去甲斑蝥素滴丸及其制备方法
专利名称：去甲斑蝥素滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是去甲斑蝥素滴丸及其制备方法。
背景技术：
动物体外试验结果表明，去甲斑蝥素对肝癌BEL-7402、食管癌CaEs-17、喉癌SMMC-7721、宫颈癌Hela等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用，体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、内瘤180及肝癌实体型有一定的抑制效力，可提高肝癌H22小鼠瘤细胞微粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，抑制癌细胞DNA合成，破坏癌细胞骨架及超微结构。影响癌细胞分裂周期运行速度，使癌细胞骨架破坏(微丝、微管)，影响癌细胞超微结构导致线粒体、微绒毛及质膜损伤等，阻断细胞分裂周期的M期，干扰癌细胞分裂。
以3H-去甲斑蝥素给小鼠灌胃研究结果显示，去甲斑蝥素吸收后较快分布于各组织，在动物的肝、肾、胃、肠、心、肺、唾液腺、甲状腺及瘤体中具有较高的药物浓度。给药后15分钟在肝脏癌组织达高峰浓度，6小时后浓度显著下降，24小时内大部分经肾排泄，体内较少积蓄。临床用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌等及白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者。
目前上市销售的只有去甲斑蝥素糖衣片，不但剂型单一，而且崩解时间长，溶出度和溶出速率低，辅料用量比例大，质量不稳定，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了去甲斑蝥素治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成去甲斑蝥素滴丸剂，从而克服去甲斑蝥素片的以上缺陷，使去甲斑蝥素的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的去甲斑蝥素滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的去甲斑蝥素细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中去甲斑蝥素的化学名称为外-12-顺-36-氧桥-六氢桥-六氢化邻苯二甲酸酐，分子式为C8H8O4，分子量为168.15，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以200ml水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液10ml，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml置离心管中，冷冻干燥后用丙酮溶解，通入重氮甲烷气体，直到溶液变黄后，在紫外灯下照射至溶液的黄色完全褪去进行甲基化反应。在50～60℃水浴上蒸除丙酮，加磷酸汀酯的正己烷溶液1ml，充分混匀。吸取上述溶液0.2μl，照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录VE)测定，测量去甲斑蝥素甲酯与磷酸汀酯峰高比值(h去/h内)，计算去甲斑蝥素溶出量。
二、市售去甲斑蝥素片检测结果1.崩解时间53分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)25.139.448.572.386.1三、实例1样品检测结果
1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)56.478.996.598.799.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)48.3 76.598.699.799.0五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)50.3 72.5 94.6 98.7 99.6六、实例4样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 203045溶出度(％)42.6 61.3 90.6 98.7 97.2七、实例5样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 203045溶出度(％)38.6 50.4 88.7 95.3 96.4八、实例6样品检测结果1.溶散时间18分钟2.溶出速率时间(分钟)5 1020 3045溶出度(％)34.5 48.9 71.2 86.4 96.具体实施方式
一、实例1处方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方去甲斑蝥素5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方去甲斑蝥素5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方去甲斑蝥素5g单硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取去甲斑蝥素和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.去甲斑蝥素滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的去甲斑蝥素细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的去甲斑蝥素的化学名称为外-12-顺-36-氧桥-六氢桥-六氢化邻苯二甲酸酐，分子式为C8H8O4，分子量为168.15，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎技术和滴丸剂生产工艺技术制成的去甲斑蝥素滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P35/00GK1493279SQ0315906
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月13日 优先权日2003年9月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是去甲斑蝥素滴丸及其制备方法。
背景技术：
动物体外试验结果表明，去甲斑蝥素对肝癌BEL-7402、食管癌CaEs-17、喉癌SMMC-7721、宫颈癌Hela等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用，体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、内瘤180及肝癌实体型有一定的抑制效力，可提高肝癌H22小鼠瘤细胞微粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，抑制癌细胞DNA合成，破坏癌细胞骨架及超微结构。影响癌细胞分裂周期运行速度，使癌细胞骨架破坏(微丝、微管)，影响癌细胞超微结构导致线粒体、微绒毛及质膜损伤等，阻断细胞分裂周期的M期，干扰癌细胞分裂。
以3H-去甲斑蝥素给小鼠灌胃研究结果显示，去甲斑蝥素吸收后较快分布于各组织，在动物的肝、肾、胃、肠、心、肺、唾液腺、甲状腺及瘤体中具有较高的药物浓度。给药后15分钟在肝脏癌组织达高峰浓度，6小时后浓度显著下降，24小时内大部分经肾排泄，体内较少积蓄。临床用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌等及白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者。
目前上市销售的只有去甲斑蝥素糖衣片，不但剂型单一，而且崩解时间长，溶出度和溶出速率低，辅料用量比例大，质量不稳定，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了去甲斑蝥素治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成去甲斑蝥素滴丸剂，从而克服去甲斑蝥素片的以上缺陷，使去甲斑蝥素的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的去甲斑蝥素滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份经超微粉碎的去甲斑蝥素细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中去甲斑蝥素的化学名称为外-12-顺-36-氧桥-六氢桥-六氢化邻苯二甲酸酐，分子式为C8H8O4，分子量为168.15，结构式为 本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以200ml水为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液10ml，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液5ml置离心管中，冷冻干燥后用丙酮溶解，通入重氮甲烷气体，直到溶液变黄后，在紫外灯下照射至溶液的黄色完全褪去进行甲基化反应。在50～60℃水浴上蒸除丙酮，加磷酸汀酯的正己烷溶液1ml，充分混匀。吸取上述溶液0.2μl，照气相色谱法(中国药典2000年版二部附录VE)测定，测量去甲斑蝥素甲酯与磷酸汀酯峰高比值(h去/h内)，计算去甲斑蝥素溶出量。
二、市售去甲斑蝥素片检测结果1.崩解时间53分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)25.139.448.572.386.1三、实例1样品检测结果
1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)56.478.996.598.799.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)48.3 76.598.699.799.0五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10203045溶出度(％)50.3 72.5 94.6 98.7 99.6六、实例4样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 203045溶出度(％)42.6 61.3 90.6 98.7 97.2七、实例5样品检测结果1.溶散时间10分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 203045溶出度(％)38.6 50.4 88.7 95.3 96.4八、实例6样品检测结果1.溶散时间18分钟2.溶出速率时间(分钟)5 1020 3045溶出度(％)34.5 48.9 71.2 86.4 96.具体实施方式
一、实例1处方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方去甲斑蝥素5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方去甲斑蝥素5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的去甲斑蝥素细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方去甲斑蝥素5g单硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取去甲斑蝥素和泊洛沙姆经超微粉碎过200目筛的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.去甲斑蝥素滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份经超微粉碎的去甲斑蝥素细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的去甲斑蝥素的化学名称为外-12-顺-36-氧桥-六氢桥-六氢化邻苯二甲酸酐，分子式为C8H8O4，分子量为168.15，结构式为
3.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
4.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎技术和滴丸剂生产工艺技术制成的去甲斑蝥素滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61P35/00GK1493279SQ0315906
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月13日 优先权日2003年9月13日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 朱丹, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
最新回复(0)