石杉碱甲滴丸及其制备方法
专利名称：石杉碱甲滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是石杉碱甲滴丸及其制备方法。
背景技术：
石杉碱甲为胆碱酯酶抑制剂，对真性ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。
动物实验表明，石杉碱甲口服吸收迅速而完全，分布亦快，分布相半衰期(t1/2α)为9.8分钟，生物利用度高，排泄缓慢，消除相半衰期(t1/2β)为247.5分钟，主要通过尿液以原型及代谢产物形式排出体外。临床用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
目前上市销售的石杉碱甲口服制剂有片剂和胶囊剂。由于石杉碱甲不溶于水，味微苦，有引湿性，疏水性强，石杉碱甲片或胶囊的崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了石杉碱甲治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成石杉碱甲滴丸剂，从而克服石杉碱甲片和胶囊的以上缺陷，使石杉碱甲的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的石杉碱甲滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份石杉碱甲与50～200重量份载体经超微粉碎的细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中石杉碱甲的化学名称为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，8，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮，分子式为C15H18N2O，分子量为242.32，结构式为 本发明中的载体包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、氨基酸等。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以0.01mol/L盐酸溶液100ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液1ml，滤过，滤液作为供试品溶液。另精密称取经80℃干燥至恒重的石杉碱甲对照品适量，用上述盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，以十八烷硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(50∶50，含0.2％三乙胺)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为310nm，依法测定峰面积，按外标法计算溶出量。
二、市售石杉碱甲片检测结果1.崩解时间63分钟
2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)17.6 32.3 51.4 68.9 72.5三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)49.468.5 92.3 98.7 99.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)51.4 70.3 90.699.7 98.9五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)48.3 69.2 88.4 98.9 98.6六、实例4样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)53.6 72.3 94.5 98.9100.3七、实例5样品检测结果1.溶散时间13分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)40.3 58.679.2 96.5 98.7
八、实例6样品检测结果1.溶散时间19分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)41.5 52.6 77.4 93.5 98.具体实施方式
一、实例1处方石杉碱甲 50mg甘露醇 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方石杉碱甲50mg甘露醇 5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方石杉碱甲 50mg
甘露醇 5g聚乙二醇60005g聚乙二醇400010g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000昆合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方石杉碱甲 50mg甘露醇5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方石杉碱甲50mg甘露醇 5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方石杉碱甲 50mg甘露醇 5g聚乙二醇6000 10g聚乙二醇4000 5g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.石杉碱甲滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份石杉碱甲与50～200重量份载体经超微粉碎的混合细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的石杉碱甲的分子式为C15H18N2O，分子量为242.32，结构式为
3.权利要求1所述的载体包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、氨基酸等。
4.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
5.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的石杉碱甲滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K31/439GK1493287SQ03159199
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
技术领域：
本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体地说是石杉碱甲滴丸及其制备方法。
背景技术：
石杉碱甲为胆碱酯酶抑制剂，对真性ChE具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障。具有促进记忆再现和增强记忆保持的作用。
动物实验表明，石杉碱甲口服吸收迅速而完全，分布亦快，分布相半衰期(t1/2α)为9.8分钟，生物利用度高，排泄缓慢，消除相半衰期(t1/2β)为247.5分钟，主要通过尿液以原型及代谢产物形式排出体外。临床用于良性记忆障碍，提高患者指向记忆、联想学习、图像回忆、无意义图形再认及人像回忆等能力。对痴呆患者和脑器质性病变引起的记忆障碍亦有改善作用。
目前上市销售的石杉碱甲口服制剂有片剂和胶囊剂。由于石杉碱甲不溶于水，味微苦，有引湿性，疏水性强，石杉碱甲片或胶囊的崩解时间长，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，辅料用量大，儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用不方便，依从性差，影响了石杉碱甲治疗作用的发挥。
本发明就是通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成石杉碱甲滴丸剂，从而克服石杉碱甲片和胶囊的以上缺陷，使石杉碱甲的治疗作用得以充分发挥。
发明内容
通过应用超微粉碎技术和滴丸制剂工艺技术制成的石杉碱甲滴丸不仅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，质量稳定，药丸体积小，携带和服用方便，起效迅速，依从性好，特别适合儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用的特点，而且还具有生产条件和生产设备简单，生产成本低，与片剂或胶囊剂相比辅料用量减少的优点，充分体现了新药研究开发以人为本的精神。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案将1重量份石杉碱甲与50～200重量份载体经超微粉碎的细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
本发明中石杉碱甲的化学名称为(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，8，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮，分子式为C15H18N2O，分子量为242.32，结构式为 本发明中的载体包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、氨基酸等。
本发明中的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
本发明中的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
下面经过检测对照说明本发明的有益效果一、检测指标及方法1.崩解(溶散)时限照崩解时限检查法(中国药典2000年版二部附录XA)检查。
2.溶出速率取样品，照溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第三法)，以0.01mol/L盐酸溶液100ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、20、30和45分钟时，取溶液1ml，滤过，滤液作为供试品溶液。另精密称取经80℃干燥至恒重的石杉碱甲对照品适量，用上述盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液各20μl注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，以十八烷硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水(50∶50，含0.2％三乙胺)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为40℃，检测波长为310nm，依法测定峰面积，按外标法计算溶出量。
二、市售石杉碱甲片检测结果1.崩解时间63分钟
2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)17.6 32.3 51.4 68.9 72.5三、实例1样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)49.468.5 92.3 98.7 99.2四、实例2样品检测结果1.溶散时间3分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)51.4 70.3 90.699.7 98.9五、实例3样品检测结果1.溶散时间4分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)48.3 69.2 88.4 98.9 98.6六、实例4样品检测结果1.溶散时间7分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)53.6 72.3 94.5 98.9100.3七、实例5样品检测结果1.溶散时间13分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)40.3 58.679.2 96.5 98.7
八、实例6样品检测结果1.溶散时间19分钟2.溶出速率时间(分钟)5 10 20 30 45溶出度(％)41.5 52.6 77.4 93.5 98.具体实施方式
一、实例1处方石杉碱甲 50mg甘露醇 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
二、实例2处方石杉碱甲50mg甘露醇 5g聚乙二醇400015g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇4000基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
三、实例3处方石杉碱甲 50mg
甘露醇 5g聚乙二醇60005g聚乙二醇400010g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000昆合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
四、实例4处方石杉碱甲 50mg甘露醇5g单硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的单硬脂酸甘油酯基质中，混匀，以冰水为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
五、实例5处方石杉碱甲50mg甘露醇 5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
六、实例6处方石杉碱甲 50mg甘露醇 5g聚乙二醇6000 10g聚乙二醇4000 5g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取经超微粉碎过200目筛的石杉碱甲和甘露醇的混合细粉加入至熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000和泊洛沙姆混合基质中，搅匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制法制丸，干燥，即得。
权利要求
1.石杉碱甲滴丸及其制备方法，其特征在于将1重量份石杉碱甲与50～200重量份载体经超微粉碎的混合细粉加入至1～10重量份熔融的基质中，充分混匀，滴制法在冷却剂中冷凝成丸，除冷却剂，干燥，即得。
2.权利要求1所述的石杉碱甲的分子式为C15H18N2O，分子量为242.32，结构式为
3.权利要求1所述的载体包括但不限于甘露醇、乳糖、山梨醇、木糖醇、蔗糖、果糖、葡萄糖、麦芽糖、氨基酸等。
4.权利要求1所述的基质包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸钠、甘油明胶、泊洛沙姆、硬脂酸、单硬脂酸甘油酸、虫蜡等。
5.权利要求1所述的冷却剂包括但不限于二甲基硅油、液体石蜡、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本发明通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的石杉碱甲滴丸，可以达到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高药物稳定性，减少辅料用量，降低生产成本，携带和服用方便的目的。依从性好，特别适合于儿童、老年人、卧床病人和吞咽困难患者服用。
文档编号A61K31/439GK1493287SQ03159199
公开日2004年5月5日 申请日期2003年9月10日 优先权日2003年9月10日
发明者钱进, 许军, 彭红, 李平, 刘孝乐, 钱 进 申请人:南昌弘益科技有限公司
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