至能够拍照。B)兔中尸体剖检显示在两个止血钳之间的栓系位置的已降解的植入物(黑色箭头)。在取出植入物后未观察到纤维化。两幅图像中:比例尺=20mm。C)在DMS0_d6中的PLA和40%(w/w)氟哌啶醇混合物的1HNMR谱。插图:相应的氟哌啶醇和PLA化学结构。D) DMS0-d6中的兔样品，峰对应于在对照谱中看到的氟哌啶醇峰。E)氯仿中的兔样品，在0.9、1.2,3.9和4.5处的峰与PLA的降解产物(乳酸)一致。
[0013]图3:来自兔中聚合物植入物的氟哌啶醇血清浓度。各组显示5只动物的平均值土SEM。A)多重聚合物系统。B)单一聚合物系统。各组数据以趋势线显示，以说明血清浓度随着时间的图形。[0014]图4:盘形和棒形植入物的累积体外浓度。各点表示盘或棒3次重复的平均值。
[0015]图5:利培酮在生理水溶液中的稳定性。A)剩余利培酮量对时间。HPLC的y轴截距为10.42mg, UV分光光度法的y轴截距为10.23mg。类似地，HPLC的线性趋势线斜率为0.01，UV分光光度法的线性趋势线斜率为0.00。B)使用HPLC和UV分光光度法分析和比较了 A中阳性对照溶液的值，以及表面积对体积比率研究中的样品(图6B)。这些方法的相关系数为0.99(182个样品)，这显示UV分光光度法是体外溶液中的药物水平的精确测量法。
[0016]图6:体外利培酮释放随着聚合物组成和SA:V比率而变化:A)聚合物组成-从
包含50:50、65:35或75:25PLGA的20%载量植入物的累积体外利培酮释放。将数据表示为随着时间的累积总释放％。各点表示3个植入物的平均值土平均值的标准误差(SEM)。完全释放分别发生在约40、80和120天。B) SA对体积比率——具有较小半径，因此更大SA: V比率(圆形)的棒比具有较大半径的棒(三角形)显示更快的体外释放，这由在28至44天之间的更高的累积浓度证明。点表示来自4个棒的平均值土 SEM。用HPLC和UV分光光度法分析数据，它们产生相同的结果，如图5所示。
[0017]图7:从包含85:15PLGA与10、20、30、40、50或60重量％载药量的植入物中的体外
累积利培酮释放。A)体外溶液中的累积利培酮质量(平均值土SEM)。B)为了清楚，单独显示40%利培酮植入物的图形。包括相关系数为0.99的趋势线以说明该图形。C)将30、40、50和60%利培酮植入物的累积释放质量表示为总药物的百分比，以利于将释放图形作为载药量的函数进行比较。还描述了各类型植入物的平均值。这4种植入物各自的趋势线具有0.99的相关系数(R2)。省略10%和20%曲线以提高重叠线的可见度。D)为了提高清晰度，单独显示40%载药组。
[0018]图8:利培酮植入物增加PPI但不增加惊跳。在植入后14天和21天，利培酮植入物增加PPI (P=0.052),而惊跳没有显著变化。
[0019]图9:利培酮植入物增加P20并阻滞苯丙胺诱导的MO诱发电位的中断。A)利培酮植入物提高C57BL/6J小鼠中的P20振幅(p=0.03)并削弱MO (p=0.02)的苯丙胺减少。[0020]图10:不同药物作为时间的函数的释药量(标准化为总量)。尽管所有释放曲线均符合相似的S形，但在初始释放区域，恒定释放区的斜率(其中Af/At为常数)和完全释放的特征时间(f=l)方面的比率都非常不同。
[0021]图11:使用拟合参数D和k将氟哌唳醇⑷和布洛芬(ibuprofene)⑶数据拟合到方程4所示的模型中:对于(A)，k为大约0.1 (I/天)，D为0.045。对于⑶，k为大约0.164(1/天)，D 为 0.05 1。
[0022]图12:14天后药物在水中的最大溶解度(以mg/mL)与水进入聚合物/药物复合物的扩散系数D之间的关系，其计算自将图10的数据拟合到方程4。D与溶解度的5.3次幂成比例。
[0023]图13:可生物降解的植入物的连续递药模型:A)由一个或多个单一聚合物植入物产生的血清浓度图形。趋势线表示药物释放图形。B)4次植入单一聚合物植入物系统的各自的叠加曲线。每6个月再次植入这种聚合物-药物组合。C)用实线(sold line)显示由各重叠植入(虚线)产生的总血清浓度。对于给定的材料，只要植入发生在接近峰浓度的时间处，水平虽轻微振荡，但仍然维持在目标范围内。在所有组内，箭头标记植入。
[0024]图14:由多重聚合物利培酮植入物系统产生的利培酮血清浓度。A)由一组4个速释植入物产生的血清浓度。B)由5个聚合物系统产生的血清浓度，其中将4个快速降解的聚合物(“起动组”)与作为维持组每6个月再次植入的I个持续较长的聚合物组合。用实线表示总药物浓度，用虚线表示各聚合物的释放曲线。在大约I周后获得目标药物水平，其后在目标浓度周围有轻微振荡。
[0025]图15:棒形植入物的插入和除去。A)通过4-mm的孔插入l_cm的棒形植入物。插图显示在插入前的1-cm植入物。B)使用套管针，通过4-_的孔插入植入物。C)用单针缝合后的植入位置。D) 10分钟后饲养笼内的小鼠没有痛苦迹象。E)植入2周后的小鼠。植入位置完全愈合，没有记录痛苦的迹象或不良事件。F) —个亚组的小鼠在植入2周或4周后除去植入物以评价该操作的可逆性。G)在两个时间点均易于除去植入物，而没有粘连或局部疤痕的迹象。插图——除去的植入物。H)在除去植入物10分钟后，一只小鼠在其饲养笼内露出背部。然后处死这些组中的小鼠并获得血清利培酮和9-0H利培酮水平。无菌利培酮植入物在植入2周后得到7.3的血清利培酮水平，在植入4周后为12.8。B)用单针缝合后原位显示植入物。C) 10分钟后饲养笼内的小鼠没有痛苦迹象。
[0026]图16:本发明的棒形、盘形和圆柱形植入物的典型截面(非穷举的列表)。
[0027]图17:来自植入物的体外利培酮浓度，平均值土S.E.M，n=4。
[0028]图18:无菌和非无菌植入物在小鼠中的释放曲线，各时间点各自的无菌⑶或非无菌(U) n=4。
[0029]图19:从小鼠除去的植入物中的利培酮含量，表示为植入物质量的百分比。
[0030]图20:A.pH7.4、6.4、5.4和4.4的溶液中的利培酮稳定性。所有样品均保持稳定，在测试的最初77天中，具有药物质量的可忽略的每日变化(pH7.4为0.06%, pH6.4为0.04%, pH5.4 为 0.10% 以及 pH4.4 为 0.00%)。B.利培酮在 pH2.0-7.4 的稳定性。
[0031]发明详沭
[0032]本发明提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本发明还提供利用本发明的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。
[0033]在一个实施方案中，本发明提供可植入的长期递药系统，其用于改善与不依从的可能性有关的病症中的药物依从性(medication adherence)。在一个实施方案中,所述递药系统包含在可植入的棒形结构中的治疗性药物，并在患有与不依从的可能性有关的病症的个体中改善药物依从性。
[0034]在不同实施方案中，术语“可植入的”包括能被插入(例如皮下、肌内等)个体中的组合物。在另一实施方案中，所述可植入的组合物还是可除去的。
[0035]在不同实施方案中，术语“长期”包括大于约三个月、大于约四个月、大于约五个月、大于约六个月、大于约七个月、大于约八个月、大于约九个月、大于约十个月、大于约十一个月、大于约一年或更长的时间段。
[0036]在一个实施方案中，术语“长期递药系统”包括这样的系统，其一旦向个体给药，就逐步将目标治疗性药物以有效量递送至个体以治疗与不依从的可能性有关的病症。在其他实施方案中，可以在大于约三个月、大于约四个月、大于约五个月、大于约六个月、大于约七个月、大于约八个月、大于约九个月、大于约十个月、大于约十一个月、大于约一年或更长的时间段内递送所述药物。[0037]在一个实施方案中，术语“改善药物依从性”是指提高患有与不依从的可能性有关的病症的个体用目标治疗性药物治疗其病症的时间百分比。
[0038]在一个实施方案中，术语“与不依从的可能性有关的病症”包括精神病，例如:精神分裂症、双相型障碍、痴呆、谵妄、冲动控制障碍、精神病性抑郁、药瘾等。在一个实施方案中，术语“与不依从的可能性有关的病症”是指具有高比率的个体不依从性的病症。在另一实施方案中，其包括影响个体的判断或智能的病症。在另一实施方案中，该术语包括具有低比率(例如，在不同实施方案中，低于90%、低于80%、低于70%、低于60%、低于50%、低于40%和低于30%)的个体依从性的病症。
[0039]在一个实施方案中，术语“治疗性药物”包括用于治疗与不依从的可能性有关的病症的药物。在另一实施方案中，所述治疗性药物在降低的pH环境中显示增加的溶解度。在另一实施方案中，所述治疗性药物为抗抑郁药。在另一实施方案中，所述治疗性药物为抗焦虑药。在另一实施方案中，所述治疗性药物为抗精神病药。在另一实施方案中，所述治疗性药物为节育药。
[0040]在另一实施方案中，“增加的溶解度”是指在中性pH下溶解度提高至少10%。在另一实施方案中，该术语是指在中性PH下溶解度提高至少20%。在另一实施方案中，所述提高为至少30%。在另一实施方案中，所述提高为至少40%。在另一实施方案中，所述提高为至少50%。在另一实施方案中，所述提高为至少60%。在另一实施方案中，所述提高为至少70%。在另一实施方案中，所述提高为至少80%。在另一实施方案中，所述提高为至少100%(2倍)。在另一实施方案中，所述提高为至少3倍。在另一实施方案中，所述提高为至少4倍。在另一实施方案中，所述提高为至少5倍。在另一实施方案中，所述提高为至少6倍。在另一实施方案中，所述提高为至少8倍。在另一实施方案中，所述提高为至少3倍。在另一实施方案中，所述提高为至少10倍。在另一实施方案中，所述提高为至少15倍。在另一实施方案中，所述提高为至少20倍。在另一实施方案中，所述提高为至少30倍。在另一实施方案中，所述提高为至少40倍。在另一实施方案中，所述提高为至少50倍。在另一实施方案中，所述提高为至少70倍。在另一实施方案中，所述提高为至少100倍。在另一实施方案中，所述提高为至少150倍。在另一实施方案中，所述提高为至少200倍。在另一实施方案中，所述提高为至少300倍。在另一实施方案中，所述提高为至少500倍。在另一实施方案中，所述提高为至少1000倍。在另一实施方案中，所述提高为至少大于1000倍。在另一实施方案中，所述药物在中性PH下显示可忽略的溶解度。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0041]在另一实施方案中，“降低的pH环境”是指低于5.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于4.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于4.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于3.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于3.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于2.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于2.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指5.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指4.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指4.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指3.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指3.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指2.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指2.0的pH。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0042]在另一实施方案中，本发明提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0。[0043]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物是无菌植入物。在另一实施方案中，所述植入物不必为无菌的。在另一实施方案中，所述植入物为基本上无菌的。在另一实施方案中，所述植入物已灭菌。在另一实施方案中，所述植入物是无菌的，只是有在从无菌包装中取出和植入之间引入的少量污染。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0044]在用于本文时，在一个实施方案中，术语“可生物降解的”是指在生物环境中降解的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在生物环境中具有有限的半衰期的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在生物环境中具有可测量的半衰期的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在活生物体内降解的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在活生物体内具有有限的半衰期的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在活生物体内具有可测量的半衰期的材料。在另一实施方案中，术语“可生物降解的”相当于术语“可生物溶蚀的(bioerodible) ”。
[0045]在一个实施方案中，所述半衰期为I个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为2个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为3个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为4个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为5个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为6个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为8个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为10个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为I年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为1.5年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为2年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为3年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为4年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为5年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为7年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为10年或更短。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。[0046]在一个实施方案中，“聚合物”是指由单独的单元或单体组成的大分子。在另一实施方案中，所述聚合物为支化聚合物。在另一实施方案中，所述聚合物为线型聚合物。在另一实施方案中，所述聚合物为交联聚合物。在另一实施方案中，所述聚合物为本领域已知的任何其他类型的聚合物。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0047]PLA:PGA聚合物包含PLA和PGA单体，而PLA聚合物仅包含PLA单体。PLA聚合物和PLA = PGA聚合物的使用方法与合成方法是本领域熟知的，描述于例如 Fukushima 等人(Macromol Biosci5(l):21-9, 2005) ；Saulnier B 等人(Macromol Biosci15;4(3):232-7，2004)和 Park SJ 等人(J Colloid InterfaceSci271(2):336-41,2004)中。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0048]在一个实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物是棒形的。如本文提供的，本发明的结果显示棒形植入物以及盘形植入物能够用于提供利培酮和其他药物的长期递送。在另一实施方案中，所述植入物为盘形。在另一实施方案中，植入物为圆柱形。在另一实施方案中，植入物为薄片。在另一实施方案中，所述植入物为适于保留在身体组织(例如皮下组织)中的任何形状。在另一实施方案中，所述植入物为适于在皮下空间中结构稳定的任何形状。在另一实施方案中，所述植入物为适于在皮下空间中耐受的任何形状。在另一实施方案中，所述植入物为本领域已知的任何其他形状。
[0049]在一个实施方案中，“棒形的”是指其截面基本上为圆形且其长度至少为所述截面直径两倍的形状。在另一实施方案中，所述截面形状为本发明的任何其他截面形状。在另一实施方案中，所述长度 至少与所述截面的直径一样长。在另一实施方案中，所述长度至少为所述截面直径的1.1倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.2倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.3倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.4倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.5倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.6倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.7倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.8倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.9倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的2.2倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的2.5倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的3倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的4倍。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0050]在一个实施方案中，“盘形的”是指基本上为扁平的圆形。在另一实施方案中，所述形状为椭圆形、正方形、矩形等。在一个实施方案中，厚度小于圆形、椭圆形等的直径。在另一实施方案中，所述厚度小于所述形状的直径的0.9倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.8倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.7倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.6倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.5倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.4倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.3倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.2倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.1倍。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0051]在一个实施方案 中，所述棒形、盘形和圆柱形在本文中指具有基本上为圆形截面的形状。在另一实施方案中，所述截面形状为椭圆形的。在另一实施方案中，所述椭圆形在边缘不必为圆形的。在另一实施方案中，所述截面形状为图16中的任何形状。在另一实施方案中，所述截面形状为本领域已知的任何其他形状。因为本发明已显示植入物的释药速率与其表面积成比例，所以在一个实施方案中，为了使其具有期望的特征而不改变释放速率，可以修改植入物的形状，条件是表面积维持恒定。本发明已显示植入物的释药持续时间与其SA:V比率成比例；因此，在一个实施方案中，为了使其具有期望的特征而不改变释放的持续时间，可以修改植入物的形状，条件是SA:V比率维持恒定。各种形状表示本发明的独立的实施方案。
[0052]在另一实施方案中，“基本上为圆形”是指其任何给定截面上的最长直径小于其最短直径的150%的圆或类似于圆的形状。在另一实施方案中，各截面的最长直径小于其最短直径的145%。在另一实施方案中，该数字为140%。在另一实施方案中，该数字为135%。在另一实施方案中，该数字为130%。在另一实施方案中，该数字为125%。在另一实施方案中，该数字为120%。在另一实施方案中，该数字为115%。在另一实施方案中，该数字为110%。在另一实施方案中，该数字为105%。
[0053]在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的150%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的145%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的140%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的135%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的130%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的125%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的120%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的115%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的110%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的105%。
[0054]在另一实施方案中，最长直径对最短直径的比率是符合基本为圆形的任何其他比率。在另一实施方案 中，该数字为描述基本为圆形的任何其他数字。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0055]在另一实施方案中，所述截面面积在本发明的棒、盘和圆柱上的长度上基本恒定。在另一实施方案中，所述截面面积不恒定。在另一实施方案中，所述截面尺寸在本发明的棒、盘和圆柱上的长度上基本恒定。在另一实施方案中，所述截面尺寸不恒定。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0056]在另一实施方案中，本发明的植入物具有矩形截面形状。在另一实施方案中，所述截面形状为正方形。在另一实施方案中，所述截面形状为本领域已知的任何其他形状。
[0057]在另一实施方案中，所述植入物是单片的。在另一实施方案中，所述植入物由合并在一起的几个(10个或更少)较小组件组成。在另一实施方案中，所述组件被连接在一起。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0058]上述所有形状和截面形状分别表示本发明的独立的实施方案。
[0059]插入植入物的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，使用称为“套管针”的手术器械，通过最小侵入方式插入植入物。在另一实施方案中，利用类似于Norplant (Townsend S^Insertion and removal of Norplant^Netw Fr6:8-9, 1991)所用的操作和成套工具(套管针和套筒)插入所述植入物。在另一实施方案中，棒形植入物由于其易于植入和没有后续的不适感而提供优点(图15)。在另一实施方案中，棒形植入物的优点是插入它们所需的小切口 ；例如:在不同实施方案中，为约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm或7_。在另一实施方案中，植入物由于其能够给门诊患者植入而提供优点。在另一实施方案中，用单针或无菌条缝合所述切口位置(图15)。在另一实施方案中，通过本领域已知的任何其他手术方法插入所述植入物。各种方法表示本发明的独立的实施方案。
[0060]在另一实施方案中，本发明的植入物由于个体不必每隔几周接受注射而提供优点，从而提高患者依从性。在另一实施方案中，所述植入物的优点是由于得到的提高的患者自治。在另一实施方案中，所述植入物的优点是由于它们在给药部位没有刺激。
[0061]在另一实施方案中，本发明的植入物的优点是由于它们在递药期间在体温下的稳定性。
[0062]在另一实施方案中，本发明的植入物的优点是由于它们能够完全溶蚀，从而不必除去残留材料。在一个实施方案中，溶蚀主要是表面溶蚀。在一个实施方案中，溶蚀主要是骨架溶蚀。在另一实施方案中，溶蚀是大量表面溶蚀和骨架溶蚀的组合。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0063]在另一实施方案中，将本发明的方法和组合物的植入物拴系住(图2)以帮助其定位，且如果必要，则除去它。如本文所提供的，该除去方法已成功地在小鼠和大鼠中进行测试。在另一实施方案中，在触诊所述植入物后，制作小切口并用镊子取回所述植入物的残留材料。
[0064]在另一实施方案中，所述植入物是可除去的。在一个实施方案中，“可除去的”是指通过手术或其他方式除去所述植入物的能力。在另一实施方案中，“可除去的”是指除去剩余植入物的能力。在另一实施方案中，“可除去的”是指除去大部分剩余植入物的能力。在一个实施方案中，由于其中药物的副作用而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于医师的决定而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于患者的决定而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于药物过量而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于期望中止治疗过程的任何其他原因而除去所述植入物。如本文所提供的(图15)，本发明的植入物在整个递药期间是易于除去并保持有附着力的。在另一实施方案中，所述植入物在整个递药期间是可除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个可检测的递药期间是可除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个递药期间是易于除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个可检测的递药期间是易于除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个递药期间是有附着力的。在另一实施方案中，所述植入物在整个可检测的递药期间是有附着力的。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0065]在另一实施方案中，“易于除去的”指使用镊子或类似的工具除去的能力。在另一实施方案中，所述术语指不使用强抽吸进行除去的能力。在另一实施方案中，所述术语是指被除去而不必需除去周围组织的能力。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0066]在另一实施方案中，本发明的植入物显示内部pH环境随着聚合物降解成组成单体而下降的优点。在另一实施方案中，pH随着降解而下降改善了如下药物和活性剂的时间依赖性释放，所述药物和活性剂在中性PH中不溶(并因此锁定在所述植入物中)，但随着PH下降而变得越来越可溶。在另一实施方案中，所述植入物改善了在低pH下具有升高的溶解度的药物的释放。在另一实施方案中，所述植入物改善了具有酸性PKa的药物的释放。在另一实施方案中，所述增加的时间依赖性释放提高了将化合物释放至全身循环中的能力。
[0067]在另一实施方案中，具有pH依赖性溶解度的药物为氟哌啶醇。在另一实施方案中，所述PH依赖性药物为利培酮。在另一实施方案中，所述PH依赖性药物为本领域已知的具有pH依赖性溶解度的任何其他药物。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0068] 在另一实施方案中，pH随着降解而下降提高所述聚合物随时间的降解速率。在另一实施方案中，PH随着降解而下降导致了所述聚合物的自催化降解。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0069]在另一实施方案中，本发明的植入物显示pH随着降解而下降的优点，这种优点在较小的剂型(例如微粒)中未观察到。
[0070]在另一实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的聚合物包含PLA而不含PGA。在另一实施方案中，所述聚合物包含PLA和PGA。在另一实施方案中，所述聚合物仅由PLA组成。在另一实施方案中，所述聚合物由PLA和PGA组成。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0071]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物的载药量为30-60%。如本文所提供的(实施例7)，本发明的结果已证明了特定载药范围内的可生物降解的植入物的效能。在一个实施方案中，“载药量”是指药物在所述植入物中的质量百分比的量。在另一实施方案中，“载药量”指所述药物的重量百分比。在另一实施方案中，例如如果在所述植入物中除了所述治疗性药物和所述聚合物外还存在其他材料，则所述载药量的计算不考虑所述其他材料。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0072]在另一实施方案中，所述载药量为约40-50%。在另一实施方案中，所述载药量为1-5%。在另一实施方案中，所述载药量为2-5%。在另一实施方案中，所述载药量为5-10%。在另一实施方案中，所述载药量为10-15%。在另一实施方案中，所述载药量为15-20%。在另一实施方案中，所述载药量为20-25%。在另一实施方案中，所述载药量为25-30%。在另一实施方案中，所述载药量为30-35%。在另一实施方案中，所述载药量为35-40%。在另一实施方案中，所述载药量为40-45%。在另一实施方案中，所述载药量为45-50%。在另一实施方案中，所述载药量为50-55%。在另一实施方案中，所述载药量为55-60%。在另一实施方案中，所述载药量为60-65%。在另一实施方案中，所述载药量为65-70%。在另一实施方案中，所述载药量为70-75%。在另一实施方案中，所述载药量为75-80%。在另一实施方案中，所述载药量为80-85%。在另一实施方案中，所述载药量为85-90%。在另一实施方案中，所述载药量为90-95%。在另一实施方案中，所述载药量为95-99%。在另一实施方案中，所述载药量为5-15%。在另一实施方案中，所述载药量为10-20%。在另一实施方案中，所述载药量为15-25%。在另一实施方案中，所述载药量为20-30%。在另一实施方案中，所述载药量为25-35%。在另一实施方案中，所述载药量为30-40%。在另一实施方案中，所述载药量为35-45%。在另一实施方案中，所述载药量为45-55%。在另一实施方案中，所述载药量为50-60%。在另一实施方案中，所述载药量为55-65%。在另一实施方案中，所述载药量为60-70%。在另一实施方案中，所述载药量为70-80%。在另一实施方案中，所述载药量为80-90%。在另一实施方案中，所述载药量为90-99%。在另一实施方案中，所述载药量为5-20%。在另一实施方案中，所述载药量为10-25%。在另一实施方案中，所述载药量为15-30%。在另一实施方案中，所述载药量为20-35%。在另一实施方案中，所述载药量为25-40%。在另一实施方案中，所述载药量为30-45%。在另一实施方案中，所述载药量为35-50%。在另一实施方案中，所述载药量为40-55%。在另一实施方案中，所述载药量为45-60%。在另一实施方案中，所述载药量为50-65%。在另一实施方案中，所述载药量为55-70%。在另一实施方案中，所述载药量为5-25%。在另一实施方案中，所述载药量为10-30%。在另一实施方案中，所述载药量为15-35%。在另一实施方案中，所述载药量为20-40%。在另一实施方案中，所述载药量为25-45%。在另一实施方案中，所述载药量为30-50%。在另一实施方案中，所述载药量为35-55%。在另一实施方案中，所述载药量为40-60%。在另一实施方案中，所述载药量为45-65%。在另一实施方案中，所述载药量为50-70% o
[0073]在另一实施方案中，所述载药量为2%。在另一实施方案中，所述载药量为3%。在另一实施方案中，所述载药量为5%。在另一实施方案中,所述载药量为6%。在另一实施方案中，所述载药量为8%。在另一实施方案中，所述载药量为10%。在另一实施方案中，所述载药量为12%。在另一实施方案中，所述载药量为14%。在另一实施方案中，所述载药量为16%。在另一实施方案中，所述载药量为18%。在另一实施方案中，所述载药量为20%。在另一实施方案中，所述载药量为22%。在另一实施方案中,所述载药量为24%。在另一实施方案中，所述载药量为26%。在另一实施方案中，所述载药量为28%。在另一实施方案中，所述载药量为30%。在另一实施方案中，所述载药量为32%。在另一实施方案中，所述载药量为34%。在另一实施方案中，所述载药量为36%。在另一实施方案中，所述载药量为38%。在另一实施方案中，所述载药量为40%。在另一实施方案中，所述载药量为42%。在另一实施方案中，所述载药量为44%。在另一实施方案中，所述载药量为46%。在另一实施方案中，所述载药量为48%。在另一实施方案中，所述载药量为50%。在另一实施方案中，所述载药量为52%。在另一实施方案中，所述载药量为54%。在另一实施方案中，所述载药量为56%。在另一实施方案中，所述载药量为58%。在另一实施方案中，所述载药量为60%。在另一实施方案中，所述载药量为65%。在另一实施方案中，所述载药量为70%。各种载药量表示本发明的独立的实施方案。
[0074]用于描述本发明的方法和组合物的数字和其他范围被理解为包含边界值。处于所述范围中的各值或多个值的组合表示本发明的独立实施方案。
[0075]在一个实施方案中，“治疗性药物”是当向个体给药时显示任何类型的治疗效果或有益效果的任何药物或化合物。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物所含的治疗性药物为利培酮。在另一实施方案中，所述治疗性药物为9-0H-利培酮。在另一实施方案中，所述治疗性药物为替沃噻吨。在另一实施方案中，所述治疗性药物为氟哌啶醇。在另一实施方案中，所述治疗性药物为氢氯噻嗪(HCTZ)。在另一实施方案中，所述治疗性药物为皮质酮。在另一实施方案中，所述治疗性药物为布洛芬。在另一实施方案中，所述治疗性药物为阿司匹林。在另一实施方案中，所述治疗性药物为匹莫齐特。在另一实施方案中，所述治疗性药物为阿立哌唑。在另一实施方案中，所述治疗性药物为奥氮平。在另一实施方案中，所述治疗性药物为多奈哌齐。在另一实施方案中，所述治疗性药物为本领域已知的任何其他治疗性药物。
[0076]在一个实施方案中，PLA聚合物和PLA = PGA聚合物显示的优点是药物不必在被掺入其中之前进行化学改性；相反，只需要将它们机械混合进所述聚合物基质中。因此，可以掺入多种治疗剂。
[0077]在其他实施方案中，所述治疗性药物为多巴胺能药。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为激动剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为拮抗剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为部分激动剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为单胺重摄取抑制剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为单胺摄取促进剂。
[0078]在其他实施方案中，所述治疗性药物为下列药物之一或属于下列种类之一:抗高血压药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗凝药(anticlotting agent)、抗1惊厥药、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、镇咳药、抗炎药、抗精神病药、认知增强药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫疾病药、抗阳萎药、抗菌药和抗真菌药、安眠药、抗帕金森病药、抗生素、抗病毒药、抗肿瘤药、巴比妥酸盐(barbituate)、镇静药、营养剂、P -阻断剂、催吐药、止吐药、利尿药、抗凝血药、强心剂、雄激素类、肾上腺皮质激素类、同化激素类药、生长激素促分泌素、抗感染药、冠脉扩张药、碳酸酐酶抑制剂、抗原生动物药、胃肠道药、5-羟色胺拮抗剂、麻醉药、降血糖药、抗阿尔茨海默病药、抗溃疡药、血小板抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂。
[0079]在其他实施方案中，所述治疗性药物为下列药物之一:氯磺丙脲、氟康唑、阿托伐他汀1丐、盐酸轻嗪、盐酸多塞平、苯磺酸氨氯地平、批罗昔康、塞来昔布(celicoxib)、伐地考昔(valdicoxib)、卡茚西林钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素和盐酸多西环素。
[0080]在其他实施方案中，所述治疗性药物为下列药物之一或者属于下列种类之一:钼化合物(例如螺钼、顺钼和卡钼)、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、安丝霉素、博来霉素、阿糖胞苷、阿糖腺嘌呤、巯基聚赖氨酸、长春新碱、白消安、苯丁酸氮芥、美法仑(例如PAM、L-PAM或苯丙氨酸氮芥)、巯嘌呤、米托坦、盐酸丙卡巴肼、更生霉素(放线菌素D)、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、紫杉醇和其他紫杉烷类(taxenes)、雷帕霉素、手霉素A、TNP-470、普卡霉素(光辉霉素)、氨鲁米特、雌莫司汀磷酸钠、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、枸橼酸他莫昔芬 、睾内酯、曲洛司坦、安H丫唳(m-AMSA)、天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酶)、欧文氏菌属天冬酰胺酶、干扰素a _2a、干扰素a _2b、替尼泊苷(VM-26)、硫酸长春碱(VLB)、硫酸长春新碱、硫酸博来霉素、羟基脲、丙卡巴肼和达卡巴嗪；有丝分裂抑制剂，例如依托泊苷、秋水仙碱和长春花生物碱类；放射性药物，例如放射性碘和磷产物；激素类，例如孕激素类、雌激素类和抗雌激素类；抗蠕虫药、抗疟药和抗结核药；生物制品，例如免疫血清、抗毒素和抗蛇毒素；狂犬病预防制品；细菌疫苗；病毒疫苗；呼吸制品，例如黄嘌呤衍生物茶碱和氨茶碱；甲状腺药，例如碘制品和抗甲状腺药；心血管制品，包括螯合剂和汞利尿药以及强心苷类；胰高血糖素；血液制品，例如胃肠道外的铁、氯化血红素、血卟啉类及其衍生物；生物应答调节剂，例如胞壁酰二肽、胞壁酰三肽、微生物细胞壁成分、淋巴因子(例如细菌内霉素如脂多糖、巨噬细胞活化因子)、细菌的亚单位(例如分枝杆菌、棒状杆菌)、合成的二肽N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酸；抗真菌药，例如酮康唑、制霉菌素、灰黄霉素、氟胞嘧啶(5-fc)、咪康唑、两性霉素B、蓖麻蛋白、环孢菌素类、和(6-内酰胺抗生素(例如磺胺酰胺菌素)；激素类，例如生长激素、促黑素细胞激素、雌二醇、丙酸倍氯米松、倍他米松、醋酸倍他米松和倍他米松磷酸钠、Vetamethasone磷酸二钠、Vetamethasone磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟尼缩松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲氢泼尼松琥珀酸钠、醋酸帕拉米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸酯钠、特布酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、双醋曲安西龙、己曲安奈德、醋酸氟氢可的松、催产素、加压素及其衍生物；维生素类，例如氯钴铵neinoic acid、维生素A类及衍生物，例如维生素A棕榈酸酯和a -生育酚；肽类，例如过氧化猛歧化酶；酶类，例如碱性磷酸酶；抗过敏药，例如amelexanox ;抗凝血药,例如苯丙香豆素和肝素；循环系统药，例如普萘洛尔；代谢增强剂，例如谷胱苷肽；抗结核药，例如对氨基水杨酸、异烟肼、硫酸卷曲霉素、环丝氨酸、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福平和硫酸链霉素；抗病毒药，例如金刚烷胺、叠氮胸苷(AZT、DD1、膦甲酸或齐多夫定)、利巴韦林和一水合阿糖腺苷(阿糖腺苷，ara-A);抗心绞痛药，例如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、硝酸甘油(三硝酸甘油酯)和戊四硝酯；抗凝血药，例如苯丙香豆素、肝素；抗生素，例如氨苯砜、氯霉素、新霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、红霉素、克林霉素、林可霉素、阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、羧苄西林、双氯西林、环青霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素包括青霉素G和青霉素V、替卡西林、利福平和四环素；抗炎药，例如二氟尼柳、布洛芬、吲哚美辛、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、萘普生、羟布宗、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、阿司匹林和水杨酸盐；抗原生动物药，例如氯喹、羟氯喹、甲硝唑、奎宁和锑酸葡胺；抗风湿药，例如青霉胺；麻醉药，例如鸦片樟脑酊；阿片类，例如可待因、海洛因、美沙酮、吗啡和阿片；强心苷类，例如去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷、地高辛、毛地黄苷和毛地黄；神经肌肉阻滞剂，例如阿曲库铵甲磺酸酯、戈拉碘铵、己芴溴铵、磺甲筒箭毒、泮库溴铵、氯化琥珀胆碱(氯化琥珀胆碱)、氯筒箭毒碱和维库溴铵；镇静药(安眠药)，例如异戊巴比妥、异戊巴比妥钠、阿普比妥、仲丁比妥钠、水合氯醛、乙氯维诺、炔己蚁胺、盐酸氟西泮、格鲁米特、盐酸左美丙嗪、甲乙哌酮、盐酸咪达唑仑、副醛、戊巴比妥、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、他布比妥、替马西泮和三唑仑；局麻药，例如盐酸布比卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸依替卡因、盐酸利多卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因；全麻药，例如氟哌利多、依托咪酯、枸橼酸芬太尼-氟哌利多、盐酸氯胺酮、美索比妥钠和硫喷妥钠；以及放射性粒子或离子，例如锶、碘化鍊(iodide rhenium)和?乙。
[0081]在另一实施方案中，所述治疗性药物为利培酮的代谢物。在另一实施方案中，所述治疗性药物为上述药物之一的代谢物。在一个实施方案中，所述代谢物为活性代谢物。
[0082]在另一实施方案中，所述治疗性药物为长期使用的药物。
[0083]在另一实施方案中，所述治疗性药物为高效能药物。在一个实施方案中，“高效能药物”是指需要低的血清浓度即可发挥治疗效应的药物。在另一实施方案中，“高效能药物”是指需要低的组织浓度即可发挥治疗效应的药物。在一个实施方案中，“高效能药物”是指需要低的全身浓度即可发挥治疗效应的药物。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0084]在一个实施方案中，高效能药物发挥治疗效应所需的浓度为0.01mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.02mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.03mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.04mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.05mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.06mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.07mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.08mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.09mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.10mg/kgo在另一实施方案中，所述浓度为0.12mg/kg。“高效能药物，，的各种定义表示本发明的独立的实施方案。
[0085]在一个实施方案中，高效能药物发挥治疗效应所需的浓度为I纳克(ng)/ml。在另一实施方案中，所述浓度为1.5ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为2ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为3ng/ml。在另一实施方案中,所述浓度为4ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为5ng/ml。在另一实施方案中,所述浓度为6ng/ml。在另一实施方案中,所述浓度为7ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为8ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为9ng/mlo在另一实施方案中，所述浓度为10ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为12ng/mlo在另一实施方案中，所述浓度为15ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为20ng/ml。“高效能药物”的各种定义表示本发明的独立的实施方案。
[0086]各种治疗性药物表示本发明的独立实施方案。
[0087]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物包含治疗性药物的组合。在一个实施方案中，所述植入物包含两种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含三种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含四种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含超过四种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含上述药物之一与另外的药物的组合。在另一实施方案中，所述植入物包含上文未列出的两种或多种药物的组合。在另一实施方案中，所述植入物中包含的药物组合具有协同效应。在另一实施方案中，所述植入物中包含的药物组合具有累加效应。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0088]如上所述，可以将多种的药物掺入PLA聚合物和PLA:PGA聚合物中。在掺入前，可以通过本领域已知的任何方法制备所述药物(或“活性成分”)。通过例如混合、制粒或压片过程制备包含活性成分的药物组合物是本领域熟知的。在一个实施方案中，将所述活性治疗成分与药学可接受的且与所述活性成分相容的赋形剂混合。在另一实施方案中，将所述活性成分或其生理学耐受的衍生物(如:盐、酯、N-氧化物等)之一与惯常用于此目的的添加剂(如:载体、稳定剂或惰性稀释剂)混合。
[0089]在另一实施方案中，将活性成分作为中和的药学可接受的盐的形式配制进所述组合物中。药学可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，其与无机酸如盐酸或磷酸，或与例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等有机酸形成。与游离羧基形成的盐还可衍生自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化韩或氢氧化铁，或衍生自有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
[0090]上述各种添加剂、赋形剂、剂型和给药方法表示本发明的独立的实施方案。
[0091 ] 在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的聚合物的PLA:PGA摩尔比率为约75:25至100:0。在另一实施方案中，所述比率为85:15至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至55:45。在另一实施方案中，所述比率为55:15至60:40。在另一实施方案中，所述比率为60:40至65:35。在另一实施方案中，所述比率为65:35至70:30。在另一实施方案中，所述比率为70:30至75:25。在另一实施方案中，所述比率为75:25至80:20。在另一实施方案中，所述比率为80:20至85:15。在另一实施方案中， 所述比率为85:15至90:10。在另一实施方案中，所述比率为90:10至95:5。在另一实施方案中，所述比率为95:5至100:0。在另一实施方案中，所述比率为96:4至100:0。在另一实施方案中，所述比率为97:3至100:0。在另一实施方案中，所述比率为98:2至100:0。在另一实施方案中，所述比率为99:1至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至60:40。在另一实施方案中，所述比率为55:45至65:35。在另一实施方案中，所述比率为60:40至70:30。在另一实施方案中，所述比率为65:35至75:25。在另一实施方案中，所述比率为70:30至80:20。在另一实施方案中，所述比率为75:25至85:15。在另一实施方案中，所述比率为80:20至90:10。在另一实施方案中，所述比率为85:15至95:5。在另一实施方案中，所述比率为90:10至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至65:35。在另一实施方案中，所述比率为55:45至70:30。在另一实施方案中，所述比率为60:40至75:25。在另一实施方案中，所述比率为65:35至80:20。在另一实施方案中，所述比率为70:30至85:15。在另一实施方案中，所述比率为75:25至90:10。在另一实施方案中，所述比率为80:20至95:5。在另一实施方案中，所述比率为85:15至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至70:30。在另一实施方案中，所述比率为55:45至75:25。在另一实施方案中，所述比率为60:40至80:20。在另一实施方案中，所述比率为65:35至85:15。在另一实施方案中，所述比率为70:30至90:10。在另一实施方案中，所述比率为75:25至95:05。在另一实施方案中，所述比率为80:20至100:O。在另一实施方案中，所述比率为50:50至75:25。在另一实施方案中，所述比率为55:45至80:20。在另一实施方案中，所述比率为60:40至85:15。在另一实施方案中，所述比率为65:35至90:10。在另一实施方案中，所述比率为70:30至95:5。在另一实施方案中，所述比率为75:25 至 100:0。
[0092]在另一实施方案中，所述比率为50:50。在另一实施方案中，所述比率为52:48。在另一实施方案中，所述比率为54:46。在另一实施方案中，所述比率为56:44。在另一实施方案中，所述比率为58:42。在另一实施方案中，所述比率为60:40。在另一实施方案中，所述比率为62:38。在另一实施方案中，所述比率为64:36。在另一实施方案中，所述比率为66:34。在另一实施方案中，所述比率为68:32。在另一实施方案中，所述比率为70:30。在另一实施方案中，所述比率为72:28。在另一实施方案中，所述比率为74:26。在另一实施方案中，所述比率为76:24。在另一实施方案中，所述比率为78:22。在另一实施方案中，所述比率为80:20。在另一实施方案中，所述比率为82:18。在另一实施方案中，所述比率为84:16。在另一实施 方案中，所述比率为86:14。在另一实施方案中，所述比率为88:12。在另一实施方案中，所述比率为90:10。在另一实施方案中，所述比率为92:8。在另一实施方案中，所述比率为94:6。在另一实施方案中，所述比率为96:4。在另一实施方案中，所述比率为97:3。在另一实施方案中，所述比率为98:2。在另一实施方案中，所述比率为99:1。在另一实施方案中，所述比率为100:0(例如:基本上少于1%PGA)。
[0093]如本文所提供的(实施例5)，本发明的结果已证明可生物降解的植入物的特定药物PLA = PGA比率的效能。在一个实施方案中，所述PLA = PGA比率为摩尔比率。在另一实施方案中，所述PLA = PGA比率为质量比率。在另一实施方案中，所述PLA = PGA比率为重量比率。在另一实施方案中，所述PLA = PGA比率为体积比率。上述各种PLA = PGA比率表示本发明的独立的实施方案。
[0094]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的聚合物在氯仿中显示约0.2-0.9dl/g的固有粘度。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.3dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.35dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.4dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.6dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.8dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75-0.85dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.8-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.85-0.95dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.35dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.40dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.45dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.6dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.70dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.80dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.8-0.95dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.40dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.6dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.8dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.85dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75-0.95dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.55dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.6dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.80dl/g。在另一实施方案中，所述固有 粘度为0.6-0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.95dl/g。
[0095]在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.8dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.95dl/g。
[0096]上述各种固有粘度表示本发明的独立的实施方案。
[0097]在一个实施方案中，“固有粘度”是指溶液中的聚合物增强所述溶液的粘度的能力的量度。在另一实施方案中，特性粘度随着聚合物分子量增加而增加，是聚合条件的函数，并可独立于所述聚合物的PLA:PGA比率变化。在另一实施方案中，将特征粘度定义为在零浓度时的比粘度/浓度比率的极限值。因此，在不同浓度确定粘度，然后外推至零浓度。在另一实施方案中，“固有粘度”是“特征粘度”的同义词。“固有粘度”的各种定义表示本发明的独立的实施方案。
[0098]用于测量固有粘度的方法是本领域熟知的，描述于例如Meek MF等人(J BiomedMater Res A68 (I): 43-51，2004)和 Deng X等人(J Control Release71 (2): 165-73，2001)。在另一实施方案中，按照本公开的实施例1描述的来测量固有粘度。在另一实施方案中，在氯仿中测量固有粘度。在另一实施方案中，在六氟异丙醇溶液中测量固有粘度。在另一实施方案中，在本领域已知的任何其他合适的溶剂中测量固有粘度。在另一实施方案中，所述溶剂是FDA III级溶剂(低毒性，除去残留溶剂的需要最小)。各种方法表示本发明的独立的实施方案。
[0099]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约I至3(毫米[mm])/mm3的表面积对体积(SA:V)比率。在另一实施方案中，所述比率为0.5-lmm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.7-1.2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.9_1.4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.l-1.6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.3-1.8mm2/mm3o在另一实施方案中,所述比率为1.5~2mm2Zmm30在另一实施方案中,所述比率为2-2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-4.5mm2/mm30在另一实施方案中，所述比率为4.5-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-1.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为l-2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5-2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6_7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为7-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1-2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-3.5mm2/mm3o在另一实施方案中,所述比率为2.5-4mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为3-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6.5-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-2.5mm2/mm30在另一实施方案中，所述比率为l-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6_8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为l-4mm2/mm3o在另一实施方案中,所述比率为1.5-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为2-5mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为2.5_5.5mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为3-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5_4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为l-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5_5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-8.5mm2/mm3。
[0100]在另一实施方案中，所述比率为0.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.8mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为1.0mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为1.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为
6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为7mm2/mm3。上述各种SA:V比率表示本发明的独立的实施方案。
[0101]如本文所提供的(实施例6)，本发明的结果已证明特定SA:V比率范围的可生物降解的植入物的效能。用于测量SA:V比率的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，通过从所述形状(例如对于规则形状)的测量计算表面积和体积，来测量SA:V比率。在另一实施方案中(例如对于不规则形状)，使用BET(Brunauer, Emmett和Teller)仪器测量表面积(J de Kanel 和 J W Morse, J Phys E:Sci Instruml2:272-273，1979)。在另一实施方案中，使用本领域已知的任何其他技术测量表面积。在另一实施方案中，通过用水或另一种流体代替来测量体积。在另一实施方案中，使用本领域已知的任何其他技术测量体积。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0102]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约l_5mm的长度。在一个实施方案中，“长度”是指所述植入物的最长尺寸。在另一实施方案中，“长度”是指直边尺寸(例如在圆柱形植入物的情况下)的长度。在另一实施方案中，“直边尺寸”指不必完全平直，而可以例如轻微弯曲。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0103]在另一实施方案中，所述植入物的长度为l_2mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-1.0mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5_2mm。在另一实施方案中，所述长度为2-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5_3mm。在另一实施方案中，所述长度为3-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5_4mm。在另一实施方案中，所述长度为4-4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4.5_5mm。在另一实施方案中，所述长度为5-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-1.5mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2_3mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为3_4mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4_5mm。在另一实施方案中，所述长度为4.5-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为5_6mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-2mm。在另一实施方案中，所述长度为1-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5-3mm。在另一实施方案中，所述长度为2-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5-4mm。在另一实施方案中，所述长度为3_4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5-5mm。在另一实施方案中，所述长度为4-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为
4.5-6mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为l-3mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2_4mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5-4.5mmo在另一实施方案中,所述长度为3_5mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4_6mm。在另一实施方案中，所述长度为4.5-6.5mm。在另一实施方案中,所述长度为5_7mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-3.5mm。在另一实施方案中,所述长度为l_4mm。在另一实施方案中,所述长度为2-5mm。在另一实施方案中，所述长度为3_6mm。在另一实施方案中，所述长度为4-7mm。在另一实施方案中，所述长度为5_8mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为l_5mm。在另一实施方案中，所述长度为2-6mm。在另一实施方案中，所述长度为3-7mm。
[0104]在另一实施方案中,所述长度为0.5mmo在另一实施方案中,所述长度为0.6mm。在另一实施方案中，所述长度为0.7mm。在另一实施方案中，所述长度为0.8mm。在另一实施方案中，所述长度为0.9mm。在另一实施方案中,所述长度为1.0mm。在另一实施方案中,所述长度为1.2mm。在另一实施方案中，所述长度为1.4mm。在另一实施方案中，所述长度为1.6mm。在另一实施方案中，所述长度为1.8mm。在另一实施方案中，所述长度为2.0mm。在另一实施方案中，所述长度为2.2mm。在另一实施方案中,所述长度为2.4mm。在另一实施方案中，所述长度为2.6mm。在另一实施方案中,所述长度为2.8mm。在另一实施方案中,所述长度为3.0mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4mm。在另一实施方案中,所述长度为4.5mm。在另一实施方案中,所述长度为5mm。在另一实施方案中，所述长度为5.5mm。在另一实施方案中,所述长度为6mm。在另一实施方案中，所述长度为7mm。在另一实施方案中，所述长度为8mm。上述各种长度表不本发明的独立的实施方案。
[0105]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约2_4mm的直径。在一个实施方案中，“直径”是指横跨所述植入物的截面面积的距离。在另一实施方案中，例如在盘形植入物的情况下，所述横跨截面面积的距离可以长于上述长度。在另一实施方案中，例如在棒形植入物的情况下，所述横跨截面面积的距离短于所述长度。在另一实施方案中，所述截面面积指不必须为圆形，但可以是椭圆形、正方形、矩形等，如上所述。因此，在另一实施方案中，所述直径是所述截面面积的最长和最短直径的几何平均值。在另一实施方案中，所述直径是其最长和最短直径的算术平均值。在另一实施方案中，所述直径是其各种直径的最长值。在另一实施方案中，所述直径是横跨所述截面面积的对角线的距离，例如在正方形或长方形的情况下。在另一实施方案中，所述直径是横跨所述最大截面面积的距离，例如在所述直径随着植入物的长度变化的情况下。在另一实施方案中，所述直径是横跨所述最大截面面积的平均距离。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0106] 在另一实施方案中，所述直径为约2_4mm。在另一实施方案中，所述直径为0.5-lmm。在另一实施方案中，所述直径为1-1.5mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-2mm。在另一实施方案中，所述直径为2-2.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-3mm。在另一实施方案中，所述直径为3-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3.5-4mm。在另一实施方案中，所述直径为4_4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为4.5-5mm。在另一实施方案中，所述直径为5-5.5mm。在另一实施方案中，所述直径为
5.5-6mm。在另一实施方案中，所述直径为0.5-1.5mm。在另一实施方案中，所述直径为l-2mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-2.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2_3mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3_4mm。在另一实施方案中，所述直径为3.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为4_5mm。在另一实施方案中，所述直径为4.5-5.5mm。在另一实施方案中，所述直径为5_6mm。在另一实施方案中，所述直径为0.5-2mm。在另一实施方案中，所述直径为1-2.5mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-3mm。在另一实施方案中，所述直径为2-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-4mm。在另一实施方案中，所述直径为3_4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3.5-5mm。在另一实施方案中，所述直径为4-5.5mm。在另一实施方案中，所述直径为4.5-6mm。在另一实施方案中，所述直径为l_3mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2_4mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3_5mm。在另一实施方案中，所述直径为
3.5-5.5mmo在另一实施方案中，所述直径为4_6mm。在另一实施方案中，所述直径为l_4mm。在另一实施方案中，所述直径为2-5mm。在另一实施方案中，所述直径为3_6mm。在另一实施方案中，所述直径为4-7mm。
[0107]在另一实施方案中,所述直径为0.5mmo在另一实施方案中，所述直径为0.6mm。在另一实施方案中，所述直径为0.7mm。在另一实施方案中，所述直径为0.8mm。在另一实施方案中，所述直径为0.9mm。在另一实施方案中,所述直径为1.0mm。在另一实施方案中,所述直径为1.2mm。在另一实施方案中,所述直径为1.4mm。在另一实施方案中,所述直径为1.6mm。在另一实施方案中，所述直径为1.8mm。在另一实施方案中，所述直径为2.0mm。在另一实施方案中，所述直径为2.2mm。在另一实施方案中，所述直径为2.4mm。在另一实施方案中，所述直径为2.6mm。在另一实施方案中,所述直径为2.8mm。在另一实施方案中,所述直径为3.0mm。在另一实施方案中，所述直径为3.2mm。在另一实施方案中，所述直径为3.4mm。在另一实施方案中，所述直径为3.6mm。在另一实施方案中，所述直径为3.8mm。在另一实施方案中，所述直径为4.0mm。在另一实施方案中,所述直径为4.2mm。在另一实施方案中，所述直径为5mm。在另一实施方案中,所述直径为5.5mm。在另一实施方案中,所述直径为6mm。上述各种直径表不本发明的独立的实施方案。
[0108]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约0.75克(g)或更小的质量。如本文所提供的，本发明证明利用约0.75g或更小的植入物为人类递送6个月的有效剂量的利培酮的可行性(实施例14)。在另一实施方案中，本发明证明利用约1.5g或更小的植入物递送一年的有效剂量的利培酮的可行性。在另一实施方案中，所述植入物具有约0.1g或更小的质量。在另一实施方案中，所述质量为0.2g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.3g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.4g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.5g或更小。在另一实施方案中,所述质量为0.6g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.7g或更小。在另一实施方案中,所述质量为0.8g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.9g或更小。在另一实施方案中，所述质量为Ig或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.1g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.2g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.3g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.4g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.5g或更小。在另一实施方案中,所述质量为1.6g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.7g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.8g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.9g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2.2g或更小。在另一实施方案中,所述质量为2.4g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2.6g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2.8g或更小。在另一实施方案中，所述质量为3g或更小。
[0109]在另一实施方案中，所述质量为0.1go在另一实施方案中，所述质量为0.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.3g。在另一实施方案中,所述质量为0.4g。在另一实施方案中，所述质量为0.5g。在另一实施方案中,所述质量为0.6g。在另一实施方案中,所述质量为0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.9g。在另一实施方案中，所述质量为lg。在另一实施方案中，所述质量为1.lg。在另一实施方案中，所述质量为1.2g。 在另一实施方案中,所述质量为1.3g。在另一实施方案中,所述质量为1.4g。在另一实施方案中,所述质量为1.5g。在另一实施方案中,所述质量为1.6g。在另一实施方案中，所述质量为1.7g。在另一实施方案中，所述质量为1.8g。在另一实施方案中，所述质量为1.9g。在另一实施方案中,所述质量为2g。在另一实施方案中,所述质量为2.2g。在另一实施方案中,所述质量为2.4g。在另一实施方案中,所述质量为2.6g。在另一实施方案中，所述质量为2.8g。在另一实施方案中,所述质量为3g。
[0110]在另一实施方案中，所述质量为约0.l-0.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.4g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.7-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.4g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.7-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.2g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-1.4g。在另一实施方案中，所述质量为1.2-1.6g。在另一实施方 案中,所述质量为1.4-1.8g。在另一实施方案中,所述质量为
1.6-2g。在另一实施方案中，所述质量为1.8-2.2g。在另一实施方案中，所述质量为2-2.4g。在另一实施方案中，所述质量为2.5-2.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.9g。在另一实施方案中,所述质量为0.5-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.lg。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.3g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-1.5g。在另一实施方案中，所述质量为1.2-1.7g。在另一实施方案中，所述质量为1.4-1.9g。在另一实施方案中,所述质量为1.6-2.lg。在另一实施方案中，所述质量为1.8-2.3g。在另一实施方案中，所述质量为2-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为2.5-3g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-1.lg。在另一实施方案中，所述质量为0.5-1.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.5g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-1.7g。在另一实施方案中，所述质量为1.2-1.9g。在另一实施方案中，所述质量为1.6-2.lg。在另一实施方案中，所述质量为1.8-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为2-2.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-1.lg。在另一实施方案中，所述质量为0.2-1.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-1.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-1.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.6g。在另一实施方案中,所述质量为0.8-1.8g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-2g。在另一实施方案中，所述质量为1.5-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为2-3g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-1.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-1.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-2g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-2.3g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-2.5g。在另一实施方案中,所述质量为1.5-3g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-2.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-2.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-2.8g。在另一实施方案中，所述质量为l_3g。
[0111]上述各种质量表示本发明的独立的实施方案。
[0112]在另一实施方 案中，通过包括溶剂浇铸的方法制备本发明的方法和组合物的植入物。在另一实施方案中，通过包括塑模的方法制备所述植入物。在另一实施方案中，通过包括熔融混合的方法制备所述植入物。在另一实施方案中，通过包括熔融混合挤出法的方法制备所述植入物，所述熔融混合挤出法无需使用表面活性剂。在另一实施方案中，通过包括熔融混合挤出法的方法制备所述植入物，所述熔融混合挤出法无需使用乳液。在另一实施方案中，通过包括熔融混合挤出法的方法制备所述植入物，所述熔融挤出法无需使用表面活性剂或乳液。在另一实施方案中，通过包括挤压模塑的方法制备所述植入物。在一个实施方案中，所述挤压模塑是高压挤压模塑。在一个实施方案中，通过挤压模塑制备的植入物显示增加的密度。在另一实施方案中，通过挤压模塑制备的植入物显示改善的均匀度。在另一实施方案中，可通过挤压模塑制备更多样的植入物形状。在另一实施方案中，在通过挤出制备植入物的情况下，在制造过程中损失较少的材料。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0113]在另一实施方案中，本发明的植入物显示比利用乳化方法的技术具有更大的可能载药量的优点。在另一实施方案中，本发明的植入物显示由于使用无清洁剂的方法(例如溶剂浇铸)而具有更大的可能载药量的优点。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0114]在另一实施方案中，本发明提供用于治疗个体的与不依从的可能性有关的病症的方法。所述方法包括向个体给药在长期递药系统中的目标治疗性药物，所述长期递药系统包含可植入的棒形结构和所述目标治疗性药物。
[0115]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗个体的与不依从的可能性有关的病症的药物组合物的用途 。
[0116]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月。
[0117]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约2个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约2个月。
[0118]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA: PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月。
[0119]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约4个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约4个月。
[0120]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期超过4个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期超过4个月。
[0121]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备将个体中的药物治疗水平维持上述时间段中之一的药物组合物的用途。
[0122]在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，所述单独的植入物的另一参数彼此相等，例如它们的载药量、质量、SA:V比率、长度、直径或所述聚合物的固有粘度。在另一实施方案中，所述单独的植入物的PLA = PGA比率彼此相等，但其他参数不相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的两种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的三种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的四种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的五种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA: PGA比率外，所述单独的植入物的所有这些其他参数彼此相等。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。[0123]在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的载药量上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的质量上而非在它们的PLAiPGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的SA: V比率上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的长度上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的直径上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的聚合物固有粘度上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在这些参数中的2个上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在这些参数中的3个上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在这些参数中的4个上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在所有这些参数上彼此相等。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0124]在另一实施方案中，所述单独的植入物中的PLA = PGA比率基本上不变，例如:所述单独的植入物不是各自由具有不同PLA:PGA比率的部分组成。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的载药量。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的质量。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的SA:V比率。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的长度。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的直径。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物中的聚合物的固有粘度。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0125]如本文提供的，本发明证明用单一聚合物系统(例如同源的植入物组)可以达到长期维持治疗性药物水平。此外，兔中的单一聚合物植入物系统(图3B)证明各聚合物接近对称的血清浓度图形。而且，如图3B所示，描述的具有0.86的相关系数(R2)的数据的趋势线在大约6个月时显示最大释放值。[0126]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，其包括:(I)向所述个体给药初始组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述初始组由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成，所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA:PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物中的所述单独的可生物降解的植入物相等。在该方法中，如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物数目超过一个，则它们在它们的PLA:PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而维持个体中的药物治疗水平为期至少约3个月。[0127]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约一年的方法，其包括:(I)向所述个体给药初始组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述初始组由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成,所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA = PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物中的所述单独的可生物降解的植入物的PLA:PGA摩尔比率相等。在该方法中，如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而维持个体中的药物治疗水平为期至少约一年。
[0128]在另一实施方案中，“峰释放点”是指最大释放的点。在另一实施方案中，该术语是指基于给药所述植入物之前的研究，在人类个体中的平均峰释放点。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0129]在另一实施方案中，“接近”峰释放点指在所述峰释放点的I周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的10天内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的2周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的3周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的4周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的5周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的6周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的2个月内给药。
[0130]在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的10%内的点给药。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的5%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的15%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的20%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的25%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的30%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的35%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的40%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的50%内的点。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0131]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持延长的时间段的方法，其包括:(I)向所述个体给药初始组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述初始组由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成,所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物中的所述单独的可生物降解的植入物相等，从而将个体中的药物治疗水平维持延长的时间段。在该方法中，如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同。
[0132]在另一实施方案中，“延长的时间段”是指为期至少约6个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约4个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约5个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约7个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约8个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约9个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约10个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约12个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约14个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约16个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约18个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约21个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约24个月。在另一实施方案中，该术语是指为期超过24个月。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0133]在另一实施方案中，如果所述维持组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同。在另一实施方案中，所述初始组和维持组的所述单独的可生物降解的植入物在它们的PLA = PGA摩尔比率上在组内和组间均基本上彼此没有不同。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0134]在另一实施方案中，在必要时重复步骤(b)以将所述个体中的药物治疗水平维持期望的时间段。
[0135]在另一实施方案中，在接近前组植入物的释药开始下降时给药所述维持组。
[0136]在另一实施方案中，本发明提供(a)本发明的初始组的可生物降解的植入物；以及(b)本发明的维持组的可生物降解的植入物用于制备为将个体中的药物治疗水平维持上述时间段之一的药物组合物的用途。
[0137]在一个实施方案中，约每6个月给药一次所述维持组。在另一实施方案中，在为期约5个月后给药所述维持组。在另一实施方案中，该时间段为约4个月。在另一实施方案中，该时间段为约3个月。在另一实施方案中，该时间段为约2个月。在另一实施方案中，该时间段为约6周。在另一实施方案中，该时间段为约I个月。在另一实施方案中，该时间段为约7个月。在另一实施方案中，该时间段为约8个月。在另一实施方案中，该时间段为约9个月。在另一实施方案中，该时间段为约10个月。在另一实施方案中，该时间段为约11个月。在另一实施方案中，该时间段为约12个月。在另一实施方案中，该时间段为约14个月。在另一实施方案中，该时间段为约16个月。在另一实施方案中，该时间段为约18个月。在另一实施方案中，该时间段为约20个月。在另一实施方案中，该时间段为约22个月。在另一实施方案中，该时间段为约24个月。在另一实施方案中，该时间段为约30个月。在另一实施方案中，该时间段为约36个月。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0138]在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在另一参数上相等，例如:它们的载药量、质量、SA:V比率、长度、直径或所述聚合物的固有粘度。在另一实施方案中，所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些参数之一上相等，而非在它们的PLA = PGA摩尔比率上相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在PLA = PGA比率上相等，但在其他参数上不相等。在另一实施方案中，除了它们的PLAiPGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的两种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的三种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的四种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的五种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在所有这些其他参数上相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的两种上相等，但它们的PLA:PGA摩尔比率不相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的三种上相等，但它们的PLA = PGA摩尔比率不相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的四种上相等，但它们的PLA = PGA摩尔比率不相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的五种上相等，但它们的PLA:PGA摩尔比率不相等。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0139]在其他实施方案中，所述维持组的单独的植入物具有所述初始组的单独的植入物的任何上述特征。各种特征表示本发明的独立的实施方案。
[0140]如本发明证明的，单一聚合物组的释放曲线的近似对称性提供了大约每6个月利用重复(overlapping)植入以长时间维持递药的可能性(图13)。在一个实施方案中，这种方法用后续组的逐步释放(onset)抵消了一组植入物的稳定下降。
[0141]在另一实施方案中，通过本发明的方法可将药物治疗水平维持的时间段为一个月。在另一实施方案中，所述时间段为1.5个月。在另一实施方案中，所述时间段为2个月。在另一实施方案中，所述时间段为2.5个月。在另一实施方案中，所述时间段为3个月。在另一实施方案中，所述时间段为3.5个月。在另一实施方案中，所述时间段为4个月。在另一实施方案中，所述时间段为5个月。在另一实施方案中,所述时间段为6个月。在另一实施方案中，所述时间段为7个月。在另一实施方案中，所述时间段为8个月。在另一实施方案中，所述时间段为9个月。在另一实施方案中，所述时间段为10个月。在另一实施方案中，所述时间段为11个月。在另一实施方案中，所述时间段为12个月。在另一实施方案中，所述时间段为13个月。在另一实施方案中，所述时间段为14个月。在另一实施方案中，所述时间段为15个月。在另一实施方案中，所述时间段为16个月。在另一实施方案中，所述时间段为17个月。在另一实施方案中，所述时间段为18个月。
[0142]在另一实施方案中，所述时间段在给药所述初始组的可生物降解的植入物的步骤I个月后开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药I周后开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后2周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后3周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后5周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后6周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后2个月开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后2.5个月开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后3个月开始。
[0143]上述各种时间段表示本发明的独立的实施方案。
[0144]在另一实施方案中，本发明的方法还包括向所述个体给药起动组的一个或多个不同的可生物降解的植入物，其中所述起动组的植入物与所述初始组植入物在PLA: PGA比率上不同，且由此所述起动组植入物比所述初始组植入物更快地达到稳态释药水平。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的载药量上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的SA:V比率上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的质量上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的长度上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物 在它们的直径上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的聚合物固有粘度上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在这些特征中的2种上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在这些特征中的3种上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在这些特征中的4种上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在所有这些特征上均不同。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0145]在另一实施方案中，所述起动组植入物在它们的PLA = PGA比率、载药量、长度、直径、SA:V比率和固有粘度上基本上彼此没有不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物在这些参数中的一种上基本上彼此不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物在这些参数中超过一种上彼此基本上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物具有彼此不同的释放曲线。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0146]在其他实施方案中，所述起动组植入物具有所述初始组的单独的植入物的任何上述特征。各种特征表示本发明的独立的实施方案。
[0147]在另一实施方案中，在包括初始组植入物和维持组的相等的植入物的本发明的方法中，将所述起动组植入物与所述初始组植入物共同给药。在一个实施方案中，“共同”是指与其他组的一个或多个植入物在同一天给药。在另一实施方案中，“共同”是指在单一的操作或程序过程期间给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物一天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物2天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物3天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物4天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物I周内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物2周内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物3周内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物I个月内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物2个月内给药。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0148] 在另一实施方案中，所述起动组植入物使得能够更早地达到药物治疗水平，如本文提供的(实施例16)。在另一实施方案中，由于所述起动组植入物的存在，减少了所述初始组植入物所需的植入物数目(相对于所述维持组植入物)，因为所述起动组植入物贡献在给药所述维持组植入物时不存在的药物水平。
[0149]通过比较单一聚合物设计与多重聚合物设计的释放曲线，本发明证明了起动组能够更快释放的能力。用所述多重聚合物设计在早期时间点观察到更高的血清水平(图1和3A)。
[0150]在另一实施方案中，代替用初始植入来给药起动组植入物，增加植入物的数目(相对于所述维持组植入物)以更迅速地达到治疗水平。
[0151]在另一实施方案中，给药所述初始组植入物的步骤是可逆的。在另一实施方案中，给药所述起动组植入物的步骤是可逆的。在一个实施方案中，“可逆的”是指通过手术或其他方式除去剩余植入物组的能力。在一个实施方案中，“可逆的”是指除去剩余的一个或多个植入物的能力。在另一实施方案中，“可逆的”是指除去大部分剩余的植入物组的能力。在另一实施方案中，“可逆的”是指除去大部分剩余的一个或多个植入物的能力。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0152]在一个实施方案中，本发明的方法的个体为人类。在另一实施方案中，所述个体为灵长类。在另一实施方案中，所述个体为哺乳动物。在另一实施方案中，所述个体为啮齿动物。在另一实施方案中，所述个体为实验室动物。在另一实施方案中，所述个体为家畜。在另一实施方案中，所述个体为雄性。在另一实施方案中，所述个体为雌性。在另一实施方案中，所述个体为本领域已知的任何其他类型的个体。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0153]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意长度。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有与本发明的植入物的任意长度相等的总长度。
[0154]在另一实施方案中，给药上述任意组的单独的植入物的步骤是可逆的。在另一实施方案中，给药上述任意组的步骤是可逆的。在一个实施方案中，“可逆的”是指上文提供的含义之一。各种可能性表不本发明的独立的实施方案。
[0155]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意直径。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有等于本发明的植入物的任意直径的总长度。
[0156]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意SA:V比率。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有等于本发明的植入物的任意SA:V比率的总SA: V比率。
[0157]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意质量。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有等于本发明的植入物的任意质量的总质量。[0158]在另一实施方案中，将上述任意组的单独的植入物结合进单一结构(例如:棒形结构、捆等)中。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意长度。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意直径。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意SA:V比率。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意质量。在另一实施方案中，所述结构能减少植入结构的数目。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0159]在其他实施方案中，上述任意组的个体生物可降解的植入物具有本发明的植入物的任意特征。各种特征表示本发明的独立的实施方案。
[0160]在另一实施方案中，本发明的方法还包括通过不同途径，与植入物的初始给药共同进行所述治疗性药物的给药，以达到和维持治疗性药物水平，直至所述植入物的释放速率足够。在另一实施方案中，与所述初始组植入物共同给药具有类似治疗效应的不同药物。可以使用本领域已知的任何给药途径。各种途径表示本发明的独立的实施方案。
[0161]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将治疗性药物释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药本发明的植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期几个月内将治疗性药物释放到个体的身体组织中。
[0162]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将替沃噻吨释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含替沃噻吨的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率 在为期几个月内释放替沃噻吨。
[0163]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将氟哌啶醇释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含氟哌啶醇的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放氟哌啶醇。
[0164]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将HCTZ释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含HCTZ的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放HCTZ。
[0165]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将布洛芬释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含布洛芬的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放布洛芬。
[0166]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将阿司匹林释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含阿司匹林的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放阿司匹林。
[0167]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将皮质酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药包含皮质酮的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放皮质酮。
[0168]在不同实施方案中，“几个月”指本发明的任何时间段。各种时间段表示本发明的独立的实施方案。
[0169]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几周内将治疗性药物释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药本发明的植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期几周内将治疗性药物释放到个体的身体组织中。
[0170]在不同实施方案中，所述治疗性药物是本发明的任何治疗性药物。各种治疗性药物表示本发明的独立的实施方案。
[0171]在一个实施方案中，本发明的方法和组合物的基本上线性的速率是所述植入物在稳态释放阶段中的释放速率。在一个实施方案中，“稳态”是指其中植入物显示基本上线性的释放速率的时间段，如本文实施例10例示的。
[0172]在一个实施方案中，所述基本上线性的速率为0.1mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.8mg/天。在另一实施方案中，所述速率为Img/天。在另一实施方案中，所述速率为1.2mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2.0mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为7mg/天。在另一实施方案中,所述速率为8mg/天。在另一实施方案中，所述速率为IOmg/天。各种速率表示本发明的独立的实施方案。
[0173]在另一实施方案中，所述速率为约0.1-0.3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.2-0.4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.3-0.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.4-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6-0.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.7-0.9mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.8-1.0mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.1-0.4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2-0.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.4-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为
0.5-0.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.6-0.9mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.8-1.1mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.0-1.3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5-1.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.1-0.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.4-0.8mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-0.9mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6-1.0mg/天。在另一实施方案中，所述速率为
0.8-1.2mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.0-1.4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-1.9mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-2.4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.1-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-0.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.5-1.0mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6-1.1mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.8-1.3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.0-1.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-2mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2.5-3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-3.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为3.5-4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为4-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-1.3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-1.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为
0.8-1.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.0-2mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2.5-3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3.5-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为4-5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-2mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.0-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5-3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2-3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2.5-4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为3-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3.5-5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为l-3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2.5-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为l_4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5-4.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2-5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-6mg/天。
[0174]上述各种速率表示本发明的独立的实施方案。
[0175]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少I个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少I个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0176]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少2个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少2个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0177]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少3个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少3个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0178]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少4个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少4个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0179]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少5个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少5个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0180]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少6个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少6个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0181]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少7个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少7个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0182]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少8个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少8个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0183]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少9个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少9个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0184]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少10个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少10个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0185]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少11个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少11个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0186]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少12个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少12个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0187]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少14个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少14个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0188]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少16个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少16个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0189]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少18个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少18个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0190]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的精神分裂症的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的精神分裂症。
[0191]在一个实施方案中，所述精神分裂症是紧张型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是偏执型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是错乱型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是未分化型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是残留型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是阴性或缺陷型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是精神病。在另一实施方案中，所述精神分裂症是本领域已知的任何其他类型的精神分裂症。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0192]如本文提供的，本发明的方法在长期递送利培酮和治疗精神分裂症方面是有效的(实施例8-9)。对于大部分释放间隔，体内利培酮血清浓度处于2-15ng/ml的目标范围内(Foster RH 和 Goa KL (1998) Pharmacoeconomicsl4:97-133)(图1 和 3)。
[0193]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的双相型障碍的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的双相型障碍。
[0194]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的痴呆的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的痴呆。
[0195]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的谵妄的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的谵妄。
[0196]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的焦虑(agitation)的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的焦虑。
[0197]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的冲动控制障碍的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的冲动控制障碍。
[0198]在另一实施方案中 ，本发明提供治疗人类中的精神病性抑郁的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的精神病性抑郁。
[0199]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的精神分裂症的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的精神分裂症。
[0200]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的双相型障碍的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的双相型障碍。
[0201]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的痴呆的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的痴呆。
[0202]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的谵妄的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的谵妄。
[0203]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的焦虑的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的焦虑。
[0204]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的冲动控制障碍的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的冲动控制障碍。
[0205]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的精神病性抑郁的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的精神病性抑郁。
[0206]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗精神分裂症的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗精神分裂症的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0207]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗双相型障碍的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗双相型障碍的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。[0208]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗痴呆的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗痴呆的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0209]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗谵妄的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗谵妄的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0210]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗焦虑的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗焦虑的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0211]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗冲动控制障碍的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗冲动控制障碍的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0212]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗精神病性抑郁的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗精神病性抑郁的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0213]本发明的方法提供的任何上述疾病的治疗期可以是本发明的任何时间段。各时间段表示本发明的独立的实施方案。
[0214]在一个实施方案中，“治疗”是指治疗性干预。在另一实施方案中，该术语指预防性干预。在另一实施方案中，该术语指改善疾病或病症的症状。在另一实施方案中，该术语指改善继发于正被治疗的疾病或病症的症状、疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗”指减缓疾病进程。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0215]用于诊断和评价上述病症的严重性的方法是本领域熟知的，描述于例如由the American Psychiatric Association, Washington D.C.出版的 Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (DSM)之中。各种方法表不本发明的独立的实施方案。在另一实施方案中，通过上文评价利培酮治疗功效的方法的描述中所述的方法诊断精神分裂症或上述另一种病症。
[0216]评价利培酮治疗在动物和人类中的功效的方法是本领域熟知的。在动物中，可以通过例如PPI (下述)运动行为、转杆(rotarod)和僵住症评价法来评价利培酮治疗的功效。在一个实施方案中，在“饲养笼(home cage) ”活性监测系统(MedAssociates, St.Albans, VT)中测量运动行为。该系统将标准的清洁饲养笼放在具有二水平传感器的光束框(photobeam frame)内，所述传感器排列成具有1.25英寸间隔的8_束阵列条。计算机检测系统监测关于走动参数的光束的中断。通过动物沿着笼移动时造成的光束间断的数目确定总走动。在Med Associates个人计算机设计软件上记录数据并在每个活动监测期内，例如以5分钟间隔监测总共30分钟。大鼠在它们首次暴露于苯丙胺前通常对仪器和任务习惯几天。
[0217]在另一实施方案中，使用转杆评价利培酮治疗的效能。在一个实施方案中，使用加速的转杆踏板仪(Stoelting C0.，Wood Dale, EL)确定运动功能。为了适应该仪器，将大鼠放在静止的棒上。然后将速度设定为从2rpm逐渐升至20rpm。保持平衡和姿势的最大计分是固定的(例如 5 分钟；Lelas S，Wong H等人，J Pharmacol Exp Ther309:293-302，2004)。在该时间段之后或当动物从棒跌落时终止测试。
[0218]在另一实施方案中，使用僵住症评价法来评价利培酮治疗的功效。在动物(例如大鼠)中测试僵住症以评价利培酮植入物的运动效应。将大鼠前腿定位在笼侧，并记录恢复正常姿势所需的时间量。恢复全部四只腿位于笼底的正常位置的潜伏期升高被解释为指示利培酮引发的运动损伤 。
[0219]在另一实施方案中，使用听觉惊跳响应来评价利培酮治疗的功效。听觉惊跳响应是大声听觉刺激后的可定量的反射性运动。由于先前存在较不强烈的感官刺激，所以在惊跳响应减少时发生前脉冲抑制(PPI) (Hoffman HS, Searle JL(1965) J Comp PhysiolPsychol60:53-58) o通过给药多巴胺(DA)激动剂如阿扑吗啡(APO)和苯丙胺(AMPH)可以削弱PPI，这种效应由多巴胺受体拮抗剂如氟哌啶醇和利培酮逆转(Mansbach RS, GeyerMA (1989).Neuropsychopharmacol2:299-308; Swerdlow NR等人，(1991).J Pharmacol ExpTher256:530-536; Swerdlow NR 等人，Neuropsychopharmacol 18:50-56)。这样，通过 DA受体激动剂削弱PPI是在精神分裂症中观察到的感觉门控过程中的缺陷的有效动物模型(Braff DL, Geyer MA(1990)Arch Gen Psychiatry47:181-188)。
[0220]用于记录听觉诱发电位的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，通过立体定位植入三极电极组件记录听觉诱发电位。在另一实施方案中，这些组件用于无麻醉记录听觉诱发电位。这些方法是本领域熟知的，描述于例如(Connolly等人，2003;Connolly等人,2004; Maxwe11 等人,2004; Siegel 等人,2005)中。
[0221]用于评价利培酮在动物中的效能的另外方法是行为观察，该方法是本领域熟知白勺，描述于例如 Elmer GI, Brockington A 等人(Cocaine cross-sensitization todopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909.Pharmacol BiochemBehav53:911-918, 1996)中。例如，在每5分钟间隔内，观察并记录下列行为的存在或不存在:安静；嗅闻；舔；咬；理毛；移动(全部四只腿移动)；后腿站立(两只前腿均离开笼底)；倒立(head down)(动物鼻子低于水平地站立、行走或奔跑超过5秒)；摇摆(动物的头或身体有节奏地摇摆运动超过3秒)；转圈(连续绕圈行走或奔跑超过5秒)。
[0222]在另一实施方案中，通过定量多巴胺仏和/或5-羟色胺5HT1Az2Azac受体在脑样品(例如:皮层、海马、纹状体和/或小脑)中的表达来评价利培酮治疗的效能。利培酮增加多巴胺D2受体表达并降低5-羟色胺5HTIAZ2A/2。受体表达。5-羟色胺受体蛋白质印迹能够利用多克隆抗体 AB5406 (Chemicon, Temecula, CA)、PC176L(Calbiochem, CA)或和AB5655 (Chemicon)。D2受体蛋白质印迹能够利用多克隆抗体WR-3526 (Research andDiagnostic Antibodies, Berkeley, CA)。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0223]用于评价利培酮在人类中的治疗功效的方法描述于例如Heresco-Levy U等人(Biol Psychiatry200557 (6):577-85) > Moller HJ 等人(Int Clin Psychopharmacol.200520(3):121-30)和 Hirschfeld RM 等人(Am J Psychiatry.2004161 (6): 1057-65)中。在另一实施方案中，使用DSM-1V，通过评价利培酮治疗的病症的严重性描述了利培酮在人体中的治疗功效。用于评价利培酮在动物体中的治疗功效的上述各种方法均可用于人，反之亦然。
[0224]用于评价利培酮功效的上述各种方法表示本发明的独立的实施方案。
[0225]在另一实施方案中，本发明提供包含按质量计载药量为约20_30%(包含端值)的治疗性药物和按质量计为70%-80% (包含端值)的聚合物的植入物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA比率按质量计为80:20至100:0 (包含端值)，所述植入物具有符合下列方程的R0半径:
[0226]
【权利要求】
1.一种用于在与不依从的可能性有关的病症中改善药物依从性的可植入的长期递药系统，其包含:在可植入的棒形结构中的治疗性药物，其中所述棒形结构还包含聚合物，所述聚合物包含聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，其中所述治疗性药物以所述植入物的质量的10%_60%的量存在，且所述聚合物以所述植入物的质量的40%-90%的量存在，并且其中所述治疗性药物是利培酮、9-OH-利培酮或它们的活性代谢物。
2.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述棒形结构在整个递药期内是可除去的。
3.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物以所述植入物的质量的30%-60%的量存在。
4.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物在降低的pH环境中显示增加的溶解度。
5.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述PLA= PGA摩尔比率为75:25至100:0。
6.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物为抗抑郁药。
7.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物为抗焦虑药。
8.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物为抗精神病药。
9.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述植入物具有I至4(毫米[mm])Vmm3的表面积对体积比率。
10.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述植入物具有1-3厘米的长度。
11.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述植入物具有2-4毫米的直径。
【文档编号】A61P25/24GK103637977SQ201310587181
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2006年7月18日 优先权日:2005年7月18日
【发明者】S·西格尔, K·维尼 申请人:宾夕法尼亚大学理事会
【专利摘要】本发明涉及含药植入物及其使用方法，特别地提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。
【专利说明】含药植入物及其使用方法
[0001] 本申请是2006年7月18日提交的，发明名称为“含药植入物及其使用方法”的中国专利申请200680034307.7的分案申请。
发明领域
[0002]本发明提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本发明还提供利用本发明的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。
[0003]发明背景
[0004]药物不依从性(medication noncompliance)是精神分裂症复发的最大决定因素。因此，帮助患者在延长的时间段保留药物的治疗方法会实质地改善临床结果。目前进行抗精神分裂症药物(例如利培酮)给药的方法提供持续一个月或更短的剂量。因此，提供利培酮和其他药物的治疗水平的方法是本领域需要的。
[0005]发明概沭
[0006]本发明提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本发明还提供利用本发明的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。
[0007]在一个实施方案中，本发明提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0。
[0008]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月的方法，所述方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由包含下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，并且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月。
[0009]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，所述方法包括:(I)向所述个体给药初始组的可生物降解的植入物，其中所述初始组的可生物降解的植入物由包含下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和⑵在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物,其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成，所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物的单独的可生物降解的植入物相等。如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月。
[0010]附图简沭
[0011]图1:作为植入物的结果，灵长类中的氟哌啶醇水平的443天的纵向检查。
[0012]图2:A)在兔手术过程中放入植入物。显示被拴系的植入物(白色箭头)。将切口扩大至能够拍照。B)兔中尸体剖检显示在两个止血钳之间的栓系位置的已降解的植入物(黑色箭头)。在取出植入物后未观察到纤维化。两幅图像中:比例尺=20mm。C)在DMS0_d6中的PLA和40%(w/w)氟哌啶醇混合物的1HNMR谱。插图:相应的氟哌啶醇和PLA化学结构。D) DMS0-d6中的兔样品，峰对应于在对照谱中看到的氟哌啶醇峰。E)氯仿中的兔样品，在0.9、1.2,3.9和4.5处的峰与PLA的降解产物(乳酸)一致。
[0013]图3:来自兔中聚合物植入物的氟哌啶醇血清浓度。各组显示5只动物的平均值土SEM。A)多重聚合物系统。B)单一聚合物系统。各组数据以趋势线显示，以说明血清浓度随着时间的图形。[0014]图4:盘形和棒形植入物的累积体外浓度。各点表示盘或棒3次重复的平均值。
[0015]图5:利培酮在生理水溶液中的稳定性。A)剩余利培酮量对时间。HPLC的y轴截距为10.42mg, UV分光光度法的y轴截距为10.23mg。类似地，HPLC的线性趋势线斜率为0.01，UV分光光度法的线性趋势线斜率为0.00。B)使用HPLC和UV分光光度法分析和比较了 A中阳性对照溶液的值，以及表面积对体积比率研究中的样品(图6B)。这些方法的相关系数为0.99(182个样品)，这显示UV分光光度法是体外溶液中的药物水平的精确测量法。
[0016]图6:体外利培酮释放随着聚合物组成和SA:V比率而变化:A)聚合物组成-从
包含50:50、65:35或75:25PLGA的20%载量植入物的累积体外利培酮释放。将数据表示为随着时间的累积总释放％。各点表示3个植入物的平均值土平均值的标准误差(SEM)。完全释放分别发生在约40、80和120天。B) SA对体积比率——具有较小半径，因此更大SA: V比率(圆形)的棒比具有较大半径的棒(三角形)显示更快的体外释放，这由在28至44天之间的更高的累积浓度证明。点表示来自4个棒的平均值土 SEM。用HPLC和UV分光光度法分析数据，它们产生相同的结果，如图5所示。
[0017]图7:从包含85:15PLGA与10、20、30、40、50或60重量％载药量的植入物中的体外
累积利培酮释放。A)体外溶液中的累积利培酮质量(平均值土SEM)。B)为了清楚，单独显示40%利培酮植入物的图形。包括相关系数为0.99的趋势线以说明该图形。C)将30、40、50和60%利培酮植入物的累积释放质量表示为总药物的百分比，以利于将释放图形作为载药量的函数进行比较。还描述了各类型植入物的平均值。这4种植入物各自的趋势线具有0.99的相关系数(R2)。省略10%和20%曲线以提高重叠线的可见度。D)为了提高清晰度，单独显示40%载药组。
[0018]图8:利培酮植入物增加PPI但不增加惊跳。在植入后14天和21天，利培酮植入物增加PPI (P=0.052),而惊跳没有显著变化。
[0019]图9:利培酮植入物增加P20并阻滞苯丙胺诱导的MO诱发电位的中断。A)利培酮植入物提高C57BL/6J小鼠中的P20振幅(p=0.03)并削弱MO (p=0.02)的苯丙胺减少。[0020]图10:不同药物作为时间的函数的释药量(标准化为总量)。尽管所有释放曲线均符合相似的S形，但在初始释放区域，恒定释放区的斜率(其中Af/At为常数)和完全释放的特征时间(f=l)方面的比率都非常不同。
[0021]图11:使用拟合参数D和k将氟哌唳醇⑷和布洛芬(ibuprofene)⑶数据拟合到方程4所示的模型中:对于(A)，k为大约0.1 (I/天)，D为0.045。对于⑶，k为大约0.164(1/天)，D 为 0.05 1。
[0022]图12:14天后药物在水中的最大溶解度(以mg/mL)与水进入聚合物/药物复合物的扩散系数D之间的关系，其计算自将图10的数据拟合到方程4。D与溶解度的5.3次幂成比例。
[0023]图13:可生物降解的植入物的连续递药模型:A)由一个或多个单一聚合物植入物产生的血清浓度图形。趋势线表示药物释放图形。B)4次植入单一聚合物植入物系统的各自的叠加曲线。每6个月再次植入这种聚合物-药物组合。C)用实线(sold line)显示由各重叠植入(虚线)产生的总血清浓度。对于给定的材料，只要植入发生在接近峰浓度的时间处，水平虽轻微振荡，但仍然维持在目标范围内。在所有组内，箭头标记植入。
[0024]图14:由多重聚合物利培酮植入物系统产生的利培酮血清浓度。A)由一组4个速释植入物产生的血清浓度。B)由5个聚合物系统产生的血清浓度，其中将4个快速降解的聚合物(“起动组”)与作为维持组每6个月再次植入的I个持续较长的聚合物组合。用实线表示总药物浓度，用虚线表示各聚合物的释放曲线。在大约I周后获得目标药物水平，其后在目标浓度周围有轻微振荡。
[0025]图15:棒形植入物的插入和除去。A)通过4-mm的孔插入l_cm的棒形植入物。插图显示在插入前的1-cm植入物。B)使用套管针，通过4-_的孔插入植入物。C)用单针缝合后的植入位置。D) 10分钟后饲养笼内的小鼠没有痛苦迹象。E)植入2周后的小鼠。植入位置完全愈合，没有记录痛苦的迹象或不良事件。F) —个亚组的小鼠在植入2周或4周后除去植入物以评价该操作的可逆性。G)在两个时间点均易于除去植入物，而没有粘连或局部疤痕的迹象。插图——除去的植入物。H)在除去植入物10分钟后，一只小鼠在其饲养笼内露出背部。然后处死这些组中的小鼠并获得血清利培酮和9-0H利培酮水平。无菌利培酮植入物在植入2周后得到7.3的血清利培酮水平，在植入4周后为12.8。B)用单针缝合后原位显示植入物。C) 10分钟后饲养笼内的小鼠没有痛苦迹象。
[0026]图16:本发明的棒形、盘形和圆柱形植入物的典型截面(非穷举的列表)。
[0027]图17:来自植入物的体外利培酮浓度，平均值土S.E.M，n=4。
[0028]图18:无菌和非无菌植入物在小鼠中的释放曲线，各时间点各自的无菌⑶或非无菌(U) n=4。
[0029]图19:从小鼠除去的植入物中的利培酮含量，表示为植入物质量的百分比。
[0030]图20:A.pH7.4、6.4、5.4和4.4的溶液中的利培酮稳定性。所有样品均保持稳定，在测试的最初77天中，具有药物质量的可忽略的每日变化(pH7.4为0.06%, pH6.4为0.04%, pH5.4 为 0.10% 以及 pH4.4 为 0.00%)。B.利培酮在 pH2.0-7.4 的稳定性。
[0031]发明详沭
[0032]本发明提供包含治疗性药物和含有聚乳酸(PLA)与任选的聚乙醇酸(PGA)的聚合物的植入物。本发明还提供利用本发明的植入物来维持个体中的药物治疗水平，以基本上线性的速率释放治疗性药物，和治疗精神分裂症及其他疾病和病症的方法。
[0033]在一个实施方案中，本发明提供可植入的长期递药系统，其用于改善与不依从的可能性有关的病症中的药物依从性(medication adherence)。在一个实施方案中,所述递药系统包含在可植入的棒形结构中的治疗性药物，并在患有与不依从的可能性有关的病症的个体中改善药物依从性。
[0034]在不同实施方案中，术语“可植入的”包括能被插入(例如皮下、肌内等)个体中的组合物。在另一实施方案中，所述可植入的组合物还是可除去的。
[0035]在不同实施方案中，术语“长期”包括大于约三个月、大于约四个月、大于约五个月、大于约六个月、大于约七个月、大于约八个月、大于约九个月、大于约十个月、大于约十一个月、大于约一年或更长的时间段。
[0036]在一个实施方案中，术语“长期递药系统”包括这样的系统，其一旦向个体给药，就逐步将目标治疗性药物以有效量递送至个体以治疗与不依从的可能性有关的病症。在其他实施方案中，可以在大于约三个月、大于约四个月、大于约五个月、大于约六个月、大于约七个月、大于约八个月、大于约九个月、大于约十个月、大于约十一个月、大于约一年或更长的时间段内递送所述药物。[0037]在一个实施方案中，术语“改善药物依从性”是指提高患有与不依从的可能性有关的病症的个体用目标治疗性药物治疗其病症的时间百分比。
[0038]在一个实施方案中，术语“与不依从的可能性有关的病症”包括精神病，例如:精神分裂症、双相型障碍、痴呆、谵妄、冲动控制障碍、精神病性抑郁、药瘾等。在一个实施方案中，术语“与不依从的可能性有关的病症”是指具有高比率的个体不依从性的病症。在另一实施方案中，其包括影响个体的判断或智能的病症。在另一实施方案中，该术语包括具有低比率(例如，在不同实施方案中，低于90%、低于80%、低于70%、低于60%、低于50%、低于40%和低于30%)的个体依从性的病症。
[0039]在一个实施方案中，术语“治疗性药物”包括用于治疗与不依从的可能性有关的病症的药物。在另一实施方案中，所述治疗性药物在降低的pH环境中显示增加的溶解度。在另一实施方案中，所述治疗性药物为抗抑郁药。在另一实施方案中，所述治疗性药物为抗焦虑药。在另一实施方案中，所述治疗性药物为抗精神病药。在另一实施方案中，所述治疗性药物为节育药。
[0040]在另一实施方案中，“增加的溶解度”是指在中性pH下溶解度提高至少10%。在另一实施方案中，该术语是指在中性PH下溶解度提高至少20%。在另一实施方案中，所述提高为至少30%。在另一实施方案中，所述提高为至少40%。在另一实施方案中，所述提高为至少50%。在另一实施方案中，所述提高为至少60%。在另一实施方案中，所述提高为至少70%。在另一实施方案中，所述提高为至少80%。在另一实施方案中，所述提高为至少100%(2倍)。在另一实施方案中，所述提高为至少3倍。在另一实施方案中，所述提高为至少4倍。在另一实施方案中，所述提高为至少5倍。在另一实施方案中，所述提高为至少6倍。在另一实施方案中，所述提高为至少8倍。在另一实施方案中，所述提高为至少3倍。在另一实施方案中，所述提高为至少10倍。在另一实施方案中，所述提高为至少15倍。在另一实施方案中，所述提高为至少20倍。在另一实施方案中，所述提高为至少30倍。在另一实施方案中，所述提高为至少40倍。在另一实施方案中，所述提高为至少50倍。在另一实施方案中，所述提高为至少70倍。在另一实施方案中，所述提高为至少100倍。在另一实施方案中，所述提高为至少150倍。在另一实施方案中，所述提高为至少200倍。在另一实施方案中，所述提高为至少300倍。在另一实施方案中，所述提高为至少500倍。在另一实施方案中，所述提高为至少1000倍。在另一实施方案中，所述提高为至少大于1000倍。在另一实施方案中，所述药物在中性PH下显示可忽略的溶解度。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0041]在另一实施方案中，“降低的pH环境”是指低于5.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于4.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于4.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于3.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于3.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于2.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指低于2.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指5.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指4.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指4.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指3.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指3.0的pH。在另一实施方案中，该术语是指2.5的pH。在另一实施方案中，该术语是指2.0的pH。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0042]在另一实施方案中，本发明提供可生物降解的植入物，其包含:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0。[0043]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物是无菌植入物。在另一实施方案中，所述植入物不必为无菌的。在另一实施方案中，所述植入物为基本上无菌的。在另一实施方案中，所述植入物已灭菌。在另一实施方案中，所述植入物是无菌的，只是有在从无菌包装中取出和植入之间引入的少量污染。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0044]在用于本文时，在一个实施方案中，术语“可生物降解的”是指在生物环境中降解的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在生物环境中具有有限的半衰期的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在生物环境中具有可测量的半衰期的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在活生物体内降解的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在活生物体内具有有限的半衰期的材料。在另一实施方案中，“可生物降解的”是指在活生物体内具有可测量的半衰期的材料。在另一实施方案中，术语“可生物降解的”相当于术语“可生物溶蚀的(bioerodible) ”。
[0045]在一个实施方案中，所述半衰期为I个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为2个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为3个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为4个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为5个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为6个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为8个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为10个月或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为I年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为1.5年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为2年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为3年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为4年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为5年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为7年或更短。在另一实施方案中，所述半衰期为10年或更短。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。[0046]在一个实施方案中，“聚合物”是指由单独的单元或单体组成的大分子。在另一实施方案中，所述聚合物为支化聚合物。在另一实施方案中，所述聚合物为线型聚合物。在另一实施方案中，所述聚合物为交联聚合物。在另一实施方案中，所述聚合物为本领域已知的任何其他类型的聚合物。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0047]PLA:PGA聚合物包含PLA和PGA单体，而PLA聚合物仅包含PLA单体。PLA聚合物和PLA = PGA聚合物的使用方法与合成方法是本领域熟知的，描述于例如 Fukushima 等人(Macromol Biosci5(l):21-9, 2005) ；Saulnier B 等人(Macromol Biosci15;4(3):232-7，2004)和 Park SJ 等人(J Colloid InterfaceSci271(2):336-41,2004)中。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0048]在一个实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物是棒形的。如本文提供的，本发明的结果显示棒形植入物以及盘形植入物能够用于提供利培酮和其他药物的长期递送。在另一实施方案中，所述植入物为盘形。在另一实施方案中，植入物为圆柱形。在另一实施方案中，植入物为薄片。在另一实施方案中，所述植入物为适于保留在身体组织(例如皮下组织)中的任何形状。在另一实施方案中，所述植入物为适于在皮下空间中结构稳定的任何形状。在另一实施方案中，所述植入物为适于在皮下空间中耐受的任何形状。在另一实施方案中，所述植入物为本领域已知的任何其他形状。
[0049]在一个实施方案中，“棒形的”是指其截面基本上为圆形且其长度至少为所述截面直径两倍的形状。在另一实施方案中，所述截面形状为本发明的任何其他截面形状。在另一实施方案中，所述长度 至少与所述截面的直径一样长。在另一实施方案中，所述长度至少为所述截面直径的1.1倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.2倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.3倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.4倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.5倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.6倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.7倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.8倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的1.9倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的2.2倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的2.5倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的3倍。在另一实施方案中，所述长度至少为所述直径的4倍。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0050]在一个实施方案中，“盘形的”是指基本上为扁平的圆形。在另一实施方案中，所述形状为椭圆形、正方形、矩形等。在一个实施方案中，厚度小于圆形、椭圆形等的直径。在另一实施方案中，所述厚度小于所述形状的直径的0.9倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.8倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.7倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.6倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.5倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.4倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.3倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.2倍。在另一实施方案中，所述厚度小于所述直径的0.1倍。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0051]在一个实施方案 中，所述棒形、盘形和圆柱形在本文中指具有基本上为圆形截面的形状。在另一实施方案中，所述截面形状为椭圆形的。在另一实施方案中，所述椭圆形在边缘不必为圆形的。在另一实施方案中，所述截面形状为图16中的任何形状。在另一实施方案中，所述截面形状为本领域已知的任何其他形状。因为本发明已显示植入物的释药速率与其表面积成比例，所以在一个实施方案中，为了使其具有期望的特征而不改变释放速率，可以修改植入物的形状，条件是表面积维持恒定。本发明已显示植入物的释药持续时间与其SA:V比率成比例；因此，在一个实施方案中，为了使其具有期望的特征而不改变释放的持续时间，可以修改植入物的形状，条件是SA:V比率维持恒定。各种形状表示本发明的独立的实施方案。
[0052]在另一实施方案中，“基本上为圆形”是指其任何给定截面上的最长直径小于其最短直径的150%的圆或类似于圆的形状。在另一实施方案中，各截面的最长直径小于其最短直径的145%。在另一实施方案中，该数字为140%。在另一实施方案中，该数字为135%。在另一实施方案中，该数字为130%。在另一实施方案中，该数字为125%。在另一实施方案中，该数字为120%。在另一实施方案中，该数字为115%。在另一实施方案中，该数字为110%。在另一实施方案中，该数字为105%。
[0053]在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的150%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的145%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的140%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的135%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的130%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的125%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的120%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的115%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的110%。在另一实施方案中，所述最长直径不超过所述最短直径的105%。
[0054]在另一实施方案中，最长直径对最短直径的比率是符合基本为圆形的任何其他比率。在另一实施方案 中，该数字为描述基本为圆形的任何其他数字。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0055]在另一实施方案中，所述截面面积在本发明的棒、盘和圆柱上的长度上基本恒定。在另一实施方案中，所述截面面积不恒定。在另一实施方案中，所述截面尺寸在本发明的棒、盘和圆柱上的长度上基本恒定。在另一实施方案中，所述截面尺寸不恒定。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0056]在另一实施方案中，本发明的植入物具有矩形截面形状。在另一实施方案中，所述截面形状为正方形。在另一实施方案中，所述截面形状为本领域已知的任何其他形状。
[0057]在另一实施方案中，所述植入物是单片的。在另一实施方案中，所述植入物由合并在一起的几个(10个或更少)较小组件组成。在另一实施方案中，所述组件被连接在一起。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0058]上述所有形状和截面形状分别表示本发明的独立的实施方案。
[0059]插入植入物的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，使用称为“套管针”的手术器械，通过最小侵入方式插入植入物。在另一实施方案中，利用类似于Norplant (Townsend S^Insertion and removal of Norplant^Netw Fr6:8-9, 1991)所用的操作和成套工具(套管针和套筒)插入所述植入物。在另一实施方案中，棒形植入物由于其易于植入和没有后续的不适感而提供优点(图15)。在另一实施方案中，棒形植入物的优点是插入它们所需的小切口 ；例如:在不同实施方案中，为约2mm、3mm、4mm、5mm、6mm或7_。在另一实施方案中，植入物由于其能够给门诊患者植入而提供优点。在另一实施方案中，用单针或无菌条缝合所述切口位置(图15)。在另一实施方案中，通过本领域已知的任何其他手术方法插入所述植入物。各种方法表示本发明的独立的实施方案。
[0060]在另一实施方案中，本发明的植入物由于个体不必每隔几周接受注射而提供优点，从而提高患者依从性。在另一实施方案中，所述植入物的优点是由于得到的提高的患者自治。在另一实施方案中，所述植入物的优点是由于它们在给药部位没有刺激。
[0061]在另一实施方案中，本发明的植入物的优点是由于它们在递药期间在体温下的稳定性。
[0062]在另一实施方案中，本发明的植入物的优点是由于它们能够完全溶蚀，从而不必除去残留材料。在一个实施方案中，溶蚀主要是表面溶蚀。在一个实施方案中，溶蚀主要是骨架溶蚀。在另一实施方案中，溶蚀是大量表面溶蚀和骨架溶蚀的组合。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0063]在另一实施方案中，将本发明的方法和组合物的植入物拴系住(图2)以帮助其定位，且如果必要，则除去它。如本文所提供的，该除去方法已成功地在小鼠和大鼠中进行测试。在另一实施方案中，在触诊所述植入物后，制作小切口并用镊子取回所述植入物的残留材料。
[0064]在另一实施方案中，所述植入物是可除去的。在一个实施方案中，“可除去的”是指通过手术或其他方式除去所述植入物的能力。在另一实施方案中，“可除去的”是指除去剩余植入物的能力。在另一实施方案中，“可除去的”是指除去大部分剩余植入物的能力。在一个实施方案中，由于其中药物的副作用而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于医师的决定而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于患者的决定而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于药物过量而除去所述植入物。在另一实施方案中，由于期望中止治疗过程的任何其他原因而除去所述植入物。如本文所提供的(图15)，本发明的植入物在整个递药期间是易于除去并保持有附着力的。在另一实施方案中，所述植入物在整个递药期间是可除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个可检测的递药期间是可除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个递药期间是易于除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个可检测的递药期间是易于除去的。在另一实施方案中，所述植入物在整个递药期间是有附着力的。在另一实施方案中，所述植入物在整个可检测的递药期间是有附着力的。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0065]在另一实施方案中，“易于除去的”指使用镊子或类似的工具除去的能力。在另一实施方案中，所述术语指不使用强抽吸进行除去的能力。在另一实施方案中，所述术语是指被除去而不必需除去周围组织的能力。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0066]在另一实施方案中，本发明的植入物显示内部pH环境随着聚合物降解成组成单体而下降的优点。在另一实施方案中，pH随着降解而下降改善了如下药物和活性剂的时间依赖性释放，所述药物和活性剂在中性PH中不溶(并因此锁定在所述植入物中)，但随着PH下降而变得越来越可溶。在另一实施方案中，所述植入物改善了在低pH下具有升高的溶解度的药物的释放。在另一实施方案中，所述植入物改善了具有酸性PKa的药物的释放。在另一实施方案中，所述增加的时间依赖性释放提高了将化合物释放至全身循环中的能力。
[0067]在另一实施方案中，具有pH依赖性溶解度的药物为氟哌啶醇。在另一实施方案中，所述PH依赖性药物为利培酮。在另一实施方案中，所述PH依赖性药物为本领域已知的具有pH依赖性溶解度的任何其他药物。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0068] 在另一实施方案中，pH随着降解而下降提高所述聚合物随时间的降解速率。在另一实施方案中，PH随着降解而下降导致了所述聚合物的自催化降解。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0069]在另一实施方案中，本发明的植入物显示pH随着降解而下降的优点，这种优点在较小的剂型(例如微粒)中未观察到。
[0070]在另一实施方案中，用于本发明的方法和组合物中的聚合物包含PLA而不含PGA。在另一实施方案中，所述聚合物包含PLA和PGA。在另一实施方案中，所述聚合物仅由PLA组成。在另一实施方案中，所述聚合物由PLA和PGA组成。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0071]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物的载药量为30-60%。如本文所提供的(实施例7)，本发明的结果已证明了特定载药范围内的可生物降解的植入物的效能。在一个实施方案中，“载药量”是指药物在所述植入物中的质量百分比的量。在另一实施方案中，“载药量”指所述药物的重量百分比。在另一实施方案中，例如如果在所述植入物中除了所述治疗性药物和所述聚合物外还存在其他材料，则所述载药量的计算不考虑所述其他材料。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0072]在另一实施方案中，所述载药量为约40-50%。在另一实施方案中，所述载药量为1-5%。在另一实施方案中，所述载药量为2-5%。在另一实施方案中，所述载药量为5-10%。在另一实施方案中，所述载药量为10-15%。在另一实施方案中，所述载药量为15-20%。在另一实施方案中，所述载药量为20-25%。在另一实施方案中，所述载药量为25-30%。在另一实施方案中，所述载药量为30-35%。在另一实施方案中，所述载药量为35-40%。在另一实施方案中，所述载药量为40-45%。在另一实施方案中，所述载药量为45-50%。在另一实施方案中，所述载药量为50-55%。在另一实施方案中，所述载药量为55-60%。在另一实施方案中，所述载药量为60-65%。在另一实施方案中，所述载药量为65-70%。在另一实施方案中，所述载药量为70-75%。在另一实施方案中，所述载药量为75-80%。在另一实施方案中，所述载药量为80-85%。在另一实施方案中，所述载药量为85-90%。在另一实施方案中，所述载药量为90-95%。在另一实施方案中，所述载药量为95-99%。在另一实施方案中，所述载药量为5-15%。在另一实施方案中，所述载药量为10-20%。在另一实施方案中，所述载药量为15-25%。在另一实施方案中，所述载药量为20-30%。在另一实施方案中，所述载药量为25-35%。在另一实施方案中，所述载药量为30-40%。在另一实施方案中，所述载药量为35-45%。在另一实施方案中，所述载药量为45-55%。在另一实施方案中，所述载药量为50-60%。在另一实施方案中，所述载药量为55-65%。在另一实施方案中，所述载药量为60-70%。在另一实施方案中，所述载药量为70-80%。在另一实施方案中，所述载药量为80-90%。在另一实施方案中，所述载药量为90-99%。在另一实施方案中，所述载药量为5-20%。在另一实施方案中，所述载药量为10-25%。在另一实施方案中，所述载药量为15-30%。在另一实施方案中，所述载药量为20-35%。在另一实施方案中，所述载药量为25-40%。在另一实施方案中，所述载药量为30-45%。在另一实施方案中，所述载药量为35-50%。在另一实施方案中，所述载药量为40-55%。在另一实施方案中，所述载药量为45-60%。在另一实施方案中，所述载药量为50-65%。在另一实施方案中，所述载药量为55-70%。在另一实施方案中，所述载药量为5-25%。在另一实施方案中，所述载药量为10-30%。在另一实施方案中，所述载药量为15-35%。在另一实施方案中，所述载药量为20-40%。在另一实施方案中，所述载药量为25-45%。在另一实施方案中，所述载药量为30-50%。在另一实施方案中，所述载药量为35-55%。在另一实施方案中，所述载药量为40-60%。在另一实施方案中，所述载药量为45-65%。在另一实施方案中，所述载药量为50-70% o
[0073]在另一实施方案中，所述载药量为2%。在另一实施方案中，所述载药量为3%。在另一实施方案中，所述载药量为5%。在另一实施方案中,所述载药量为6%。在另一实施方案中，所述载药量为8%。在另一实施方案中，所述载药量为10%。在另一实施方案中，所述载药量为12%。在另一实施方案中，所述载药量为14%。在另一实施方案中，所述载药量为16%。在另一实施方案中，所述载药量为18%。在另一实施方案中，所述载药量为20%。在另一实施方案中，所述载药量为22%。在另一实施方案中,所述载药量为24%。在另一实施方案中，所述载药量为26%。在另一实施方案中，所述载药量为28%。在另一实施方案中，所述载药量为30%。在另一实施方案中，所述载药量为32%。在另一实施方案中，所述载药量为34%。在另一实施方案中，所述载药量为36%。在另一实施方案中，所述载药量为38%。在另一实施方案中，所述载药量为40%。在另一实施方案中，所述载药量为42%。在另一实施方案中，所述载药量为44%。在另一实施方案中，所述载药量为46%。在另一实施方案中，所述载药量为48%。在另一实施方案中，所述载药量为50%。在另一实施方案中，所述载药量为52%。在另一实施方案中，所述载药量为54%。在另一实施方案中，所述载药量为56%。在另一实施方案中，所述载药量为58%。在另一实施方案中，所述载药量为60%。在另一实施方案中，所述载药量为65%。在另一实施方案中，所述载药量为70%。各种载药量表示本发明的独立的实施方案。
[0074]用于描述本发明的方法和组合物的数字和其他范围被理解为包含边界值。处于所述范围中的各值或多个值的组合表示本发明的独立实施方案。
[0075]在一个实施方案中，“治疗性药物”是当向个体给药时显示任何类型的治疗效果或有益效果的任何药物或化合物。在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物所含的治疗性药物为利培酮。在另一实施方案中，所述治疗性药物为9-0H-利培酮。在另一实施方案中，所述治疗性药物为替沃噻吨。在另一实施方案中，所述治疗性药物为氟哌啶醇。在另一实施方案中，所述治疗性药物为氢氯噻嗪(HCTZ)。在另一实施方案中，所述治疗性药物为皮质酮。在另一实施方案中，所述治疗性药物为布洛芬。在另一实施方案中，所述治疗性药物为阿司匹林。在另一实施方案中，所述治疗性药物为匹莫齐特。在另一实施方案中，所述治疗性药物为阿立哌唑。在另一实施方案中，所述治疗性药物为奥氮平。在另一实施方案中，所述治疗性药物为多奈哌齐。在另一实施方案中，所述治疗性药物为本领域已知的任何其他治疗性药物。
[0076]在一个实施方案中，PLA聚合物和PLA = PGA聚合物显示的优点是药物不必在被掺入其中之前进行化学改性；相反，只需要将它们机械混合进所述聚合物基质中。因此，可以掺入多种治疗剂。
[0077]在其他实施方案中，所述治疗性药物为多巴胺能药。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为激动剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为拮抗剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为部分激动剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为单胺重摄取抑制剂。在一个实施方案中，所述多巴胺能药为单胺摄取促进剂。
[0078]在其他实施方案中，所述治疗性药物为下列药物之一或属于下列种类之一:抗高血压药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗凝药(anticlotting agent)、抗1惊厥药、降血糖药、减充血剂、抗组胺药、镇咳药、抗炎药、抗精神病药、认知增强药、降胆固醇药、减肥药、自身免疫疾病药、抗阳萎药、抗菌药和抗真菌药、安眠药、抗帕金森病药、抗生素、抗病毒药、抗肿瘤药、巴比妥酸盐(barbituate)、镇静药、营养剂、P -阻断剂、催吐药、止吐药、利尿药、抗凝血药、强心剂、雄激素类、肾上腺皮质激素类、同化激素类药、生长激素促分泌素、抗感染药、冠脉扩张药、碳酸酐酶抑制剂、抗原生动物药、胃肠道药、5-羟色胺拮抗剂、麻醉药、降血糖药、抗阿尔茨海默病药、抗溃疡药、血小板抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂和磷酸二酯酶抑制剂。
[0079]在其他实施方案中，所述治疗性药物为下列药物之一:氯磺丙脲、氟康唑、阿托伐他汀1丐、盐酸轻嗪、盐酸多塞平、苯磺酸氨氯地平、批罗昔康、塞来昔布(celicoxib)、伐地考昔(valdicoxib)、卡茚西林钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃霉素和盐酸多西环素。
[0080]在其他实施方案中，所述治疗性药物为下列药物之一或者属于下列种类之一:钼化合物(例如螺钼、顺钼和卡钼)、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿霉素、丝裂霉素、安丝霉素、博来霉素、阿糖胞苷、阿糖腺嘌呤、巯基聚赖氨酸、长春新碱、白消安、苯丁酸氮芥、美法仑(例如PAM、L-PAM或苯丙氨酸氮芥)、巯嘌呤、米托坦、盐酸丙卡巴肼、更生霉素(放线菌素D)、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、紫杉醇和其他紫杉烷类(taxenes)、雷帕霉素、手霉素A、TNP-470、普卡霉素(光辉霉素)、氨鲁米特、雌莫司汀磷酸钠、氟他胺、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、枸橼酸他莫昔芬 、睾内酯、曲洛司坦、安H丫唳(m-AMSA)、天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酶)、欧文氏菌属天冬酰胺酶、干扰素a _2a、干扰素a _2b、替尼泊苷(VM-26)、硫酸长春碱(VLB)、硫酸长春新碱、硫酸博来霉素、羟基脲、丙卡巴肼和达卡巴嗪；有丝分裂抑制剂，例如依托泊苷、秋水仙碱和长春花生物碱类；放射性药物，例如放射性碘和磷产物；激素类，例如孕激素类、雌激素类和抗雌激素类；抗蠕虫药、抗疟药和抗结核药；生物制品，例如免疫血清、抗毒素和抗蛇毒素；狂犬病预防制品；细菌疫苗；病毒疫苗；呼吸制品，例如黄嘌呤衍生物茶碱和氨茶碱；甲状腺药，例如碘制品和抗甲状腺药；心血管制品，包括螯合剂和汞利尿药以及强心苷类；胰高血糖素；血液制品，例如胃肠道外的铁、氯化血红素、血卟啉类及其衍生物；生物应答调节剂，例如胞壁酰二肽、胞壁酰三肽、微生物细胞壁成分、淋巴因子(例如细菌内霉素如脂多糖、巨噬细胞活化因子)、细菌的亚单位(例如分枝杆菌、棒状杆菌)、合成的二肽N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙氨酰基-D-异谷氨酸；抗真菌药，例如酮康唑、制霉菌素、灰黄霉素、氟胞嘧啶(5-fc)、咪康唑、两性霉素B、蓖麻蛋白、环孢菌素类、和(6-内酰胺抗生素(例如磺胺酰胺菌素)；激素类，例如生长激素、促黑素细胞激素、雌二醇、丙酸倍氯米松、倍他米松、醋酸倍他米松和倍他米松磷酸钠、Vetamethasone磷酸二钠、Vetamethasone磷酸钠、醋酸可的松、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟尼缩松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲氢泼尼松琥珀酸钠、醋酸帕拉米松、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸酯钠、特布酸泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德、双醋曲安西龙、己曲安奈德、醋酸氟氢可的松、催产素、加压素及其衍生物；维生素类，例如氯钴铵neinoic acid、维生素A类及衍生物，例如维生素A棕榈酸酯和a -生育酚；肽类，例如过氧化猛歧化酶；酶类，例如碱性磷酸酶；抗过敏药，例如amelexanox ;抗凝血药,例如苯丙香豆素和肝素；循环系统药，例如普萘洛尔；代谢增强剂，例如谷胱苷肽；抗结核药，例如对氨基水杨酸、异烟肼、硫酸卷曲霉素、环丝氨酸、盐酸乙胺丁醇、乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、利福平和硫酸链霉素；抗病毒药，例如金刚烷胺、叠氮胸苷(AZT、DD1、膦甲酸或齐多夫定)、利巴韦林和一水合阿糖腺苷(阿糖腺苷，ara-A);抗心绞痛药，例如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、硝酸甘油(三硝酸甘油酯)和戊四硝酯；抗凝血药，例如苯丙香豆素、肝素；抗生素，例如氨苯砜、氯霉素、新霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢拉定、红霉素、克林霉素、林可霉素、阿莫西林、氨苄西林、巴氨西林、羧苄西林、双氯西林、环青霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素包括青霉素G和青霉素V、替卡西林、利福平和四环素；抗炎药，例如二氟尼柳、布洛芬、吲哚美辛、甲氯灭酸盐、甲芬那酸、萘普生、羟布宗、保泰松、吡罗昔康、舒林酸、托美丁、阿司匹林和水杨酸盐；抗原生动物药，例如氯喹、羟氯喹、甲硝唑、奎宁和锑酸葡胺；抗风湿药，例如青霉胺；麻醉药，例如鸦片樟脑酊；阿片类，例如可待因、海洛因、美沙酮、吗啡和阿片；强心苷类，例如去乙酰毛花苷、洋地黄毒苷、地高辛、毛地黄苷和毛地黄；神经肌肉阻滞剂，例如阿曲库铵甲磺酸酯、戈拉碘铵、己芴溴铵、磺甲筒箭毒、泮库溴铵、氯化琥珀胆碱(氯化琥珀胆碱)、氯筒箭毒碱和维库溴铵；镇静药(安眠药)，例如异戊巴比妥、异戊巴比妥钠、阿普比妥、仲丁比妥钠、水合氯醛、乙氯维诺、炔己蚁胺、盐酸氟西泮、格鲁米特、盐酸左美丙嗪、甲乙哌酮、盐酸咪达唑仑、副醛、戊巴比妥、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、司可巴比妥钠、他布比妥、替马西泮和三唑仑；局麻药，例如盐酸布比卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸依替卡因、盐酸利多卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸普鲁卡因和盐酸丁卡因；全麻药，例如氟哌利多、依托咪酯、枸橼酸芬太尼-氟哌利多、盐酸氯胺酮、美索比妥钠和硫喷妥钠；以及放射性粒子或离子，例如锶、碘化鍊(iodide rhenium)和?乙。
[0081]在另一实施方案中，所述治疗性药物为利培酮的代谢物。在另一实施方案中，所述治疗性药物为上述药物之一的代谢物。在一个实施方案中，所述代谢物为活性代谢物。
[0082]在另一实施方案中，所述治疗性药物为长期使用的药物。
[0083]在另一实施方案中，所述治疗性药物为高效能药物。在一个实施方案中，“高效能药物”是指需要低的血清浓度即可发挥治疗效应的药物。在另一实施方案中，“高效能药物”是指需要低的组织浓度即可发挥治疗效应的药物。在一个实施方案中，“高效能药物”是指需要低的全身浓度即可发挥治疗效应的药物。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0084]在一个实施方案中，高效能药物发挥治疗效应所需的浓度为0.01mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.02mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.03mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.04mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.05mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.06mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.07mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.08mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.09mg/kg。在另一实施方案中，所述浓度为0.10mg/kgo在另一实施方案中，所述浓度为0.12mg/kg。“高效能药物，，的各种定义表示本发明的独立的实施方案。
[0085]在一个实施方案中，高效能药物发挥治疗效应所需的浓度为I纳克(ng)/ml。在另一实施方案中，所述浓度为1.5ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为2ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为3ng/ml。在另一实施方案中,所述浓度为4ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为5ng/ml。在另一实施方案中,所述浓度为6ng/ml。在另一实施方案中,所述浓度为7ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为8ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为9ng/mlo在另一实施方案中，所述浓度为10ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为12ng/mlo在另一实施方案中，所述浓度为15ng/ml。在另一实施方案中，所述浓度为20ng/ml。“高效能药物”的各种定义表示本发明的独立的实施方案。
[0086]各种治疗性药物表示本发明的独立实施方案。
[0087]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物包含治疗性药物的组合。在一个实施方案中，所述植入物包含两种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含三种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含四种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含超过四种治疗性药物。在另一实施方案中，所述植入物包含上述药物之一与另外的药物的组合。在另一实施方案中，所述植入物包含上文未列出的两种或多种药物的组合。在另一实施方案中，所述植入物中包含的药物组合具有协同效应。在另一实施方案中，所述植入物中包含的药物组合具有累加效应。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0088]如上所述，可以将多种的药物掺入PLA聚合物和PLA:PGA聚合物中。在掺入前，可以通过本领域已知的任何方法制备所述药物(或“活性成分”)。通过例如混合、制粒或压片过程制备包含活性成分的药物组合物是本领域熟知的。在一个实施方案中，将所述活性治疗成分与药学可接受的且与所述活性成分相容的赋形剂混合。在另一实施方案中，将所述活性成分或其生理学耐受的衍生物(如:盐、酯、N-氧化物等)之一与惯常用于此目的的添加剂(如:载体、稳定剂或惰性稀释剂)混合。
[0089]在另一实施方案中，将活性成分作为中和的药学可接受的盐的形式配制进所述组合物中。药学可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，其与无机酸如盐酸或磷酸，或与例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等有机酸形成。与游离羧基形成的盐还可衍生自无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化韩或氢氧化铁，或衍生自有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
[0090]上述各种添加剂、赋形剂、剂型和给药方法表示本发明的独立的实施方案。
[0091 ] 在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的聚合物的PLA:PGA摩尔比率为约75:25至100:0。在另一实施方案中，所述比率为85:15至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至55:45。在另一实施方案中，所述比率为55:15至60:40。在另一实施方案中，所述比率为60:40至65:35。在另一实施方案中，所述比率为65:35至70:30。在另一实施方案中，所述比率为70:30至75:25。在另一实施方案中，所述比率为75:25至80:20。在另一实施方案中，所述比率为80:20至85:15。在另一实施方案中， 所述比率为85:15至90:10。在另一实施方案中，所述比率为90:10至95:5。在另一实施方案中，所述比率为95:5至100:0。在另一实施方案中，所述比率为96:4至100:0。在另一实施方案中，所述比率为97:3至100:0。在另一实施方案中，所述比率为98:2至100:0。在另一实施方案中，所述比率为99:1至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至60:40。在另一实施方案中，所述比率为55:45至65:35。在另一实施方案中，所述比率为60:40至70:30。在另一实施方案中，所述比率为65:35至75:25。在另一实施方案中，所述比率为70:30至80:20。在另一实施方案中，所述比率为75:25至85:15。在另一实施方案中，所述比率为80:20至90:10。在另一实施方案中，所述比率为85:15至95:5。在另一实施方案中，所述比率为90:10至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至65:35。在另一实施方案中，所述比率为55:45至70:30。在另一实施方案中，所述比率为60:40至75:25。在另一实施方案中，所述比率为65:35至80:20。在另一实施方案中，所述比率为70:30至85:15。在另一实施方案中，所述比率为75:25至90:10。在另一实施方案中，所述比率为80:20至95:5。在另一实施方案中，所述比率为85:15至100:0。在另一实施方案中，所述比率为50:50至70:30。在另一实施方案中，所述比率为55:45至75:25。在另一实施方案中，所述比率为60:40至80:20。在另一实施方案中，所述比率为65:35至85:15。在另一实施方案中，所述比率为70:30至90:10。在另一实施方案中，所述比率为75:25至95:05。在另一实施方案中，所述比率为80:20至100:O。在另一实施方案中，所述比率为50:50至75:25。在另一实施方案中，所述比率为55:45至80:20。在另一实施方案中，所述比率为60:40至85:15。在另一实施方案中，所述比率为65:35至90:10。在另一实施方案中，所述比率为70:30至95:5。在另一实施方案中，所述比率为75:25 至 100:0。
[0092]在另一实施方案中，所述比率为50:50。在另一实施方案中，所述比率为52:48。在另一实施方案中，所述比率为54:46。在另一实施方案中，所述比率为56:44。在另一实施方案中，所述比率为58:42。在另一实施方案中，所述比率为60:40。在另一实施方案中，所述比率为62:38。在另一实施方案中，所述比率为64:36。在另一实施方案中，所述比率为66:34。在另一实施方案中，所述比率为68:32。在另一实施方案中，所述比率为70:30。在另一实施方案中，所述比率为72:28。在另一实施方案中，所述比率为74:26。在另一实施方案中，所述比率为76:24。在另一实施方案中，所述比率为78:22。在另一实施方案中，所述比率为80:20。在另一实施方案中，所述比率为82:18。在另一实施方案中，所述比率为84:16。在另一实施 方案中，所述比率为86:14。在另一实施方案中，所述比率为88:12。在另一实施方案中，所述比率为90:10。在另一实施方案中，所述比率为92:8。在另一实施方案中，所述比率为94:6。在另一实施方案中，所述比率为96:4。在另一实施方案中，所述比率为97:3。在另一实施方案中，所述比率为98:2。在另一实施方案中，所述比率为99:1。在另一实施方案中，所述比率为100:0(例如:基本上少于1%PGA)。
[0093]如本文所提供的(实施例5)，本发明的结果已证明可生物降解的植入物的特定药物PLA = PGA比率的效能。在一个实施方案中，所述PLA = PGA比率为摩尔比率。在另一实施方案中，所述PLA = PGA比率为质量比率。在另一实施方案中，所述PLA = PGA比率为重量比率。在另一实施方案中，所述PLA = PGA比率为体积比率。上述各种PLA = PGA比率表示本发明的独立的实施方案。
[0094]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的聚合物在氯仿中显示约0.2-0.9dl/g的固有粘度。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.3dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.35dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.4dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.6dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.8dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75-0.85dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.8-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.85-0.95dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.35dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.40dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.45dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.6dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.70dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.80dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.8-0.95dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.40dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.6dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6-0.8dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.85dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75-0.95dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2-0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25-0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3-0.55dl/go在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35-0.6dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4-0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45-0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5-0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55-0.80dl/g。在另一实施方案中，所述固有 粘度为0.6-0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65-0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7-0.95dl/g。
[0095]在另一实施方案中，所述固有粘度为0.2dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.25dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.3dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.35dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.4dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.45dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.5dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.55dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.6dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.65dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.7dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.75dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.8dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.85dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.9dl/g。在另一实施方案中，所述固有粘度为0.95dl/g。
[0096]上述各种固有粘度表示本发明的独立的实施方案。
[0097]在一个实施方案中，“固有粘度”是指溶液中的聚合物增强所述溶液的粘度的能力的量度。在另一实施方案中，特性粘度随着聚合物分子量增加而增加，是聚合条件的函数，并可独立于所述聚合物的PLA:PGA比率变化。在另一实施方案中，将特征粘度定义为在零浓度时的比粘度/浓度比率的极限值。因此，在不同浓度确定粘度，然后外推至零浓度。在另一实施方案中，“固有粘度”是“特征粘度”的同义词。“固有粘度”的各种定义表示本发明的独立的实施方案。
[0098]用于测量固有粘度的方法是本领域熟知的，描述于例如Meek MF等人(J BiomedMater Res A68 (I): 43-51，2004)和 Deng X等人(J Control Release71 (2): 165-73，2001)。在另一实施方案中，按照本公开的实施例1描述的来测量固有粘度。在另一实施方案中，在氯仿中测量固有粘度。在另一实施方案中，在六氟异丙醇溶液中测量固有粘度。在另一实施方案中，在本领域已知的任何其他合适的溶剂中测量固有粘度。在另一实施方案中，所述溶剂是FDA III级溶剂(低毒性，除去残留溶剂的需要最小)。各种方法表示本发明的独立的实施方案。
[0099]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约I至3(毫米[mm])/mm3的表面积对体积(SA:V)比率。在另一实施方案中，所述比率为0.5-lmm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.7-1.2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.9_1.4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.l-1.6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.3-1.8mm2/mm3o在另一实施方案中,所述比率为1.5~2mm2Zmm30在另一实施方案中,所述比率为2-2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-4.5mm2/mm30在另一实施方案中，所述比率为4.5-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-1.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为l-2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5-2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6_7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为7-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1-2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-3.5mm2/mm3o在另一实施方案中,所述比率为2.5-4mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为3-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6.5-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-2.5mm2/mm30在另一实施方案中，所述比率为l-3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6_8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5-3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为l-4mm2/mm3o在另一实施方案中,所述比率为1.5-4.5mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为2-5mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为2.5_5.5mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为3-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.5_4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为l-5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为1.5_5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2-6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5-6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3-7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5-7.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4-8mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5-8.5mm2/mm3。
[0100]在另一实施方案中，所述比率为0.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.7mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为0.8mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为1.0mm2/mm3。在另一实施方案中,所述比率为1.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为2.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为3.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为4.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为5.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为6mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为
6.5mm2/mm3。在另一实施方案中，所述比率为7mm2/mm3。上述各种SA:V比率表示本发明的独立的实施方案。
[0101]如本文所提供的(实施例6)，本发明的结果已证明特定SA:V比率范围的可生物降解的植入物的效能。用于测量SA:V比率的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，通过从所述形状(例如对于规则形状)的测量计算表面积和体积，来测量SA:V比率。在另一实施方案中(例如对于不规则形状)，使用BET(Brunauer, Emmett和Teller)仪器测量表面积(J de Kanel 和 J W Morse, J Phys E:Sci Instruml2:272-273，1979)。在另一实施方案中，使用本领域已知的任何其他技术测量表面积。在另一实施方案中，通过用水或另一种流体代替来测量体积。在另一实施方案中，使用本领域已知的任何其他技术测量体积。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0102]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约l_5mm的长度。在一个实施方案中，“长度”是指所述植入物的最长尺寸。在另一实施方案中，“长度”是指直边尺寸(例如在圆柱形植入物的情况下)的长度。在另一实施方案中，“直边尺寸”指不必完全平直，而可以例如轻微弯曲。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0103]在另一实施方案中，所述植入物的长度为l_2mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-1.0mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5_2mm。在另一实施方案中，所述长度为2-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5_3mm。在另一实施方案中，所述长度为3-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5_4mm。在另一实施方案中，所述长度为4-4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4.5_5mm。在另一实施方案中，所述长度为5-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-1.5mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2_3mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为3_4mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4_5mm。在另一实施方案中，所述长度为4.5-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为5_6mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-2mm。在另一实施方案中，所述长度为1-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5-3mm。在另一实施方案中，所述长度为2-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5-4mm。在另一实施方案中，所述长度为3_4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5-5mm。在另一实施方案中，所述长度为4-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为
4.5-6mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-2.5mm。在另一实施方案中，所述长度为l-3mm。在另一实施方案中，所述长度为1.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为2_4mm。在另一实施方案中，所述长度为2.5-4.5mmo在另一实施方案中,所述长度为3_5mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5-5.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4_6mm。在另一实施方案中，所述长度为4.5-6.5mm。在另一实施方案中,所述长度为5_7mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-3.5mm。在另一实施方案中,所述长度为l_4mm。在另一实施方案中,所述长度为2-5mm。在另一实施方案中，所述长度为3_6mm。在另一实施方案中，所述长度为4-7mm。在另一实施方案中，所述长度为5_8mm。在另一实施方案中，所述长度为0.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述长度为l_5mm。在另一实施方案中，所述长度为2-6mm。在另一实施方案中，所述长度为3-7mm。
[0104]在另一实施方案中,所述长度为0.5mmo在另一实施方案中,所述长度为0.6mm。在另一实施方案中，所述长度为0.7mm。在另一实施方案中，所述长度为0.8mm。在另一实施方案中，所述长度为0.9mm。在另一实施方案中,所述长度为1.0mm。在另一实施方案中,所述长度为1.2mm。在另一实施方案中，所述长度为1.4mm。在另一实施方案中，所述长度为1.6mm。在另一实施方案中，所述长度为1.8mm。在另一实施方案中，所述长度为2.0mm。在另一实施方案中，所述长度为2.2mm。在另一实施方案中,所述长度为2.4mm。在另一实施方案中，所述长度为2.6mm。在另一实施方案中,所述长度为2.8mm。在另一实施方案中,所述长度为3.0mm。在另一实施方案中，所述长度为3.5mm。在另一实施方案中，所述长度为4mm。在另一实施方案中,所述长度为4.5mm。在另一实施方案中,所述长度为5mm。在另一实施方案中，所述长度为5.5mm。在另一实施方案中,所述长度为6mm。在另一实施方案中，所述长度为7mm。在另一实施方案中，所述长度为8mm。上述各种长度表不本发明的独立的实施方案。
[0105]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约2_4mm的直径。在一个实施方案中，“直径”是指横跨所述植入物的截面面积的距离。在另一实施方案中，例如在盘形植入物的情况下，所述横跨截面面积的距离可以长于上述长度。在另一实施方案中，例如在棒形植入物的情况下，所述横跨截面面积的距离短于所述长度。在另一实施方案中，所述截面面积指不必须为圆形，但可以是椭圆形、正方形、矩形等，如上所述。因此，在另一实施方案中，所述直径是所述截面面积的最长和最短直径的几何平均值。在另一实施方案中，所述直径是其最长和最短直径的算术平均值。在另一实施方案中，所述直径是其各种直径的最长值。在另一实施方案中，所述直径是横跨所述截面面积的对角线的距离，例如在正方形或长方形的情况下。在另一实施方案中，所述直径是横跨所述最大截面面积的距离，例如在所述直径随着植入物的长度变化的情况下。在另一实施方案中，所述直径是横跨所述最大截面面积的平均距离。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0106] 在另一实施方案中，所述直径为约2_4mm。在另一实施方案中，所述直径为0.5-lmm。在另一实施方案中，所述直径为1-1.5mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-2mm。在另一实施方案中，所述直径为2-2.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-3mm。在另一实施方案中，所述直径为3-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3.5-4mm。在另一实施方案中，所述直径为4_4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为4.5-5mm。在另一实施方案中，所述直径为5-5.5mm。在另一实施方案中，所述直径为
5.5-6mm。在另一实施方案中，所述直径为0.5-1.5mm。在另一实施方案中，所述直径为l-2mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-2.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2_3mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3_4mm。在另一实施方案中，所述直径为3.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为4_5mm。在另一实施方案中，所述直径为4.5-5.5mm。在另一实施方案中，所述直径为5_6mm。在另一实施方案中，所述直径为0.5-2mm。在另一实施方案中，所述直径为1-2.5mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-3mm。在另一实施方案中，所述直径为2-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-4mm。在另一实施方案中，所述直径为3_4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3.5-5mm。在另一实施方案中，所述直径为4-5.5mm。在另一实施方案中，所述直径为4.5-6mm。在另一实施方案中，所述直径为l_3mm。在另一实施方案中，所述直径为1.5-3.5mm。在另一实施方案中，所述直径为2_4mm。在另一实施方案中，所述直径为2.5-4.5mm。在另一实施方案中，所述直径为3_5mm。在另一实施方案中，所述直径为
3.5-5.5mmo在另一实施方案中，所述直径为4_6mm。在另一实施方案中，所述直径为l_4mm。在另一实施方案中，所述直径为2-5mm。在另一实施方案中，所述直径为3_6mm。在另一实施方案中，所述直径为4-7mm。
[0107]在另一实施方案中,所述直径为0.5mmo在另一实施方案中，所述直径为0.6mm。在另一实施方案中，所述直径为0.7mm。在另一实施方案中，所述直径为0.8mm。在另一实施方案中，所述直径为0.9mm。在另一实施方案中,所述直径为1.0mm。在另一实施方案中,所述直径为1.2mm。在另一实施方案中,所述直径为1.4mm。在另一实施方案中,所述直径为1.6mm。在另一实施方案中，所述直径为1.8mm。在另一实施方案中，所述直径为2.0mm。在另一实施方案中，所述直径为2.2mm。在另一实施方案中，所述直径为2.4mm。在另一实施方案中，所述直径为2.6mm。在另一实施方案中,所述直径为2.8mm。在另一实施方案中,所述直径为3.0mm。在另一实施方案中，所述直径为3.2mm。在另一实施方案中，所述直径为3.4mm。在另一实施方案中，所述直径为3.6mm。在另一实施方案中，所述直径为3.8mm。在另一实施方案中，所述直径为4.0mm。在另一实施方案中,所述直径为4.2mm。在另一实施方案中，所述直径为5mm。在另一实施方案中,所述直径为5.5mm。在另一实施方案中,所述直径为6mm。上述各种直径表不本发明的独立的实施方案。
[0108]在另一实施方案中，本发明的方法和组合物的植入物具有约0.75克(g)或更小的质量。如本文所提供的，本发明证明利用约0.75g或更小的植入物为人类递送6个月的有效剂量的利培酮的可行性(实施例14)。在另一实施方案中，本发明证明利用约1.5g或更小的植入物递送一年的有效剂量的利培酮的可行性。在另一实施方案中，所述植入物具有约0.1g或更小的质量。在另一实施方案中，所述质量为0.2g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.3g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.4g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.5g或更小。在另一实施方案中,所述质量为0.6g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.7g或更小。在另一实施方案中,所述质量为0.8g或更小。在另一实施方案中，所述质量为0.9g或更小。在另一实施方案中，所述质量为Ig或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.1g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.2g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.3g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.4g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.5g或更小。在另一实施方案中,所述质量为1.6g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.7g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.8g或更小。在另一实施方案中，所述质量为1.9g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2.2g或更小。在另一实施方案中,所述质量为2.4g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2.6g或更小。在另一实施方案中，所述质量为2.8g或更小。在另一实施方案中，所述质量为3g或更小。
[0109]在另一实施方案中，所述质量为0.1go在另一实施方案中，所述质量为0.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.3g。在另一实施方案中,所述质量为0.4g。在另一实施方案中，所述质量为0.5g。在另一实施方案中,所述质量为0.6g。在另一实施方案中,所述质量为0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.9g。在另一实施方案中，所述质量为lg。在另一实施方案中，所述质量为1.lg。在另一实施方案中，所述质量为1.2g。 在另一实施方案中,所述质量为1.3g。在另一实施方案中,所述质量为1.4g。在另一实施方案中,所述质量为1.5g。在另一实施方案中,所述质量为1.6g。在另一实施方案中，所述质量为1.7g。在另一实施方案中，所述质量为1.8g。在另一实施方案中，所述质量为1.9g。在另一实施方案中,所述质量为2g。在另一实施方案中,所述质量为2.2g。在另一实施方案中,所述质量为2.4g。在另一实施方案中,所述质量为2.6g。在另一实施方案中，所述质量为2.8g。在另一实施方案中,所述质量为3g。
[0110]在另一实施方案中，所述质量为约0.l-0.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.4g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.7-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.4g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.7-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.2g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-1.4g。在另一实施方案中，所述质量为1.2-1.6g。在另一实施方 案中,所述质量为1.4-1.8g。在另一实施方案中,所述质量为
1.6-2g。在另一实施方案中，所述质量为1.8-2.2g。在另一实施方案中，所述质量为2-2.4g。在另一实施方案中，所述质量为2.5-2.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.6g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.4-0.9g。在另一实施方案中,所述质量为0.5-1.0g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.lg。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.3g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-1.5g。在另一实施方案中，所述质量为1.2-1.7g。在另一实施方案中，所述质量为1.4-1.9g。在另一实施方案中,所述质量为1.6-2.lg。在另一实施方案中，所述质量为1.8-2.3g。在另一实施方案中，所述质量为2-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为2.5-3g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-0.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-0.9g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-1.lg。在另一实施方案中，所述质量为0.5-1.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-1.5g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-1.7g。在另一实施方案中，所述质量为1.2-1.9g。在另一实施方案中，所述质量为1.6-2.lg。在另一实施方案中，所述质量为1.8-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为2-2.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.1-1.lg。在另一实施方案中，所述质量为0.2-1.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-1.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-1.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.6-1.6g。在另一实施方案中,所述质量为0.8-1.8g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-2g。在另一实施方案中，所述质量为1.5-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为2-3g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-1.7g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-1.8g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-2g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-2.3g。在另一实施方案中，所述质量为1.0-2.5g。在另一实施方案中,所述质量为1.5-3g。在另一实施方案中，所述质量为0.2-2.2g。在另一实施方案中，所述质量为0.3-2.3g。在另一实施方案中，所述质量为0.5-2.5g。在另一实施方案中，所述质量为0.8-2.8g。在另一实施方案中，所述质量为l_3g。
[0111]上述各种质量表示本发明的独立的实施方案。
[0112]在另一实施方 案中，通过包括溶剂浇铸的方法制备本发明的方法和组合物的植入物。在另一实施方案中，通过包括塑模的方法制备所述植入物。在另一实施方案中，通过包括熔融混合的方法制备所述植入物。在另一实施方案中，通过包括熔融混合挤出法的方法制备所述植入物，所述熔融混合挤出法无需使用表面活性剂。在另一实施方案中，通过包括熔融混合挤出法的方法制备所述植入物，所述熔融混合挤出法无需使用乳液。在另一实施方案中，通过包括熔融混合挤出法的方法制备所述植入物，所述熔融挤出法无需使用表面活性剂或乳液。在另一实施方案中，通过包括挤压模塑的方法制备所述植入物。在一个实施方案中，所述挤压模塑是高压挤压模塑。在一个实施方案中，通过挤压模塑制备的植入物显示增加的密度。在另一实施方案中，通过挤压模塑制备的植入物显示改善的均匀度。在另一实施方案中，可通过挤压模塑制备更多样的植入物形状。在另一实施方案中，在通过挤出制备植入物的情况下，在制造过程中损失较少的材料。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0113]在另一实施方案中，本发明的植入物显示比利用乳化方法的技术具有更大的可能载药量的优点。在另一实施方案中，本发明的植入物显示由于使用无清洁剂的方法(例如溶剂浇铸)而具有更大的可能载药量的优点。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0114]在另一实施方案中，本发明提供用于治疗个体的与不依从的可能性有关的病症的方法。所述方法包括向个体给药在长期递药系统中的目标治疗性药物，所述长期递药系统包含可植入的棒形结构和所述目标治疗性药物。
[0115]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗个体的与不依从的可能性有关的病症的药物组合物的用途 。
[0116]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约I个月。
[0117]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约2个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约2个月。
[0118]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA: PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月。
[0119]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约4个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期至少约4个月。
[0120]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期超过4个月的方法，该方法包括向所述个体给药一组可生物降解的植入物，该组可生物降解的植入物由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%-60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，且其中如果所述单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而将个体中的药物治疗水平维持为期超过4个月。
[0121]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备将个体中的药物治疗水平维持上述时间段中之一的药物组合物的用途。
[0122]在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，所述单独的植入物的另一参数彼此相等，例如它们的载药量、质量、SA:V比率、长度、直径或所述聚合物的固有粘度。在另一实施方案中，所述单独的植入物的PLA = PGA比率彼此相等，但其他参数不相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的两种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的三种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的四种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA比率外，所述单独的植入物的这些其他参数中的五种彼此相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA: PGA比率外，所述单独的植入物的所有这些其他参数彼此相等。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。[0123]在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的载药量上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的质量上而非在它们的PLAiPGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的SA: V比率上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的长度上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的直径上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在它们的聚合物固有粘度上而非在它们的PLA = PGA比率上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在这些参数中的2个上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在这些参数中的3个上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在这些参数中的4个上彼此相等。在另一实施方案中，所述单独的植入物在所有这些参数上彼此相等。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0124]在另一实施方案中，所述单独的植入物中的PLA = PGA比率基本上不变，例如:所述单独的植入物不是各自由具有不同PLA:PGA比率的部分组成。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的载药量。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的质量。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的SA:V比率。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的长度。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物的直径。在另一实施方案中，这适用于所述单独的植入物中的聚合物的固有粘度。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0125]如本文提供的，本发明证明用单一聚合物系统(例如同源的植入物组)可以达到长期维持治疗性药物水平。此外，兔中的单一聚合物植入物系统(图3B)证明各聚合物接近对称的血清浓度图形。而且，如图3B所示，描述的具有0.86的相关系数(R2)的数据的趋势线在大约6个月时显示最大释放值。[0126]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约3个月的方法，其包括:(I)向所述个体给药初始组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述初始组由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成，所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA:PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物中的所述单独的可生物降解的植入物相等。在该方法中，如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物数目超过一个，则它们在它们的PLA:PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而维持个体中的药物治疗水平为期至少约3个月。[0127]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持为期至少约一年的方法，其包括:(I)向所述个体给药初始组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述初始组由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成,所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA = PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物中的所述单独的可生物降解的植入物的PLA:PGA摩尔比率相等。在该方法中，如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同，从而维持个体中的药物治疗水平为期至少约一年。
[0128]在另一实施方案中，“峰释放点”是指最大释放的点。在另一实施方案中，该术语是指基于给药所述植入物之前的研究，在人类个体中的平均峰释放点。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0129]在另一实施方案中，“接近”峰释放点指在所述峰释放点的I周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的10天内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的2周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的3周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的4周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的5周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的6周内给药。在另一实施方案中，该术语指在所述峰释放点的2个月内给药。
[0130]在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的10%内的点给药。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的5%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的15%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的20%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的25%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的30%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的35%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的40%内的点。在另一实施方案中，该术语是指所述释放速率在最大水平的50%内的点。各种可能性表示本发明的另一实施方案。
[0131]在另一实施方案中，本发明提供将个体中的药物治疗水平维持延长的时间段的方法，其包括:(I)向所述个体给药初始组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述初始组由具有下列组分的一个或多个单独的可生物降解的植入物组成:(a)相对于所述植入物的质量，按质量计，以10%_60%的量存在的治疗性药物；和(b)相对于所述植入物的质量，按质量计，以40%-90%的量存在的聚合物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA:PGA摩尔比率为50:50至100:0 ;和(2)在接近所述初始组的可生物降解的植入物的峰释放点时向所述个体给药维持组的一个或多个可生物降解的植入物，其中所述维持组的可生物降解的植入物由另外的单独的可生物降解的植入物组成,所述另外的单独的可生物降解的植入物的PLA: PGA摩尔比率与所述初始组的可生物降解的植入物中的所述单独的可生物降解的植入物相等，从而将个体中的药物治疗水平维持延长的时间段。在该方法中，如果所述初始组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同。
[0132]在另一实施方案中，“延长的时间段”是指为期至少约6个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约4个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约5个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约7个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约8个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约9个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约10个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约12个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约14个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约16个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约18个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约21个月。在另一实施方案中，该术语是指为期至少约24个月。在另一实施方案中，该术语是指为期超过24个月。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0133]在另一实施方案中，如果所述维持组的单独的可生物降解的植入物的数目超过一个，则它们在它们的PLA = PGA摩尔比率上基本上彼此没有不同。在另一实施方案中，所述初始组和维持组的所述单独的可生物降解的植入物在它们的PLA = PGA摩尔比率上在组内和组间均基本上彼此没有不同。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0134]在另一实施方案中，在必要时重复步骤(b)以将所述个体中的药物治疗水平维持期望的时间段。
[0135]在另一实施方案中，在接近前组植入物的释药开始下降时给药所述维持组。
[0136]在另一实施方案中，本发明提供(a)本发明的初始组的可生物降解的植入物；以及(b)本发明的维持组的可生物降解的植入物用于制备为将个体中的药物治疗水平维持上述时间段之一的药物组合物的用途。
[0137]在一个实施方案中，约每6个月给药一次所述维持组。在另一实施方案中，在为期约5个月后给药所述维持组。在另一实施方案中，该时间段为约4个月。在另一实施方案中，该时间段为约3个月。在另一实施方案中，该时间段为约2个月。在另一实施方案中，该时间段为约6周。在另一实施方案中，该时间段为约I个月。在另一实施方案中，该时间段为约7个月。在另一实施方案中，该时间段为约8个月。在另一实施方案中，该时间段为约9个月。在另一实施方案中，该时间段为约10个月。在另一实施方案中，该时间段为约11个月。在另一实施方案中，该时间段为约12个月。在另一实施方案中，该时间段为约14个月。在另一实施方案中，该时间段为约16个月。在另一实施方案中，该时间段为约18个月。在另一实施方案中，该时间段为约20个月。在另一实施方案中，该时间段为约22个月。在另一实施方案中，该时间段为约24个月。在另一实施方案中，该时间段为约30个月。在另一实施方案中，该时间段为约36个月。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0138]在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在另一参数上相等，例如:它们的载药量、质量、SA:V比率、长度、直径或所述聚合物的固有粘度。在另一实施方案中，所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些参数之一上相等，而非在它们的PLA = PGA摩尔比率上相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在PLA = PGA比率上相等，但在其他参数上不相等。在另一实施方案中，除了它们的PLAiPGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的两种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的三种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的四种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA = PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的五种上相等。在另一实施方案中，除了它们的PLA:PGA摩尔比率外，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在所有这些其他参数上相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的两种上相等，但它们的PLA:PGA摩尔比率不相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的三种上相等，但它们的PLA = PGA摩尔比率不相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的四种上相等，但它们的PLA = PGA摩尔比率不相等。在另一实施方案中，来自所述维持组的单独的植入物与所述初始组中的单独的植入物在这些其他参数中的五种上相等，但它们的PLA:PGA摩尔比率不相等。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0139]在其他实施方案中，所述维持组的单独的植入物具有所述初始组的单独的植入物的任何上述特征。各种特征表示本发明的独立的实施方案。
[0140]如本发明证明的，单一聚合物组的释放曲线的近似对称性提供了大约每6个月利用重复(overlapping)植入以长时间维持递药的可能性(图13)。在一个实施方案中，这种方法用后续组的逐步释放(onset)抵消了一组植入物的稳定下降。
[0141]在另一实施方案中，通过本发明的方法可将药物治疗水平维持的时间段为一个月。在另一实施方案中，所述时间段为1.5个月。在另一实施方案中，所述时间段为2个月。在另一实施方案中，所述时间段为2.5个月。在另一实施方案中，所述时间段为3个月。在另一实施方案中，所述时间段为3.5个月。在另一实施方案中，所述时间段为4个月。在另一实施方案中，所述时间段为5个月。在另一实施方案中,所述时间段为6个月。在另一实施方案中，所述时间段为7个月。在另一实施方案中，所述时间段为8个月。在另一实施方案中，所述时间段为9个月。在另一实施方案中，所述时间段为10个月。在另一实施方案中，所述时间段为11个月。在另一实施方案中，所述时间段为12个月。在另一实施方案中，所述时间段为13个月。在另一实施方案中，所述时间段为14个月。在另一实施方案中，所述时间段为15个月。在另一实施方案中，所述时间段为16个月。在另一实施方案中，所述时间段为17个月。在另一实施方案中，所述时间段为18个月。
[0142]在另一实施方案中，所述时间段在给药所述初始组的可生物降解的植入物的步骤I个月后开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药I周后开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后2周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后3周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后5周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后6周开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后2个月开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后2.5个月开始。在另一实施方案中，所述时间段在所述初始给药后3个月开始。
[0143]上述各种时间段表示本发明的独立的实施方案。
[0144]在另一实施方案中，本发明的方法还包括向所述个体给药起动组的一个或多个不同的可生物降解的植入物，其中所述起动组的植入物与所述初始组植入物在PLA: PGA比率上不同，且由此所述起动组植入物比所述初始组植入物更快地达到稳态释药水平。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的载药量上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的SA:V比率上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的质量上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的长度上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物 在它们的直径上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在它们的聚合物固有粘度上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在这些特征中的2种上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在这些特征中的3种上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在这些特征中的4种上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物与所述初始组植入物在所有这些特征上均不同。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0145]在另一实施方案中，所述起动组植入物在它们的PLA = PGA比率、载药量、长度、直径、SA:V比率和固有粘度上基本上彼此没有不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物在这些参数中的一种上基本上彼此不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物在这些参数中超过一种上彼此基本上不同。在另一实施方案中，所述起动组植入物具有彼此不同的释放曲线。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0146]在其他实施方案中，所述起动组植入物具有所述初始组的单独的植入物的任何上述特征。各种特征表示本发明的独立的实施方案。
[0147]在另一实施方案中，在包括初始组植入物和维持组的相等的植入物的本发明的方法中，将所述起动组植入物与所述初始组植入物共同给药。在一个实施方案中，“共同”是指与其他组的一个或多个植入物在同一天给药。在另一实施方案中，“共同”是指在单一的操作或程序过程期间给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物一天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物2天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物3天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物4天内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物I周内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物2周内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物3周内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物I个月内给药。在另一实施方案中，该术语是指在给药其他组植入物2个月内给药。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0148] 在另一实施方案中，所述起动组植入物使得能够更早地达到药物治疗水平，如本文提供的(实施例16)。在另一实施方案中，由于所述起动组植入物的存在，减少了所述初始组植入物所需的植入物数目(相对于所述维持组植入物)，因为所述起动组植入物贡献在给药所述维持组植入物时不存在的药物水平。
[0149]通过比较单一聚合物设计与多重聚合物设计的释放曲线，本发明证明了起动组能够更快释放的能力。用所述多重聚合物设计在早期时间点观察到更高的血清水平(图1和3A)。
[0150]在另一实施方案中，代替用初始植入来给药起动组植入物，增加植入物的数目(相对于所述维持组植入物)以更迅速地达到治疗水平。
[0151]在另一实施方案中，给药所述初始组植入物的步骤是可逆的。在另一实施方案中，给药所述起动组植入物的步骤是可逆的。在一个实施方案中，“可逆的”是指通过手术或其他方式除去剩余植入物组的能力。在一个实施方案中，“可逆的”是指除去剩余的一个或多个植入物的能力。在另一实施方案中，“可逆的”是指除去大部分剩余的植入物组的能力。在另一实施方案中，“可逆的”是指除去大部分剩余的一个或多个植入物的能力。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0152]在一个实施方案中，本发明的方法的个体为人类。在另一实施方案中，所述个体为灵长类。在另一实施方案中，所述个体为哺乳动物。在另一实施方案中，所述个体为啮齿动物。在另一实施方案中，所述个体为实验室动物。在另一实施方案中，所述个体为家畜。在另一实施方案中，所述个体为雄性。在另一实施方案中，所述个体为雌性。在另一实施方案中，所述个体为本领域已知的任何其他类型的个体。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0153]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意长度。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有与本发明的植入物的任意长度相等的总长度。
[0154]在另一实施方案中，给药上述任意组的单独的植入物的步骤是可逆的。在另一实施方案中，给药上述任意组的步骤是可逆的。在一个实施方案中，“可逆的”是指上文提供的含义之一。各种可能性表不本发明的独立的实施方案。
[0155]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意直径。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有等于本发明的植入物的任意直径的总长度。
[0156]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意SA:V比率。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有等于本发明的植入物的任意SA:V比率的总SA: V比率。
[0157]在其他实施方案中，上述任意组的单独的植入物具有本发明的植入物的任意质量。在其他实施方案中，所述单独的植入物具有等于本发明的植入物的任意质量的总质量。[0158]在另一实施方案中，将上述任意组的单独的植入物结合进单一结构(例如:棒形结构、捆等)中。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意长度。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意直径。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意SA:V比率。在另一实施方案中，所述结构具有本发明的植入物的任意质量。在另一实施方案中，所述结构能减少植入结构的数目。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0159]在其他实施方案中，上述任意组的个体生物可降解的植入物具有本发明的植入物的任意特征。各种特征表示本发明的独立的实施方案。
[0160]在另一实施方案中，本发明的方法还包括通过不同途径，与植入物的初始给药共同进行所述治疗性药物的给药，以达到和维持治疗性药物水平，直至所述植入物的释放速率足够。在另一实施方案中，与所述初始组植入物共同给药具有类似治疗效应的不同药物。可以使用本领域已知的任何给药途径。各种途径表示本发明的独立的实施方案。
[0161]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将治疗性药物释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药本发明的植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期几个月内将治疗性药物释放到个体的身体组织中。
[0162]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将替沃噻吨释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含替沃噻吨的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率 在为期几个月内释放替沃噻吨。
[0163]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将氟哌啶醇释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含氟哌啶醇的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放氟哌啶醇。
[0164]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将HCTZ释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含HCTZ的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放HCTZ。
[0165]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将布洛芬释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含布洛芬的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放布洛芬。
[0166]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将阿司匹林释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含阿司匹林的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放阿司匹林。
[0167]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几个月内将皮质酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药包含皮质酮的本发明的植入物，从而以基本上线性的速率在为期几个月内释放皮质酮。
[0168]在不同实施方案中，“几个月”指本发明的任何时间段。各种时间段表示本发明的独立的实施方案。
[0169]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期几周内将治疗性药物释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药本发明的植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期几周内将治疗性药物释放到个体的身体组织中。
[0170]在不同实施方案中，所述治疗性药物是本发明的任何治疗性药物。各种治疗性药物表示本发明的独立的实施方案。
[0171]在一个实施方案中，本发明的方法和组合物的基本上线性的速率是所述植入物在稳态释放阶段中的释放速率。在一个实施方案中，“稳态”是指其中植入物显示基本上线性的释放速率的时间段，如本文实施例10例示的。
[0172]在一个实施方案中，所述基本上线性的速率为0.1mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.8mg/天。在另一实施方案中，所述速率为Img/天。在另一实施方案中，所述速率为1.2mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2.0mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为7mg/天。在另一实施方案中,所述速率为8mg/天。在另一实施方案中，所述速率为IOmg/天。各种速率表示本发明的独立的实施方案。
[0173]在另一实施方案中，所述速率为约0.1-0.3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.2-0.4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.3-0.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.4-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6-0.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.7-0.9mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.8-1.0mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.1-0.4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2-0.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.4-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为
0.5-0.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.6-0.9mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.8-1.1mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.0-1.3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5-1.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.1-0.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.4-0.8mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-0.9mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6-1.0mg/天。在另一实施方案中，所述速率为
0.8-1.2mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.0-1.4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-1.9mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-2.4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.1-0.6mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.2-0.7mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-0.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.5-1.0mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.6-1.1mg/天。在另一实施方案中,所述速率为0.8-1.3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.0-1.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-2mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2.5-3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-3.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为3.5-4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为4-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.3-1.3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-1.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为
0.8-1.8mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.0-2mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-3mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2.5-3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3.5-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为4-5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-2mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.0-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5-3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2-3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2.5-4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为3-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3.5-5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为0.5-2.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为l-3mg/天。在另一实施方案中,所述速率为1.5-3.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为2-4mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2.5-4.5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为l_4mg/天。在另一实施方案中，所述速率为1.5-4.5mg/天。在另一实施方案中,所述速率为2-5mg/天。在另一实施方案中，所述速率为3-6mg/天。
[0174]上述各种速率表示本发明的独立的实施方案。
[0175]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少I个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少I个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0176]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少2个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少2个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0177]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少3个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少3个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0178]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少4个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少4个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0179]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少5个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少5个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0180]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少6个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少6个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0181]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少7个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少7个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0182]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少8个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少8个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0183]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少9个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少9个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0184]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少10个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少10个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0185]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少11个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少11个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0186]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少12个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少12个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0187]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少14个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少14个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0188]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少16个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少16个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0189]在另一实施方案中，本发明提供以基本上线性的速率在为期至少18个月内将利培酮释放到个体的身体组织中的方法，其包括向所述个体给药含利培酮的本发明植入物或植入物组，从而以基本上线性的速率在为期至少18个月内将利培酮释放到个体的身体组织中。
[0190]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的精神分裂症的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的精神分裂症。
[0191]在一个实施方案中，所述精神分裂症是紧张型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是偏执型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是错乱型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是未分化型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是残留型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是阴性或缺陷型精神分裂症。在另一实施方案中，所述精神分裂症是精神病。在另一实施方案中，所述精神分裂症是本领域已知的任何其他类型的精神分裂症。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0192]如本文提供的，本发明的方法在长期递送利培酮和治疗精神分裂症方面是有效的(实施例8-9)。对于大部分释放间隔，体内利培酮血清浓度处于2-15ng/ml的目标范围内(Foster RH 和 Goa KL (1998) Pharmacoeconomicsl4:97-133)(图1 和 3)。
[0193]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的双相型障碍的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的双相型障碍。
[0194]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的痴呆的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的痴呆。
[0195]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的谵妄的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的谵妄。
[0196]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的焦虑(agitation)的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的焦虑。
[0197]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的冲动控制障碍的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的冲动控制障碍。
[0198]在另一实施方案中 ，本发明提供治疗人类中的精神病性抑郁的方法，其包括向所述人类给药本发明的植入物或植入物组，从而治疗人类中的精神病性抑郁。
[0199]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的精神分裂症的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的精神分裂症。
[0200]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的双相型障碍的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的双相型障碍。
[0201]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的痴呆的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的痴呆。
[0202]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的谵妄的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的谵妄。
[0203]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的焦虑的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的焦虑。
[0204]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的冲动控制障碍的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的冲动控制障碍。
[0205]在另一实施方案中，本发明提供治疗人类中的精神病性抑郁的方法，其包括进行用于维持个体中的药物治疗水平的上述方法之一，从而治疗人类中的精神病性抑郁。
[0206]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗精神分裂症的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗精神分裂症的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0207]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗双相型障碍的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗双相型障碍的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。[0208]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗痴呆的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗痴呆的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0209]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗谵妄的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗谵妄的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0210]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗焦虑的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗焦虑的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0211]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗冲动控制障碍的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗冲动控制障碍的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0212]在另一实施方案中，本发明提供本发明的植入物或植入物组用于制备治疗精神病性抑郁的药物组合物的用途。在另一实施方案中，本发明提供用于治疗精神病性抑郁的包含本发明的植入物或植入物组的组合物。
[0213]本发明的方法提供的任何上述疾病的治疗期可以是本发明的任何时间段。各时间段表示本发明的独立的实施方案。
[0214]在一个实施方案中，“治疗”是指治疗性干预。在另一实施方案中，该术语指预防性干预。在另一实施方案中，该术语指改善疾病或病症的症状。在另一实施方案中，该术语指改善继发于正被治疗的疾病或病症的症状、疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗”指减缓疾病进程。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0215]用于诊断和评价上述病症的严重性的方法是本领域熟知的，描述于例如由the American Psychiatric Association, Washington D.C.出版的 Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders (DSM)之中。各种方法表不本发明的独立的实施方案。在另一实施方案中，通过上文评价利培酮治疗功效的方法的描述中所述的方法诊断精神分裂症或上述另一种病症。
[0216]评价利培酮治疗在动物和人类中的功效的方法是本领域熟知的。在动物中，可以通过例如PPI (下述)运动行为、转杆(rotarod)和僵住症评价法来评价利培酮治疗的功效。在一个实施方案中，在“饲养笼(home cage) ”活性监测系统(MedAssociates, St.Albans, VT)中测量运动行为。该系统将标准的清洁饲养笼放在具有二水平传感器的光束框(photobeam frame)内，所述传感器排列成具有1.25英寸间隔的8_束阵列条。计算机检测系统监测关于走动参数的光束的中断。通过动物沿着笼移动时造成的光束间断的数目确定总走动。在Med Associates个人计算机设计软件上记录数据并在每个活动监测期内，例如以5分钟间隔监测总共30分钟。大鼠在它们首次暴露于苯丙胺前通常对仪器和任务习惯几天。
[0217]在另一实施方案中，使用转杆评价利培酮治疗的效能。在一个实施方案中，使用加速的转杆踏板仪(Stoelting C0.，Wood Dale, EL)确定运动功能。为了适应该仪器，将大鼠放在静止的棒上。然后将速度设定为从2rpm逐渐升至20rpm。保持平衡和姿势的最大计分是固定的(例如 5 分钟；Lelas S，Wong H等人，J Pharmacol Exp Ther309:293-302，2004)。在该时间段之后或当动物从棒跌落时终止测试。
[0218]在另一实施方案中，使用僵住症评价法来评价利培酮治疗的功效。在动物(例如大鼠)中测试僵住症以评价利培酮植入物的运动效应。将大鼠前腿定位在笼侧，并记录恢复正常姿势所需的时间量。恢复全部四只腿位于笼底的正常位置的潜伏期升高被解释为指示利培酮引发的运动损伤 。
[0219]在另一实施方案中，使用听觉惊跳响应来评价利培酮治疗的功效。听觉惊跳响应是大声听觉刺激后的可定量的反射性运动。由于先前存在较不强烈的感官刺激，所以在惊跳响应减少时发生前脉冲抑制(PPI) (Hoffman HS, Searle JL(1965) J Comp PhysiolPsychol60:53-58) o通过给药多巴胺(DA)激动剂如阿扑吗啡(APO)和苯丙胺(AMPH)可以削弱PPI，这种效应由多巴胺受体拮抗剂如氟哌啶醇和利培酮逆转(Mansbach RS, GeyerMA (1989).Neuropsychopharmacol2:299-308; Swerdlow NR等人，(1991).J Pharmacol ExpTher256:530-536; Swerdlow NR 等人，Neuropsychopharmacol 18:50-56)。这样，通过 DA受体激动剂削弱PPI是在精神分裂症中观察到的感觉门控过程中的缺陷的有效动物模型(Braff DL, Geyer MA(1990)Arch Gen Psychiatry47:181-188)。
[0220]用于记录听觉诱发电位的方法是本领域熟知的。在一个实施方案中，通过立体定位植入三极电极组件记录听觉诱发电位。在另一实施方案中，这些组件用于无麻醉记录听觉诱发电位。这些方法是本领域熟知的，描述于例如(Connolly等人，2003;Connolly等人,2004; Maxwe11 等人,2004; Siegel 等人,2005)中。
[0221]用于评价利培酮在动物中的效能的另外方法是行为观察，该方法是本领域熟知白勺，描述于例如 Elmer GI, Brockington A 等人(Cocaine cross-sensitization todopamine uptake inhibitors: unique effects of GBR12909.Pharmacol BiochemBehav53:911-918, 1996)中。例如，在每5分钟间隔内，观察并记录下列行为的存在或不存在:安静；嗅闻；舔；咬；理毛；移动(全部四只腿移动)；后腿站立(两只前腿均离开笼底)；倒立(head down)(动物鼻子低于水平地站立、行走或奔跑超过5秒)；摇摆(动物的头或身体有节奏地摇摆运动超过3秒)；转圈(连续绕圈行走或奔跑超过5秒)。
[0222]在另一实施方案中，通过定量多巴胺仏和/或5-羟色胺5HT1Az2Azac受体在脑样品(例如:皮层、海马、纹状体和/或小脑)中的表达来评价利培酮治疗的效能。利培酮增加多巴胺D2受体表达并降低5-羟色胺5HTIAZ2A/2。受体表达。5-羟色胺受体蛋白质印迹能够利用多克隆抗体 AB5406 (Chemicon, Temecula, CA)、PC176L(Calbiochem, CA)或和AB5655 (Chemicon)。D2受体蛋白质印迹能够利用多克隆抗体WR-3526 (Research andDiagnostic Antibodies, Berkeley, CA)。各种可能性表示本发明的独立的实施方案。
[0223]用于评价利培酮在人类中的治疗功效的方法描述于例如Heresco-Levy U等人(Biol Psychiatry200557 (6):577-85) > Moller HJ 等人(Int Clin Psychopharmacol.200520(3):121-30)和 Hirschfeld RM 等人(Am J Psychiatry.2004161 (6): 1057-65)中。在另一实施方案中，使用DSM-1V，通过评价利培酮治疗的病症的严重性描述了利培酮在人体中的治疗功效。用于评价利培酮在动物体中的治疗功效的上述各种方法均可用于人，反之亦然。
[0224]用于评价利培酮功效的上述各种方法表示本发明的独立的实施方案。
[0225]在另一实施方案中，本发明提供包含按质量计载药量为约20_30%(包含端值)的治疗性药物和按质量计为70%-80% (包含端值)的聚合物的植入物，所述聚合物包含PLA和任选的PGA，其中PLA = PGA比率按质量计为80:20至100:0 (包含端值)，所述植入物具有符合下列方程的R0半径:
[0226]
【权利要求】
1.一种用于在与不依从的可能性有关的病症中改善药物依从性的可植入的长期递药系统，其包含:在可植入的棒形结构中的治疗性药物，其中所述棒形结构还包含聚合物，所述聚合物包含聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)，其中PLA = PGA摩尔比率为50:50至100:0，其中所述治疗性药物以所述植入物的质量的10%_60%的量存在，且所述聚合物以所述植入物的质量的40%-90%的量存在，并且其中所述治疗性药物是利培酮、9-OH-利培酮或它们的活性代谢物。
2.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述棒形结构在整个递药期内是可除去的。
3.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物以所述植入物的质量的30%-60%的量存在。
4.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物在降低的pH环境中显示增加的溶解度。
5.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述PLA= PGA摩尔比率为75:25至100:0。
6.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物为抗抑郁药。
7.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物为抗焦虑药。
8.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述治疗性药物为抗精神病药。
9.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述植入物具有I至4(毫米[mm])Vmm3的表面积对体积比率。
10.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述植入物具有1-3厘米的长度。
11.权利要求1的可植入的长期递药系统，其中所述植入物具有2-4毫米的直径。
【文档编号】A61P25/24GK103637977SQ201310587181
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2006年7月18日 优先权日:2005年7月18日
【发明者】S·西格尔, K·维尼 申请人:宾夕法尼亚大学理事会
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