延长周期的多相口服避孕方法
专利名称：延长周期的多相口服避孕方法
背景技术：
发明领域本发明涉及可以用于较长时间的多相雌激素/孕激素避孕疗法。在本发明的多相疗法中，在中间阶段给药的雌激素量大于在初始阶段和终末阶段中给药的雌激素量。本发明的疗法提供了避孕作用，使使用者能够维持对月经周期的控制。用于实施本发明方法的多相避孕试剂盒也是值得考虑的。
相关
背景技术：
已知包含雌激素和孕激素化合物的避孕组合物对于控制排卵和受孕是高度有效的。该组合物的孕激素组分对于组合物的避孕效果起主要作用，而所包括的雌激素组分是用于减少不希望的副作用，例如突破性出血或者淋漓出血。实际上，少量的雌激素有助于稳定子宫内膜并允许与自然月经周期类似的周期撤退性出血。
雌激素/孕激素避孕组合物最早是单相(剂量不变)给药的，包含相对高水平的雌激素组分。为了使雌激素对于凝血因子类的主要副作用最小化，可以随服用时间的延长而减少雌激素的剂量。然而，当雌激素剂量减少时，通常会增加不希望的突破性出血或者淋漓出血的发生率。
可以引入多相口服避孕来人工模拟在周期中孕酮的自然升高，以尝试解决上述问题。但是，不变的目标是减少这些组合物中的雌激素效果，而不降低避孕效果和增加不希望的副作用。
在US 5,888,543中，披露了不同的疗法，其中孕激素和雌激素的组合以单相或多相疗法(不同剂量，例如二相或者三阶段)给药。在一个实施方案中，以孕激素组合物和雌激素组合物的组合给药，以使得第二阶段孕激素的每日剂量大于初始阶段中孕激素的每日剂量，第二阶段雌激素的每日剂量大于或等于初始阶段中雌激素的每日剂量。
US 4,962,098描述了一种特别有利的技术可以减少雌激素的总给药量。它描述了一种三阶段的避孕方法，包括使用孕激素/雌激素的组合，其中雌激素的量在三个阶段中逐步增加。初始阶段是4-7天，第二阶段是5-8天，第三阶段是7-12天。优选地，用于这三阶段的该避孕组合物给药21天后，接下来是7天的安慰剂期。对于所有的三个阶段，孕激素是0.5到1.5mg醋酸炔诺酮，而在初始阶段中使用的是约10到30mg乙炔雌二醇，在第二阶段中使用的是约20到40mg的乙炔雌二醇，在第三阶段中使用的是30到50mg的乙炔雌二醇。
US 5,010,070与US 4,962,098相关，其披露了一种多相避孕的试剂盒，在初始阶段、第二阶段和第三阶段中包含乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
US 5,898,032披露了一种延长的口服避孕疗法，其中雌激素和孕激素按照组合剂型给药，优选为单相给药，连续给药60-110天，接下来停止给药3到10天。雌激素和孕激素每日给药量分别相当于约5-35mg乙炔雌二醇和0.025到10mg醋酸炔诺酮。在一个特别的实施方案中，组合剂型给药84天，接下来停止丸剂的给药7天。按照所述的这种特别的疗法，导致了在一年期间产生4个治疗和月经周期。
但是，使用延长的单相口服避孕疗法也有缺点。典型地，给药时间较长的单相口服避孕药对初始周期的控制较弱。另一个缺点是一旦控制了突破性出血，那么使用者将会功能性停经。这将使使用者在心理上不能确认没有怀孕。
使用多相避孕方法的延长周期的疗法还没有被披露或建议过。一个主要的关注点是多相方法改变了雌激素和孕激素的比例使得在终末阶段例如阶段III中雌激素和/或孕激素的给药量要比在初始阶段例如阶段I中雌激素和/或孕激素的给药量大的多。在延长周期的疗法中，其中该周期是连续地从初始阶段直至终末阶段然后再从初始阶段重新开始，雌激素和/或孕激素从终末阶段到初始阶段显著的减少，将会增加发生不可接受的突破性出血的可能性。
因此，一种延长的口服避孕疗法，其可以减少患者功能性停经的危险，同时还迫切具有多相避孕方法的优点，例如减少突破性出血的危险，改善对淋漓出血的控制，及有效的避孕手段是使用者非常需要的。
发明简述 本发明涉及一种多相避孕方法，包括给育龄妇女连续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇，给药约8到约16天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，例如富马酸亚铁，给药约2到约9天，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和阶段III合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。
在本发明一个特别显著的实施方案中，在完成阶段III组合物给药的当天，重复阶段I、II和III组合物的连续给药，以提供一种延长周期的多相口服避孕方法。优选地，延长的避孕周期是约42到约140天，优选约63到约120天。
本发明的另一个实施方案涉及一种多相组合和避孕的试剂盒，包括一个包装，其包含每日剂量的(a)阶段I组合物，含有孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mc g的乙炔雌二醇；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和阶段III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。
该试剂盒可以设计成单周期或者延长周期使用。对于单周期使用，该试剂盒包含约4到约7剂量的阶段I组合物；约8到约16剂量的阶段II组合物；和约4到约7剂量的阶段III组合物。对于延长周期使用，该试剂盒优选包含多组剂量的阶段I、阶段II和阶段III组合物。单周期和延长周期的试剂盒，任选地和优选地，包含约2到约9剂量的阶段IV组合物。当然，也可以应用数个上述的单周期使用的试剂盒，来实施本发明的延长周期。
发明详述 根据本发明的目的，单位“mcg”指的是微克，“mg”指的是毫克。
通过实施本文所述的多相避孕方法，使用者可以在服用本发明的雌激素/孕激素避孕组合物的同时，有利地改善对经血的控制。
本发明一个值得注意的特征是在中间阶段组合物(阶段II)中雌激素的给药量大于在初始阶段和终末阶段(阶段I和阶段III)的每个组合物中雌激素的给药量。此外，理想的是在初始阶段组合物(阶段I)中雌激素的给药量与在终末阶段组合物(阶段III)中雌激素的给药量相当。在一个特别优选的实施方案中，在阶段II组合物中的乙炔雌二醇的量比在阶段I和阶段III的每个组合物中雌激素的量大至少约5mcg，优选大至少约10mcg。
在一个特别优选的实施方案中，在阶段I中雌激素的量相当于约20mc g乙炔雌二醇，在阶段II中雌激素的量相当于约25mcg乙炔雌二醇，在阶段III中雌激素的量相当于约20mcg乙炔雌二醇。在另一个特别优选的实施方案中，在阶段I中雌激素的量相当于约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II中雌激素的量相当于约30mcg乙炔雌二醇，在阶段III中雌激素的量相当于约25mcg乙炔雌二醇。
孕激素可以选自，例如醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮等。其他代表性的孕激素包括地美孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮及其酯。最优选的孕激素是醋酸炔诺酮。雌激素可以选自，例如乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、醋酸雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类、前药和/或盐。代表性的酯是醋酸雌二醇。最优选的雌激素是乙炔雌二醇。此处设定，在各阶段中孕激素和雌激素的使用量是在效能上分别与醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇的范围相当时的量。相当效果的确定方法是众所周知的，本领域普通技术人员很容易即可实现。
在女性体内，含血丰富的子宫粘膜内层称作子宫内膜，在体内调节雌激素的不同水平。不希望受理论限制，据信，通过在循环中低量的雌激素(将终末阶段中雌激素的给药量减少到相当于初始阶段中的量)，子宫内膜的整体性可以保持在至少约3到5mm厚的适当状态，这样可以减少不希望的突破性出血的发生。通过保持子宫内膜的完整性，使用者可以控制出血并延长她的周期。通过改变雌激素的剂量，子宫内膜不会适应常量的雌激素剂量。不受理论限制，据信，雌激素子宫内膜受体的上下调节导致了子宫内膜的支持。
本发明的多相避孕方法给育龄妇女连续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分。此外，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在I和阶段III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg，优选大至少约10mcg。
在一个优选的实施方案中，按照延长周期的方式实施该疗法。在第一周期中，阶段I给药约4到约7天，阶段II给药约8到约16天，阶段III给药约4到约7天。实际上，这些相是可以按递增次序(即，I、II、III)相继进行的。在完成阶段III后，使用者可以立即又从阶段I开始重复该周期。优选地，可以重复的时间是约42天到约140天，更优选约63天到约120天。当使用者希望中止该疗法并体验出血时，她既可以施用阶段IV的组合物，也可以停止服药约2到约9天，优选约4到约9天。通过实施该疗法，使用者可以减少她的月经周期数量，将会每年只有3个月经周期。
在另一个实施方案中，使用者可以通过每月都排出血而确认没有怀孕，从而得到自我的心理保证。为达到这一点，她应当按单周期的方式实施本发明的疗法并在完成阶段III后，或者开始服用阶段IV组合物，或者仅仅停止服药约2到约9天。例如，在于一个单周期方法的优选实施方案中，使用者应当按照上述疗法，在阶段I给药约4到约7天，阶段II给药约8到约16天，阶段III给药约4到约7天，阶段IV给药约2到约9天。理想地，本发明方法的实施方案应当实施28天(月经周期)。实际上，这些相是可以按递增次序(即，I、II、III、IV)相继进行的。在完成阶段IV给药后，使用者可以从阶段I组合物开始重新开始该周期。
阶段IV组合物可以作为一个清洁期来利用。在阶段IV中，可以施用安慰剂或者非类固醇类组分。
在一个特别优选的实施方案中，阶段IV组合物是包含铁添加物的非类固醇类组分。适当的铁添加物包括，例如，富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、铁多糖及其混合物。优选的铁添加物是富马酸亚铁。
优选地，铁添加物相当于不多于约75mg富马酸亚铁。
如上所述，实际上本发明方法的实施，包括以数字顺序施用所述组合物，首先施用阶段I组合物，其次施用阶段II组合物等等。如果是包装或有其他的要求，上述的方法和试剂盒可以作为一个较大的避孕方案或者妇科疾病治疗的一部分。由于本申请人组合物给药的顺序对于其操作是重要的，因此应当牢记，当有医学方面的考虑时，对时间和剂量进行变更也是可以允许的。
虽然在本发明中示例乙炔雌二醇为雌激素化合物，但是应当理解，只要施用的是等量的雌激素，也可以用其他的雌激素化合物来替代。其他适当的雌激素化合物包括，例如17-β-雌二醇、醋酸雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其盐。雌酮优选的盐包括但不限于，钠盐和哌嗪盐。对于结合雌激素，1.25mg结合雌激素相当于每日剂量的15mcg乙炔雌二醇。
类似地，在本发明中醋酸炔诺酮是代表性的孕激素化合物。但是，只要施用的是等量的孕激素，也可以用其他的孕激素化合物来替代。适当的孕激素化合物包括但不限于，左炔诺孕酮、去氧孕烯、屈螺酮、曲美孕酮、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮等等。
当使用四阶段系统时，根据本发明在阶段I到阶段IV中给药的组合物更优选具有如表1和2所示的给药时间和药物含量。每个表中所设定的相关值对应于申请人优选的实施方案或者配置中的一个，用于对女性给药的系统。
表1
表2
应当注意的是，这些表格仅仅是用于解释说明的目的。例如，表1和表2所述的周期可以进行如下的修改去除阶段IV组合物和，顺续施用阶段I、II和III然后立即重复施用阶段I、II和III用于延长周期的口服避孕方法。可以考虑在这些方案中进行试剂功能等价量和种类的替换。例如，可以想象使用糖或其他安慰剂替代全部或者部分的富马酸亚铁。
用于本发明的组合物可以用适当的每日剂型，最优选口服剂型来施用。代表性的剂型是片剂、丸剂、胶囊和锭。另外，也可以考虑使用其他的常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等等。一般地，不会干扰活性组分功能的任何药学可接受的添加剂都可以用于一种或多种上述的组合物。
和组合物一起给药的适当载体包括适当量的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等。乳糖是优选的载体。载体的混合物也是可行的。
此处的术语“方法”和“试剂盒”包括通过使用上述的3或4阶段方案可以有效地施用于女性的任何药物递送系统。也可以考虑使用不同剂型的组合。
本发明的多相组合和避孕试剂盒是一种包装，其包含用于实施本发明的每日剂量的阶段I、II和III组合物及任选的每日剂量的阶段IV组合物。贮存避孕药的不同类型的包装是众所周知的，可以考虑将任意这些包装用于或改变后用于实施本发明。例如，优选本发明的单周期包装包含约4到约7剂量的阶段I组合物；约8到约16剂量的阶段II组合物；和约4到约7剂量的阶段III组合物。在单周期包装的一个优选实施方案中，也包括约2到约9剂量的阶段IV组合物。显而易见地，组剂量或多个单周期的包装可以用于实施本发明的延长周期的多相口服避孕方法。多个包装可以是相同或者不同的。例如，使用者可以拥有三或四个包装，其中每个包装包含上述剂量的阶段I、II和III组合物。优选的，该试剂盒包括约2到约9组，更优选约3到约5组剂量的I、II和III组合物。在另一个实施方案中，每组剂量的阶段I组合物包含约5剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约11到约14剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约5剂量。如果需要，在延长周期给药的最后一个包装中可以包含任选的阶段IV组合物，其在开始下一个延长周期的给药前服用。当然，单个包装可以包含延长周期给药必需的所有剂量。在这种情况下，将有多组剂量的阶段I、II和III组合物，和任选的最后一组剂量的阶段IV组合物。在这种包装中，要顺续地和成组地服用该剂量以使得每组剂量按照循环的形式(例如，对于四个延长周期为I、II、III、I、II、III、I、II、III，任选接下来IV)给药。
尽管本发明已经用上述的特别实施方案进行了描述，但是显而易见地，可以进行许多的改变、修正和变更，而不脱离本发明所公开的思想。因此，本发明要求也包括所有这些落入附属权利要求的精神和广义范围内的改变、修正和变更。在本文中引用的所有专利申请、专利和其他出版物都整体引入本文作为参考。
权利要求
1.一种多相避孕方法，包括给育龄妇女顺续地施用如下组合物的步骤(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇，给药约8到约16天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，给药约2到约9天，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少5mcg。
2.根据权利要求1的方法，其中在完成阶段III组合物给药的当天，以阶段I、II和III组合物重复顺序给药，以提供延长的避孕周期。
3.根据权利要求2的方法，其中延长的避孕周期是约42天到约140天。
4.根据权利要求3的方法，其中在延长的避孕周期完成后施用阶段IV组合物
5.根据权利要求1的方法，其中所述的非类固醇类组合物包含富马酸亚铁。
6.根据权利要求1的方法，其中在阶段II组合物中，雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约10mcg。
7.根据权利要求2的方法，其中在阶段I、II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg醋酸炔诺酮。
8.根据权利要求7的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇。
9.根据权利要求7的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇。
10.根据权利要求8和9任一的方法，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
11.根据权利要求10的方法，其中阶段I组合物每次连续给药约5天，阶段II组合物每次连续给药约11到约14天，和阶段III组合物每次连续给药约5天。
12.根据权利要求11的方法，其中阶段IV组合物在阶段I、II和III组合物重复的连续给药完成后给药约2到约9天。
13.权利要求1的方法，其中在阶段IV组合物给药完成后重复阶段I、II、III和IV组合物的连续给药。
14.根据权利要求1的方法，其中阶段I、II、III和IV组合物的每日给药持续28天。
15.权利要求14的方法，其中在阶段I组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，在阶段II组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约11天，在阶段III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，和阶段IV组合物包含约75mg富马酸亚铁并给药约7天。
16.权利要求14的方法，其中在阶段I组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，在阶段II组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约14天，在阶段III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，和阶段IV组合物包含约75mg富马酸亚铁并给药约4天。
17.根据权利要求15和16任一的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇。
18.根据权利要求17的方法，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
19.根据权利要求15和16任一的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇。
20.根据权利要求19的方法，其中在I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
21.根据权利要求1的方法，其中孕激素选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮、地美孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮及其酯和混合物。
22.根据权利要求1的方法，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类、前药和盐。
23.根据权利要求1-6任一的方法，其中阶段I、II和III组合物中每一个分别包含的孕激素的量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮。
24.一种多相组合和避孕的试剂盒，包括一个包装，其包含每日剂量的(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；和(d)任选地，阶段IV组合物，其含有一种安慰剂或者非类固醇组分；并且其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少5mcg。
25.根据权利要求24的试剂盒，其中该试剂盒包含约4到约7个剂量的阶段I组合物，约8到约16剂量的阶段II组合物和约4到约7剂量的阶段III组合物。
26.根据权利要求25的试剂盒，其中孕激素选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮、地美孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮及其酯和混合物。
27.根据权利要求26的试剂盒，其中孕激素是醋酸炔诺酮。
28.根据权利要求25的试剂盒，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类、前药和盐。
29.根据权利要求28的试剂盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。
30.根据权利要求24的试剂盒，其中该试剂盒进一步包含约2到约9个剂量的阶段IV组合物。
31.根据权利要求30的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg醋酸炔诺酮。
32.根据权利要求31的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段IV组合物中包含约75mg富马酸亚铁。
33.根据权利要求32的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
34.根据权利要求31的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II 组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，和在阶段IV组合物中包含约75mg富马酸亚铁。
35.根据权利要求34的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
36.根据权利要求24的试剂盒，其中该试剂盒包含多组剂量的阶段I、II和III组合物，其中每组剂量的阶段I组合物包含约4到约7剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约8到约16剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约4到约7剂量。
37.根据权利要求36的试剂盒，其中阶段I、II和III组合物剂量的组的数目是约2到约9。
38.根据权利要求37的试剂盒，其中所述试剂盒包含一组剂量的IV组合物，其总计为约2到约9个每日剂量。
39.根据权利要求38的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg醋酸炔诺酮。
40.根据权利要求39的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇。
41.根据权利要求40的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
42.根据权利要求41的试剂盒，其中每组剂量的阶段I组合物包含约5剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约11到14剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约5剂量。
43.根据权利要求39的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇。
44.根据权利要求43的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
45.根据权利要求44的试剂盒，其中每组剂量的阶段I组合物包含约5剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约11到约14剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约5剂量。
46.根据权利要求24的试剂盒，其中每个阶段I、II和III组合物中分别包含的孕激素的量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮。
全文摘要
一种多相避孕方法，包括给育龄妇女顺续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇，给药约8到约16天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.5到约1.5mg，醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，例如富马酸亚铁，给药约2到约9天，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在I和阶段III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg，优选在完成阶段III组合物给药的当天，以阶段I、II和III组合物重复顺序给药，以提供延长周期的多相口服避孕方法。
文档编号A61K31/56GK1933873SQ200580008810
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月14日 优先权日2004年3月19日
发明者R·M·布瓦索诺特 申请人:沃纳奇尔科特公司
背景技术：
发明领域本发明涉及可以用于较长时间的多相雌激素/孕激素避孕疗法。在本发明的多相疗法中，在中间阶段给药的雌激素量大于在初始阶段和终末阶段中给药的雌激素量。本发明的疗法提供了避孕作用，使使用者能够维持对月经周期的控制。用于实施本发明方法的多相避孕试剂盒也是值得考虑的。
相关
背景技术：
已知包含雌激素和孕激素化合物的避孕组合物对于控制排卵和受孕是高度有效的。该组合物的孕激素组分对于组合物的避孕效果起主要作用，而所包括的雌激素组分是用于减少不希望的副作用，例如突破性出血或者淋漓出血。实际上，少量的雌激素有助于稳定子宫内膜并允许与自然月经周期类似的周期撤退性出血。
雌激素/孕激素避孕组合物最早是单相(剂量不变)给药的，包含相对高水平的雌激素组分。为了使雌激素对于凝血因子类的主要副作用最小化，可以随服用时间的延长而减少雌激素的剂量。然而，当雌激素剂量减少时，通常会增加不希望的突破性出血或者淋漓出血的发生率。
可以引入多相口服避孕来人工模拟在周期中孕酮的自然升高，以尝试解决上述问题。但是，不变的目标是减少这些组合物中的雌激素效果，而不降低避孕效果和增加不希望的副作用。
在US 5,888,543中，披露了不同的疗法，其中孕激素和雌激素的组合以单相或多相疗法(不同剂量，例如二相或者三阶段)给药。在一个实施方案中，以孕激素组合物和雌激素组合物的组合给药，以使得第二阶段孕激素的每日剂量大于初始阶段中孕激素的每日剂量，第二阶段雌激素的每日剂量大于或等于初始阶段中雌激素的每日剂量。
US 4,962,098描述了一种特别有利的技术可以减少雌激素的总给药量。它描述了一种三阶段的避孕方法，包括使用孕激素/雌激素的组合，其中雌激素的量在三个阶段中逐步增加。初始阶段是4-7天，第二阶段是5-8天，第三阶段是7-12天。优选地，用于这三阶段的该避孕组合物给药21天后，接下来是7天的安慰剂期。对于所有的三个阶段，孕激素是0.5到1.5mg醋酸炔诺酮，而在初始阶段中使用的是约10到30mg乙炔雌二醇，在第二阶段中使用的是约20到40mg的乙炔雌二醇，在第三阶段中使用的是30到50mg的乙炔雌二醇。
US 5,010,070与US 4,962,098相关，其披露了一种多相避孕的试剂盒，在初始阶段、第二阶段和第三阶段中包含乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
US 5,898,032披露了一种延长的口服避孕疗法，其中雌激素和孕激素按照组合剂型给药，优选为单相给药，连续给药60-110天，接下来停止给药3到10天。雌激素和孕激素每日给药量分别相当于约5-35mg乙炔雌二醇和0.025到10mg醋酸炔诺酮。在一个特别的实施方案中，组合剂型给药84天，接下来停止丸剂的给药7天。按照所述的这种特别的疗法，导致了在一年期间产生4个治疗和月经周期。
但是，使用延长的单相口服避孕疗法也有缺点。典型地，给药时间较长的单相口服避孕药对初始周期的控制较弱。另一个缺点是一旦控制了突破性出血，那么使用者将会功能性停经。这将使使用者在心理上不能确认没有怀孕。
使用多相避孕方法的延长周期的疗法还没有被披露或建议过。一个主要的关注点是多相方法改变了雌激素和孕激素的比例使得在终末阶段例如阶段III中雌激素和/或孕激素的给药量要比在初始阶段例如阶段I中雌激素和/或孕激素的给药量大的多。在延长周期的疗法中，其中该周期是连续地从初始阶段直至终末阶段然后再从初始阶段重新开始，雌激素和/或孕激素从终末阶段到初始阶段显著的减少，将会增加发生不可接受的突破性出血的可能性。
因此，一种延长的口服避孕疗法，其可以减少患者功能性停经的危险，同时还迫切具有多相避孕方法的优点，例如减少突破性出血的危险，改善对淋漓出血的控制，及有效的避孕手段是使用者非常需要的。
发明简述 本发明涉及一种多相避孕方法，包括给育龄妇女连续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇，给药约8到约16天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，例如富马酸亚铁，给药约2到约9天，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和阶段III合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。
在本发明一个特别显著的实施方案中，在完成阶段III组合物给药的当天，重复阶段I、II和III组合物的连续给药，以提供一种延长周期的多相口服避孕方法。优选地，延长的避孕周期是约42到约140天，优选约63到约120天。
本发明的另一个实施方案涉及一种多相组合和避孕的试剂盒，包括一个包装，其包含每日剂量的(a)阶段I组合物，含有孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mc g的乙炔雌二醇；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和阶段III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg。
该试剂盒可以设计成单周期或者延长周期使用。对于单周期使用，该试剂盒包含约4到约7剂量的阶段I组合物；约8到约16剂量的阶段II组合物；和约4到约7剂量的阶段III组合物。对于延长周期使用，该试剂盒优选包含多组剂量的阶段I、阶段II和阶段III组合物。单周期和延长周期的试剂盒，任选地和优选地，包含约2到约9剂量的阶段IV组合物。当然，也可以应用数个上述的单周期使用的试剂盒，来实施本发明的延长周期。
发明详述 根据本发明的目的，单位“mcg”指的是微克，“mg”指的是毫克。
通过实施本文所述的多相避孕方法，使用者可以在服用本发明的雌激素/孕激素避孕组合物的同时，有利地改善对经血的控制。
本发明一个值得注意的特征是在中间阶段组合物(阶段II)中雌激素的给药量大于在初始阶段和终末阶段(阶段I和阶段III)的每个组合物中雌激素的给药量。此外，理想的是在初始阶段组合物(阶段I)中雌激素的给药量与在终末阶段组合物(阶段III)中雌激素的给药量相当。在一个特别优选的实施方案中，在阶段II组合物中的乙炔雌二醇的量比在阶段I和阶段III的每个组合物中雌激素的量大至少约5mcg，优选大至少约10mcg。
在一个特别优选的实施方案中，在阶段I中雌激素的量相当于约20mc g乙炔雌二醇，在阶段II中雌激素的量相当于约25mcg乙炔雌二醇，在阶段III中雌激素的量相当于约20mcg乙炔雌二醇。在另一个特别优选的实施方案中，在阶段I中雌激素的量相当于约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II中雌激素的量相当于约30mcg乙炔雌二醇，在阶段III中雌激素的量相当于约25mcg乙炔雌二醇。
孕激素可以选自，例如醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮等。其他代表性的孕激素包括地美孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮及其酯。最优选的孕激素是醋酸炔诺酮。雌激素可以选自，例如乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、醋酸雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类、前药和/或盐。代表性的酯是醋酸雌二醇。最优选的雌激素是乙炔雌二醇。此处设定，在各阶段中孕激素和雌激素的使用量是在效能上分别与醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇的范围相当时的量。相当效果的确定方法是众所周知的，本领域普通技术人员很容易即可实现。
在女性体内，含血丰富的子宫粘膜内层称作子宫内膜，在体内调节雌激素的不同水平。不希望受理论限制，据信，通过在循环中低量的雌激素(将终末阶段中雌激素的给药量减少到相当于初始阶段中的量)，子宫内膜的整体性可以保持在至少约3到5mm厚的适当状态，这样可以减少不希望的突破性出血的发生。通过保持子宫内膜的完整性，使用者可以控制出血并延长她的周期。通过改变雌激素的剂量，子宫内膜不会适应常量的雌激素剂量。不受理论限制，据信，雌激素子宫内膜受体的上下调节导致了子宫内膜的支持。
本发明的多相避孕方法给育龄妇女连续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg，优选约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分。此外，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在I和阶段III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg，优选大至少约10mcg。
在一个优选的实施方案中，按照延长周期的方式实施该疗法。在第一周期中，阶段I给药约4到约7天，阶段II给药约8到约16天，阶段III给药约4到约7天。实际上，这些相是可以按递增次序(即，I、II、III)相继进行的。在完成阶段III后，使用者可以立即又从阶段I开始重复该周期。优选地，可以重复的时间是约42天到约140天，更优选约63天到约120天。当使用者希望中止该疗法并体验出血时，她既可以施用阶段IV的组合物，也可以停止服药约2到约9天，优选约4到约9天。通过实施该疗法，使用者可以减少她的月经周期数量，将会每年只有3个月经周期。
在另一个实施方案中，使用者可以通过每月都排出血而确认没有怀孕，从而得到自我的心理保证。为达到这一点，她应当按单周期的方式实施本发明的疗法并在完成阶段III后，或者开始服用阶段IV组合物，或者仅仅停止服药约2到约9天。例如，在于一个单周期方法的优选实施方案中，使用者应当按照上述疗法，在阶段I给药约4到约7天，阶段II给药约8到约16天，阶段III给药约4到约7天，阶段IV给药约2到约9天。理想地，本发明方法的实施方案应当实施28天(月经周期)。实际上，这些相是可以按递增次序(即，I、II、III、IV)相继进行的。在完成阶段IV给药后，使用者可以从阶段I组合物开始重新开始该周期。
阶段IV组合物可以作为一个清洁期来利用。在阶段IV中，可以施用安慰剂或者非类固醇类组分。
在一个特别优选的实施方案中，阶段IV组合物是包含铁添加物的非类固醇类组分。适当的铁添加物包括，例如，富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、铁多糖及其混合物。优选的铁添加物是富马酸亚铁。
优选地，铁添加物相当于不多于约75mg富马酸亚铁。
如上所述，实际上本发明方法的实施，包括以数字顺序施用所述组合物，首先施用阶段I组合物，其次施用阶段II组合物等等。如果是包装或有其他的要求，上述的方法和试剂盒可以作为一个较大的避孕方案或者妇科疾病治疗的一部分。由于本申请人组合物给药的顺序对于其操作是重要的，因此应当牢记，当有医学方面的考虑时，对时间和剂量进行变更也是可以允许的。
虽然在本发明中示例乙炔雌二醇为雌激素化合物，但是应当理解，只要施用的是等量的雌激素，也可以用其他的雌激素化合物来替代。其他适当的雌激素化合物包括，例如17-β-雌二醇、醋酸雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其盐。雌酮优选的盐包括但不限于，钠盐和哌嗪盐。对于结合雌激素，1.25mg结合雌激素相当于每日剂量的15mcg乙炔雌二醇。
类似地，在本发明中醋酸炔诺酮是代表性的孕激素化合物。但是，只要施用的是等量的孕激素，也可以用其他的孕激素化合物来替代。适当的孕激素化合物包括但不限于，左炔诺孕酮、去氧孕烯、屈螺酮、曲美孕酮、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮等等。
当使用四阶段系统时，根据本发明在阶段I到阶段IV中给药的组合物更优选具有如表1和2所示的给药时间和药物含量。每个表中所设定的相关值对应于申请人优选的实施方案或者配置中的一个，用于对女性给药的系统。
表1
表2
应当注意的是，这些表格仅仅是用于解释说明的目的。例如，表1和表2所述的周期可以进行如下的修改去除阶段IV组合物和，顺续施用阶段I、II和III然后立即重复施用阶段I、II和III用于延长周期的口服避孕方法。可以考虑在这些方案中进行试剂功能等价量和种类的替换。例如，可以想象使用糖或其他安慰剂替代全部或者部分的富马酸亚铁。
用于本发明的组合物可以用适当的每日剂型，最优选口服剂型来施用。代表性的剂型是片剂、丸剂、胶囊和锭。另外，也可以考虑使用其他的常规添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等等。一般地，不会干扰活性组分功能的任何药学可接受的添加剂都可以用于一种或多种上述的组合物。
和组合物一起给药的适当载体包括适当量的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等。乳糖是优选的载体。载体的混合物也是可行的。
此处的术语“方法”和“试剂盒”包括通过使用上述的3或4阶段方案可以有效地施用于女性的任何药物递送系统。也可以考虑使用不同剂型的组合。
本发明的多相组合和避孕试剂盒是一种包装，其包含用于实施本发明的每日剂量的阶段I、II和III组合物及任选的每日剂量的阶段IV组合物。贮存避孕药的不同类型的包装是众所周知的，可以考虑将任意这些包装用于或改变后用于实施本发明。例如，优选本发明的单周期包装包含约4到约7剂量的阶段I组合物；约8到约16剂量的阶段II组合物；和约4到约7剂量的阶段III组合物。在单周期包装的一个优选实施方案中，也包括约2到约9剂量的阶段IV组合物。显而易见地，组剂量或多个单周期的包装可以用于实施本发明的延长周期的多相口服避孕方法。多个包装可以是相同或者不同的。例如，使用者可以拥有三或四个包装，其中每个包装包含上述剂量的阶段I、II和III组合物。优选的，该试剂盒包括约2到约9组，更优选约3到约5组剂量的I、II和III组合物。在另一个实施方案中，每组剂量的阶段I组合物包含约5剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约11到约14剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约5剂量。如果需要，在延长周期给药的最后一个包装中可以包含任选的阶段IV组合物，其在开始下一个延长周期的给药前服用。当然，单个包装可以包含延长周期给药必需的所有剂量。在这种情况下，将有多组剂量的阶段I、II和III组合物，和任选的最后一组剂量的阶段IV组合物。在这种包装中，要顺续地和成组地服用该剂量以使得每组剂量按照循环的形式(例如，对于四个延长周期为I、II、III、I、II、III、I、II、III，任选接下来IV)给药。
尽管本发明已经用上述的特别实施方案进行了描述，但是显而易见地，可以进行许多的改变、修正和变更，而不脱离本发明所公开的思想。因此，本发明要求也包括所有这些落入附属权利要求的精神和广义范围内的改变、修正和变更。在本文中引用的所有专利申请、专利和其他出版物都整体引入本文作为参考。
权利要求
1.一种多相避孕方法，包括给育龄妇女顺续地施用如下组合物的步骤(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇，给药约8到约16天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，给药约2到约9天，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少5mcg。
2.根据权利要求1的方法，其中在完成阶段III组合物给药的当天，以阶段I、II和III组合物重复顺序给药，以提供延长的避孕周期。
3.根据权利要求2的方法，其中延长的避孕周期是约42天到约140天。
4.根据权利要求3的方法，其中在延长的避孕周期完成后施用阶段IV组合物
5.根据权利要求1的方法，其中所述的非类固醇类组合物包含富马酸亚铁。
6.根据权利要求1的方法，其中在阶段II组合物中，雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约10mcg。
7.根据权利要求2的方法，其中在阶段I、II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg醋酸炔诺酮。
8.根据权利要求7的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇。
9.根据权利要求7的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇。
10.根据权利要求8和9任一的方法，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
11.根据权利要求10的方法，其中阶段I组合物每次连续给药约5天，阶段II组合物每次连续给药约11到约14天，和阶段III组合物每次连续给药约5天。
12.根据权利要求11的方法，其中阶段IV组合物在阶段I、II和III组合物重复的连续给药完成后给药约2到约9天。
13.权利要求1的方法，其中在阶段IV组合物给药完成后重复阶段I、II、III和IV组合物的连续给药。
14.根据权利要求1的方法，其中阶段I、II、III和IV组合物的每日给药持续28天。
15.权利要求14的方法，其中在阶段I组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，在阶段II组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约11天，在阶段III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，和阶段IV组合物包含约75mg富马酸亚铁并给药约7天。
16.权利要求14的方法，其中在阶段I组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，在阶段II组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约14天，在阶段III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1.0mg醋酸炔诺酮并给药约5天，和阶段IV组合物包含约75mg富马酸亚铁并给药约4天。
17.根据权利要求15和16任一的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇。
18.根据权利要求17的方法，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
19.根据权利要求15和16任一的方法，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇。
20.根据权利要求19的方法，其中在I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
21.根据权利要求1的方法，其中孕激素选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮、地美孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮及其酯和混合物。
22.根据权利要求1的方法，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类、前药和盐。
23.根据权利要求1-6任一的方法，其中阶段I、II和III组合物中每一个分别包含的孕激素的量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮。
24.一种多相组合和避孕的试剂盒，包括一个包装，其包含每日剂量的(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.3到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇；和(d)任选地，阶段IV组合物，其含有一种安慰剂或者非类固醇组分；并且其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在阶段I和III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少5mcg。
25.根据权利要求24的试剂盒，其中该试剂盒包含约4到约7个剂量的阶段I组合物，约8到约16剂量的阶段II组合物和约4到约7剂量的阶段III组合物。
26.根据权利要求25的试剂盒，其中孕激素选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、孕二烯酮、地美孕酮、地屈孕酮、美罗孕酮、甲羟孕酮及其酯和混合物。
27.根据权利要求26的试剂盒，其中孕激素是醋酸炔诺酮。
28.根据权利要求25的试剂盒，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、结合雌激素、美雌醇、雌酮及其酯类、前药和盐。
29.根据权利要求28的试剂盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。
30.根据权利要求24的试剂盒，其中该试剂盒进一步包含约2到约9个剂量的阶段IV组合物。
31.根据权利要求30的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg醋酸炔诺酮。
32.根据权利要求31的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段IV组合物中包含约75mg富马酸亚铁。
33.根据权利要求32的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
34.根据权利要求31的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II 组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，和在阶段IV组合物中包含约75mg富马酸亚铁。
35.根据权利要求34的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
36.根据权利要求24的试剂盒，其中该试剂盒包含多组剂量的阶段I、II和III组合物，其中每组剂量的阶段I组合物包含约4到约7剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约8到约16剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约4到约7剂量。
37.根据权利要求36的试剂盒，其中阶段I、II和III组合物剂量的组的数目是约2到约9。
38.根据权利要求37的试剂盒，其中所述试剂盒包含一组剂量的IV组合物，其总计为约2到约9个每日剂量。
39.根据权利要求38的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中孕激素的醋酸炔诺酮当量是约1mg醋酸炔诺酮。
40.根据权利要求39的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约20mcg乙炔雌二醇。
41.根据权利要求40的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
42.根据权利要求41的试剂盒，其中每组剂量的阶段I组合物包含约5剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约11到14剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约5剂量。
43.根据权利要求39的试剂盒，其中在阶段I组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇，在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约30mcg乙炔雌二醇，和在阶段III组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量是约25mcg乙炔雌二醇。
44.根据权利要求43的试剂盒，其中在阶段I、II和III组合物中雌激素和孕激素分别是乙炔雌二醇和醋酸炔诺酮。
45.根据权利要求44的试剂盒，其中每组剂量的阶段I组合物包含约5剂量，每组剂量的阶段II组合物包含约11到约14剂量，和每组剂量的阶段III组合物包含约5剂量。
46.根据权利要求24的试剂盒，其中每个阶段I、II和III组合物中分别包含的孕激素的量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮。
全文摘要
一种多相避孕方法，包括给育龄妇女顺续地施用(a)阶段I组合物，包含孕激素，其量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；(b)阶段II组合物，包含孕激素，其量相当于约0.5到约1.5mg醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约10到约40mcg的乙炔雌二醇，给药约8到约16天；(c)阶段III组合物，包含孕激素，其量相当于约0.5到约1.5mg，醋酸炔诺酮，和雌激素，其量相当于约5到约30mcg的乙炔雌二醇，给药约4到约7天；和(d)任选地，阶段IV组合物，其是一种安慰剂或者非类固醇组分，例如富马酸亚铁，给药约2到约9天，其中在阶段II组合物中雌激素的乙炔雌二醇当量比在I和阶段III组合物的每一个中雌激素的乙炔雌二醇当量大至少约5mcg，优选在完成阶段III组合物给药的当天，以阶段I、II和III组合物重复顺序给药，以提供延长周期的多相口服避孕方法。
文档编号A61K31/56GK1933873SQ200580008810
公开日2007年3月21日 申请日期2005年3月14日 优先权日2004年3月19日
发明者R·M·布瓦索诺特 申请人:沃纳奇尔科特公司
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